CN114748631B - 一种皮肤损伤修复组合物及其制备方法和药物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种皮肤损伤修复组合物及其制备方法和药物，至少包含以下成分：低浓度的γ‑氨基丁酸和聚乙二醇。本发明提供了一种针对肿瘤患者放疗后出现的放射性皮损的修复组合物及其药物，经试验证实，该修复组合物通过促进皮肤中蛋白质和RNA的合成、促进生长素介质合成，吸收创面水分保持创面湿润等多途径促进皮肤的修复；该修复组合物能够明显缩短创面愈合时间、缓解疼痛、减轻机体炎症反应和降低瘢痕形成，是非常理想的治疗放射性皮损的临床药物。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域。更具体地，涉及一种皮肤损伤修复组合物及其制备方法和药物。
背景技术
放射治疗是治疗恶性肿瘤的重要手段，而放射性皮肤损伤是接受放疗患者最常见的并发症之一。随着放疗剂量的增加，患者照射皮肤会出现红斑、色素沉着、瘙痒、水疱、干性脱皮、糜烂等症状，进一步可发展成湿性皮炎，严重者可发送皮肤感染、溃疡及坏死[1]。放射性皮肤损伤不仅严重影响患者的生活质量，还有可能导致放疗中断，放疗效果降低。放射性皮肤损伤是因皮肤受到放射线作用而产生的一种炎性损伤，其发生和严重程度与放射线种类、照射剂量及患者自身因素等因素密切相关[2]。研究显示，皮肤受到照射单次剂量达到5Gy就会出现红斑，剂量达到30～40Gy会形成湿性反应，甚至会导致感染，放射线坏死及经久不愈的溃疡[3]。
目前针对放射线皮肤损伤治疗主要采用常规治疗结合给与外用药膏对症处理。最常用的是三乙醇胺乳膏，三乙醇胺乳膏可通过楔合形式使局部皮肤水分丢失减少，微循环速度加快，从而减少放疗对皮肤的损失作用。但是研究显示，三乙醇胺乳膏在促进皮肤愈合、减轻机体炎症反应具有较好的作用，可对于预防放疗后皮肤的瘢痕形成并无明显的效用。
γ-氨基丁酸(GABA)，分子式为C4H9NO2，分子结构如下式Ⅰ所示，是一种接近白色的结晶粉末或白色晶体，微溶于乙醇，不溶于***，苯和乙醇，易溶于水。GABA在临床上具有降低血氨、降血压的作用，对中枢神经元有普遍性的抑制作用，是重要的抑制性神经递质。但是未见其在治疗放射性皮肤损伤的报道。
参考文献：
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发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有治疗放射性损伤药物的缺陷和不足，提供一种针对放射性皮肤损伤的修复制剂，其能够促进创面愈合；减轻机体炎症反应；缓解疼痛；和降低瘢痕形成。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：一种皮肤损伤修复组合物，至少包含以下成分：
低浓度的γ-氨基丁酸；
聚乙二醇。
申请人在开展γ-氨基丁酸的前期研究中发现，γ-氨基丁酸具有促进皮肤中蛋白质和RNA的合成、促进生长素介质合成的作用，因而，推测γ-氨基丁酸可能对于促进皮肤的愈合具有重要的作用，或许将其应用于放射性皮肤损伤的治疗是可行的。因而申请人继续研究了γ-氨基丁酸对治疗放射性皮肤损伤的作用，证实了不同浓度的γ-氨基丁酸对于放射性皮肤损伤具有不同程度的促进伤口愈合的作用。但是大部分受试者的疼痛VAS评分与治疗前相比无明显改善，且对于瘢痕形成也无明显的抑制作用；显示，γ-氨基丁酸对于减轻放疗皮肤损伤疼痛、瘢痕形成等无明显的效用。
而申请人意外发现，γ-氨基丁酸联合聚乙二醇，特别是低浓度的γ-氨基丁酸与聚乙二醇协同治疗放射性皮肤损伤表现出理想的修复效果，创面愈合时间相比γ-氨基丁酸明显缩短了50％以上的愈合时间；受试者的疼痛VAS评分明显降低，且卡氏功能状态评分明显升高，对于瘢痕的形成也有一定的防御效果。
在本发明其中一个实施方式中，所述组合物中，γ-氨基丁酸的浓度为1～10vol％。
在本发明其中一个实施方式中，所述γ-氨基丁酸的浓度为3～8vol％。在更理想的修复制剂中，γ-氨基丁酸的浓度优选为3～8vol％、3～6vol％、3～5vol％之间的任意值。特别地，在某些情况下，γ-氨基丁酸的浓度为3vol％、3.5vol％、4vol％、4.5vol％、5vol％、5.2vol％、6vol％、7vol％、7.5vol％或8vol％。
在本发明其中一个实施方式中，还包含：维生素B。试验中发现，特别是在含有γ-氨基丁酸和聚乙二醇的修复体系中，维生素B在降低组合物刺激性方面贡献是极其大的。由于5vol％以上的γ-氨基丁酸对皮肤存在刺激性，且这种刺激性复合聚乙二醇后并未减轻，但添加维生素B的药物反而刺激性更低了，且并不影响其促创面愈合、降低疼痛及降低瘢痕等方面的能力。
在本发明其中一个实施方式中，所述组合物中，聚乙二醇的浓度为5～20vol％。
在本发明其中一个实施方式中，所述维生素B的浓度为1～6vol％。
在本发明其中一个实施方式中，原则上所述组合物能够被制成药剂学上常用的剂型，包括但不限于：溶液、乳剂、乳膏剂、凝胶剂、气雾剂、酊剂、软膏剂、硬膏剂、油剂、粉剂等。特别地，优选被制成凝胶或乳膏的形式。
在本发明其中一个实施方式中，当所述组合物被制成凝胶或软膏的形式时，还可包含必要的助剂。优选被制成软膏的形式，当所述组合物被制成乳膏时，还可以包括合适的助剂，包括但不限于：溶剂、乳化剂、增溶剂、防腐剂、保湿剂等。
作为效果良好的乳膏配方，其可以是以下组成：
本发明其中一个目的是提供所述皮肤损伤修复组合物在制备治疗放射性皮肤损伤药物中的用途。
在本发明其中一个实施方式中，所述用途包括：
促进创面愈合；表现在明显缩短创面愈合时间；
减轻机体炎症反应；表现在显著降低炎症因子IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α的表达水平。
缓解疼痛；表现在经治疗后，患者的疼痛VAS评分显著降低，且卡氏功能状态评分显著升高；
降低瘢痕形成；表现在经治疗后，瘢痕形成显著减少。
本发明具有以下有益效果：
本发明提供了一种针对肿瘤患者放疗后出现的放射性皮损的修复组合物及其药物，经试验证实，该修复组合物通过促进皮肤中蛋白质和RNA的合成、促进生长素介质合成，吸收创面水分保持创面湿润等多途径促进皮肤的修复；该修复组合物能够明显缩短创面愈合时间、缓解疼痛、减轻机体炎症反应和降低瘢痕形成，且刺激性低，是非常理想的治疗放射性皮损的临床药物。
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
实施例1～3、治疗放射性皮损的软膏(vol％)
制备方法：
将十六酸十六酯、固体石蜡、地蜡、角鲨烷、乙二醇二硬脂酸酯、硬脂酸和椰子油加入不锈钢加热锅内，边混合边加热至90～95℃，保温30min；得油相；往另一加热锅内加入去离子水、丙二醇、γ-氨基丁酸、维生素B、聚乙二醇、对羟基苯甲酸甲酯钠和对羟基苯甲酸甲醇钠，边搅拌边加热至90～95℃，保温20min，得水相；
将油相和水相原料经过滤后，抽入到乳化锅中，均质10min，冷却至室温，检验合格后出料，包装，即得。
刺激性试验
正常Wistar大鼠臀背部褪毛处理后，在选定区域内均匀涂抹实施例1～3及对比例1～3药物，正常组不作处理，涂抹24h后比较试验组与正常组涂抹区域变化，结果显示，除对比例1组和3组外，其余各组大鼠涂药部位与正常组相比无明显变化，而对比例1组和3组涂抹部位出现红斑和水肿，显示对皮肤存在一定的刺激性。
治疗放射性皮肤损伤疗效评价
1.1临床资料：选取182例接受放疗后出现Ⅱ～Ⅳ级放射性皮损的恶性肿瘤患者作为受试对象。放射性皮损诊断标准：根据美国肿瘤放射协作组制定的急性放射性皮损分级标准进行诊断和分级：放疗后皮肤无变化(0级)；出现皮肤出现滤泡样暗红色，出汗减少，干性脱皮(Ⅰ级)；皮肤出现鲜红色、触碰性红斑或中度水肿或片状湿度脱皮(Ⅱ级)；皮肤出现皱褶以外部位凹陷性水肿或融合性湿性脱皮(Ⅲ级)；皮肤出现出血、溃疡、坏色(Ⅳ级)。纳入标准：经病理学诊断为恶性实体肿瘤或癌症；首次接受放疗；卡氏功能状态评分≥60分；预计生存时间＞6个月。排除标准：头颈部及胸部皮肤感染或患有皮肤病者；照射区域皮肤有烧伤或烫伤史，皮肤不完整者；敏感性皮肤者；合并糖尿病等易导致皮肤溃疡疾病者；心、肝、肺、肾等重要器官功能严重障碍者；放疗期间同时行化疗者；存在智力及精神障碍，语言表达能力差，对自身情况无法判断者；有***病史者；孕妇或哺乳期妇女。随机将上述182例患者随机分为7组，分别为实施例1～3、对比例1～3和对照组，各组患者年龄、性别、肿瘤类型及皮损级别等一般资料无统计学意义(P＜0.05)，各组患者在试验前均签署知情同意书。
1.2试验方法：给予6MV-X射线常规分割照射(5次/周，靶区域吸收剂量为2Gy/次)，总量为50～70Gy。放疗过程中给与患者常规护理干预：日常用温水清洁皮肤，保持照射区域皮肤洁净、完好及界限清楚，所有患者早晚和每次放疗后对照射区域皮肤进行清洁。实施例1～3、对比例1～3患者分别给与对应的药物治疗(清洁干净皮损创面，均匀涂抹相应的乳膏，厚度为1～2mm，轻轻按摩至吸收，3次/d，连续治疗直至创面愈合)，对照组患者给与三乙醇胺乳膏治疗。
1.3疗效观察
1.3.1疗效评价：根据以下标准统计治疗总有效率；显效：治疗12h后放射性皮损创面分泌物明显减少，疼痛明显缓解，连续治疗2～3d后创面基本愈合；有效：治疗后12h创面分泌物逐渐减少，创面损伤面积明显变小，疼痛减轻，创面愈合面积达30％以上，连续治疗4～5d后创面基本愈合为有效；治疗5d及以上疼痛持续，症状无明显好转，创面损伤范围无明显减小，创面愈合面积不足30％，甚至出现局部渗出伴有脓性分泌物增多，需考虑采用其他方法进行治疗为无效。统计结果如下表1所示。
表1：各组患者疗效比较
各组患者疗效比较，实施例1～3组疗效最优，总有效率达到85％以上，最高达到92.31％，且优于对照组，显示实施例1～3软膏具备相比三乙醇胺软膏更理想的疗效。
1.3.2康复性指标：记录各组患者创面平均愈合时间，同时首程放疗结束后3个月内跟踪随访各组患者瘢痕形成情况，记录瘢痕形成率和感染率，创面愈合判断标准为：创面完全由上皮组织覆盖，无渗出物；感染判断标准为：(对体温持续超过37.5℃，排除肺、口腔、胃肠道等其他部位感染情况下，采集照射野皮肤分泌物进行培养，若培养出病原体则诊断为感染，结果如下表2所示。
表2：康复性指标比较
注：与对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01；与实施例1组相比，#P＜0.05。
结果显示，实施例1～3组创面愈合时间、感染率、瘢痕形成率与对照组相比存在显著性差异，显示其治疗效果优于三乙醇胺乳。
1.3.3疼痛评分和卡氏功能评分：治疗前和放疗结束后应用视觉模拟量表(VisualAnalogue Scale,VAS)评价疼痛情况，用一条长10cm的横线，标注“0”端和“10”端，“0”端为无痛，“10”端为剧痛，患者根据自己疼痛的感觉在直线上进行标注。治疗前和治疗结束后采用卡氏功能状态评分评价患者技能状态，包括日常生活和工作能力的评价，总分0-100分，评分越高表示功能状态越好，91～100分表示功能状态良好，适应正常生活；81～90分为非依赖级(生活自理级)；60～80分为半依赖级(生活半自理级)；60分以下为依赖级，生活需要别人帮助。结果如下表3所示。
表3：各组患者治疗前后VAS、卡氏功能状态评分结果比较
注：与治疗前相比，*P＜0.05，**P＜0.01。
各组患者治疗前VAS、卡氏功能状态评分无明显差异，治疗后，实施例1～3组与治疗前相比，疼痛评分及卡氏功能状态评分存在极显著差异，且效果优于三乙醇胺乳膏，显示，其对于减轻患者疼痛、提高患者卡氏功能状态具有显著的作用。
1.3.4炎症因子含量检测:分别于治疗前后抽取各组患者外周静脉血2mL，室温下放置2h后离心，取上清液置于-80℃冰箱中保存，采用相应的ELISA检测试剂盒严格按照试剂盒说明书操作检测各组患者血清中炎症因子IL-6、IL-8、TNF-α和IL-1β的表达水平，各试剂盒购于天津安诺瑞康生物技术有限公司，结果进行统计学分析(表4)。
表4：各组患者治疗前后血清中炎症因子表达水平比较
注：与治疗前相比，*P＜0.05，**P＜0.01。
分析上表可知，治疗前各组患者血清中炎症因子表达水平无统计学意义；经实施例1～3和对照组治疗后，患者血清中IL-6、IL-8、TNF-α和IL-1β的表达水平较治疗前极显著降低。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (1)
1.一种用于治疗放射性皮肤损伤的药物，其特征在于，由以下成分组成：十六酸十六酯0.01~0.05vol%；固体石蜡0.05~0.2 vol%；地蜡0.3~1 vol%；角鲨烷0.1~0.5 vol%；丙二醇0.01~0.05vol%；乙二醇二硬脂酸酯0.5~1vol%；硬脂酸0.1~0.5 vol%；γ-氨基丁酸3~8vol%；维生素B 1~6 vol%；聚乙二醇5~20 vol%；椰子油0.1~0.3vol%；对羟基苯甲酸甲酯钠0.01~0.03 vol%；对羟基苯甲酸甲醇钠0.01~0.03 vol%和纯净水余量。
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