CN114751891B - 一种(2-(1h-吲哚-3-基)-1h-咪唑-4-基)苯基甲酮类化合物及其应用 - Google Patents

一种(2-(1h-吲哚-3-基)-1h-咪唑-4-基)苯基甲酮类化合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种(2‑(1H‑吲哚‑3‑基)‑1H‑咪唑‑4‑基)苯基甲酮类化合物，该类化合物的化学结构如下式(I)所示；式(I)中，X、Y、Z其一为氘原子，或其二为氘原子，或全为氘原子。本发明所述化合物对人乳腺癌细胞MCF‑7、人***细胞HeLa、人肝癌细胞HepG‑2以及小鼠黑色素瘤细胞B16‑F10的抑制效果显著，可用于制备抗肿瘤药物。

Description

一种(2-(1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基)苯基甲酮类化合物及其应用
技术领域
本发明涉及(2-(1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基)苯基甲酮类化合物，该化合物能够抑制肿瘤细胞增殖，可用于***。
背景技术
微管(microtubule)具有多种重要功能，包括细胞结构和支持、细胞的运动、细胞器的运输、以及在细胞***过程中染色体的分离。微管是一种长的空心管状结构，由13个微管蛋白原纤维(protofilament)构成。而微管蛋白原纤维则由微管蛋白(tubulin)亚基组成。微管蛋白亚基主要是由两个结构相似的球状蛋白(α-微管蛋白和β-微管蛋白)结合形成的二聚体。癌细胞的生长高度依赖于微管蛋白的动态不稳定性(伸长和缩短的动态平衡)，鉴于微管在癌细胞增殖和***中起到关键的作用，微管蛋白成为了许多抗癌药物(如紫杉醇、长春碱)的靶点。微管蛋白抑制剂通过抑制微管蛋白的聚合(微管伸长)或者解聚(微管缩短)，从而干扰癌细胞的有丝***过程，使细胞有丝***中断，细胞周期停滞于G2/M期，进而导致癌细胞的凋亡。
目前所有已上市的微管蛋白抑制剂均与紫杉醇位点或长春花生物碱位点结合。虽然这些抑制剂具有广谱抗癌活性，但其临床应用面临许多问题，包括：不能口服、毒副作用大、耐药等。而靶向秋水仙碱结合位点的微管蛋白抑制剂基本能克服上述缺点，其相对于已上市微管蛋白抑制剂具有以下优势：①克服紫杉醇和长春碱的耐药性：由于结合位点不同，且不是多药耐药/MDR(如P-gp)的底物；②口服生物利用度高：由于结构相对简单，良好的理化性质/水溶性及药代动力学性质；③毒副作用相对较小：高水溶性，不需要用到助溶剂，副反应少。
鉴于微管蛋白在癌细胞增殖和***中所起到的关键作用，且目前针对秋水仙碱结合位点这个靶点还没有上市抗癌药物。设计开发新型、能够克服紫杉醇耐药性、可口服、具有良好药代动力学性质的靶向微秋水仙碱结合位点的微管蛋白抑制剂作为抗癌药物具有重要的意义和广阔的应用前景。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种(2-(1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基)苯基甲酮类化合物，该化合物对人***细胞HeLa、人乳腺癌细胞MCF-7、人肝癌细胞HepG-2以及小鼠黑色素瘤细胞B16-F10的抑制效果显著。
本发明解决上述技术问题的方案如下：
一种(2-(1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基)苯基甲酮类化合物，该类化合物的化学结构如下式(I)所示，
Figure BDA0003618679260000021
式(I)中，X、Y、Z其一为氘原子，或其二为氘原子，或全为氘原子。
本发明所述的一种(2-(1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基)苯基甲酮类化合物为下述化合物中的一种：
当X为氘原子，Y和Z为氢原子时，所述的(2-(1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基)苯基甲酮类化合物的化学结构为：
Figure BDA0003618679260000022
当Y为氘原子，X和Z为氢原子时，所述的(2-(1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基)苯基甲酮类化合物的化学结构为：
Figure BDA0003618679260000023
当X和Z为氘原子，Y为氢原子时，所述的(2-(1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基)苯基甲酮类化合物的化学结构为：
Figure BDA0003618679260000024
当X和Y为氘原子，Z为氢原子时，所述的(2-(1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基)苯基甲酮类化合物的化学结构为：
Figure BDA0003618679260000025
当X、Y、Z均为氘原子时，所述的(2-(1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基)苯基甲酮类化合物的化学结构为：
Figure BDA0003618679260000031
上述(2-(1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基)苯基甲酮类化合物的制备方法包括以下步骤：
(1)将原料吲哚3-甲醛(1)溶于乙醇中，按原料1的摩尔量加入1.1摩尔倍的氢氧化钾，搅拌混合物直至完全溶解。真空除去乙醇并将浓缩物溶解在丙酮中，然后加入1.1摩尔倍的苯磺酰氯，室温反应半小时。过滤除去沉淀，将滤液浓缩并用甲醇重结晶，得到中间体2；
上述步骤(1)的化学反应式如下式如下：
Figure BDA0003618679260000032
(2)取步骤(1)得到的中间体2溶于乙醇中，在0℃按下中间体2的摩尔量加入1.1摩尔倍的乙二醛水溶液和10.0摩尔倍的氢氧化铵水溶液。在室温下搅拌2天后，反应液加水淬灭并用二氯甲烷萃取。收集有机层浓缩，柱层析分离提纯，得到中间体3；
上述步骤(2)的化学反应式如下式如下：
Figure BDA0003618679260000033
(3)取步骤(2)得到的中间体3溶于超干四氢呋喃中，按中间体3的摩尔量加入1.2摩尔倍的氢化钠搅拌20分钟。随后加入1.2摩尔倍的苯磺酰氯，搅拌过夜。反应液加饱和NaHCO3水溶液后，用乙酸乙酯萃取，有机层用硫酸镁干燥并浓缩，柱层析分离纯化，得到中间体4；
上述步骤(3)的化学反应式如下式如下：
Figure BDA0003618679260000041
(4)取步骤(3)得到的中间体4溶于超干四氢呋喃溶液中，在0℃下按中间体4的摩尔量加入1.2摩尔倍的叔丁基锂的戊烷溶液搅拌10分钟。随后加入1.2摩尔倍的三甲氧基苯甲酰氯(5)的THF溶液并搅拌过夜。反应液加饱和NaHCO3水溶液后，用乙酸乙酯萃取，有机层用硫酸镁干燥并浓缩，经过柱层析分离纯化，得到中间体6；
上述步骤(4)的化学反应式如下式如下：
Figure BDA0003618679260000042
(5)取步骤(4)得到的中间体6溶于乙醇/水(10/1)溶液中，按中间体6的摩尔量加入10.0摩尔倍的氢氧化钠，并在避光条件下回流加热搅拌过夜。反应液加水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥并浓缩，通过柱层析分离纯化，得到化合物Ia；
上述步骤(5)的化学反应式如下式如下：
Figure BDA0003618679260000043
上述合成(2-(1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基)苯基甲酮类化合物方法的工艺路线如下：
Figure BDA0003618679260000051
本发明所述(2-(1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基)苯基甲酮类化合物对人乳腺癌细胞MCF-7、人***细胞HeLa、人肝癌细胞HepG-2以及小鼠黑色素瘤细胞B16-F10的抑制效果显著，可用于制备抗肿瘤药物。
具体实施方式
实施例1(制备Ia)
本例所制备的(2-(1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基)(3,4-二甲氧基-5-(三氘代甲氧基)苯基)甲酮(Ia)的结构式为：
Figure BDA0003618679260000052
上述式(Ia)所示化合物的制备方法由以下步骤组成：
(1)步骤一：化合物2的制备
按下述方法制备结构式为
Figure BDA0003618679260000053
的化合物：
Figure BDA0003618679260000061
取(14.5g,100mmol)吲哚3-甲醛(1)溶于500ml乙醇中,加入(6.16g,110mmol)氢氧化钾，室温搅拌直至完全溶解。真空除去乙醇并将浓缩物溶解在250ml丙酮中，然后加入(19.5g，110mmol)苯磺酰氯。反应液室温搅拌半小时后，过滤除去沉淀，将滤液浓缩并用甲醇重结晶，得到白色固体。产率：33％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.18(s,1H),8.24-8.38(m,2H),7.98-8.08(m,3H),7.68(t,J＝7.33Hz,1H),7.60(t,J＝7.5Hz,2H),7.38-7.53(m,2H).MS(ESI)C15H11NO3S计算值为285.1,实测值为286.0[M+H]+。
(2)步骤二：化合物3的制备
按下述方法制备结构式为
Figure BDA0003618679260000062
的化合物：
Figure BDA0003618679260000063
取(28.5g,100mmol)1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-甲醛(2)溶于400ml乙醇中，在0℃下加入(22mL,110mmol)40％乙二醛水溶液和(136mL,1000mmol)29％氢氧化铵水溶液。室温下搅拌2天后，将反应混合物用水淬灭并用二氯甲烷萃取。收集有机层减压蒸馏，浓缩物用正己烷/乙酸乙酯(4:1-2:1)柱层析，得到黄色粉末。产率：12％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(d,J＝2.9Hz,2H),8.12(d,J＝7.8Hz,2H),7.99-8.05(m,1H),7.63-7.69(m,1H),7.56(d,J＝7.82Hz,2H),7.23-7.36(m,4H).MS(ESI)C17H13N3O2S计算值为323.1,实测值为324.0[M+H]+。
(2)步骤三：化合物4的制备
按下述方法制备结构式为
Figure BDA0003618679260000071
的化合物：
Figure BDA0003618679260000072
取(6.46g,20mmol)3-(1H-咪唑-2-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚(3)溶于300ml超干四氢呋喃中，在0℃下，加入(0.96g，24mmol)氢化钠(在矿物油中的60％分散液)，搅拌20分钟。然后加入(4.25g，24mmol)苯磺酰氯搅拌过夜。反应液加200ml饱和NaHCO3水溶液稀释后，用600ml乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥并浓缩，经正己烷/乙酸乙酯(5∶1)柱层析得到白色固体。产率：40％。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.01-8.09(m,4H),7.73(d,J＝1.5Hz,1H),7.37-7.63(m,8H),7.25(d,J＝1.5Hz,1H),7.12-7.18(m,3H).MS(ESI)C23H17N3O4S2计算值为463.1,实测值为486.0[M+Na]+。
(2)步骤四：化合物6a的制备
按下述方法制备结构式为
Figure BDA0003618679260000073
的化合物：
Figure BDA0003618679260000074
取(2.32g,5.0mmol)1-(苯磺酰基)-3-(1-(苯磺酰基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲哚(4)溶于100ml超干四氢呋喃中，在-78℃下加入(3.5mL，6.0mmol)1.7M叔丁基锂的戊烷溶液并搅拌10分钟。随后加入(1.38g,6.0mmol)3,4-二甲氧基-5-(三氘代甲氧基)苯甲酰氯(5a)的四氢呋喃溶液并搅拌过夜。反应液加100ml饱和NaHCO3水溶液终止反应，并用300ml乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥并浓缩，经正己烷/乙酸乙酯(3∶1)柱层析得到白色固体。产率：30％。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.12(d,J＝10Hz,1H),8.06(d,J＝10Hz,2H),7.90(s,1H),7.78(d,J＝5Hz,2H),7.67(t,J＝10Hz,1H),7.54-7.59(m,5H),7.42(s,2H),7.35-7.38(m,3H),7.24(t,J＝10Hz,1H),4.07(s,3H),4.05(s,3H).MS(ESI)计算值为C33H27N3O8 658.0,实测值为681.1[M+Na]+。
(2)步骤五：化合物Ia的制备
按下述方法制备结构式为
Figure BDA0003618679260000081
的化合物：
Figure BDA0003618679260000082
取(0.66g，1mmol)(1-(苯磺酰基)-2-(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(6a)溶于40ml乙醇和4ml水，加入(0.4g，10mmol)氢氧化钠，避光下加热回流搅拌过夜。反应液加50ml水稀释并用200ml乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥并浓缩，经正己烷/乙酸乙酯(1∶1)柱层析得到黄色固体。产率：60％。
对所得到的黄色固体粉末进行核磁共振氢谱、核磁共振碳谱鉴定，鉴定结果为：1HNMR(CD3OD,400MHz)δ8.30(d,J＝6.5Hz,1H),8.00(s,1H),7.92(s,1H),7.50-7.53(m,3H),7.25-7.29(m,2H),4.02(s,3H),3.95(s,3H).MS(ESI)C21H16D3N3O4计算值为380.16,实测值为403.2[M+Na]+。
实施例2(制备Ib)
本例所制备的(2-(1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基)(3,5-二甲氧基-4-(三氘代甲氧基)苯基)甲酮(Ib)的结构式为：
Figure BDA0003618679260000091
上述式(Ib)所示化合物以1-(苯磺酰基)-3-(1-(苯磺酰基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲哚(4)，3,5-二甲氧基-4-(三氘代甲氧基)苯甲酰氯(5b)作为原料，具体制备方法与实施例1相同，化学反应式如下：
Figure BDA0003618679260000092
上述方法所得到的产物经核磁共振谱鉴定，结果为：1H NMR(CD3OD,500MHz)δ8.32(d,J＝6.5Hz,1H),8.00(s,1H),7.92(s,1H),7.48-7.53(m,3H),7.25-7.32(m,2H),4.00(s,6H).MS(ESI)C21H16D3N3O4计算值为380.16,实测值为403.1[M+Na]+。
实施例3(制备Ic)
本例所制备的(2-(1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基)(4-甲氧基-3,5-二(三氘代甲氧基)苯基)甲酮(Ic)的结构式为：
Figure BDA0003618679260000093
上述式(Ic)所示化合物以1-(苯磺酰基)-3-(1-(苯磺酰基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲哚(4)，4-甲氧基-3,5-二(三氘代甲氧基)苯甲酰氯(5c)作为原料，具体制备方法与实施例1相同，化学反应式如下：
Figure BDA0003618679260000094
上述方法所得到的产物经核磁共振谱鉴定，结果为：1H NMR(CD3OD,500MHz)δ8.33(d,J＝6.5Hz,1H),7.80(s,1H),7.92(s,1H),7.49-7.53(m,3H),7.25-7.30(m,2H),3.95(s,3H).MS(ESI)C21H13D6N3O4计算值为383.18,实测值为406.2[M+Na]+。
实施例4(制备Id)
本例所制备的(2-(1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基)(3-甲氧基-4,5-二(三氘代甲氧基)苯基)甲酮(Id)的结构式为：
Figure BDA0003618679260000101
上述式(Id)所示化合物以1-(苯磺酰基)-3-(1-(苯磺酰基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲哚(4)，3-甲氧基-4,5-二(三氘代甲氧基)苯甲酰氯(5d)作为原料，具体制备方法与实施例1相同，化学反应式如下：
Figure BDA0003618679260000102
上述方法所得到的产物经核磁共振谱鉴定，结果为：1H NMR(CD3OD,500MHz)δ8.30(d,J＝6.5Hz,1H),7.98(s,1H),7.91(s,1H),7.47-7.51(m,3H),7.23-7.27(m,2H),4.03(s,3H).MS(ESI)C21H13D6N3O4计算值为383.18,实测值为406.3[M+Na]+。
实施例5(制备Ie)
本例所制备的(2-(1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三(三氘代甲氧基)苯基)甲酮(Ie)的结构式为：
Figure BDA0003618679260000103
上述式(Ie)所示化合物以1-(苯磺酰基)-3-(1-(苯磺酰基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲哚(4)，3,4,5-三(三氘代甲氧基)苯甲酰氯(5e)作为原料，具体制备方法与实施例1相同，化学反应式如下：
Figure BDA0003618679260000104
上述方法所得到的产物经核磁共振谱鉴定，结果为：1H NMR(CD3OD,500MHz)δ8.33(d,J＝6.5Hz,1H),8.02(s,1H),7.93(s,1H),7.51-7.54(m,3H),7.26-7.32(m,2H).MS(ESI)C21H10D9N3O4计算值为386.19,实测值为409.4[M+Na]+。
实施例6(抗肿瘤活性研究)
本发明所述化合物的体外抗肿瘤活性采用以下方法测试所证明。这些效果表明本发明化合物可用于治疗癌症，特别是治疗实体肿瘤，如人乳腺癌，人***，人肝癌以及小鼠黑色素瘤。具体测试方法如下：
(1)将处于对数生长期的细胞按照5×104个/mL，100μL/孔的密度接种于96孔板。在37℃，5％CO2，饱和湿度培养箱中培养，待细胞贴壁。
(2)吸出原有培养基，每组加入不同浓度的化合物，化合物浓度分别为0.001μM，0.003μM，0.01μM，0.03μM，0.1μM，1μM。以0.1％的DMSO设为对照组，在细胞培养箱中继续培养48h。
(3)每孔加入10μL MTT液，在培养箱中孵育4h。
(4)弃去培养基，每孔加入150μL DMSO，振荡10min充分溶解甲瓒结晶。
(5)用酶联免疫检测仪测定570nm下的吸光度值。
(6)按以下公式计算细胞生长抑制率：
抑制率＝[(As-Ab)/(Ac-Ab)]×100％
As：实验孔的吸光度(含细胞、MTT、化合物)
Ac：对照孔的吸光度(含细胞、MTT，无化合物)
Ab：空白孔的吸光度(不含细胞和化合物，含MTT)
所测活性结果如表1所示：
表1抗肿瘤活性的比较(Mean±SD)
Figure BDA0003618679260000111
上表中的阳性对照品1是公开号为CN102883607 B专利中所公开的化合物17ya，化合物17ya的结构如下：
Figure BDA0003618679260000121
上述体外实验结果显示，(2-(1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基)苯基甲酮类化合物对人乳腺癌细胞MCF-7、人***细胞HeLa、人肝癌细胞HepG-2以及小鼠黑色素瘤细胞B16-F10具有较强的抑制作用，其中化合物(Ia,Ib,Ic,Id,Ie)对上述癌细胞的抑制效果均明显优于阳性对照1(17ya)和阳性对照2(秋水仙碱)。

Claims (3)

1.一种(2-(1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基)苯基甲酮类化合物，其特征在于，其为下述化合物中的一种：
Figure FDA0003917979950000011
2.权利要求1所述的(2-(1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基)苯基甲酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的抗肿瘤药物由权利要求1所述的(2-(1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基)苯基甲酮类化合物和医学上可接受的辅料组成。
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