CN114805438A - 含磷酰基的tyk2抑制剂化合物 - Google Patents

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CN114805438A CN202110061783.4A CN202110061783A CN114805438A CN 114805438 A CN114805438 A CN 114805438A CN 202110061783 A CN202110061783 A CN 202110061783A CN 114805438 A CN114805438 A CN 114805438A
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刘飞
徐宏江
施伟
丰巍伟
姚绎炎
贺香依
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Abstract

本申请属于药物化学领域，提供了一种含磷酰基的TYK2抑制剂化合物及其制备方法，并涉及其在制备治疗TYK2相关疾病的药物中的用途。

Description

含磷酰基的TYK2抑制剂化合物
技术领域
本申请属于药物化学领域，提供了一种含磷酰基的TYK2抑制剂化合物及其制备方法，并涉及其在制备治疗TYK2相关疾病的药物中的用途。
发明背景
酪氨酸激酶2(TYK2)为非受体酪氨酸激酶的Janus激酶(JAK)家族的成员且已在小鼠和人类两者中显示，在IL-12、IL-23和I型干扰素受体下游的调控信号转导级联中至关重要。TYK2介导受体诱导的STAT转录因子家族成员的磷酸化，其为导致STAT蛋白质的二聚化和STAT依赖性促炎性基因的转录的必需信号。TYK2缺乏小鼠抵抗结肠炎、牛皮癣和多发性硬化的实验模型，从而证明TYK2介导的信号传导在自身免疫和相关病症中的重要性。在人类中，保护表达TYK2的无活性变体的个体免受多发性硬化和可能的其它自身免疫性病症。全基因组关联研究已显示，TYK2的其它变体与自身免疫性病症诸如克罗恩病、牛皮癣、***性红斑狼疮和类风湿性关节炎相关，从而进一步证明TYK2在自身免疫中的重要性。
鉴于可通过涉及调节细胞因子和/或干扰素的治疗而获益的病症，能够调节细胞因子和/或干扰素诸如IL-12、IL-23和/或IFNα的TYK2抑制剂化合物以及使用这些化合物的方法可向众多有此需要的患者提供实质性治疗益处。
发明内容
本申请涉及一种式I化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002902944000000011
其中，
-L-R1选自-CONH-R1、-NHCO-R1、-CO-R1、-CONHNH-R1、-NHNHCO-R1或-R1；
R1选自5-10元杂芳基、C2-6炔基、氰基、C1-6烷基、氢、C3-10环烷基、C6-10芳基或3-10元杂环烷基，其中所述5-10元杂芳基、C6-10芳基、C3-10环烷基或3-10元杂环烷基任选地被一个或多个Ra取代；
Ra选自卤素、羧基、氰基、醛基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、3-10元杂环烷基、-CONH2或-COOC1-4烷基，其中所述C1-6烷基或C1-6烷氧基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：羟基或卤素，其中所述C3-10环烷基、5-10元杂芳基或3-10元杂环烷基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：被一个或多个羟基取代的C1-6烷基；
R2选自C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷氧基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素或OH；
n为0、1、2或3；
R3或R4分别独立地选自C1-6烷基；
每一个R5分别独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷基-O-、C1-6烷基-S-、C1-6烷基-NH-、C3-10环烷基-NH-、C6-10芳基-NH-、5-10元杂芳基-NH-、C3-10环烷基-CONH-、C6-10芳基或5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C3-10环烷基-CONH-、C6-10芳基-NH-或5-10元杂芳基-NH-、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基或氰基；
T选自CH或者N。
在一些实施方案中，所述杂芳基或杂环烷基中的杂原子选自N、O或S；其他变量如本申请所定义。
在一些实施方案中，所述-L-R1选自-CONH-R1、-CO-R1、-CONHNH-R1或-R1；其他变量如本申请所定义。
在一些实施方案中，所述-L-R1选自-R1或-CONH-R1；其他变量如本申请所定义。
在一些实施方案中，所述-L-R1选自-R1；其他变量如本申请所定义。
在一些实施方案中，所述L选自-CONH-R1；其他变量如本申请所定义。
在一些实施方案中，所述R1选自五元杂芳基、六元杂芳基、十元杂芳基、C2-4炔基、氰基、C1-4烷基、氢、C3-6环烷基、苯基或3-6元杂环烷基，其中所述五元杂芳基、六元杂芳基、十元杂芳基、苯基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基任选地被一个或多个Ra取代；其他变量如本申请所定义。
在一些实施方案中，所述五元杂芳基、六元杂芳基中的杂原子包括N；其他变量如本申请所定义。
在一些实施方案中，所述R1选自吡唑基、咪唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基、吡咯基、三氮唑基、乙炔基、四氮唑基、恶二唑基、异恶唑基、氰基、C1-3烷基、氢、环丙基、苯基、异喹啉基、噻吩基或6元杂环烷基，其中所述吡唑基、咪唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基、吡咯基、三氮唑基、四氮唑基、恶二唑基、异恶唑基、苯基、异喹啉基、噻吩基或6元杂环烷基任选地被一个或多个Ra取代；其他变量如本申请所定义。
在一些实施方案中，所述R1选自五元杂芳基、六元杂芳基、C2-4炔基或氰基，其中所述五元杂芳基或六元杂芳基任选地被一个或多个Ra取代。在一些实施方案中，其中所述五元杂芳基、六元杂芳基中的杂原子包括N；任选地，包括S；进一步任选地，包括O；其他变量如本申请所定义。
在一些实施方案中，所述-L-R1选自-R1，并且R1选自五元杂芳基、六元杂芳基、C2-4炔基或氰基，其中所述五元杂芳基或六元杂芳基任选地被一个或多个Ra取代。在一些实施方案中，其中所述五元杂芳基、六元杂芳基中的杂原子包括N；任选地，包括S；进一步任选地，包括O；其他变量如本申请所定义。
在一些实施方案中，所述R1选自吡唑基、咪唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基、吡咯基、三氮唑基、乙炔基、四氮唑基、恶二唑基、异恶唑基或氰基，其中所述吡唑基、咪唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基、吡咯基、三氮唑基、四氮唑基、恶二唑基或异恶唑基任选地被一个或多个Ra取代；其他变量如本申请所定义。
在一些实施方案中，所述-L-R1选自-R1，并且R1选自吡唑基、咪唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基、吡咯基、三氮唑基、乙炔基、四氮唑基、恶二唑基、异恶唑基或氰基，其中所述吡唑基、咪唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基、吡咯基、三氮唑基、四氮唑基、恶二唑基或异恶唑基任选地被一个或多个Ra取代；其他变量如本申请所定义。
在一些实施方案中，所述R1选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基、五元杂芳基、六元杂芳基、十元杂芳基或3-6元杂环烷基，其中所述C3-6环烷基、苯基、五元杂芳基、六元杂芳基、十元杂芳基或3-6元杂环烷基任选地被一个或多个Ra取代；其他变量如本申请所定义。
在一些实施方案中，所述-L-R1选自-CONH-R1，并且R1选自H、甲基、环丙基、苯基、异喹啉基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基、噻吩基或6元杂环烷基，其中所述甲基、环丙基、苯基、异喹啉基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基、噻吩基或6元杂环烷基任选地被一个或多个Ra取代；其他变量如本申请所定义。
在一些实施方案中，所述R1选自六元杂芳基，其中所述六元杂芳基任选地被一个或多个Ra取代；其他变量如本申请所定义。
在一些实施方案中，所述-L-R1选自-CONHNH-R1，并且所述R1选自六元杂芳基，其中所述六元杂芳基任选地被一个或多个Ra取代；其他变量如本申请所定义。
在一些实施方案中，所述R1选自嘧啶基，其中所述嘧啶基任选地被一个或多个Ra取代；其他变量如本申请所定义。
在一些实施方案中，所述-L-R1选自-CONHNH-R1，并且所述R1选自嘧啶基，其中所述嘧啶基任选地被一个或多个Ra取代；其他变量如本申请所定义。
在一些实施方案中，上述Ra选自卤素、羧基、氰基、醛基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基、3-6元杂环烷基、-CONH2或-COOC1-3烷基，其中所述C1-4烷基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：羟基或卤素，其中所述3-6元杂环烷基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：被一个或多个羟基取代的C1-3烷基；其他变量如本申请所定义。
在一些实施方案中，上述Ra选自氟、氯、甲基、羟基甲基、乙基、异丙基、2-甲基-丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、乙基-哌嗪基、羧基、氰基、醛基、咪唑基、-CONH2或-COOCH3，其中所述甲基、乙基、异丙基、2-甲基-丙基或乙基-哌嗪基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：羟基或氟；其他变量如本申请所定义。
在一些实施方案中，上述Ra选自氟、氯、甲基、三氟甲基、乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、异丙基、2-羟基异丙基、羟基甲基、2-羟基-2-甲基-丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、羟基乙基-哌嗪基、羧基、氰基、醛基、咪唑基、-CONH2或-COOCH3；其他变量如本申请所定义。
在一些实施方案中，上述R1选自
Figure BDA0002902944000000031
Figure BDA0002902944000000032
Figure BDA0002902944000000041
Figure BDA0002902944000000042
上述R1任选地被一个或多个Ra取代，或者R1选自CN、甲基、H、环丙基或
Figure BDA0002902944000000043
其他变量如本申请所定义。
在一些实施方案中，上述Ra选自C1-4烷基、卤素或C3-6环烷基，其中C1-4烷基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：羟基或卤素取代；其他变量如本申请所定义。
在一些实施方案中，所述-L-R1选自-R1，并且Ra选自C1-4烷基、卤素或C3-6环烷基，其中C1-4烷基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：羟基或卤素；其他变量如本申请所定义。
在一些实施方案中，所述-L-R1选自-R1，并且Ra选自氟、氯、甲基、乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、异丙基、2-羟基-2-甲基-丙基或环丙基；其他变量如本申请所定义。
在一些实施方案中，所述-L-R1选自-R1，并且R1选自吡唑基、咪唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基、吡咯基、三氮唑基、乙炔基、四氮唑基、恶二唑基、异恶唑基或氰基，其中所述吡唑基、咪唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基、吡咯基、三氮唑基、四氮唑基、恶二唑基或异恶唑基任选地被一个或多个Ra取代，所述Ra选自C1-4烷基、卤素或C3-6环烷基，其中C1-4烷基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：羟基或卤素；在一些实施方案中，Ra选自氟、氯、甲基、乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、异丙基、2-羟基-2甲基-丙基或环丙基；其他变量如本申请所定义。
在一些实施方案中，上述Ra选自卤素、羧基、氰基、醛基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或5-6元杂芳基、3-6元杂环烷基、-CONH2或-COOC1-3烷基，其中C1-4烷基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：羟基或卤素，其中3-6元杂环烷基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：被一个或多个羟基取代的C1-3烷基；其他变量如本申请所定义。
在一些实施方案中，所述-L-R1选自-CONH-R1，并且Ra选自卤素、羧基、氰基、醛基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或5-6元杂芳基、3-6元杂环烷基、-CONH2或-COOC1-3烷基，其中C1-4烷基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：羟基或卤素，其中3-6元杂环烷基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：被一个或多个羟基取代的C1-3烷基；其他变量如本申请所定义。
在一些实施方案中，所述-L-R1选自-CONH-R1，并且Ra选自氟、氯、甲基、三氟甲基、羟基甲基、2-羟基异丙基、甲氧基、乙氧基、、羟基乙基-哌嗪基、羧基、氰基、醛基、咪唑基、-CONH2或-COOCH3；其他变量如本申请所定义。
在一些实施方案中，所述-L-R1选自-CONH-R1，并且所述R1选自H、甲基、环丙基、苯基、异喹啉基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基、噻吩基或6元杂环烷基，其中所述甲基、环丙基、苯基、异喹啉基、吡唑基、咪唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基、、噻吩基或6元杂环烷基任选地被一个或多个Ra取代，Ra选自卤素、羧基、氰基、醛基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或5-6元杂芳基、3-6元杂环烷基、-CONH2或-COOC1-3烷基，其中C1-4烷基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：羟基或卤素，其中3-6元杂环烷基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：被一个或多个羟基取代的C1-3烷基；在一些实施方案中，Ra选自氟、氯、甲基、三氟甲基、羟基甲基、2-羟基异丙基、甲氧基、乙氧基、羟基乙基-哌嗪基、羧基、氰基、醛基、咪唑基、-CONH2或-COOCH3；其他变量如本申请所定义。
在一些实施方案中，Ra选自甲基；其他变量如本申请所定义。
在一些实施方案中，所述-L-R1选自-CONHNH-R1，并且所述R1选自嘧啶基，其中所述嘧啶基任选地被一个或多个Ra取代；在一些实施方案中，所述Ra选自甲基；其他变量如本申请所定义。
在一些实施方案中，上述R1选自
Figure BDA0002902944000000051
Figure BDA0002902944000000052
Figure BDA0002902944000000061
CN、甲基、H、环丙基、
Figure BDA0002902944000000062
Figure BDA0002902944000000063
Figure BDA0002902944000000071
其他变量如本申请所定义。
在一些实施方案中，R2选自C1-6烷氧基；其他变量如本申请所定义。
在一些实施方案中，R2选自C1-3烷氧基；其他变量如本申请所定义
在一些实施方案中，R2选自甲氧基；其他变量如本申请所定义。
在一些实施方案中，上述R3或R4分别独立地选自C1-3烷基；其他变量如本申请所定义。
在一些实施方案中，上述R3或R4分别独立地选自甲基、乙基、正丙基或异丙基；其他变量如本申请所定义。
在一些实施方案中，上述R3或R4分别独立地选自甲基、乙基或正丙基；其他变量如本申请所定义。
在一些实施方案中，所述n选自0、1或2；其他变量如本申请所定义。
在一些实施方案中，所述n选自0或1；其他变量如本申请所定义。
在一些实施方案中，每一个R5分别独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷基-O-、C1-4烷基-S-、C1-4烷基-NH-、C3-6环烷基-NH-、苯基-NH-、5-6元杂芳基-NH-、C3-6环烷基-CONH-、苯基或5-6元杂芳基，其中所述C1-4烷基、C3-6环烷基-CONH-、苯基-NH-、5-6元杂芳基-NH-、苯基或5-6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基或氰基；其他变量如本申请所定义。
在一些实施方案中，每一个R5分别独立地选自氟、氯、溴、C1-3烷基、C1-3烷基-O-、C1-3烷基-S-、C1-3烷基-NH-、环丙基-NH-、苯基-NH-、5-6元含氮杂芳基-NH-、环丙基-CONH-、苯基或5-6元含氮杂芳基，其中所述C1-3烷基、环丙基-CONH-、苯基-NH-、苯基或5-6元含氮杂芳基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：氟、氯或溴；其他变量如本申请所定义。
在一些实施方案中，每一个R5分别独立地选自氟、氯、C1-3烷基、C1-2烷基-O-、C1-2烷基-S-、C1-2烷基-NH-、环丙基-NH-、苯基-NH-、吡啶-NH-、环丙基-CONH-、苯基或吡啶基，其中所述C1-3烷基、环丙基-CONH-、苯基-NH-、苯基任选地被一个或多个氟取代；其他变量如本申请所定义。
在一些实施方案中，每一个R5分别独立地选自氟、氯、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-SCH3、-SCH2CH3、
Figure BDA0002902944000000072
Figure BDA0002902944000000073
其他变量如本申请所定义。
在一些实施方案中，每一个R5分别独立地选自氟、氯或-CH3；其他变量如本申请所定义。
在一些实施方案中，n为0，或者n为1且R5选自氟、氯或-CH3；其他变量如本申请所定义。
在一些实施方案中，上述T选自CH；其他变量如本申请所定义。
在一些实施方案中，上述T选自N；其他变量如本申请所定义。
在一些实施方案中，上述-L-R1选自
Figure BDA0002902944000000081
Figure BDA0002902944000000082
Figure BDA0002902944000000083
其中R1任选地被一个或多个Ra取代，或者所述-L-R1选自-CN、-CONHCH3、-CONH2、
Figure BDA0002902944000000084
或
Figure BDA0002902944000000085
其他变量如本申请所定义。
在一些实施方案中，上述-L-R1选自
Figure BDA0002902944000000086
Figure BDA0002902944000000091
Figure BDA0002902944000000092
-CN、-CONHCH3、-CONH2、
Figure BDA0002902944000000093
Figure BDA0002902944000000094
Figure BDA0002902944000000101
Figure BDA0002902944000000111
其他变量如本申请所定义。
在一些实施方案中，结构单元
Figure BDA0002902944000000112
选自
Figure BDA0002902944000000113
Figure BDA0002902944000000114
其他变量如本申请所定义。
在一些实施方案中，结构单元
Figure BDA0002902944000000115
选自
Figure BDA0002902944000000116
Figure BDA0002902944000000117
Figure BDA0002902944000000118
其他变量如本申请所定义。
在一些实施方案中，结构单元
Figure BDA0002902944000000119
选自
Figure BDA00029029440000001110
Figure BDA0002902944000000121
Figure BDA0002902944000000131
Figure BDA0002902944000000132
其他变量如本申请所定义。在一些实施方案中，结构单元
Figure BDA0002902944000000133
选自
Figure BDA0002902944000000134
Figure BDA0002902944000000135
Figure BDA0002902944000000141
Figure BDA0002902944000000151
Figure BDA0002902944000000152
其他变量如本申请所定义。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐选自式II、II-1、II-2、II-3或II-4化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002902944000000161
其中，R1、R3、R4、R5、n、T的定义同上述式I化合物。
在一些实施方案中，结构单元
Figure BDA0002902944000000162
的定义如上所述。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐选自式III、III-1、III-2、III-3、III-4化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002902944000000163
Figure BDA0002902944000000171
其中，R1、R3、R4、R5、n、T的定义同上述式I化合物。
在一些实施方案中，结构单元
Figure BDA0002902944000000172
的定义如上所述。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐选自式IV化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002902944000000173
其中，R1、R3、R4、R5、n、T的定义同上述式I化合物；
在一些实施方案中，结构单元
Figure BDA0002902944000000174
的定义如上所述。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐选自式V化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002902944000000181
其中，R1、R3、R4、R5、n、T的定义同上述式I化合物；
在一些实施方案中，结构单元
Figure BDA0002902944000000182
的定义如上所述。
本申请的提供以下化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002902944000000183
Figure BDA0002902944000000191
Figure BDA0002902944000000201
或者
Figure BDA0002902944000000202
其中X1为下表格中的基团：
Figure BDA0002902944000000203
Figure BDA0002902944000000211
Figure BDA0002902944000000221
其中X1为下表格中的基团：
Figure BDA0002902944000000222
Figure BDA0002902944000000231
Figure BDA0002902944000000232
其中X2为以下基团：
Figure BDA0002902944000000233
Figure BDA0002902944000000241
Figure BDA0002902944000000251
其中X2为以下基团：
Figure BDA0002902944000000252
Figure BDA0002902944000000261
Figure BDA0002902944000000262
其中，Rc及Rd分别为下列基团
Figure BDA0002902944000000263
Figure BDA0002902944000000271
Figure BDA0002902944000000281
Figure BDA0002902944000000282
其中，Rc及Rd分别为下列基团
Figure BDA0002902944000000283
Figure BDA0002902944000000291
另一方面，本申请还提供药物组合物，其包含本申请的上述化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本申请的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
另一方面，本申请还提供一种治疗TYK2相关各种疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的本申请的上述化合物其药学上可接受的盐或其药物组合物。
另一方面，本申请还提供了本申请的上述化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备治疗TYK2相关各种疾病的药物中的用途。
另一方面，本申请还提供了本申请的上述化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在治疗TYK2相关各种疾病中的用途。
另一方面，本申请还提供了一种治疗TYK2相关各种疾病的本申请的上述化合物、其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
在一些实施方案中，所述TYK2相关各种疾病选自自身免疫性疾病。
定义
除非另有说明，本申请中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
本申请中的某些结构单元或者基团中的共价键未与具体的原子连接时，表示该共价键可以与该结构单元或者基团中的任意原子连接，只要不违背价键连接规则。
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙基可以是未被取代的(CH2CH3)、单取代的(如CH2CH2F)、多取代的(如CHFCH2F、CH2CHF2等)或完全被取代的(CF2CF3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
本文中的Cm-n，是该部分具有给定范围中的整数个碳原子。例如“C1-6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。例如C1-3是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被2个R所取代，则每个R都有独立的选项。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CH2)0-，表示该连接基团为共价键。
当其中一个变量选自共价键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L’-Z中L’代表共价键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基的键交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。例如，结构单元
Figure BDA0002902944000000301
或
Figure BDA0002902944000000302
表示其可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“烷基”是指通式为CnH2n+1的烃基。该烷基可以是直链或支链的。例如，术语“C1-6烷基”指含有1至6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等)。类似地，烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基和烷硫基的烷基部分(即烷基)具有上述相同定义。又例如，术语“C1-3烷基”指含有1至3个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、丙基和异丙基)。
术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个三键的不饱和脂肪族烃基。炔基的非限制性实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH3)、2-丙炔基(-CH2-C≡CH)、1,3-丁二炔基(-C≡C-C≡CH)等。
术语“烷氧基”指-O-烷基。
术语“环烷基”指完全饱和的并且可以以呈单环、桥环或螺环存在的碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至10元环。环烷基非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基、二环[1.1.1]戊-1-基等。例如，C3-4环烷基包括环丙基和环丁基。
术语“杂环基”是指完全饱和的或部分不饱和的(但不是完全不饱和的杂芳族)并且可以以单环、桥环或螺环存在的非芳族环。除非另有指示，该杂环通常为含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至7元环。杂环基的非限制性实例包括但不限于环氧乙烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、4H-吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢噻吩基等。
术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环的芳香环基团。例如，芳基可以具有6-20个碳原子，6-14个碳原子或6-12个碳原子。芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基和1,2,3,4-四氢化萘等。
术语“杂芳基”是指单环或稠合多环体系，其中含有至少一个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C，并且具有至少一个芳香环。优选的杂芳基具有单个5至8元环，或包含6至14个，尤其是6至10个环原子的多个稠合环。杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、***基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基等。
术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(ii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“预防”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
作为药学上可接受的盐，例如，可以提及金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
本申请的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本申请的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例是咪唑部分，其中质子可在两个环氮间迁移。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组的互变。
本申请还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本申请化合物。可结合到本申请化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
某些同位素标记的本申请化合物(例如用3H及14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本申请化合物。
此外，用较重同位素(诸如氘(即2H))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代，所有这样的形式的化合物包含于本申请的范围内。
本申请化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本申请的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
本申请的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本申请化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、***内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本申请的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本申请的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
本申请化合物的治疗剂量可根据例如以下而定：治疗的具体用途、给予化合物的方式、患者的健康和状态，以及签处方医师的判断。本申请化合物在药用组合物中的比例或浓度可不固定，取决于多种因素，它们包括剂量、化学特性(例如疏水性)和给药途径。例如可通过含约0.1～10％w/v该化合物的生理缓冲水溶液提供本申请化合物，用于肠胃外给药。某些典型剂量范围为约1μg/kg～约1g/kg体重/日。在某些实施方案中，剂量范围为约0.01mg/kg～约100mg/kg体重/日。剂量很可能取决于此类变量，如疾病或病症的种类和发展程度、具体患者的一般健康状态、所选择的化合物的相对生物学效力、赋形剂制剂及其给药途径。可通过由体外或动物模型试验***导出的剂量-反应曲线外推，得到有效剂量。
本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
本申请具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本申请的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本申请的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本领域合成路线规划中的一个重要考量因素是为反应性官能团(如本申请中的氨基)选择合适的保护基，例如，可参考Greene's Protective Groups in OrganicSynthesis(4th Ed).Hoboken,New Jersey:John Wiley&Sons,Inc.
在一些实施方案中，本申请的化合物可以由有机合成领域技术人员参考以下路线，用本领域的通用方法来制备：
Figure BDA0002902944000000331
其中，其中，R1、R2、R3、R4、R5、n、T的定义如前所述。
本申请采用下述缩略词：
DIPEA代表二异丙基乙胺；LiHMDS代表六甲基二硅基胺基锂；THF代表四氢呋喃；Xantphos代表4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽；Pd(dba)2代表双二亚苄基丙酮钯；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜。
为清楚起见，进一步用实施例来阐述本申请，但是实施例并非限制本申请的范围。本申请所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
具体实施方式
实施例1:6-((3-(二甲基磷酰基)吡啶-2-基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(化合物1-d)
Figure BDA0002902944000000341
1)化合物a的制备方法:
将4,6-二氯哒嗪-3-羧酸锂盐(50g)溶于500mL二氯甲烷中，置于0℃，加入催化量DMF后，将草酰氯(96g)缓慢滴加至上述溶液中，滴加完毕后移至室温，继续搅拌反应2h，反应完全。浓缩。将氘代甲胺(18.6g)、DIPEA(162g)溶于200mL二氯甲烷中，置于-25℃，搅拌溶清，将上述浓缩物溶于300mL二氯甲烷中缓慢滴加至上述溶液中，滴加完毕后继续搅拌2h。加入750mL水猝灭反应，二氯甲烷(2×500mL)萃取两次，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到化合物a(52g)。ESI-MS:m/z＝209.2[M+H]+。
2)化合物b的制备方法:
将化合物a(52g)和2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)苯胺(57g)溶于300mL四氢呋喃，置于0℃，将LiHMDS(500mL,1M THF溶液)滴加至上述溶液中，滴加完毕后，室温继续搅拌3h。反应液浓缩，加入稀盐酸室温搅拌过夜，抽滤，50℃真空烘干得化合物b(42g)。ESI-MS:m/z＝377.1[M+H]+。
3)化合物1-c的制备：
将2-氨基-3-碘吡啶(1.0g)、二甲氧磷(0.7g)、醋酸钯(0.2g)、Xantphos(0.5g)和碳酸钾(1.9g)依次溶于5mL二氧六环，氮气保护，加热至130℃反应5h。反应液浓缩，得化合物1-c(2g)。ESI-MS:m/z＝171.0[M+H]+。
4)化合物1-d的制备：
将化合物b(0.23g)、化合物1-c(0.32g,)、Pd(dba)2(0.18g)、Xantphos(0.18g)和碳酸铯(0.60g)溶于DMF中，氮气置换三次，加热至130℃反应5h。过滤，浓缩，浓缩物经制备液相纯化得化合物1-d(40mg)。ESI-MS:m/z＝511.3[M+H]+。
实施例2：6-((4-(二甲基磷酰基)吡啶-2-基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(化合物2-d)
Figure BDA0002902944000000351
1)化合物2-c的制备方法
参考实施例1中化合物1-c的制备方法，将其中的原料2-氨基-3-碘吡啶换成2-氨基-4-碘吡啶，得到化合物2-c。ESI-MS:m/z＝171.2[M+H]+。
2)化合物2-d的制备方法
参考实施例1中化合物1-d的制备方法，将其中的化合物1-c换成化合物2-c，得到化合物2-d。1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ:11.14(s,1H),10.85(s,1H),9.21(s,1H),8.60(s,1H),8.42(t,1H),7.92(d,1H),7.72(dd,1H),7.63(m,2H),7.52(m,1H),7.35(m,1H),3.96(s,3H),3.77(s,3H),1.70(s,6H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6),δ:159.2,151.0,147.8,145.6,134.6,127.0,126.7,124.8,123.5,114.3,95.9,61.8,40.5,40.1,39.7,36.5,17.8,17.2.ESI-MS:m/z＝511.4[M+H]+。
实施例3：6-((5-(二甲基磷酰基)吡啶-2-基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(化合物3-d)
Figure BDA0002902944000000352
1)化合物3-c的制备方法
参考实施例1中化合物1-c的制备方法，将其中的原料2-氨基-3-碘吡啶换成2-氨基-5-碘吡啶，得到化合物3-c。ESI-MS:m/z＝171.0[M+H]+。
2)化合物3-d的制备方法
参考实施例1中化合物1-d的制备方法，将其中的化合物1-c换成化合物3-c，得到化合物3-d。ESI-MS:m/z＝511.3[M+H]+。
实施例4：6-((4-(二乙基磷酰基)吡啶-2-基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(化合物4-d)
Figure BDA0002902944000000361
1)化合物4-c的制备方法
参考实施例1中化合物1-c的制备方法，将其中的原料2-氨基-3-碘吡啶换成2-氨基-4-碘吡啶，二甲氧磷换成二乙基氧磷得到化合物4-c。ESI-MS:m/z＝199.0[M+H]+。
2)化合物4-d的制备方法
参考实施例1中化合物1-d的制备方法，将其中的化合物1-c换成化合物4-c，得到化合物4-d。ESI-MS:m/z＝539.2[M+H]+。
实施例5：6-((5-(二乙基磷酰基)吡啶-2-基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(化合物5-d)
Figure BDA0002902944000000362
1)化合物5-c的制备方法
参考实施例1中化合物1-c的制备方法，将其中的原料2-氨基-3-碘吡啶换成2-氨基-5-碘吡啶，二甲氧磷换成二乙基氧磷得到化合物5-c。ESI-MS:m/z＝199.0[M+H]+。
2)化合物5-d的制备方法
参考实施例1中化合物1-d的制备方法，将其中的化合物1-c换成化合物5-c，得到化合物5-d。1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ:11.03(s,1H),10.50(s,1H),9.15(s,1H),8.58(s,1H),8.14(s,1H),7.96(m,2H),7.73(dd,1H),7.54(m,2H),7.34(t,1H),3.96(s,3H),3.76(s,3H),1.94(q,4H),0.96(t,6H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6),δ:167.4,159.4,157.6,154.5,152.0,145.6,138.2,138.1,134.0,132.9,127.4,127.1,125.2,125.1,115.4,95.1,61.6,40.3,39.7,20.9,20.3,5.7.ESI-MS:m/z＝539.2[M+H]+。
实施例6：6-((6-(二乙基磷酰基)吡啶-2-基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(化合物6-d)
Figure BDA0002902944000000371
1)化合物6-c的制备方法
参考实施例1中化合物1-c的制备方法，将其中的原料2-氨基-3-碘吡啶换成2-氨基-6-碘吡啶，二甲氧磷换成二乙基氧磷得到化合物6-c。ESI-MS:m/z＝199.0[M+H]+。
2)化合物6-d的制备方法
参考实施例1中化合物1-d的制备方法，将其中的化合物1-c换成化合物6-c，得到化合物6-d。1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ:10.76(s,1H),10.41(s,1H),9.10(s,1H),8.57(s,1H),7.81(m,2H),7.73(dd,1H),7.54(dd,2H),7.38(t,1H),7.28(m,1H),3.95(s,3H),3.72(s,3H),1.43(q,4H),0.75(t,6H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6),δ:167.4,159.4,157.6,154.5,152.0,145.6,138.2,138.1,134.0,132.9,127.4,127.1,125.2,125.1,115.4,95.1,61.6,40.3,39.7,20.9,20.3,5.7.ESI-MS:m/z＝539.1[M+H]+。
实施例7：6-((4-(二丙基磷酰基)吡啶-2-基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(化合物7-d)
Figure BDA0002902944000000372
1)化合物7-c的制备方法
参考实施例1中化合物1-c的制备方法，将其中的原料2-氨基-3-碘吡啶换成2-氨基-4-碘吡啶，二甲氧磷换成二丙基氧磷得到化合物7-c。ESI-MS:m/z＝227.0[M+H]+。
2)化合物7-d的制备方法
参考实施例1中化合物1-d的制备方法，将其中的化合物1-c换成化合物7-c，得到化合物7-d。ESI-MS:m/z＝567.2[M+H]+。
实施例8：6-((5-(二丙基磷酰基)吡啶-2-基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(化合物8-d)
Figure BDA0002902944000000381
1)化合物8-c的制备方法
参考实施例1中化合物1-c的制备方法，将其中的原料2-氨基-3-碘吡啶换成2-氨基-5-碘吡啶，二甲氧磷换成二丙基氧磷得到化合物8-c。ESI-MS:m/z＝227.0[M+H]+。
2)化合物8-d的制备方法
参考实施例1中化合物1-d的制备方法，将其中的化合物1-c换成化合物8-c，得到化合物8-d。ESI-MS:m/z＝567.3[M+H]+。
实施例9：6-((6-(二丙基磷酰基)吡啶-2-基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(化合物9-d)
Figure BDA0002902944000000382
1)化合物9-c的制备方法
参考实施例1中化合物1-c的制备方法，将其中的原料2-氨基-3-碘吡啶换成2-氨基-6-碘吡啶，二甲氧磷换成二丙基氧磷得到化合物11-c。ESI-MS:m/z＝227.0[M+H]+。
2)化合物9-d的制备方法
参考实施例1中化合物1-d的制备方法，将其中的化合物1-c换成化合物11-c，得到化合物9-d。1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ:10.84(s,1H),10.40(s,1H),9.11(s,1H),8.58(s,1H),7.82(dd,1H),7.80(dd,1H),7.76(m,1H),7.58(m,2H),7.40(dd,1H),7.27(dd,1H),3.96(s,3H),3.75(s,3H),1.52(t,4H),1.32(m,4H),0.73(t,6H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6),δ:167.4,159.4,157.7,154.7,154.0,151.9,145.6,138.2,138.1,134.0,133.0,127.2,127.1,125.3,124.9,120.9,115.3,95.0,61.6,36.5,30.4,29.8,15.6,15.1.ESI-MS:m/z＝567.2[M+H]+。
实施例10：6-((5-(二乙基磷酰基)-4-甲基吡啶-2-基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(化合物10-d)
Figure BDA0002902944000000391
1)化合物10-c的制备方法
参考实施例1中化合物1-c的制备方法，将其中的原料2-氨基-3-碘吡啶换成2-氨基-4-甲基-5-碘吡啶，二甲氧磷换成二乙基氧磷得到化合物10-c。ESI-MS:m/z＝213.0[M+H]+。2)化合物10-d的制备方法
参考实施例1中化合物1-d的制备方法，将其中的化合物1-c换成化合物10-c，得到化合物10-d。ESI-MS:m/z＝553.1[M+H]+。
实施例11：6-((6-氯-5-(二乙基磷酰基)吡啶-2-基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(化合物11-d)
Figure BDA0002902944000000392
1)化合物11-c的制备方法
参考实施例1中化合物1-c的制备方法，将其中的原料2-氨基-3-碘吡啶换成2-氨基-6-氯-5-碘吡啶，二甲氧磷换成二乙基氧磷得到化合物11-c。ESI-MS:m/z＝232.9[M+H]+。
2)化合物11-d的制备方法
参考实施例1中化合物1-d的制备方法，将其中的化合物1-c换成化合物11-c，得到化合物11-d。ESI-MS:m/z＝573.1[M+H]+。
实施例12：6-((4-(二乙基磷酰基)-5-氟吡啶-2-基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(化合物12-d)
Figure BDA0002902944000000401
1)化合物12-c的制备方法
参考实施例1中化合物1-c的制备方法，将其中的原料2-氨基-3-碘吡啶换成2-氨基-4-碘-5-氟吡啶，二甲氧磷换成二乙基氧磷得到化合物12-c。ESI-MS:m/z＝216.9[M+H]+。
2)化合物12-d的制备方法
参考实施例1中化合物1-d的制备方法，将其中的化合物1-c换成化合物12-c，得到化合物12-d。ESI-MS:m/z＝557.1[M+H]+。
实施例13：6-((4-(二乙基磷酰基)-5-甲基吡啶-2-基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(化合物13-d)
Figure BDA0002902944000000402
1)化合物13-c的制备方法
参考实施例1中化合物1-c的制备方法，将其中的原料2-氨基-3-碘吡啶换成2-氨基-4-碘-5-甲基吡啶，二甲氧磷换成二乙基氧磷得到化合物13-c。ESI-MS:m/z＝213.0[M+H]+。
2)化合物13-d的制备方法
参考实施例1中化合物1-d的制备方法，将其中的化合物1-c换成化合物13-c，得到化合物13-d。ESI-MS:m/z＝553.2[M+H]+。
实施例14：6-((5-(二乙基磷酰基)吡啶-2-基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺(化合物14-d)
Figure BDA0002902944000000411
1)化合物e的制备方法
参考实施例1中化合物a的制备方法，将其中的原料4,6-二氯哒嗪-3-羧酸锂盐换成4,6-二氯吡啶-3-羧酸锂盐，得到化合物e。ESI-MS:m/z＝207.9[M+H]+。
2)化合物f的制备方法
参考实施例1中化合物b的制备方法，将其中的化合物a换成化合物e，得到化合物f。ESI-MS:m/z＝376.0[M+H]+。
3)化合物14-d的制备方法
参考实施例1中化合物1-d的制备方法，将其中的化合物b换成化合物f，化合物1-c换成5-c得到化合物14-d。ESI-MS:m/z＝538.2[M+H]+。
实验例1 TYK2 JH2热稳定性测定
用磷酸盐缓冲液(PBS)将0.52mg/mL的TYK2 JH2蛋白母液稀释成50ng/μL，同时用DMSO将5000x的蛋白染料(Orange dye)稀释成20x，先每孔加入16μL的TYK2 JH2蛋白稀释液，然后用纳升加样仪将DMSO溶解的不同化合物，包括实施例化合物或者CN104884454公开的BMS986165(阳性对照)，加入到孔中，使化合物终浓度为10μM和1μM，共2个浓度，同时设空白对照孔(不含酶)与阴性对照孔(含酶，加溶媒DMSO)，设2个复孔，最后再每孔加入4μL的Orange dye蛋白染料，离心混匀。Roche LightCycler480荧光定量PCR仪检测，运行体系为20℃15s；30℃～90℃0.02℃/s；20℃15s。使用LightCycler Thermal Shift Analysis软件分析得到熔解温度(Tm)，计算熔解温度差ΔTm，Tm(％)通过如下计算式得到：Tm(％)＝(Tm化合物-Tm空白组)/(Tm阳性对照组-Tm空白组)*100％。
实验结果见表1。
表1
Figure BDA0002902944000000412
实验例2 Jurkat检测STAT3磷酸化方法
取对数期生长的Jurakt细胞，取20μL计数，取需要的细胞数量(mL)，1300rpm离心3min，加入无酚红1640基础培养基进行细胞密度调整，调整细胞密度约为1.7*10E7个/mL。细胞按照上述细胞密度进行种板(384孔小体积白板)，8μL/孔；纳升加样仪加样，化合物孵育1.5h；用无酚红1640完全培养基将IFN-α稀释至75ng/mL(终浓度25ng/mL)；随后根据板分布每孔加入4μL IFN-α(3X)，空白组接种细胞，不加化合物，不加IFN-α；对照组，接种细胞，不加化合物，加IFN-α；37℃孵育20min。立即加入4μL添加封闭液的裂解液(4X)，并在室温下摇动孵育40min。加入4μL检测缓冲液配制的预先混合的抗体(vol/vol)，盖板，离心使混合均匀，室温孵育过夜。PE Envision多功能读板仪进行检测665nm/620nm信号值，四参数拟合计算IC50。

Claims (10)

1.式I化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002902943990000011
其中，
-L-R1选自-CONH-R1、-NHCO-R1、-CO-R1、-CONHNH-R1、-NHNHCO-R1或-R1；
R1选自5-10元杂芳基、C2-6炔基、氰基、C1-6烷基、氢、C3-10环烷基、C6-10芳基或3-10元杂环烷基，其中所述5-10元杂芳基、C6-10芳基、C3-10环烷基或3-10元杂环烷基任选地被一个或多个Ra取代；
Ra选自卤素、羧基、氰基、醛基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、3-10元杂环烷基、-CONH2或-COOC1-4烷基，其中所述C1-6烷基或C1-6烷氧基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：羟基或卤素，其中所述C3-10环烷基、5-10元杂芳基或3-10元杂环烷基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：被一个或多个羟基取代的C1-6烷基；
R2选自C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷氧基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素或OH；
n为0、1、2或3；
R3或R4分别独立地选自C1-6烷基；
每一个R5分别独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷基-O-、C1-6烷基-S-、C1-6烷基-NH-、C3-10环烷基-NH-、C6-10芳基-NH-、5-10元杂芳基-NH-、C3-10环烷基-CONH-、C6-10芳基或5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C3-10环烷基-CONH-、C6-10芳基-NH-或5-10元杂芳基-NH-、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基或氰基；
T选自CH或者N。
2.如权利要求1所述式I化合物或其药学上可接受的盐，其中-L-R1选自-CONH-R1、-CO-R1、-CONHNH-R1或-R1；
或者，所述-L-R1选自-R1或-CONH-R1；
或者，所述-L-R1选自-R1；
或者，所述-L-R1选自-CONH-R1；其中-L-R1选自
Figure FDA0002902943990000012
Figure FDA0002902943990000013
Figure FDA0002902943990000021
Figure FDA0002902943990000022
其中R1任选地被一个或多个Ra取代，
或者，所述-L-R1选自-CN、-CONHCH3、-CONH2、
Figure FDA0002902943990000023
或者，上述-L-R1选自
Figure FDA0002902943990000024
Figure FDA0002902943990000025
Figure FDA0002902943990000026
-CN、-CONHCH3、-CONH2、
Figure FDA0002902943990000027
Figure FDA0002902943990000031
Figure FDA0002902943990000041
任选地，其中R1选自五元杂芳基、六元杂芳基、十元杂芳基、C2-4炔基、氰基、C1-4烷基、氢、C3-6环烷基、苯基或3-6元杂环烷基，其中所述五元杂芳基、六元杂芳基、十元杂芳基、苯基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基任选地被一个或多个Ra取代；
或者，其中R1选自吡唑基、咪唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基、吡咯基、三氮唑基、乙炔基、四氮唑基、恶二唑基、异恶唑基、氰基、C1-3烷基、氢、环丙基、苯基、异喹啉基、噻吩基或6元杂环烷基，其中所述吡唑基、咪唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基、吡咯基、三氮唑基、四氮唑基、恶二唑基、异恶唑基、苯基、异喹啉基、噻吩基或6元杂环烷基任选地被一个或多个Ra取代；
或者，其中R1选自五元杂芳基、六元杂芳基、C2-4炔基或氰基，其中所述五元杂芳基或六元杂芳基任选地被一个或多个Ra取代；
或者，其中R1选自
Figure FDA0002902943990000042
Figure FDA0002902943990000043
上述R1任选地被一个或多个Ra取代，或者R1选自CN、甲基、H、环丙基或
Figure FDA0002902943990000044
或者，其中R1选自
Figure FDA0002902943990000051
Figure FDA0002902943990000052
Figure FDA0002902943990000053
CN、甲基、H、环丙基、
Figure FDA0002902943990000054
Figure FDA0002902943990000055
Figure FDA0002902943990000061
3.如权利要求1-2所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra选自卤素、羧基、氰基、醛基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基、3-6元杂环烷基、-CONH2或-COOC1-3烷基，其中所述C1-4烷基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：羟基或卤素，其中所述3-6元杂环烷基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：被一个或多个羟基取代的C1-3烷基；
或者，其中Ra选自氟、氯、甲基、羟基甲基、乙基、异丙基、2-甲基-丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、乙基-哌嗪基、羧基、氰基、醛基、咪唑基、-CONH2或-COOCH3，其中所述甲基、乙基、异丙基、2-甲基-丙基或乙基-哌嗪基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：羟基或氟；
或者，其中Ra选自氟、氯、甲基、三氟甲基、乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、异丙基、2-羟基异丙基、羟基甲基、2-羟基-2-甲基-丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、羟基乙基-哌嗪基、羧基、氰基、醛基、咪唑基、-CONH2或-COOCH3。
4.如权利要求1-3任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自C1-6烷氧基；
或者，R2选自C1-3烷氧基；
或者，R2选自甲氧基；
任选地，其中R3或R4分别独立地选自C1-3烷基；
或者，上述R3或R4分别独立地选自甲基、乙基、正丙基或异丙基；
或者，上述R3或R4分别独立地选自甲基、乙基或正丙基。
5.如权利要求1-4任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中每一个R5分别独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷基-O-、C1-4烷基-S-、C1-4烷基-NH-、C3-6环烷基-NH-、苯基-NH-、5-6元杂芳基-NH-、C3-6环烷基-CONH-、苯基或5-6元杂芳基，其中所述C1-4烷基、C3-6环烷基-CONH-、苯基-NH-、5-6元杂芳基-NH-、苯基或5-6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基或氰基；
或者，每一个R5分别独立地选自氟、氯、溴、C1-3烷基、C1-3烷基-O-、C1-3烷基-S-、C1-3烷基-NH-、环丙基-NH-、苯基-NH-、5-6元含氮杂芳基-NH-、环丙基-CONH-、苯基或5-6元含氮杂芳基，其中所述C1-3烷基、环丙基-CONH-、苯基-NH-、苯基或5-6元含氮杂芳基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：氟、氯或溴；
或者，每一个R5分别独立地选自氟、氯、C1-3烷基、C1-2烷基-O-、C1-2烷基-S-、C1-2烷基-NH-、环丙基-NH-、苯基-NH-、吡啶-NH-、环丙基-CONH-、苯基或吡啶基，其中所述C1-3烷基、环丙基-CONH-、苯基-NH-、苯基任选地被一个或多个氟取代；
或者，每一个R5分别独立地选自氟、氯、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-SCH3、-SCH2CH3、
Figure FDA0002902943990000071
Figure FDA0002902943990000072
或者，每一个R5分别独立地选自氟、氯或-CH3；
任选地，其中n选自0、1或2；
或者，所述n选自0或1；
任选地，其中n为0，或者n为1且R5选自氟、氯或-CH3。
6.如权利要求1-5任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中结构单元
Figure FDA0002902943990000073
选自
Figure FDA0002902943990000074
或者，结构单元
Figure FDA0002902943990000075
选自
Figure FDA0002902943990000076
Figure FDA0002902943990000077
或者，结构单元
Figure FDA0002902943990000078
选自
Figure FDA0002902943990000079
Figure FDA0002902943990000081
Figure FDA0002902943990000091
或者，结构单元
Figure FDA0002902943990000092
选自
Figure FDA0002902943990000093
Figure FDA0002902943990000094
Figure FDA0002902943990000101
Figure FDA0002902943990000111
7.如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式I化合物或其药学上可接受的盐选自式II、II-1、II-2、II-3、II-4、III、III-1、III-2、III-3、III-4、IV、V化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002902943990000112
Figure FDA0002902943990000121
8.以下化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002902943990000131
Figure FDA0002902943990000141
Figure FDA0002902943990000151
或者
Figure FDA0002902943990000152
其中X1为下表格中的基团：
Figure FDA0002902943990000153
Figure FDA0002902943990000161
Figure FDA0002902943990000162
其中X1为下表格中的基团：
Figure FDA0002902943990000163
Figure FDA0002902943990000171
Figure FDA0002902943990000172
其中X2为以下基团：
Figure FDA0002902943990000181
Figure FDA0002902943990000191
Figure FDA0002902943990000192
其中X2为以下基团：
Figure FDA0002902943990000193
Figure FDA0002902943990000201
Figure FDA0002902943990000211
其中，Rc及Rd分别为下列基团
Figure FDA0002902943990000212
Figure FDA0002902943990000221
Figure FDA0002902943990000222
其中，Rc及Rd分别为下列基团
Figure FDA0002902943990000223
Figure FDA0002902943990000231
Figure FDA0002902943990000241
9.药物组合物，其包含权利要求1-8任一项所述化合物或其药学上可接受的盐。
10.权利要求1-8任一项所述化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求9所述的药物组合物在制备治疗TYK2相关各种疾病的药物中的用途；任选地，所述TYK2相关各种疾病选自自身免疫性疾病。
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