CN114798019B - 用于分析生物样品的装置 - Google Patents
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Abstract
一种制备和分析生物材料样品的***。该***包括测试盒,测试盒具有限定通流腔室的第一壳体,限定中心空间的第二壳体,第一壳体至少部分位于中心空间。第一壳体相对于第二壳体旋转,并且第二壳体限定多个周向隔开的腔室,其中一个腔室具有接收样品的入口,至少一个腔室容纳液体试剂,以及至少一个腔室包括分析模块、第二壳体的腔室各自具进入中心空间的开口。第一壳体具有一个或多个进入中心空间的开口,以使得通过第一壳体和第二壳体的相对旋转,第一壳体的每个开口能够选择性地与到第二壳体的多个腔室的开口中的一个开口相对齐。该***还包括用于接收测试盒的基座单元以控制盒的运动和液体绕盒流动。
Description
本申请是申请日为2017年9月25日,申请号为201780058642.9,名称为“用于分析生物样品的装置”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及用于分析生物样品的方法和装置,特别是(尽管并非排他地)涉及对基因物质样品进行单核苷酸多态性(SNP)基因分型的方法和装置。该装置还可以用于其他试验,例如基因表达和简单的表观基因学测试。本发明还涉及用于在用户设备上安全地存储和使用个人基因和其他生物学数据的方法和装置。
背景技术
测序技术的进步和科学的突破彻底改变了基因数据分析和解释领域,使得这些服务成本效益高,而且可以向公众开放。每天都有新的基因特征被描述,产生了不断扩大的影响生物体(包括人类,动物,微生物,真菌和植物)的健康、幸福和表型(phenotype)的基因变异的编目。
在分子水平上识别个体差异,可以使得医药中个性化程度的层次更深,例如,通过定制从化妆品和营养品等个人护理产品到强化健身、减肥状况等方法,用于进行药物剂量和治疗选择,以及生活方式改善和管理。为了迎合这一不断增长的消费者基因学市场,已经创立了一些私人公司。然而,所使用技术中的缺陷限制了这种方法对实验室服务的商业化,损害了交付速度,商业模式和隐私。
目前,一个想要获取与他/她的基因学有关的信息的人,无论是为了特定目的/关心还是为了通常的兴趣,都需要经历以下过程:
1)从服务提供商处在线订购样品收集工具包;
2)收取试剂盒并收集生物样品(通常为唾液)——在此阶段,客户也可能被要求填写一份将与基因结果一起分析的问卷;
3)通过邮寄将样品送回服务提供商;样品将由熟练的实验室工作人员使用各种基因分析测定法进行处理;以及
4)4-8周后,将向客户以电子方式或者邮寄方式发送通用分析报告,列出其在DNA中的不同变体。在某些情况下,服务提供商可以根据客户的基因概况提出产品推荐,或者提供可设计或可选择的定制产品。
这些常规方法要求客户通常通过邮寄将他/她的生物样品发送到一些偏远的地方,以便进行处理和分析。这就涉及以下方面的保密问题:
1)谁来分析生物样品,以及如何和在哪里完成分析;
2)如何和在哪里储存基因信息,或者安全地丢弃基因信息;
3)如何将客户的个人信息与他/她的基因概况相关联;
4)谁能够访问客户的基因信息;
5)在许多情况下,在发送基因分析报告之前,要求客户填写与他/她的病史、生活习惯等有关的问卷调查——分享这些信息增加了另一层面的关注。
最后,应当意识到,在快速变化的世界中,时间是非常重要的选择制定标准,提供结果的速度是关键。事实上,目前,生物样品必须远程送到实验室进行处理,这意味着客户可能需要等待几周甚至数月用于等待结果。订购基因测试和接收结果/推荐产品之间的时间间隔越长,客户就越不太可能跟进相关购买。
考虑到上述情况,显而易见的是,需要发送生物样品以进行远程处理的基因服务通常不能非常吸引消费者和/或商业视角,即,“我有特定的状况或者特征么?”,而不是“我需要采取什么行动来解决特定的特征或者状况?”此外,目前的基因结果通常是基于问题,而不是基于解决方案。这使得对提供基因测试服务的期望突显为,a)可以由消费者在他/她自己的私人环境中执行;b)所基于的目标基因特征源于客户的具体关注;c)提供立即可行的结果;以及d)快速、可靠、安全地交付。
用于执行SNP基因分型的仪器和程序的相对复杂性和高成本,构成了在诸如家庭或者零售前提之类的非技术环境中进行测试的重大障碍。
目前可用的SNP基因分型***的实例包括那些可以从Cepheid,Sunnyvale CA,USA获得的***。
利用诸如智能电话的移动设备的功能来分析和测试生物样品的方法和装置是已知的。例如,WO2013010178和WO2014113785描述了一种可以对接智能手机的仪器,使得能够使用智能手机的相机来监视检测情况的视觉变化指示。在“智能手机中的高通量光学感测免疫测定”(Anal.Chem.,2016,88(16),8302-8308,Li-Ju Wang等)中,以及“智能手机上的荧光成像单一纳米颗粒和病毒”(ACS Nano 2013,7(10),pp 9147-9155,QingshanWeri等)中,也考虑了相关的基于智能手机的***。
发明内容
根据本发明的第一方面,提供了一种用于制备和分析生物材料样品的***。该***包括测试盒,该测试盒包括:第一壳体,该第一壳体限定通流腔室;第二壳体,所述第二壳体限定中心空间,所述第一壳体至少部分位于所述中心空间内。第一壳体可以相对于第二壳体旋转,并且第二壳体限定周向隔开的多个腔室,多个腔室中的一个腔室包括用于容纳样品的入口,多个腔室中的至少一个腔室容纳液体试剂,并且多个腔室中的至少一个腔室包括分析模块,第二壳体的腔室各自包括通向所述中心空间的开口。第一壳体包括一个或者多个通向所述中心空间的开口,以使得通过所述第一壳体和所述第二壳体的相对旋转,第一壳体的每个开口能够选择性地与到所述第二壳体的多个腔室的开口中的一个开口相对齐。
该***还包括基座单元,该基座单元包括壳体,该基座单元限定有或者包括连接到其上的特征,用于使测试盒与基座单元对接,使得第二壳体不能相对于基座单元旋转,同时第一壳体能够相对于基座单元旋转。该***还包括:第一驱动器,用于与第一壳体接合,以使第一壳体在第二壳体内旋转;第二驱动器,用于对第一壳体的通流腔室正向施压和负向施压;控制器,用于操作第一驱动器和第二驱动器,以期望的顺序引起腔室之间的液***移,使得将准备的样品输送到包含分析模块的腔室,从而便于分析模块提供分析结果。包含分析模块的腔室在其上表面具有透视窗,并且所述分析模块配置为提供从视觉上可见的检测分析结果,该结果可以从测试盒的上方通过所述透视窗可见。
第二壳体的腔室可以部分地由大致的圆柱形的壁限定,该圆柱形的壁也限定所述中心空间,腔室的开口设置为穿过圆柱形壁的开口。该***还可以包括活塞,该活塞在第一壳体的通流腔室内轴向移动,并且所述第二驱动器与所述活塞配合,以对通流腔室正向施压和负向施压。
第二壳体还可以限定至少一个空腔,用于排放或接收废液;测试盒包括第三壳体,该第三壳体固定在第二壳体下方,并且与该空腔或者每个所述空腔流体连通。所述第三单元具有限定在该第三单元上的特征,该第三单元上的特征用于与所述基座单元的所述特征或连接至所述基座单元的所述特征配合,以便于将测试盒与基座单元对接;第三壳体还限定开口,该开口穿过第三壳体,用于与第二壳体的中心空间对准,使得当测试盒与基座单元对接时,所述活塞可以轴向移动,通过第三壳体中的开口进入到第一壳体的通流腔室。
用于将测试盒与基座单元对接的特征可以配置为能够防止第二壳体相对于基座单元旋转,第一壳体的基部包括围绕圆周区域布置的轮齿,所述第一驱动器包括旋转电机,用于驱动与所述第一壳体的所述轮齿接合的副齿轮,从而通过所述旋转电机使得所述副齿轮旋转,以使得第一壳体在第二壳体内旋转。轮齿和所述副齿轮可以具有互补的斜面,使得副齿轮位于轮齿上。副齿轮可以包括切除部分,当与第一壳体的轮齿对准时,允许测试盒与底座单元对接和从底座单元移除。
第二驱动器可以包括旋转电机和由旋转电机驱动的齿轮,齿轮连接到活塞。活塞可以包括丝杠,当测试盒与基座单元对接时,丝杠与通流腔室轴向对准。丝杠可以相对于基座单元轴向移动,但不能相对于基座单元旋转,基座单元包括可旋转的螺纹螺母,丝杠通过该螺纹螺母延伸,该螺纹螺母包括围绕外周布置的齿,并且与所述齿轮啮合用以旋转,使得螺纹螺母的旋转引起丝杠的轴向移动。活塞可以包括活塞头,该活塞头位于所述通流腔室内,并由所述丝杠接合,其中,在测试盒与基座单元对接之前,丝杠大致位于基座单元内,并且在测试盒与基座单元对接之后,丝杠可以延伸到通流腔室中以接合和捕获活塞头。
该***可以配置为执行单核苷酸多态性基因分型,并且测试盒的腔室至少包括含有裂解缓冲液的腔室、含有洗涤液体试剂的腔室和含有洗脱试剂的腔室。分析模块可以配置为进行DNA放大,包括用于指示放大的界面。
该***可以包括用于促进智能手机与该***对接的特征,使得分析模块的分析结果可以由智能手机的相机成像。
所述第一壳体可以包括多孔膜或其他结构,该多孔膜或其他结构位于所述通流腔室内或者与所述通流腔室液体连通,多孔膜配置为保留DNA材料。多孔膜可以是二氧化硅玻璃料。第一壳体可以包括两个或者更多个进入中心空间的所述开口,至少一个开口不受阻碍,另一个开口被所述多孔膜阻挡。该***可以被配置成使得当被阻碍和畅通的开口中的一个与通到所述第二壳体的腔室的所述开口中的一个相对齐时,所述被阻碍和畅通的开口中的另一个并不对齐。
根据本发明的第二方面,提供了一种用于制备和分析生物材料样品的***。该***包括测试盒,该测试盒包括:第一壳体,该第一壳体限定通流腔室;第二壳体,该第二壳体限定至少部分地定位在第一壳体中的中心空间。第一壳体可以相对于第二壳体旋转,并且第二壳体限定周向隔开的多个腔室。多个腔室中的一个腔室包括用于容纳样品的入口,多个腔室中的至少一个腔室容纳液体试剂,并且多个腔室中的至少一个腔室包括分析模块,第二壳体的腔室各自包括通向所述中心空间的开口。第一壳体包括两个或者多个通向所述中心空间的开口,以使得通过所述第一壳体和所述第二壳体的相对旋转,第一壳体的每个开口能够选择性地与到所述第二壳体的多个腔室的开口中的一个开口相对齐,所述开口中的至少一个开口不受阻碍,并且所述开口中的至少一个开口构造成被多孔膜阻挡,用以保留DNA材料。
该***还包括基座单元,该基座单元包括壳体,该基座单元限定有或者包括连接到该壳体上的特征,用于使测试盒与基座单元对接,使得第二壳体不能相对于基座单元旋转,同时第一壳体能够相对于基座单元旋转;第一驱动器,用于与第一壳体接合,以使第一壳体在第二壳体内旋转;第二驱动器,用于对第一壳体的通流腔室正向施压和负向施压。基座单元还包括控制器,用于操作第一驱动器和第二驱动器,以期望的顺序引起腔室之间的液***移,使得将准备的样品输送到包含分析模块的腔室,从而便于分析模块提供分析结果。多孔膜可以是二氧化硅玻璃料。
该***可以被配置成使得当阻挡和不受阻碍的开口中的一个对准到第二壳体的腔室中的一个开口时,阻挡和不受阻碍的开口中的另一个不能如此对准,使得液体仅流过对准的开口。
根据本发明的第三方面,提供了一种向具有相机的移动设备的用户提供产品推荐的方法。该方法包括使用测试元件,对从用户获得的生物样品进行测试,所述测试引起在测试元件的区域中或者区域上的可视的可检测变化,使用移动设备的相机捕获所述区域的一个图像或者多个图像,使用移动设备的处理器来分析所捕获的一个图像或者多个图像,并且识别用户的一个或者多个特征或者特性,以及将所述特征或者特性映射到多个产品,以获得对于每个产品的个性化推荐。该方法还包括维护产品的数据库,建议,以及移动设备中的产品机器可读代码或者其他产品识别信息,使用相机以扫描机器可读代码或者产品上的产品识别信息,使用扫描的代码或者产品识别信息来通过数据库确定产品的推荐,并通过移动设备的用户界面向用户呈现该推荐。
该方法可以包括将移动设备与配置为在使用相机的步骤之前执行所述测试的仪器对接,并且在该步骤之后,从仪器移除移动设备,以便于实施使用相机以扫描机器可读代码或者产品上的产品识别信息的步骤。
测试可以是单核苷酸多态性(SNP)基因分型测试,并且所述使用移动设备的处理器来分析所捕获的一个图像或者多个图像并识别用户的一个或者多个特征或者特性的步骤包括:映射一个或多个SNP基因分型到一个或者多个特征或特性,并将这些特征或者特性与用户相关联。
该方法可以包括选择与客户的感兴趣区域相关联的测试元素类型的测试元素,使用移动设备以确定所选择的测试元素类型,并且使用所识别的类型来识别客户的一个或者多个特征或者特性。使用处理器和映射特征或者特性的步骤可以包括经由诸如因特网的通信网络,在移动设备与一个或者多个服务器之间进行通信。
根据本发明的第四方面,提供了用于分析生物材料样品的模块。该模块包括基部构件,该基部构件限定:入口,该入口用于接收含有生物材料样品的液体或者来自所述生物材料样品的组分;槽,该槽与所述入口液体连通;以及孔阵列,在该孔阵列中进行分析。该模块还包括片部,该片部固定到基座单元的上表面上,以在所述槽上方限定第一空间,以及在所述孔上方限定第二空间,所述片部至少在所述第二空间上方的区域中是透明的,所述基部构件进一步限定通道,该通道将液体从所述第一空间传送到所述第二空间。
该模块可以包括冻干材料,该冻干材料位于所述入口和所述槽之间,并且配置成在与液体接触时溶解。槽可以具有双叶片形状,所述入口与开口连通进入第一叶片,所述通道开口进入第二叶片。该模块可以在孔下方限定一个排气空间,并且一个疏水膜固定在孔的底部和所述空间之间,以允许空气从孔中逸出,同时基本上防止液体逸出。其可以包括一个或者多个生物标志物,生物标志物固定到所述疏水膜的在与孔的底部对准的位置处。
每个孔可以由一个或者多个倾斜侧壁限定,使得每个孔在顶部比在底部更窄。
模块可以包括固定到孔的顶部的空气和液体可渗透的膜,以将孔与所述第二空间彼此部分地隔离,所述空气和液体可渗透膜基本上是透明的。
根据本发明的第五方面,提供了用于分析生物材料样品的模块。该模块包括基部构件,该基部构件限定:入口,该入口用于接收含有生物材料样品的液体或者来自所述生物材料样品的组分;以及孔阵列,在该孔阵列中进行分析。该模块限定与所述孔阵列相邻的空间,并且孔开口于空间中,空间与所述入口液体连通;该模块还包括固定到阵列的疏水膜,以将孔与所述空间分离。该模块可以包括柔性的片部,不渗透空气和液体,固定到所述基座构件以限定所述空间。
孔可以开口到与所述第一空间相对的第二空间中,疏水膜或者亲水膜固定在阵列上,以将孔与所述第二空间分离。该模块还可以包括固定在第一个提及的疏水膜和阵列之间的疏水膜。
应当理解,上述模块包括多个具有新颖性的特征,包括孔的形状、膜的性质和位置、排气特征、微流体结构和功能等,所有这些特征可以单独地或以多种组合方式使用。此处不应当理解为对本发明的限制。
根据本发明的第六方面,提供了一种用于分析生物材料样品并包括或者配置为接收根据本发明的第四方面或者第五方面的模块的测试盒。测试盒包括:外壳体,该外壳体限定多个腔室和中央空间;以及内壳体,该内壳***于所述内部空间中并且限定通流腔室,内壳体可在外壳体内旋转。外壳体可以限定从所述中心空间到各个腔室的开口,以及与所述模块连通的另一开口。
外壳体可以限定与内壳体的旋转轴线对准的第一基本截头圆锥形表面,并且所述内壳体限定与所述第一基本截头圆锥形表面邻接的第二基本截头圆锥形表面,所述开口设置在第一基本截头圆锥形表面中,并且一个开口进入所述通流腔室中限定在所述第二基本截头圆锥形表面中,所述测试盒构造成允许进入所述通流腔室的开口与所述外壳体中限定的任何一个开口对准。测试盒可以包括一个密封件或者多个密封件,用于密封限定在外壳体中的抵靠内壳体的所述第二基本截头圆锥形表面的开口。测试盒还可以包括偏置构件,用于将第一基本截头圆锥形表面和第二基本截头圆锥形表面彼此推压。
测试盒可以包括覆盖外壳体的腔室的一个柔性膜或者多个柔性膜,测试盒还包括相对于外壳轴向可移动的部件,以便刺穿一个膜或者多个膜,并将其排出到周围环境。所述部件可以构造成在内壳体旋转时相对于外壳体轴向移动。
附图说明
图1示出了包括用于在生物样品上进行SNP基因分型的基座单元和测试盒的***;
图2示出了图1的测试盒的分解图,以及识别其各个隔室的测试盒的平面图;
图3示出了用于测试盒与基座单元的对接过程和定向;
图4示出了具有处于锁定状态的对接的测试盒和仪器的启动配置的图1的***;
图5至图9示出了处于各种操作状态的图1的***;
图10示意性地示出了使用图1的***处理样品的多个阶段;
图11示出了使用口室拭子(buccal swab)将样品引入图1的测试盒中;
图12示出了其中对接有用户的智能手机的替代基站(base station)配置;
图13示意性地示出了用于提供结合图12的基站和智能手机的产品建议的架构;
图14示意性地示出了用于在生物样品上进行SNP基因分型的替代***;
图15示出了通过图14的***的测试盒的横截面图;
图16从上方(左视图)和下方(右视图)示出了图15的测试盒的分解视图;
图17是图15的测试盒的横截面图,注释为显示在第一操作阶段通过测试盒的液体和气体流动路径;
图18是图15的测试盒的横截面图,注释为显示在第二操作阶段通过测试盒的液体和气体流动路径;
图19是图15的测试盒的横截面图,另外示出了旋转腔内的二通阀;
图20示出了图15的测试盒的俯视图,以及侧视图,注释为显示***的其他部件的侧视图,以及分析模块的细节的横截面视图,包括孔和进入孔上方的区域的流体入口;
图21示意性地示出了图15的测试盒的孔阵列区域,示出了用于实现孔的充填的第一构件;
图22示意性地示出了图15的测试盒的孔阵列区域,示出了用于实现孔的充填的第一构件;
图23示出了可以可选地添加到图15的测试盒的腔室穿孔部件;
图24包括图15的测试盒的顶部视图和两个正交的横截面图;
图25是测试盒的基座的顶部视图,并且显示用于上部片部的焊接位置;以及
图26是测试盒的基座的底部视图,并且显示用于下部疏水膜的焊接位置。
具体实施方式
现在将描述适用于诸如家庭或零售场所的非技术环境中的***。因此,它旨在提供相对较小的占地面积,可以用作相对低成本的***,并且可以由诸如消费者或商店助理等非技术人员来操作。当然,这并不排除在技术环境中使用该***,而且这样做会有很多好处。
图1示出了包括基座单元或者仪器2和与基站对接的测试盒3的示例性SNP基因分型***1。虽然前一个组件旨在可重复使用多次,但后一个组件旨在单次使用和一次性使用。如下面进一步描述的那样,测试盒配置成被夹紧到基座单元中。仅为了说明的目的,示出了结合到基座单元2中的按钮4。当测试盒夹紧到基座单元中时,用户可以通过按下按钮4来启动测试。
图2示出了测试盒3的分解图,从中可以看出,测试盒包括上部多腔室单元5,下部单元6,其提供废物池并且上部壳体被夹紧到其中,以及旋转腔室7。从图中所示的平面图可以看出,上部单元6的内部通过径向延伸的壁8被分成六个腔室5a-5f。上部单元提供了由封闭的上表面10和上部单元的圆柱形壁11限定的中心内部空间9。因此,空间9通常为圆柱形,在其下端开口。每个腔室5a-5f经由圆柱形壁11中的相关的径向延伸的孔与内部空间9液体连通(这些孔中的一个在附图中由附图标记12表示)。
从图中也可以看出,在下部单元6中设置有圆形开口13,组装的测试盒时,圆形开口13与上部单元5的内部空间9中的下部开口对齐。上部单元和下部单元由合适的聚合物,如聚丙烯、PTFE或COC构成。有利地,上部单元可以由透明聚合物制成,以允许用户在分析过程中观察某些步骤。
旋转腔室7包括大致圆柱形的构件14,该构件14限定由上壁15封闭的内部(流动)空间。这在图3和随后的附图中最好地示出。在上壁15完全封闭空间的同时,在圆柱形的构件14的基部设有圆形的开口16。圆柱形壁17从圆柱形的构件14的基部内部空间内向上延伸。这样将内部空间分隔成圆柱形壁17内的圆柱形空间,围绕圆柱形壁17的环形空间,以及在圆柱形壁17的顶部和圆柱形的构件14的上壁15之间的圆柱形空间。向内的唇缘18围绕圆柱形壁17的上圆周。围绕旋转腔室7的下外周形成斜齿轮“轮”19,使得齿轮的齿面大致向上和向外的方向。
橡胶的柱塞头20(或者具有相似性质的材料)安装在旋转腔室内,以便在由圆柱形壁17限定的空间内可以上下移动。柱塞头20在圆柱形壁17内形成基本上气密封和水密封。密封柱塞头20在其下端设置有捕获特征21。
如图所示,将二氧化硅纤维/颗粒(“玻璃料”)64的颗粒压入旋转腔室中,使得进入腔室的液体将接触玻璃料。具体地,仅作为示例,玻璃料被压入到旋转腔室的开口中,使得当开口与上部单元的一个腔室中的开口对准时,使液体流过玻璃料。二氧化硅材料提供了大面积的表面,用于通过离子盐诱导的高盐浓度的吸附来选择性地结合DNA,并其避免蛋白质、脂质、碳水化合物和RNA的吸附。因此,洗脱剂(见下文)的作用是降低盐浓度并释放结合的DNA。使用二氧化硅玻璃料结合DNA描述于“用于DNA吸收二氧化硅高氯酸盐溶液的驱动力”,(Kathryn A.Malzak等人,胶体与界面科学学报,181,635-644(1996))。或者,可以在二氧化硅涂覆的磁性颗粒上捕获DNA,并且通过在施加磁场的情况下在侧壁上收集而防止离开旋转腔室。使用磁性粒子和磁场来结合DNA的示例***是充电开关(ChargeSwitch),可以从Thermo Fisher,Waltham MA,美国(Thermo Fisher,Waltham MA,USA)获得。
在组装的测试盒(cartridge)3中,上部单元5固定地夹在下部单元6内,旋转室7延伸穿过下部单元的开口至上部单元的内中心空间9中,与上部单元的圆柱壁11形成过盈配合。
再参考图2所示的测试盒的平面图,上部单元5的6个室5a-f设置为参与样品分析过程的多个阶段。在本实施例中,测试盒适于在从人或动物获得的基因材料的样品上实施单核苷酸多态(SNP)基因型分型。如本领域技术人员所公知地,SNP基因型分型涉及检测人或动物的一个或多个SNP中的每个所具有的遗传变异(genetic variations)的数量。这些SNP变异(variation)可以为标记人提供基因组被分析的人或动物的状况或特性(trait)。为了进行SNP基因型分型,室5a-f按照下文方式设置:
室1/样品室(5a):输入室用于接收样品,例如通过穿过口室拭子(buccal swab)的入口***。该室设置有在装置控制器(见下文)控制下操作的加热器。
室2/细胞溶解(Lysis)室(5b):含有细胞溶解液(buffer)。在SNP基因型分型中,细胞溶解液用于分解细胞膜并释放目标DNA。
室3/冲洗室(5c):含有冲洗液体试剂。可以例如是酒精(ethanol)。
室4/洗脱(Elution)室(5d):该室含有洗脱试剂,以从固相去除DNA,例如去离子水或PH为8.5的10mM Tris。
室5/废料排放室(5e):该室在使用前是空的,并且与下部单元6(废料箱)流体连通。
室6/分析室(5f):该室含有芯片模块,该芯片模块用于进行增扩(amplification)和排序(sequencing)。举例而言,芯片可以使用例如由英国伦敦的DNAe开发的基于ISFET的检测***。芯片模块包括多个部件,包括填充有试剂的室、微流控(microfluidics)、一个或多个加热器以及控制电路(control electronics)。
在图示的例子中,分析室实际上形成为分离、单独的部件22,其***上部单元5的开放部分23中。这种设置能够增加灵活性,因为上部单元5可以根据所要进行的测试接收不同的芯片模块。另外,由于芯片模块相比组装的上部单元具有更短的储藏期(shelf-life),上部单元可以大量堆叠,而在快要使用时才将芯片模块***。
现在参考图3,其显示了竖直穿过基座单元2截取的横截面。基座单元包括外壳24,外壳24限定基本上封闭的内部空间。外壳24的上表面和下部单元6的下表面具有互补的特征,以允许测试盒3仅以单一旋转方向(single rotational orientation)即可完全***基座单元2中。
仅图示了安装在外壳24内的一部分部件,可以理解的,还包括下文继续说明的其他部件。示出的部件包括第一旋转电机25,第一旋转电机25连接于锥齿轮(bevelledpinion)26。锥齿轮26设置有切除部分,以允许测试盒3接设(dock)为与基座单元2的顶表面平齐。为了允许测试盒3***基座单元2中,基座单元的控制器27确保锥齿轮26转动到使得切除部分面向所述装置的中心。这就是在图3中示出的结构。当测试盒位于正确定位时,测试盒可以下降到基座单元中而不与锥齿轮26干涉。
可以理解地,锥齿轮26的微小转动将导致其在对应的锥齿轮(bevelled gearwheel)19上移动,锥齿轮19围绕旋转室7形成,使得锥齿轮与该斜齿轮啮合。锥齿轮26的进一步旋转将使得旋转室7在上部单元和下部单元内转动,上部单元和下部单元通过下部单元与基座单元壳体的接合而旋转地保持到位。一旦锥齿轮26与锥齿轮19啮合,将抵抗任何施加在测试盒上的向上的力。该状态显示在图4中。无论锥齿轮是否切除,通过锥齿轮的旋转,锥齿轮26和齿轮的传动比(gearing ratio)确保旋转室能够转动经过360°以上。
再参考图3,可以看出基座单元2包括连接于第一齿轮29的第二旋转电机28。第一齿轮29与第二齿轮30啮合,第二齿轮30与同轴穿过第二齿轮30的丝杠31螺纹接合。丝杠31设置有捕捉头32。电机主轴沿第一方向的旋转使得丝杠31向上移动,而反向的沿第二方向的旋转使得丝杠向下移动。第一电机和第二电机均由控制器27控制,控制器27可以例如是具有存储控制代码的存储器的数字处理器(所有部件的电力可以由机载电池或通过直流/交流电入口提供)。在测试盒3接设于基座单元2的状态下,控制器与测试盒的一个或多个室电气或无线通信,例如,与加热器通信,以及与芯片模块22的处理器通信。控制器27还提供与一些外部监控/分析***的通信方式。在一种实施方式中,控制器可以与用户的智能手机无线通信,例如使用蓝牙或WiFi无线接口。可选择的,可以具有有线通信接口,例如USB等。控制器还可以通过同样的接口接收指示。
在室之间移动流体和在室内容纳流体时,这里描述的***提供了极大的灵活性。下面的特性是由其有利的,并且可以单独或组合实施:
·可以从上部壳体的室接收流体并将流体容纳在旋转室内所需的时间(从而隔绝反应步骤)。旋转室可以旋转,使得上部壳体的室的开口不与通入旋转室的开口对准。
·在过程(protocol)的特定点将多种试剂混合在一起(不希望试剂以混合在一起的状态存放过长时间的情况,或者需要稀释的情况)。这可以在旋转室或者在上部壳体的一个或多个室内进行。
·旋转室内的提供的固相(硅熔块(silica frit))意味着该室不仅是简单的“试剂输送”件,而是成为处理过程中的有效功能参与部。
·活塞与旋转室的相互作用提供了需要结合的混合行为,例如通过在旋转室、上部壳体的室之间以及再反过来的泵送流体。
·活塞(在不完全伸出时)的作用可以用于在旋转室和上部壳体的室之间以及反过来分配100%以下的容积。
·旋转室可以设置有两个或更多开口。实际上,图中所示的实施例包括两个这种开口。开口周向间隔,以选择性地与上部壳体的室的开口对准。
下面将以举例的方式说明示例性的操作顺序的步骤。
可以注意到,图4显示了测试盒3与基座单元2接合,其中锥齿轮26已经旋转至与旋转室7的锥齿轮19接合。在这种定位下,形成在(旋转室7的)圆柱件14上的径向延伸的开口33与进入废料/排放室5e的孔12对准。第二电机28现在操作为使得丝杠31向上延伸。丝杠31的向上移动使得捕捉头26与旋转室7内的插头20接触并使插头20向上移动。插头的向上移动使得空气从旋转室经由排放静止室排出。当插头20到达由唇部18提供的硬性止挡时,丝杠的捕捉头32被推入对应的捕捉结构21中,捕捉结构21形成在插头的底部上。该结构如图5所示。
虽然未图示,但基座单元可以设置有一个或多个加热器,以提高室内试剂的温度。提高温度可以改善从样品提取的DNA的收率。
现在参考图6,锥齿轮26被转动到将旋转室7转动至使得进入旋转室的开口33与引至细胞溶解室5b的孔12对准。丝杠31然后通过转动第二电机28而被向下缩回。该结构如图7所示,从图7中可见,丝杠的向下移动使得位于旋转室7底部的插头20通过捕捉头32向下传动。插头20的向下移动产生空气负压,该空气负压使得流体从细胞溶解室5b抽吸到限定在旋转室7内的环形空间中。
从图7可以清楚看出,流体仅填充旋转室7内的环形空间,并且不会溢出到插头20和丝杠31在其中移动的圆柱形内部空间内。向上延伸的圆柱形壁17因此用作“坝”,防止所述内部空间和非常重要的丝杠与捕捉头的污染。这确保基座单元不会发生污染,允许与其他测试盒一起再次使用。
如图8所示,锥齿轮26现在转到到将旋转室7转至使得其开口33与进入样品室5a的开口12对准。丝杠31随后通过旋转第二电机28而被向上延伸。丝杠的向上移动使得旋转室7内的插头20被向上传动。插头的向上移动产生空气负压,该空气负压使得细胞溶解流体从旋转室7排出到样品室5a。这显示在图9中。
从上述说明可以理解的,用于样品处理的工作流程能够通过后续的旋转室的转动和插头的移动的接合来建立,从而从旋转室7向静止室5a-f以及反向转移试剂,并且通过旋转室在静止室之间转移试剂。
图10显示了使用口室拭子34将样品引入测试盒。拭子的收集端35被推入设置在样品室5a的外壁上的入口37中。当拭子的收集端完全***,用户拉断手柄36。
在一种实施方式中,如图11所示,样品处理的工作流程如下,其中假设使用口室拭子收集基因材料的样品:
·输入—样品头引入样品室。拉断样品头以密封样品室。样品处理***设置在基座单元上。旋转室通气。图11a。
·细胞溶解—旋转室旋转至连接于含有细胞溶解试剂的室。细胞溶解试剂从试剂室转移至旋转室。旋转室旋转至连接于样品室。细胞溶解试剂从旋转室转移至样品室。样品室内的所述试剂被加热至升高的温度以协助从细胞内部移除DNA。含有DNA的细胞溶解试剂从样品室转移至旋转室。旋转室旋转至连接于冲洗室。含有DNA的细胞溶解试剂接触到DNA收集材料。上清液(supernatant)从旋转室转移至冲洗室。图11b。
·冲洗—旋转室旋转至连接于容纳有冲洗试剂的室。冲洗试剂从试剂室转移至旋转室。旋转室旋转至连接于冲洗室。冲洗试剂接触到DNA收集材料。上清液从旋转室转移至冲洗室。图11c。
·洗脱—旋转室旋转至连接于容纳有洗脱试剂的室。洗脱试剂从该试剂室转移至旋转室。旋转室旋转至将具有开口的熔块连接至分析室。洗脱试剂穿过DNA收集材料(多孔熔块),将DNA释放至溶液。含有DNA的洗脱试剂从旋转室转移至分析室。图11d。
·增扩—含有DNA的洗脱试剂被加热至升高的温度,以增扩其中的DNA。资料可以采用多种已知的等温或热循环方法中的一种(例如PCR)。在芯片模块的每个等分(aliquot)可以存在多个底层(primer)和探针组,用于在特定的DNA增扩过程中操作。对于最优的操作(例如效率和速度最优),底层可以被设计成产生短增扩。图11e。
在上述实施方式中,分析室由芯片模块提供,其依赖于电化学检测机构,例如基于ISFET的传感器。
测试盒的分析室可以使用基于电化学的检测技术(例如能够从美国卡尔斯巴德的Genmark获得),或者可以使用匹配的探针-靶对不匹配的探针-靶的热稳定性作为检测技术。
在一种可替换的实施方式中,分析室使用基于荧光的检测技术。例如,所述过程可以使用***染料(intercalating dye),例如SYBR Green或者以下网址公开的:
http://www.bio-rad.com/webroot/web/pdf/lsr/literature/Bulletin_10014647.pdf.
可选择的方式涉及使用基于探针的方式,例如:
https://www.thermofisher.com/uk/en/home/life-science/pcr/real-time-pcr/rea l-time-pcr-assays/snp-genotyping-taqman-assays.html.
上述示例的SNP基因型分型***1采用两个开口引入旋转室7,一个不受阻挡(unimpeded),另一个通过硅熔块64阻挡(impeded)。但是,可以使用更多或更少的开口。例如,一种实施方式可以仅采用一个开口引入旋转室,该开口通过硅熔块阻挡。
该***需要成像机构例如相机。其中,相机可以集成在基座单元上,设置为捕捉分析室的一部分的图像(例如通过透视窗),一种具有吸引力的替代方式是允许具有基站(base station)的外部用户装置对接,而用户装置具有自己的相机和附带的处理部件。图12显示了一种示例的***,其中,基座单元50设置有智能手机对接站51。用户的智能手机52通过对接站与基部站(base station)对接。测试盒53显示为***基座单元的盒接收口54。
该第二实施方式的测试盒和基座单元的各部件具有与第一实施方式想死的功能,但需要修改以允许观看分析室。当然,本领域技术人员可以理解,在不改变基本操作原则的情况下可以改变***的样式和形状。
现在考虑对接站51,其包括镜头或者至少一排观测器(sight),以至少在测试盒转动到光学检测位置时使位于智能手机52的下侧上的相机与分析模块光学耦接。对接站和镜头可以设置为与多个具有不同形状和尺寸的智能相机以及相机位置配合使用,例如使用可调节的镜头和/或不同构造的适配器(adaptor)。
对接站可以包括机电接口,以能够在基座单元和智能手机之间双路(two-way)通信:例如,可以使用LightningTM公连接口对接iPhoneTM。可选择的,智能手机和基座单元可以无线通信。
通过使用安装在智能手机上的分析控制app(软件应用),可以使用智能手机控制基座单元的操作和因此能够控制分析过程。由智能手机相机获取的图像数据可以在智能手机内和/或使用“云”服务分析。
如上文已经注意到的,当面对提供基于个人基因的服务时,用户隐私是非常重要的,不仅因为数据泄露给不道德的组织的真实威胁,还因为确保用户信任服务并因而愿意使用服务。传统的基于个人基因的服务例如由23andmeTM提供的服务依靠用户将其基因材料送至进行很远的机构分析,并在结果返回用户之前作出说明。无论隐私防护如何,用户都会担心这种服务,因为结果和分析都远在他们掌控之外。本发明的实施方式,例如图12所示,可以用于解决该问题。
考虑基于个人基因的服务,其旨在为用户在不同类别范围提供建议和推荐。这些类别可以包括营养(可能分为更细化的子类别,例如减重、过敏、耐力等)、运动、睡眠等。对于这些类别中的每一种,识别一个或多个SNP,其可以用于区分客户特性。类别、SNP和特性的很多示例从科技论文可以得知,且更多示例可以在几乎日常基础上可以识别。分析室51f(例如芯片模块)设置为用于服务的每个类别。换言之,用于营养类别的分析室设置为测试关于营养的SNP。如果所有分析室类型不是通用(generic)的,测试盒的其他室可以用于该特定分析室。在假设在零售品上进行分析的情况下,例如超市货离境商店,用户可以购买适当结构的可获得的类别范围的测试盒。为了在家里使用,测试盒可以通过网店购买并送至用户家中,或者在商店购买并带回家中使用。
为了进行分析,用户将购买的测试盒***基座单元并对接他或她的智能手机。用户然后打开智能手机上的相关app(假设已经预装)。app自动检测到智能手机对接。可以在测试盒上进行一些验证。例如,可以使用相机读取测试盒上的条形码或其他机器可读编码。验证可以使用app可获得的算法和/或通过与云通信进行。可选择的,验证可以依靠测试盒和基站之间的通信,可选地涉及智能手机。
一旦验证,用户可以通过敲击智能手机触摸屏上的“按钮”来启动测试。当然,app可以用于提供任意适当形式的地理用户界面、菜单选择等。通过对接站,智能手机与基座单元通信,使得智能手机操作第一和第二电机、加热器等,从而进行SNP基因型分型处理的各步骤。在处理过程中的适当时间点,向智能手机发送信号,以使智能手机操作其相机。虽然在一些情况下,在完成测试时可以仅获取单独的图像,在整个处理过程中获取多个图像,可以提高特异性测试。
app设置有算法,以处理和分析获取的图像。再次,这可以使用云处理。如果使用云处理,则云和智能手机之间的数据交换通过使用加密确保安全。另外,数据可以匿名以防止数据和用户之间的直接相关。分析的结果可以是一组用户特性。这些特性可以继而绘制为一套建议。在营养的情况下,假设减重的子类别,该套建议可以包括食物产品的数据库,每个绘制为建议。数据库加载到智能手机app,例如通过从云下载。
进一步考虑本示例,食物产品的数据库可以包括(对于每个产品)与产品包装上的条形码匹配的条形码。产品条形码的数据库可以例如从超市等广泛地获得。智能手机上的app能够使用内置在相机中的条形码读取器。在完成测试后且数据库安装(或升级)在智能手机上,用户可以使用智能手机/app在购买前或后扫描产品。app将识别产品并指出私人产品推荐。例如,可以建议用户(通过智能手机GUI)产品对于减肥是推荐的或不建议的。app甚至可以推荐喜欢的类似、替代产品。app可以设置为鼓励或“激励”用户改变购买/消费行为,而不是强迫改变。这可以包括例如使用经济或其他奖励。
已知使用智能手机获取和分析基于基因的测试结果,还知道了使用智能手机获取产品条形码和提供产品建议,将两个特性合并至同一装置具有令人惊喜的增效作用。这有赖于包含在由单独的用户控制并因而受用户信任的装置中的私人数据。对于云的使用,也可以由用户控制,原始测试数据通过相机读入智能手机,在智能手机中分析,结果保存在智能手机中。由于产品条形码使用智能手机的相机直接读入智能手机,分析的数据可以完全由智能手机对应到产品。当然,假设app合理设置,用户可以选择在第三方和其他装置分享他或她的私人数据。在一种实施方式中,智能手机可以与可穿戴装置例如装配(腰)带、与具有自己的条形码读取器的可穿戴装置分享数据。产品条形码可以通过可穿戴装置读取,数据在智能手机和可穿戴装置之间交换,产品推荐由智能手机或可穿戴装置提供。假设智能手机和可穿戴装置之间通过固定线在用户控制下进行(例如通过蓝牙TM接口),用户始终保留他或她的私人数据的控制。本发明的实施方式克服之前已知洗脱和方法的技术问题,也就是需要从用户装置(智能手机)外部发送私人和敏感的基因数据。
图13示意地显示了用于根据本方法操作的***。用户智能手机55与设备56通过设备的对接部57对接。该对接部包括镜头,以将智能手机的相机58导向到保持在设备中的测试盒的结果区域(result area)。如上所述,测试设备包括与智能手机通信的控制器59且控制设备内进行的操作。该设备还包括存储器60,该存储器60可以存储通过处理器执行的代码和数据,例如参数数据和结果数据。智能手机包括特定设置的处理器,例如设置为使用存储器61存储的代码,该处理器检测智能手机的对接并操作相机获取结果图像。该处理器还可以确定测试类型,即识别执行的测试的性质,例如与营养、运动等相关。处理器还分析获取的图像,以绘制用户特点或特性的图谱。例如,在过敏类型盒/测试的情况下,处理器可以从结果图像确定用户具有坚果过敏。
智能手机由微处理器63操作并保留产品数据库62,例如列出特定的超市存有的所有产品。数据库包括(为每个产品)相关条形码。当进行测试且确定用户特点/特性时,数据库与确定的产品推荐并存。在前面提及的过敏示例中,对于所有含有坚果的产品的进入将被标签有建议“不要购买”。当智能手机移除对接并继续扫描产品条形码时,可以检测智能手机中的数据库以确定相应的产品推荐。推荐可以例如通过显示、声音信号、震动提醒等展示给用户。当然,智能手机可以设置为例如通过互联网与一个或多个网络服务器通信,从而对服务器代理部分处理操作和/或获得当前数据。
本领域技术人员可以理解的,对上述实施方式可以不脱离本发明的范围而进行修改。例如,实施方式可能使用智能手机以外的移动装置例如智能手表、健康带(FitbitTM)等来对接基座单元。而上述实施方式涉及SNP基因型分型,但本发明的发明理念可以适于测试生物样品的其他方法,包括但不限于RNA、人的微生物群组分检测、植物、真菌测试等。
用于检测生物标记且适于本发明的实施方式使用的可替代方法的实例包括:传导性(conductivity)/pH,电化学,折射率、终点(End point)、热稳定性。其他增扩方法的实例包括:等温和热循环。其他读出(readout)实例(除了SNP)包括RNA图、DNA甲基化(methylation)。
图14示意地显示了用于用户智能手机以用基因材料样品检测SNP的替代***。该***也包括数据单元65,该数据单元65中定位有多个部件,包括镜头66、PCB67、旋转步进电机68和注射器(syringe)69。在该***中,镜头66可以滑动到右侧(在图中观测),以允许测试盒70(图中仅部分示出)被从上方***基座单元。一旦***,镜头滑动到左侧,以靠在测试盒的分析室71上方。然后启动该***,使得PCR步进驱动器按压贴模块(Peltier module)72(用于进行PCR)向上抵靠分析室71的下表面。由于镜头无法沿竖直方向移动,分析室被挤在贴模块和镜头之间,迫使流体进入分析室的壁内(具体下文描述)。
在上述***的进一步改进中,除了使用定位在通流腔室(flow through chamber)下方的插头(图3),基座单元65中的注射器用于通过多个连通通道为测试盒内的通流腔室正向加压或负向加压。这在下面具体说明。
图14示出了与基座单元65对接的智能手机73,使得智能手机的相机直接位于光学元件66的上方。如上所述,通过安装于智能手机的合适的软件,例如软件应用程序,智能手机能够被用于捕获分析腔室71中的产生的图像结果。正如上面所讨论的,智能手机可以通过无线通信,或者通过停靠栏或者有线电缆,带有基座单元(例如位于印刷电路板67)的控制器以能够控制测试程序。
图15示出了根据图14的改进的测试盒70的横截面图。图16为测试盒的从上方(左边)和下方(右边)的***视图。同样,旋转腔室74大概位于多腔室单元75内。旋转腔室包括限定通流腔室的圆柱体构件82。当测试盒70与基座单元65对接时,多腔室单元75不能够旋转,而旋转腔室74能够在旋转步进电机68的控制下旋转。旋转腔室74和多腔室单元75固定于上壁构件76和锁定螺母77之间。
弹垫78迫使旋转腔室74的截锥面紧靠多腔室单元75相对内表面。主开口79(含有硅熔块)设置于旋转腔室48的截锥面,并且与其通流腔室相连通。多个孔79环绕形成于多腔室单元的内表面,并与各自的腔室相对齐。每个孔设置有对旋转腔室的截锥面提供密封的弹性的环形垫圈80。这些孔被设置以致于位于截锥面的开口79能够选择性地与位于多腔室单元的孔相对齐,而环形密封垫圈阻止多腔室单元的未对齐的孔泄漏。在图示的检测和70中,分析腔室未示出。而是,分析腔室在使用前被立刻***到空槽中。
虽然测试盒70的结构不同于关于图2中所描述的,但是大部分功能是相同的。
如上简单描述,而不是直接使用位于旋转腔室中的活塞去移动旋转腔室和多腔室单元中的腔室之间的流体,这种改进的***使用位于基座单元的注射器(泵)以气动性地移动液体。图17和图18中说明了这一点。图17示出了液体81存在于多腔室单元75的一个腔室中,这是随着这个腔室的孔与设置于旋转腔室74的一个孔向对齐。空气通过位于基座单元的注射器从一系列箭头所示的路径抽出。这个路径包括旋转的位于基座单元和在圆柱体构件82中的通流腔室之间的旋转耦合器。负压使得液体从多腔室单元的腔室中被抽出,通过对齐的孔,进入在圆柱体构件82的通流腔室。图18示出了产生状态,现在随着正压被施加到通流腔室,正如始于该图的右侧第一组箭头所示。现在液体开始从通流腔室流回到多腔室单元的对齐的腔室,正如终止于该图的左侧的第二组箭头。
当旋转腔室74充满了液体,可能会有液体向上溅出,然后掉落到连接于基座单元的气流路径的危险。如图19中所示,旋转腔室可设置有双向阀83,其朝向圆柱体构件82的上端。该阀允许空气在两个方向的压力下通过,即进入和离开腔室,但是阻止溅起的水花移动到腔室的顶部。例如,该阀可以是“鸭嘴伞型”阀。
图20示出了安装有分析腔室71的测试盒70的横截面的俯视图。分析腔室71包括井阵列84,其中PCR反应发生并且产生可见结果。在没有足够高的液体注入压力下,一般不能够仅通过穿过表面的流动液体填充井。而是需要施加压力以将液体挤入到井中。为了实现这个目的,井的基座85由允许空气通过但其不能渗透液体的材料形成。一旦测试盒70已经被安装到基座单元,光学元件66滑进地方,并且液体输送进分析腔室71从而能够覆盖井阵列,线性致动器86与半导体制冷片72相配合以使得分析腔室朝上偏置,将分析腔室的顶部压向光学元件的底部。这对位于井上方的液体施加了压力,迫使其进入到井中以到达满意的填充线。该夹紧压力也确保了分析腔室71的基座和半导体制冷片72之间的良好的热接触。
这种在井上方应用压力以填充井的机理如图21中进一步所示。除位于井上方的液体和空气防渗膜(a)外和位于井下方的液体防渗和空气渗透(疏水)层(d)之外,空气和液体渗透层(c)直接固定于层(a)下方的井的顶部,并且密封于井之间的表面。这一层(c)有双重目的。首先,提供了填充井的阻力以致于当层(a)和(c)之间的体积被填满时井不填充。这使得当填充时承载于井之间的材料的风险最小。其次,一旦井被填满,层(c)能够向井之间的“串扰”提供阻力。具有足够网孔尺寸的层(c)可以是疏水性的,以防止流体通过,除非流体承受的压力超过一些所需的等级(level)。由于光学元件表面对层(a)的夹紧力,串扰也被减小了。在某些情况下,层(c)可被省略。这对技术人员是显而易见的,一个或多个生物标记物(如引物/探针)设置于井中,或者提供给井,以便于进行分析。在一个实施方式中,生物标记物可被玷污,否则被固定于疏水层(d)的上表面。
图22示出了填充井的另一种的机理,其中,填充来自井的底部。在这种情况下,除了层(a)外,可渗透空气和液体的层(c)设置于井的上方和下方,密封在井之间。为了允许空气从井上方的空间排出,层(a)的一个小区域设置有可被空气渗透但不能被液体渗透的层(d)。还设想,另一可渗透空气但不能渗透液体(疏水)的材料层可以夹置于下层(c)和井的基座之间。在这种排布中,层(c)将吸收液体并使其与疏水层相接触。液体在压力下被迫通过疏水膜进入井。
在某些情况下,可能需要向多腔室单元的每个腔室提供气流通道,以便于使得液体流入和流出腔室。然而,最好是仅在使用时形成这样的通道以避免污染。图23示出了实现这一目的一个可能的机理(图15至20和24的分析腔室的改进)以及依赖于每个腔室的顶部的铝箔或其他易碎的构件的提供。中间构件87位于多腔室单元75上方,并且相对于多腔室单元在轴向方向上具有较小的运动度。然而,构件87和多腔室单元75不能相对于彼此旋转。将上壁构件76改为包括一个或多个凸轮88,其能够向中间构件87施加向下的力。当测试盒70安装于基座单元65以及旋转腔室首先与上壁构件76一起旋转时,凸轮88将构件87压向多腔室单元75。这相应的又导致一组穿透臂89,与各自的腔室对齐,以刺穿覆盖于腔室的铝箔,从而将腔室排放到周围环境。随着旋转室进一步旋转,穿透臂89可随后被抬起,排放路径保持打开。
图24更详细地说明了分析腔室71。该腔室包括先前描述的井阵列84和一个“骨”形槽90,其提供一对由中央通道连接的端部裂片。在其中一个裂片的底部的入口91与进入到分析腔室的主开口92相连通。主开口是开放的,在使用时通过多腔室单元的通道使得与旋转腔室的开口79相连通。当分析腔室71被***到多腔室单元,开口92与通道相通。这个通道在图15中通过附图标号97所标识。在裂片的另一侧的出口93与井注入口94连通。图中示出了在入口91中存在有冻干(或冷冻干燥)颗粒95。这颗粒95包括所谓的“MasterMix”,其在液体从主腔室开口92流到槽90时溶解于液体。[注:在其它实施方式中,可将MasterMix作为干燥的成分在别处分析腔室中设置,或者可以液体形式在多腔室单元75的其它腔室中被设置。]
尽管在图24中未示处,但是分析腔室71被一个透明的塑料片所覆盖,该薄板焊接在腔室71的周围。塑料片进一步被焊接到腔室71的顶部,以便在槽90和彼此被隔离开的井阵列84的上方设置套。[焊接位置如图25中的红色所示。]这确保液体只能通过开口91,93从一个套传递到另一个。进一步指出,槽90的底部稍微倾斜,使得当腔室71的顶部是水平时,如使用的情况一样,槽90的出口裂片的底部低于槽的入口端的底部。位于槽90的腰部的中心位置还提供了对从入口侧到出口侧的液体流动的限制,并且进一步相对于两侧的底部稍有凸起。这种设置有助于在槽内充满时避免气泡形成并改善混合。这可以看出,在使用中,由于半导体制冷片72被向上推(图20),腔室71的顶部的塑料膜压在光学元件66的底部,迫使膜紧靠腔室的表面,并且产生压力以使井填充。
再次引用图20(插图)中所示的井阵列的部分横截面视图,在垂直横截面上,井由斜壁限定,使得井的底部的面积大于井的顶部的面积。虽然这种结构有利于腔室的注塑成型,但它也被发现有利于减少或避免材料在侧壁上的堆积。
图26红色进一步显示,空气和液体防渗透膜可以焊接到盒的底座。还示出,井阵列的底部的任何一侧都设置有一对空隙,即在片下。如前所述,井的底部覆盖有第一个透气(疏水)膜,而整个井和空隙区域被进一步的弹性膜覆盖。在井的填充过程中,井排出的空气通过第一个疏水膜,填充了第二层膜所包围的空间。这样空气作为一种绝缘介质,井阵列在热循环过程中允许热量分布更加均匀。
在热循环过程中需要隔离空气和井的所含之物,以防止蒸发。珀尔帖和光学元件之间的分析腔室的夹紧力作为关闭进的底部和空隙之间的气路的阀。图26中的焊接线的位置很重要,因为它允许珀尔帖单元和井的底部之间具有良好的密封性(如果焊接在那样的区域,密封性会差)。
在操作中,为了进一步澄清上述描述,光学模块密封在井区的上表面,防止井之间的液体流通。半导体制冷片密封在井的底部,防止井和空隙之间的空气流通。在这两种情况下,我们要避免阀门在焊缝区。
本领域的技术人员将意识到在不偏离本发明的范围的前提下可对上述实施方式作出各种改进。例如,使得将分析腔室71的基座形成为两个不同的部分是有利的,即第一部分中,井形成以及其由具有相对较高的热传导性的材料制备,第二部分环绕第一部分,并且其是由具有相对较低的热导电材料制备。这种设置可能有助于在分析过程中进行快速加热和冷却循环。或者,也可以在井阵列周围提供隔离轨道,以向阵列提供一定程度的热隔离。在分析腔室的另一个改进中,每一个井可以通过向上突出的唇或缘围绕在上部开口上。当膜被压在光学元件上时,缘将提供与液体和空气防渗透膜(a)接触的区域。这增加了每个井周围的密封压力。
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Claims (15)
1.一种用于分析生物材料样品的模块,包括:
基部构件,该基部构件限定
入口,该入口用于容纳含有所述生物材料样品或者来自所述生物材料样品的组分的液体;
井阵列,在所述井阵列中进行分析,
所述模块限定与所述井阵列相邻的空间,并且所述井开口到所述空间中,所述空间与所述入口液体连通,
所述模块还包括不渗透空气和液体的、透明的和柔性的塑料片(a);该塑料片固定到所述基部构件以限定所述空间;所述模块被配置为使得所述塑料片(a)可被压向所述基部构件的表面以产生压力以使所述井填充;
其中,所述井开口到和与所述井阵列相邻的所述空间相对的第二空间中,在所述阵列上固定液体不可渗透而空气可渗透的膜(d),以将所述井与所述第二空间分离;
还包括一个或多个固定在所述液体不可渗透而空气可渗透的膜(d)上的生物标记物,使得所述生物标记物被提供给所述井。
2.根据权利要求1所述的模块,其中每个井由一个或多个倾斜侧壁限定,使得每个井在顶部比在底部窄。
3.一种用于分析生物材料样品的测试盒,包括:
外壳体,该外壳体限定多个腔室和中心空间;
根据权利要求1所述的模块;所述腔室和所述模块围绕所述中心空间周向排列;
内壳体,该内壳***于所述中心空间中并且限定通流腔室;所述内壳体可在所述外壳体内旋转;并且所述外壳体限定所述中心空间到所述多个腔室中的各自每一个的开口,以及与所述模块的入口连通的另一开口。
4.根据权利要求3所述的测试盒,其中所述外壳体限定与所述内壳体的旋转轴线对准的第一基本截头圆锥形表面,并且所述内壳体限定与所述第一基本截头圆锥形表面邻接的第二基本截头圆锥形表面;所述开口设置在所述第一基本截头圆锥形表面中,并且一个开口进入所述通流腔室被限定在所述第二基本截头圆锥形表面中;所述测试盒构造成允许进入所述通流腔室的开口与所述外壳体中限定的任何一个开口对准。
5.根据权利要求4所述的测试盒,包括一个密封件或者多个密封件,用于密封限定在所述外壳体中的、抵靠所述内壳体的所述第二基本截头圆锥形表面的开口。
6.根据权利要求5所述的测试盒,还包括偏置构件,用于将所述第一基本截头圆锥形表面和所述第二基本截头圆锥形表面彼此推压。
7.根据权利要求3所述的测试盒,包括覆盖所述外壳体的所述腔室的一个或多个其它柔性膜,所述测试盒还包括相对于所述外壳体轴向可移动的部件,以便刺穿所述其它柔性膜,并将其排出到周围环境。
8.根据权利要求7所述的测试盒,所述部件被配置为在所述内壳体旋转时相对于所述外壳体进行轴向移动。
9.根据权利要求3所述的测试盒,其中所述腔室至少包括容纳裂解缓冲液的腔室、容纳洗涤液试剂的腔室、和容纳洗脱试剂的腔室。
10.根据权利要求9所述的测试盒,其中所述腔室包括至少一个用于排放或接收废液的空腔。
11.根据权利要求3所述的测试盒,其中所述多个腔室中的一个包括入口,用于被配置为接收拭子的样品头。
12.根据权利要求11所述的测试盒,其中该测试盒用于测试所述生物样品中含有的DNA或RNA。
13.根据权利要求3所述的测试盒,其中所述内壳体包括位于所述通流腔室中或者与所述通流腔室流体连通的多孔膜或其它结构,所述多孔膜被配置成保持DNA材料。
14.根据权利要求3所述的测试盒,其中所述内壳体包括位于该内壳体上端的双向阀,该双向阀被配置为允许空气在压力下进入和离开所述内壳体,同时防止飞溅物移动到该内壳体顶部。
15.一种用于分析生物材料样品的模块,该模块包括:
基部构件,该基部构件限定
入口,该入口用于容纳含有所述生物材料样品或者来自所述生物材料样品的组分的液体;
与所述入口液体连通的槽,以及
井阵列,在所述井阵列中进行分析;
片部,所述片部固定到所述基部构件的上表面以限定所述槽上方的第一空间和所述井上方的第二空间,所述片部至少在所述第二空间上方的一个区域是透明的,所述基部构件进一步限定从所述第一空间到所述第二空间转移液体的通道。
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