CN114805174A - 一种tmc-205、一锅合成方法以及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化合物合成制备技术领域，公开了一种TMC‑205、一锅合成方法以及应用，以6‑溴吲哚与三氟乙酸酐通过Friedel‑Crafts酰基化在吲哚环3位引入三氟乙酰基得到化合物A；化合物A与2‑甲基‑3‑丁烯‑2‑醇在钯催化剂参与下发生Heck反应得到中间体；引入异戊二烯基团的中间体经过水解反应将三位的三氟乙酰基水解为羧基得到TMC‑205。本发明的合成方法避免了毒性试剂(Pd(PPh3)4，Cs2CO3等)、危险强碱试剂、高度易燃试剂等的使用，合成工艺简单，操作简便且合成原料易得，制备成本较低，产率高，原子经济性好。并且可以通过一锅法来实现节省时间且节省劳动力，同时也提高了总产率。
Description
技术领域
本发明属于化合物合成制备技术领域，尤其涉及一种TMC-205、一锅合成方法以及应用。
背景技术
目前，2001年，TMC-205是由日本科学家Masaaki Sakurai等由一种未鉴定的真菌菌株TC 1630的次级代谢产物中分离得到的，生物活性测试表明，TMC-205显示出对多种人类癌细胞系的抗增殖活性，并且还激活了SV40启动子。Kazunori Koide课题组在2014年首次完成了TMC-205的全合成工作。合成路线如图所示：
合成路线1
该合成路线中，Kazunori Koide课题组以6-溴吲哚为起始原料，与三氟乙酸酐通过Friedel-Crafts酰基化在吲哚环3位引入三氟乙酰基得到化合物2；然后利用氢氧化钠进行水解，盐酸中和后将3位的三氟乙酰基转换为羧基得到化合物3；紧接着利用(三甲硅烷)重氮甲烷与羧基反应生成羧酸酯得到化合物4；化合物4在零价钯配合物和碱作用下，6-溴吲哚-3羧酸酯与异戊二烯基硼酸酯通过Suzuki-Miyaura偶联反应在吲哚环6位引入异戊二烯基团得到化合物5；最后在氢氧化钠水解和硫酸氢钾中和作用下得到TMC-205。(五步反应，总产率64％)此方法需要独立制备异戊二烯部分，并涉及多个步骤以最终构建3-羧基。
Kazunori Koide课题组以6-溴吲哚为起始原料，与三氟乙酸酐通过Friedel-Crafts酰基化在吲哚环3位引入三氟乙酰基；第二步利用氢氧化钠进行水解，盐酸中和后将3位的三氟乙酰基转换为羧基，然后以羧酸底物与异戊烯基硼酸酯通过Suzuki-Miyaura偶联得到目标产物，但没有成功。
合成路线3
合成路线2失败后，Kazunori Koide课题组又尝试以羧酸底物与异戊烯基有机锡化合物通过Stille偶联合成目标产物，但产率只有10％。
纵观这三条路线，只有第一条路线(最长路线)取得成功，但此方法需要使用易燃物质三丁基氢化锡独立制备异戊二烯部分，并涉及多个步骤以最终构建3-羧基。
以上三条合成路线通过采用Friedel-Crafts酰基化，酯化(使用TMSCHN2)和Suzuki-Miyaura偶联作为关键步骤，最终通过5步反应以64％的总收率得到了TMC-205。此外，第一条路线还具有固有的局限性，例如要求苛刻的反应条件(强酸强碱等)以及昂贵且有毒的试剂(Pd(PPh3)4，Cs2CO3等)。因此，先前的合成方法很复杂，对于其它的类似底物不具有通用性。为了更好地测试其生物活性，急需开发一条简捷高效的合成路线。
现有路线存在一定的局限性，例如要求苛刻的反应条件(强酸强碱等)以及昂贵且有毒的试剂(Pd(PPh3)4，Cs2CO3等)等的使用，步骤繁琐，总产率低，原子经济性不好。
通过上述分析，现有技术存在的问题及缺陷为：现有合成方法合成过程要求苛刻的反应条件(强酸强碱等)以及昂贵且有毒的试剂(Pd(PPh3)4，Cs2CO3等)等的使用，步骤繁琐，总产率低，原子经济性不好。
解决以上问题及缺陷的难度为：如何一步高效的完成Heck反应的偶联、消除。以水解为关键步骤，在不影响异戊二烯长链敏感度问题上构建目标产物。
解决以上问题及缺陷的意义为：实现高效的一锅Heck反应的发生，解决异戊二烯长链敏感度问题上构建目标产物的问题。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种TMC-205、一锅合成方法以及应用。
本发明是这样实现的，一种TMC-205的一锅合成方法，所述TMC-205的一锅合成方法包括：
步骤一，以6-溴吲哚与三氟乙酸酐通过Friedel-Crafts酰基化在吲哚环3位引入三氟乙酰基得到化合物A；
步骤二，化合物A与2-甲基-3-丁烯-2-醇在钯催化剂参与下发生Heck反应得到中间体；
步骤三，引入异戊二烯基团的中间体经过水解反应将三位的三氟乙酰基水解为羧基得到TMC-205。
进一步，所述TMC-205的一锅合成方法包括以下步骤：
(1)磁力搅拌并氮气保护下在反应瓶中投入6-溴吲哚0.51g，加入8.7mL的DMF溶解，将反应瓶放置在冰浴中搅拌半小时，搅拌结束后在冰浴环境下滴加0.55mL的三氟乙酸酐；
(2)将反应瓶放置于室温中反应约1小时，反应结束后添加中和试剂进行搅拌，并用乙酸乙酯40mL洗涤，滤液用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤；合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩后将混合物通过快速柱色谱法纯化，得到化合物A；
(3)向封管中先后加入6-溴吲哚-3-三氟乙酸0.1g、催化剂0.007686g、磷配体0.02602g、阻聚剂0.00754g、乙腈1.8mL、碱0.0523mL、1,1-二甲基烯丙醇0.161mL；
(4)将封管密封并置于115℃的油浴中反应约4.5小时，将反应混合物冷却至室温；真空旋干溶剂，添加1mL的甲醇、碱金属的氢氧化合物0.864g、水2.5mL；将反应混合物在100℃下搅拌约4.5小时；
(5)用中和酸进行中和，用乙酸乙酯稀释混合物并用水和盐水洗涤；将合并的有机层在无水硫酸钠上干燥并在真空中浓缩以得到粗产物；采用快速柱层析法纯化得到TMC-205。
进一步，步骤(2)中，所述中和试剂可为碳酸氢钠饱和溶液、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、磷酸一氢钾、磷酸二氢钾、磷酸钾、磷酸钠、磷酸钙中的任意一种。
进一步，所述快速柱色谱法纯化包括：将石油醚、乙酸乙酯按体积比4:1混合后作为洗脱剂进行快速柱色谱法纯化。
进一步，步骤(3)中，所述催化剂可为醋酸钯催化剂、氯化钯、四三苯基膦钯、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物、三(二亚苄基丙酮)二钯、钯碳、四三苯基膦氯化钯、三氟醋酸钯、氯化钯中的任意一种；
所述磷配体可为三(邻甲基苯基)磷、三苯基膦、三甲基膦、三叔丁基膦、三环己基膦、三环己基膦氟硼酸盐、三正丁基磷、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、双(2-二苯基磷苯基)醚、三(2-呋喃基)膦中的任意一种；
所述碱可为三正丙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、三正辛胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、三乙烯二胺、醋酸钾、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、磷酸一氢钾、磷酸二氢钾、磷酸钾、磷酸钠、磷酸钙中的任意一种；
所述阻聚剂可为2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、2,4-二甲基-6-叔丁基苯酚、对叔丁基邻苯二酚、N,N-二乙基羟胺、吩噻嗪、三(N-亚硝基-N-苯基羟胺)铝、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶氧自由基、4-羰基-2,2,6,6-四甲基哌啶氧自由基、三(4-氧-2,2,6,6-四甲基哌啶氧自由基)基膦、1,1-二苯基-2-苦肼基自由基中的任意一种。
进一步，步骤(4)中，所述碱金属的氢氧化合物可为碱氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂中的任意一种。
进一步，步骤(5)中，所述中和酸可为盐酸或碱氢氧化钾。
进一步，所述快速柱层析法纯化包括：将石油醚、乙酸乙酯按体积比2:1混合后作为洗脱剂进行快速柱层析法纯化。
进一步，所述TMC-205的一锅合成方法的合成路线如下：
本发明的另一目的在于提供一种利用所述TMC-205的一锅合成方法合成的TMC-205。
本发明的另一目的在于提供一种所述TMC-205在制备癌细胞系的抗增殖活性药物中的应用。
结合上述的所有技术方案，本发明所具备的优点及积极效果为：
本发明的合成方法避免了毒性试剂(Pd(PPh3)4，Cs2CO3等)、危险强碱试剂、高度易燃试剂等的使用。
本发明的合成工艺简单，操作简便且合成原料易得，制备成本较低，产率高，原子经济性好。
本发明通过一锅法实现了节省时间且节省劳动力，同时也提高了总产率。
本发明的由6-溴吲哚制备的抗癌吲哚生物碱TMC-205：在化合物稳定方面，通过添加某种物质来达到这一目的。
本发明的采用过渡金属参与的，以吲哚环6位溴为活性位点的Heck反应来引入关键的异戊二烯长链。
本发明的避免毒性试剂(Pd(PPh3)4，Cs2CO3等)的使用。本发明的避免危险强碱试剂或高度易燃试剂的使用。本发明的提高反应的总收率。本发明的提高反应的原子经济性。
附图说明
图1是本发明实施例提供的TMC-205的一锅合成方法流程图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种TMC-205的一锅合成方法，下面结合附图对本发明作详细的描述。
如图1所示，本发明实施例提供的TMC-205的一锅合成方法包括：
S101，以6-溴吲哚与三氟乙酸酐通过Friedel-Crafts酰基化在吲哚环3位引入三氟乙酰基得到化合物A；
S102，化合物A与2-甲基-3-丁烯-2-醇在钯催化剂参与下发生Heck反应得到中间体；
S103，引入异戊二烯基团的中间体经过水解反应将三位的三氟乙酰基水解为羧基得到TMC-205。
本发明实施例提供的TMC-205的一锅合成方法包括以下步骤：
(1)磁力搅拌并氮气保护下在反应瓶中投入6-溴吲哚0.51g，加入8.7mL的DMF溶解，将反应瓶放置在冰浴中搅拌半小时，搅拌结束后在冰浴环境下滴加0.55mL的三氟乙酸酐；
(2)将反应瓶放置于室温中反应约1小时，反应结束后添加中和试剂进行搅拌，并用乙酸乙酯40mL洗涤，滤液用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤；合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩后将混合物通过快速柱色谱法纯化，得到化合物A；
(3)向封管中先后加入6-溴吲哚-3-三氟乙酸0.1g、催化剂0.007686g、磷配体0.02602g、阻聚剂0.00754g、乙腈1.8mL、碱0.0523mL、1,1-二甲基烯丙醇0.161mL；
(4)将封管密封并置于115℃的油浴中反应约4.5小时，将反应混合物冷却至室温；真空旋干溶剂，添加1mL的甲醇、碱金属的氢氧化合物0.864g、水2.5mL；将反应混合物在100℃下搅拌约4.5小时；
(5)用中和酸进行中和，用乙酸乙酯稀释混合物并用水和盐水洗涤；将合并的有机层在无水硫酸钠上干燥并在真空中浓缩以得到粗产物；采用快速柱层析法纯化得到TMC-205。
步骤(2)中，本发明实施例提供的中和试剂可为碳酸氢钠饱和溶液、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、磷酸一氢钾、磷酸二氢钾、磷酸钾、磷酸钠、磷酸钙中的任意一种。
本发明实施例提供的快速柱色谱法纯化包括：将石油醚、乙酸乙酯按体积比4:1混合后作为洗脱剂进行快速柱色谱法纯化。
步骤(3)中，本发明实施例提供的催化剂可为醋酸钯催化剂、氯化钯、四三苯基膦钯、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物、三(二亚苄基丙酮)二钯、钯碳、四三苯基膦氯化钯、三氟醋酸钯、氯化钯中的任意一种。
本发明实施例提供的磷配体可为三(邻甲基苯基)磷、三苯基膦、三甲基膦、三叔丁基膦、三环己基膦、三环己基膦氟硼酸盐、三正丁基磷、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、双(2-二苯基磷苯基)醚、三(2-呋喃基)膦中的任意一种。
本发明实施例提供的磷配体也可不添加。
本发明实施例提供的碱可为三正丙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、三正辛胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、三乙烯二胺、醋酸钾、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、磷酸一氢钾、磷酸二氢钾、磷酸钾、磷酸钠、磷酸钙中的任意一种。
本发明实施例提供的碱也可不添加。
本发明实施例提供的阻聚剂可为2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、2,4-二甲基-6-叔丁基苯酚、对叔丁基邻苯二酚、N,N-二乙基羟胺、吩噻嗪、三(N-亚硝基-N-苯基羟胺)铝、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶氧自由基、4-羰基-2,2,6,6-四甲基哌啶氧自由基、三(4-氧-2,2,6,6-四甲基哌啶氧自由基)基膦、1,1-二苯基-2-苦肼基自由基中的任意一种。
步骤(4)中，本发明实施例提供的碱金属的氢氧化合物可为碱氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂中的任意一种。
步骤(5)中，本发明实施例提供的中和酸可为盐酸或碱氢氧化钾。
本发明实施例提供的快速柱层析法纯化包括：将石油醚、乙酸乙酯按体积比2:1混合后作为洗脱剂进行快速柱层析法纯化。
本发明实施例提供的TMC-205的一锅合成方法的合成路线如下：
下面结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明。
实施例1：
本发明合成路线以廉价6-溴吲哚(1)与三氟乙酸酐通过Friedel-Crafts酰基化在吲哚环3位引入三氟乙酰基得到化合物(2)，后与2-甲基-3-丁烯-2-醇在钯催化剂参与下发生Heck反应得到中间体，已引入异戊二烯基团的中间体经过水解反应将三位的三氟乙酰基水解为羧基，可以一步以78％的产率得到化合物(3)，节约了时间和劳动力。本发明路线避免了毒性试剂(Pd(PPh3)4，Cs2CO3等)、危险强碱试剂、高度易燃试剂等的使用，合成工艺简单，操作简便且合成原料易得，制备成本较低，产率高，原子经济性好。
化合物1到化合物2。磁力搅拌并氮气保护下在反应瓶中投入6-溴吲哚0.51g(2.6mmol),加入8.7mL的DMF溶解，将反应瓶放置在冰浴中搅拌半小时，半小时后在冰浴环境下滴加0.55mL的三氟乙酸酐(3.9mmol)。滴加完毕后将反应瓶放置于室温中反应约1小时，反应结束后添加碳酸氢钠水溶液进行搅拌，并用乙酸乙酯40mL洗涤。滤液用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩后将混合物通过快速柱色谱法纯化洗脱剂为石油醚、乙酸乙酯(体积比4:1)获得目标化合物约0.726g(产率96％)。
化合物2一锅法直接到化合物3。封管中先后投入6-溴吲哚-3-三氟乙酸0.1g(0.342mmol)、醋酸钯0.007686g(0.0342mmol)、三(邻甲基苯基)磷0.02602g(0.0855mmol)、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚0.00754g(0.0342mmol)、乙腈1.8mL、、三正丙胺0.0523mL(0.273mmol)、1,1-二甲基烯丙醇0.161mL(1.539mmol)。然后将封管密封并置于115℃的油浴中反应约4.5小时，将反应混合物冷却至室温。真空旋干溶剂，然后添加甲醇1mL，氢氧化钾0.864g(15.39mmoL)，水2.5mL。将反应混合物在100℃下搅拌约4.5小时，避光环境中进行后续步骤，用硫酸氢钾中和。用乙酸乙酯稀释混合物并用水和盐水洗涤。将合并的有机层在无水硫酸钠上干燥并在真空中浓缩以得到粗产物。采用快速柱层析法纯化，洗脱剂为石油醚、乙酸乙酯(体积比2:1)得目标化合物约0.06g，(产率78％)。
步骤二中所用的溶剂可以替换为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、苯、1,2-二氯乙烷、氯代苯。
步骤二中中和步骤碳酸氢钠饱和溶液可以替换为碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、磷酸一氢钾、磷酸二氢钾、磷酸钾、磷酸钠、磷酸钙。
步骤二中所用醋酸钯催化剂可替换为氯化钯、四三苯基膦钯、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物、三(二亚苄基丙酮)二钯、钯碳、四三苯基膦氯化钯、三氟醋酸钯、氯化钯。
步骤二中所用三(邻甲基苯基)磷可替换为三苯基膦、三甲基膦、三叔丁基膦、三环己基膦、三环己基膦氟硼酸盐、三正丁基磷、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、双(2-二苯基磷苯基)醚、三(2-呋喃基)膦或者不添加磷配体。
步骤二中所用三正丙胺可替换为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、三正辛胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、三乙烯二胺、醋酸钾、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、磷酸一氢钾、磷酸二氢钾、磷酸钾、磷酸钠、磷酸钙或者不添加碱。
步骤二中所用阻聚剂2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚可替换为2,4-二甲基-6-叔丁基苯酚、对叔丁基邻苯二酚、N,N-二乙基羟胺、吩噻嗪、三(N-亚硝基-N-苯基羟胺)铝、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶氧自由基、4-羰基-2,2,6,6-四甲基哌啶氧自由基、三(4-氧-2,2,6,6-四甲基哌啶氧自由基)基膦、1,1-二苯基-2-苦肼基自由基。
步骤三中所用的碱氢氧化钾可替换为氢氧化钠、氢氧化锂。
步骤三中中和所用的酸可替换为盐酸。
步骤三中所用的实验温度在90℃～110℃之间。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种TMC-205的一锅合成方法，其特征在于，所述TMC-205的一锅合成方法以6-溴吲哚与三氟乙酸酐通过Friedel-Crafts酰基化在吲哚环3位引入三氟乙酰基得到化合物A，化合物A与2-甲基-3-丁烯-2-醇在钯催化剂参与下发生Heck反应得到中间体，最后引入异戊二烯基团的中间体经过水解反应将三位的三氟乙酰基水解为羧基得到TMC-205。
2.如权利要求1所述TMC-205的一锅合成方法，其特征在于，所述TMC-205的一锅合成方法包括以下步骤：
(1)磁力搅拌并氮气保护下在反应瓶中投入6-溴吲哚0.51g，加入8.7mL的DMF溶解，将反应瓶放置在冰浴中搅拌半小时，搅拌结束后在冰浴环境下滴加0.55mL的三氟乙酸酐；
(2)将反应瓶放置于室温中反应约1小时，反应结束后添加中和试剂进行搅拌，并用乙酸乙酯40mL洗涤，滤液用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤；合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩后将混合物通过快速柱色谱法纯化，得到化合物A；
(3)向封管中先后加入6-溴吲哚-3-三氟乙酸0.1g、催化剂0.007686g、磷配体0.02602g、阻聚剂0.00754g、乙腈1.8mL、碱0.0523mL、1,1-二甲基烯丙醇0.161mL；
(4)将封管密封并置于115℃的油浴中反应约4.5小时，将反应混合物冷却至室温；真空旋干溶剂，添加1mL的甲醇、碱金属的氢氧化合物0.864g、水2.5mL；将反应混合物在100℃下搅拌约4.5小时；
(5)用中和酸进行中和，用乙酸乙酯稀释混合物并用水和盐水洗涤；将合并的有机层在无水硫酸钠上干燥并在真空中浓缩以得到粗产物；采用快速柱层析法纯化得到TMC-205。
3.如权利要求2所述TMC-205的一锅合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述中和试剂可为碳酸氢钠饱和溶液、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、磷酸一氢钾、磷酸二氢钾、磷酸钾、磷酸钠、磷酸钙中的任意一种。
4.如权利要求2所述TMC-205的一锅合成方法，其特征在于，所述快速柱色谱法纯化包括：将石油醚、乙酸乙酯按体积比4:1混合后作为洗脱剂进行快速柱色谱法纯化。
5.如权利要求2所述TMC-205的一锅合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述催化剂可为醋酸钯催化剂、氯化钯、四三苯基膦钯、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物、三(二亚苄基丙酮)二钯、钯碳、四三苯基膦氯化钯、三氟醋酸钯、氯化钯中的任意一种；
所述磷配体可为三(邻甲基苯基)磷、三苯基膦、三甲基膦、三叔丁基膦、三环己基膦、三环己基膦氟硼酸盐、三正丁基磷、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、双(2-二苯基磷苯基)醚、三(2-呋喃基)膦中的任意一种；
所述碱可为三正丙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、三正辛胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、三乙烯二胺、醋酸钾、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、磷酸一氢钾、磷酸二氢钾、磷酸钾、磷酸钠、磷酸钙中的任意一种；
所述阻聚剂可为2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、2,4-二甲基-6-叔丁基苯酚、对叔丁基邻苯二酚、N,N-二乙基羟胺、吩噻嗪、三(N-亚硝基-N-苯基羟胺)铝、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶氧自由基、4-羰基-2,2,6,6-四甲基哌啶氧自由基、三(4-氧-2,2,6,6-四甲基哌啶氧自由基)基膦、1,1-二苯基-2-苦肼基自由基中的任意一种。
6.如权利要求2所述TMC-205的一锅合成方法，其特征在于，步骤(4)中，所述碱金属的氢氧化合物可为碱氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂中的任意一种。
7.如权利要求2所述TMC-205的一锅合成方法，其特征在于，步骤(5)中，所述中和酸可为盐酸或碱氢氧化钾；
所述快速柱层析法纯化包括：将石油醚、乙酸乙酯按体积比2:1混合后作为洗脱剂进行快速柱层析法纯化。
8.如权利要求1所述TMC-205的一锅合成方法，其特征在于，所述TMC-205的一锅合成方法的合成路线如下：
9.一种利用如权利要求1-8任意一项所述TMC-205的一锅合成方法合成的TMC-205。
10.一种利用权利要求9所述TMC-205在制备癌细胞系的抗增殖活性药物中的应用。
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|---|---|---|---|---|
| CN115477630A (zh) * | 2022-09-30 | 2022-12-16 | 大理大学 | 一类香豆素衍生物及其制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004083559A (ja) * | 2002-04-01 | 2004-03-18 | Nissan Chem Ind Ltd | インドール化合物の製造方法 |
| CN107935905A (zh) * | 2017-11-28 | 2018-04-20 | 大理大学 | Indiacens A的合成方法 |
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004083559A (ja) * | 2002-04-01 | 2004-03-18 | Nissan Chem Ind Ltd | インドール化合物の製造方法 |
| CN107935905A (zh) * | 2017-11-28 | 2018-04-20 | 大理大学 | Indiacens A的合成方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| JAMES S. MARTIN等: ""Synthesis of a Series of Diaminoindoles"" * |
| YANG GAO等: ""Total Synthesis and Biological Studies of TMC-205 and Analogues as Anticancer Agents and Activators of SV40 Promoter"" * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115477630A (zh) * | 2022-09-30 | 2022-12-16 | 大理大学 | 一类香豆素衍生物及其制备方法 |
| CN115477630B (zh) * | 2022-09-30 | 2023-10-27 | 大理大学 | 一类香豆素衍生物及其制备方法 |
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