CN114728046A - 联合抗cd30 adc、抗pd-1和化疗以治疗血液癌症 - Google Patents

Abstract

本公开总体上涉及治疗血液癌症的方法，包括施用抗CD30抗体药物缀合物与另外的癌症治疗剂如检查点抑制剂和化疗方案组合。

Description

联合抗CD30 ADC、抗PD-1和化疗以治疗血液癌症

相关申请的交叉引用

本申请要求于2019年9月25日提交的美国临时专利申请第 62/905,701号的优先权的权益，所述美国临时专利申请的公开内容通过引用整体并入本文。

通过引用并入电子提交的材料

作为本公开的一部分的序列表与说明书作为文本文件同时提交。含有序列表的文本文件的名称为“54784_Seqlisting.txt”，所述文本文件于2020年9月24日创建并且大小为7,899字节。序列表的主题通过引用以其整体并入本文。

技术领域

本公开总体上涉及用抗CD30抗体药物缀合物疗法与抗PD-1抗体组合并且任选地与包含多柔比星和达卡巴嗪的化疗方案组合来治疗霍奇金淋巴瘤和其他血液癌症的方法。

背景技术

在过去半个世纪，患有晚期霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)的患者的结果有了显著地改善。¹尽管存在地区差异，但自1975年最初描述以来，尚未对最常用的一线方案ABVD(多柔比星、博莱霉素、长春碱和达卡巴嗪)进行调整。

高达30％的III/IV期霍奇金淋巴瘤患者出现难治性疾病或在一线 ABVD后复发(Canellos et al.,N Engl J Med 1992；327:1478-84；Carde et al.,J Clin Oncol2016；34:2028-36；Gordon et al.,J Clin Oncol 2013；31:684-91)。博莱霉素被认为是ABVD四个组分中活性最小的，与不可预测的并且有时是致命的肺毒性有关，并且由于肺部症状，在化疗后期常会有所下降(Canellos et al.,J Clin Oncol 2004；22:1532-3；Martin et al.,J Clin Oncol 2005；23:7614-20)。最近的研究表明，使用18F- 氟脱氧葡萄糖通过临时正电子发射断层扫描(PET)指导的反应适应性治疗可以提供更加个性化的治疗方法，其中治疗强度取决于对治疗的早期反应进行降级/强化(Borchmann et al.,Haematologica 2017；102：摘要S150；Johnson et al.,N Engl J Med 2016；374:2419-29)。还正在努力将新药纳入已建立的框架中，以提高疗效并降低毒性(Borchmann et al.,Blood 2015；126)。

CD30是在经典霍奇金淋巴瘤的Reed-Sternberg细胞上表达的特征性表面抗原(Schwab et al.,Nature 1982；299:65-7)。本妥昔单抗维多汀 (Brentuximab vedotin)是一种抗体-药物缀合物，由通过蛋白酶可裂解接头与微管***剂，单甲基奥里斯他汀E(monomethyl auristatin E)偶联的抗CD30单克隆抗体构成。本妥昔单抗维多汀已被批准用于治疗在自体干细胞移植(ASCT)失败后或在非ASCT候选患者中至少2种先前的多药化疗方案失败后的经典霍奇金淋巴瘤患者，并且对于复发/进展风险增加的霍奇金淋巴瘤患者而言作为ASCT后巩固(

(本妥昔单抗维多汀)US PrescribingInformation)。在至少一种先前的多药化疗方案失败后，它也被批准用于全身性间变性大细胞淋巴瘤。在晚期霍奇金淋巴瘤中的先前1期，剂量递增研究评估了与ABVD或AVD(多柔比星、长春碱、达卡巴嗪)组合的一线本妥昔单抗维多汀(Younes et al., Lancet Oncol2013；14:1348-56)。

纳武单抗是一种靶向程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)的全人源化单克隆抗体(HuMAb；免疫球蛋白G4[IgG4])。在体外，纳武单抗以高亲和力与PD-1结合，并抑制PD-1与其配体PD-L1和PD-L2的结合(IC50 ±1nM)。纳武单抗与PD-1特异性结合，而不与CD28家族的相关成员如CD28、ICOS、CTLA-4和BTLA结合。纳武单抗阻断PD-1通路并导致混合淋巴细胞反应(MLR)中增殖和干扰素-γ(IFN-γ)释放的可重复增强。先前的试验表明，用本妥昔单抗维多汀和纳武单抗的联合治疗难治性霍奇金淋巴瘤患者是安全的，并且患者能够接受随后的干细胞移植(Herrera et al.,Blood 131(11):1183-94)。当与多柔比星、长春碱和达卡巴嗪(N+AVD)组合时，纳武单抗的组合也显示出良好的耐受性 (Ramchandren et al.,JClin Oncol 37(23):1997-2007)。

发明内容

本公开涉及治疗血液癌症的方法，包括联合癌症治疗剂施用抗 CD30抗体药物缀合物(ADC)作为先前未诊断的癌症的一线治疗，或作为复发或难治性疾病的治疗。与抗CD30ADC联合使用的其他癌症治疗剂包括抗PD-1抗体和包含多柔比星和达卡巴嗪的化疗方案。

本文提供了一种用于治疗受试者的血液癌症的方法，包括施用包含抗CD30抗体药物缀合物和抗PD-1抗体、多柔比星和达卡巴嗪的疗法。

在各种实施方案中，在每次施用抗CD30抗体药物缀合物后至少 30分钟施用抗PD-1抗体。在各种实施方案中，抗CD30抗体药物缀合物通过静脉输注在约30分钟的时间段内给药。在各种实施方案中，抗 PD-1抗体通过静脉内输注施用约60分钟的持续时间。

在各种实施方案中，将抗PD-1抗体施用至先前未接受抗CD30抗体药物缀合物疗法的受试者。在各种实施方案中，将抗CD30抗体药物缀合物施用至先前未接受抗CD30抗体药物缀合物疗法的受试者。在各种实施方案中，受试者之前没有接受过检查点抑制剂疗法或抗PD-1抗体。

在各种实施方案中，每2周施用抗CD30抗体药物缀合物和抗PD-1 抗体。在各种实施方案中，从施用抗CD30抗体药物缀合物的第1周期开始施用抗PD-1抗体。在各种实施方案中，在28天周期的第1天和第15天施用抗CD30抗体药物缀合物和抗PD-1抗体。在各种实施方案中，抗CD30抗体药物缀合物和抗PD-1抗体施用不超过六个周期。在各种实施方案中，抗CD30抗体药物缀合物和抗PD-1抗体施用四个到六个周期。

在各种实施方案中，该方法还包括施用基本上由多柔比星和达卡巴嗪(AD)组成的化学疗法作为联合疗法。

在各个实施方案中，所述抗CD30抗体药物缀合物的抗CD30抗体包括：i)SEQ IDNO:4中所示的重链CDR1、SEQ ID NO:6中所示的重链CDR2、SEQ ID NO:8中所示的重链CDR3；以及ii)SEQ ID NO:12 中所示的轻链CDR1、SEQ ID NO:14中所示的轻链CDR2和SEQ ID NO:16中所示的轻链CDR13。

在各个实施方案中，所述抗CD30抗体药物缀合物的所述抗CD30 抗体包括i)与SEQID NO:2中所示出的重链可变区具有至少85％同一性的氨基酸序列，和ii)与SEQ ID NO:10中所示出的轻链可变区具有至少85％同一性的氨基酸序列。

在各个实施方案中，所述抗CD30抗体药物缀合物的所述抗CD30 抗体为单克隆抗CD30抗体。在各个实施方案中，所述抗CD30抗体药物缀合物的所述抗CD30抗体是嵌合AC10抗体。在各个实施方案中，所述抗体药物缀合物包括单甲基奥瑞斯他汀E和蛋白酶可切割接头。在各个实施方案中，所述蛋白酶可切割接头包括硫醇反应性间隔子和二肽。在各个实施方案中，所述蛋白酶可切割接头由硫醇反应性马来酰亚胺基己酰基间隔子、缬氨酸-瓜氨酸二肽和对氨基苄氧基羰基间隔子组成。在各个实施方案中，所述抗CD30抗体药物缀合物是本妥昔单抗。

在多个实施方案中，抗PD-1抗体是单克隆抗体。在各种实施方案中，(i)抗PD-1抗体与纳武单抗或派姆单抗交叉竞争与人PD-1的结合； (ii)抗PD-1抗体与纳武单抗或派姆单抗结合相同的表位；(iii)抗PD-1 抗体是纳武单抗；或(iv)抗PD-1抗体是派姆单抗。在各种实施方案中，抗PD-1抗体是纳武单抗或派姆单抗。在各种实施方案中，抗PD-1抗体是纳武单抗。

在各种实施方案中，血液癌症包含一种或多种表达PD-L1、PD-L2 或PD-L1和PD-L2两者的细胞。

在各种实施方案中，血液癌症是表达CD30的癌症并且CD30表达≥10％。在各个实施方案中，CD30表达是通过FDA批准的测试测量的。

在多个实施方案中，抗CD30抗体药物缀合物是本妥昔单抗维多汀并且以1.2mg/kg施用，并且抗PD-1抗体是纳武单抗并且以240mg/ 剂量施用。

在多个实施方案中，抗CD30抗体药物缀合物是本妥昔单抗维多汀并且以1.2mg/kg施用，并且抗PD-1抗体是派姆单抗并且以1-2mg/kg 或100-300mg的剂量施用。

在各种实施方案中，多柔比星以25mg/m²的剂量施用，达卡巴嗪以375mg/m²的剂量施用。

在各种实施方案中，该方法还包括施用粒细胞生成刺激因子。在各种实施方案中，在施用抗CD30抗体药物缀合物后1天至7天施用粒细胞生成刺激因子。在各种实施方案中，在施用抗CD30抗体药物缀合物后2天至5天施用粒细胞生成刺激因子。在各种实施方案中，在施用抗CD30抗体药物缀合物之后约24小时到约36小时施用粒细胞生成刺激因子。

在各种实施方案中，粒细胞生成刺激因子为粒细胞集落刺激因子 (GCSF)。在各种实施方案中，GCSF是长效GCSF或非长效GCSF。在各种实施方案中，GCSF是长效GCSF，并且在施用抗CD30抗体药物缀合物后1天或2天施用。在各种实施方案中，在抗CD30抗体药物缀合物的施用之后约24小时到约36小时施用G-CSF。在各种实施方案中，所述GCSF并非长效，并在抗CD30抗体药物缀合物施用之后1 天、2天、3天、4天、5天、6天或7天施用。

在各种实施方案中，在5到10mcg/kg/天或300到600mcg/天或 6mg/剂量的剂量范围内施用粒细胞生成刺激因子。

在各种实施方案中，将粒细胞生成刺激因子施用至先前未接受抗 CD30抗体药物缀合物疗法的受试者。

在各种实施方案中，在抗CD30抗体药物缀合物施用之后，受试者尚未经历治疗引起的3-4级中性粒细胞减少。在各种实施方案中，粒细胞生成刺激因子经静脉内或皮下给予。在各种实施方案中，以单剂量或多剂量给予粒细胞生成刺激因子。

在各种实施方案中，如果受试者展现3级或4级神经病变，则停止施用抗CD30抗体药物缀合物疗法，直到周围神经病变降低到2级或更小并且随后施用0.9mg/kg抗CD30抗体药物缀合物疗法。在各种实施方案中，所述神经病变为运动神经病变或感觉神经病变。在各种实施方案中，如果出现周围神经病变，那么抗CD30抗体药物缀合物的剂量延迟一周，并且当所述神经病变消退或确定为1级或更小时，继续疗法。

在各种实施方案中，血液癌症是表达CD30的血液癌症。在各种实施方案中，血液癌选自以下组成的组：经典霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)和间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)。

在各种实施方案中，血液癌是经典霍奇金淋巴瘤。在各种实施方案中，血液癌是具有大肿块的IIA期、IIB期、III期或IV期经典霍奇金淋巴瘤。

在各种实施方案中，间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)为全身性间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)。

在各种实施方案中，皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)为蕈样霉菌病(MF)。在各种实施方案中，蕈样霉菌病(MF)是CD30阳性蕈样霉菌病(MF)。在各种实施方案中，皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)为原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤(pcALCL)。

在各种实施方案中，受试者的血液癌尚未用检查点抑制剂治疗。在各种实施方案中，受试者已接受先前全身性疗法。

在多种实施方案中，受试者是成人患者。

本文中具体提供了上述所描述的本公开的所有方面以及治疗方法均适用于用于上文所描述的适应症中的任何适应症的抗CD30抗体药物缀合物联合疗法。

应理解，本文中所描述的每个特征或实施方案或组合是本公开的任何方面的非限制性的说明性实例并且因此意味着可与本文中所描述的任何其它特征或实施方案或组合结合。例如，在用如“一个实施方案”、“一些实施方案”、“某些实施方案”、“其它实施方案”、“具体示例性实施方案”和/或“另一个实施方案”的语言描述特征的情况下，这些类型的实施方案中的每一个都是旨在与本文描述的任何其它特征或特征的组合相结合的特征的非限制性实例，而不必列出每种可能的组合。这些特征或特征组合适用于本公开的任何方面。在公开落入范围内的值的实例的情况下，考虑这些实例中的任何实例为范围的可能端点、考虑此类端点之间的任何数值和所有数值，并且考虑上端点和下端点的任何组合和所有组合。

附图说明

图1.本妥昔单抗维多汀剂量调整的详情

具体实施方式

本公开提供了用抗CD30抗体药物缀合物与抗PD-1检查点抑制剂和包含多柔比星和达卡巴嗪的化疗方案组合来治疗血液癌症的方法。不受理论的束缚，但假设联合疗法的施用将导致较少的毒性，因为从典型的治疗方案中去除长春新碱并为患者提供改善的结果。

定义

除非另有定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语均具有与本公开所属领域普通技术人员所通常理解的相同含义。以下参考文献为技术人员提供本公开中所使用的许多术语的一般定义：Singleton等人《微生物学和分子生物学词典(DICTIONARY OFMICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY)》(第2版.1994)；《剑桥科学技术词典(THECAMBRIDGE DICTIONARY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY)》(Walker编,1988年)；《遗传学词汇(THE GLOSSARY OF GENETICS)》,第5版,R.Rieger等人(编),施普林格出版公司 (SpringerVerlag)(1991)；以及Hale和Marham,《哈勃·柯林斯生物学词典(THE HARPER COLLINSDICTIONARY OF BIOLOGY)》(1991)。

本文引用的每个出版物、专利申请、专利和其它参考文献均以与本公开内容不矛盾的程度通过引用以其整体并入本文。

如本文和所附权利要求中所使用的，单数形式“一(a)”、“一(an)”和“所述(the)”包含复数指示物，除非上下文另外明确指出。因此，例如，对“衍生物”的引用包含多种此类衍生物，以及对“受试者”的引用包含一个或多个受试者的引用，等等。

应进一步理解，在各个实施例的描述使用术语“包括(comprising)”的情况下，本领域的技术人员将理解，在一些具体实例中，可替代地使用语言“基本上由…组成(consisting essentially of)”或“由…组成 (consisting of)”来描述实施例。

除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。尽管与本文所描述的那些类似或等同的方法和物质可以用于所公开的方法和组合物的实践，但是本文描述了示例性方法、装置和物质。

“治疗”是指预防性治疗或治疗性治疗或诊断性治疗。在某些实施方案中，“治疗”是指出于治疗、预防或诊断目的向个体施用化合物或组合物。

“预防性”治疗是出于降低产生病变的风险的目的而向未呈现疾病病征或仅呈现疾病早期病征的个体施用的治疗。本公开的化合物或组合物可以作为预防性治疗给予，以减少发生病变的可能性或最小化病变(如果出现)的严重性。

“治疗性”治疗是出于减轻或消除那些病征或症状的目的而向呈现病理病征或症状的个体施用的治疗。病征或症状可以是生化的、细胞的、组织的、功能的或物理的、主观的或客观的。

如本文所使用的，“治疗有效量”是指有效产生对健康具有预期有益作用的药剂的量。

如本文所用的“AN+AD疗法”是指用本文所述的抗CD30抗体药物缀合物(本妥昔单抗维多汀)与PD-1抗体(纳武单抗)组合和基本上由多柔比星和达卡巴嗪(AD治疗)组成的化学疗法治疗受试者。

如本文所使用的，“淋巴瘤”是通常从淋巴来源的过度增殖细胞发展而来的恶性血液肿瘤。淋巴瘤有时分为两种主要类型：霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)。淋巴瘤还可以根据最类似于癌细胞的正常细胞类型根据表型标志物、分子标志物或细胞标志物进行分类。所述分类下的淋巴瘤亚型包含但不限于成熟B细胞赘瘤、成熟T细胞和自然杀伤(NK)细胞赘瘤、霍奇金淋巴瘤和免疫缺陷相关的淋巴增殖性病症。淋巴瘤亚型包含前体T细胞成淋巴细胞性淋巴瘤(有时称为成淋巴细胞性白血病，因为T细胞成淋巴细胞是在骨髓中产生的)、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、B细胞慢性淋巴细胞性淋巴瘤(有时称为由外周血受累引起的白血病)、MALT淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt'slymphoma)、蕈样霉菌病和其更具侵袭性的变异西泽里病(Sezary's disease)、非特指型外周T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤的结节性硬化和霍奇金淋巴瘤的混合细胞亚型。

如本文所用的术语“白血病”是恶性血液肿瘤，其通常从骨髓来源的过度增殖细胞发展而来，包含但不限于急性成淋巴细胞性白血病 (ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)和急性单核细胞白血病(AMoL)。其它白血病包含毛细胞白血病(HCL)、T细胞淋巴性白血病(T-PLL)、大颗粒淋巴细胞性白血病和成人T细胞白血病。

如本文所用的“预防性”或“初级预防”是指在受试者的中性粒细胞减少开始或中性粒细胞减少的症状之前给予药剂，如集落刺激因子或粒细胞生成刺激因子。考虑预防包含粒细胞生成刺激因子的施用在抗 CD30缀合物疗法施用的第1周期或抗CD30抗体药物缀合物疗法的第一次施用，任选地与主要由抗PD-1抗体、多柔比星和/或达卡巴嗪(N+AD疗法)组成的化疗组合开始时。术语“开始于抗CD30抗体药物缀合物施用的第1周期”和“抗CD30抗体药物缀合物的首次施用”，在本文中可参照用粒细胞生成刺激因子进行的治疗互换地使用。

如本文所用，“粒细胞生成刺激因子”是指可以诱导中性粒细胞和其它粒细胞产生的药剂，如细胞因子或其它生长因子。示例性粒细胞生成刺激因子包含但不限于粒细胞集落刺激因子(GCSF)和其衍生物，如非格司亭和长效GCSF PEG-非格司亭或粒细胞-单核细胞集落刺激因子(GMCSF)。

如本文所用，“中性粒细胞减少”是指血液中中性粒细胞的浓度异常低。“减少受试者中的中性粒细胞减少的发生率”是指减少接受治疗的受试者中的中性粒细胞减少的发生次数和/或降低受试者中的中性粒细胞减少的严重程度。“预防中性粒细胞减少”是指预防或抑制中性粒细胞减少的发作，例如作为用粒细胞生成刺激因子进行预防性治疗的结果。成人的绝对中性粒细胞计数(ANC)的正常参考范围是每微升(μl)血液 1500到8000个细胞。中性粒细胞减少可分为以下几类：轻度中性粒细胞减少(1000<＝ANC<1500)；中度中性粒细胞减少(500<＝ANC<1000)；重度中性粒细胞减少(ANC<500)。Hsieh等人，《内科学年鉴(Ann.Intern. Med.)》146:486-92，2007。

如本文所用，术语“检查点抑制剂”是指阻断由某些类型的免疫***细胞(例如T细胞和某些癌细胞)产生的某些蛋白质的分子或治疗剂。这些蛋白质有助于控制免疫反应，并可以防止T细胞杀死癌细胞。在T 细胞或癌细胞上发现的检查点蛋白的例子包括PD-1、PD-L1、PD-L2、 CD28、CTLA-4、B7-1、B7-2(参见国家癌症研究所癌症术语词典)以及 ICOS和BTLA。

“程序性死亡-1”(PD-1)是指属于CD28家族的免疫抑制受体。PD-1 在体内先前活化的T细胞上表达，并与两种配体PD-L1和PD-L2结合。完整的人类PD-1序列可以在GenBank登录号U64863下找到。

“程序性死亡配体-1”(PD-L1)和PD-L2是PD-1的细胞表面配体，在与PD-1结合后下调T细胞活化和细胞因子分泌。完整的人类PD-L1 序列可以在GenBank登录号Q9NZQ7下找到。

术语“特异性结合”和“特异性地结合”意指抗CD30抗体将以高度选择性的方式与其对应的靶标CD30反应，而不与多种其它抗原反应。

术语“单克隆抗体”是指来源于单一细胞克隆体(包含任何真核或原核细胞克隆体或噬菌体克隆体)的抗体，而非产生所述抗体的方法。因此，本文所使用的术语“单克隆抗体”不限于通过杂交瘤技术产生的抗体。

在两个或更多个核酸或多肽序列的上下文中，术语“同一性”或“同一性百分比”是指两个或更多个序列或子序列在进行比较和比对以获得最大对应性时是相同的或具有指定百分比的核苷酸或氨基酸残基是相同的。为了确定同一性百分比，按最佳比较目的对序列进行比对(例如，可以将间隙引入第一氨基酸的序列中或核酸序列中以用于与第二氨基酸或核酸序列进行最佳比对)。然后比较在对应氨基酸位置或核苷酸位置处的氨基酸残基或核苷酸。当第一序列中的位置被与第二序列中相应位置的相同氨基酸残基或核苷酸占据时，则分子在所述位置是相同的。两个序列之间的同一性百分比是序列共有的相同位置的数目的函数(即，％同一性＝相同位置的数目/位置(例如，重叠位置)总数×100)。在某些实施方案中，两个序列长度相同。

在两个核酸或多肽的上下文中，术语“基本上相同”是指具有至少 70％或至少75％同一性的两个或更多个序列或子序列；更通常地，至少 80％或至少85％同一性；并且甚至更通常至少90％，至少95％或至少 98％的同一性(例如，使用以下列出的方法中的一种确定)。

两个序列之间的同一性百分比的确定可以使用数学算法完成。用于比较两个序列的数学算法的优选的非限制性实例是Karlin和Altschul, 1990,《美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)》 87:2264-2268的算法，如Karlin和Altschul,1993,《美国国家科学院院刊》90:5873-5877中所调整。此算法被并入Altschul等人,1990,《分子生物学杂志(J.Mol.Biol.)》215:403-410的NBLAST和XBLAST程序中。BLAST核苷酸检索可以用NBLAST程序进行，评分＝100，字长＝12，以获得与编码所关注的蛋白质的核酸同源的核苷酸序列。BLAST 蛋白质检索可以用XBLAST程序进行，评分＝50，字长＝3，以获得与所关注的蛋白质同源的氨基酸序列。为了获得用于比较目的的间隙比对，可以利用如Altschul等人,1997《核酸研究(Nucleic Acids Res.)》 25:3389-3402中所描述的Gapped BLAST。可替代地，可以使用PSI-Blast 进行迭代搜索，其检测分子之间的远距离关系(同上)。用于序列比较的数学算法的另一个优选非限制性实例是Myers和Miller,CABIOS(1989) 的算法。此算法被合并到ALIGN程序(版本2.0)中，所述程序是GCG 序列比对软件包的一部分。用于序列分析的另外算法是所属领域中已知的，并且包含ADVANCE和ADAM，如描述于Torellis和Robotti,1994, 《生物化学中的计算机应用(Comput.Appl.Biosci.)》10:3-5；和FASTA，描述于Pearson和Lipman,1988,《美国国家科学院院刊》85:2444-8。或者，可以使用CLUSTAL W算法执行蛋白质序列比对，如Higgins 等人,1996,《酶学方法(Methods Enzymol.)》266:383-402所描述。

缩写“MMAE”是指单甲基奥瑞斯他汀E。

缩写“vc”和“val-cit”是指二肽缬氨酸-瓜氨酸。

缩写“PAB”是指自我牺牲型间隔子(self-immolative spacer)：

缩写“MC”是指延伸子马来酰亚胺基己酰基：

cAC10-MC-vc-PAB-MMAE是指通过MC-vc-PAB接头与药物MMAE偶联的嵌合AC10抗体。

抗CD30 MC-vc-PAB-MMAE抗体-药物缀合物是指通过包括二肽缬氨酸瓜氨酸和自我牺牲型间隔基PAB的接头与药物MMAE偶联的抗CD30抗体，如第9,211,319号美国专利的式(I)所示。

如本文所使用的术语“药学上可接受的”是指在正确医学判断的范围内，适合用于与人类和动物的组织接触，而不会产生过多毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症的、与合理的益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。术语“药学上可相容的成分”是指与抗体-药物缀合物一起施用的药学上可接受的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒剂。

抗体

本公开的抗体优选地是单克隆的，并且可以是多特异性的、人的、人源化的或嵌合的抗体、单链抗体、Fab片段、F(ab')片段、由Fab表达库产生的片段和上文中任一者的结合片段。如本文所使用的，术语“抗体”是指免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫学活性部分，即含有免疫特异性结合感兴趣抗原的抗原结合位点的分子。本公开的免疫球蛋白分子可以是免疫球蛋白分子的任何类型(例如，IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)、类别(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2) 或子类。

在本公开的某些实施例中，抗体是本公开的人抗原结合抗体片段并且包含但不限于Fab、Fab'和F(ab')₂、Fd、单链Fv(scFv)、单链抗体、二硫键连接的Fv(sdFv)和包括V_L或V_H结构域的片段。包含单链抗体的抗原结合抗体片段可以单独或与以下的全部或部分组合地包括一个或多个可变区：铰链区、CH1、CH2、CH3和CL结构域。本公开中还包含抗原结合片段，其也包括一个或多个可变区与铰链区、CH1、CH2、 CH3和CL结构域的任何组合。优选地，抗体是人、鼠类(例如小鼠和大鼠)、驴、绵羊、兔、山羊、豚鼠、骆驼、马或鸡。如下文所使用的，“人类”抗体包含具有人类免疫球蛋白氨基酸序列的抗体，并且包含从人类免疫球蛋白库、人类B细胞或从对于一种或多种人类免疫球蛋白转基因的动物中分离的抗体，例如，如下文所描述于Kucherlapati等人的美国专利第5,939,598号。

本公开的抗体可以是单特异性、双特异性、三特异性或更大的多特异性。多特异性抗体可能对CD30的不同表位具有特异性，或者可能对CD30以及异源蛋白两者都具有特异性。参见例如，PCT申请WO 93/17715；WO 92/08802；WO 91/00360；WO 92/05793；Tutt等人,1991, 《免疫学杂志》147:60 69；美国专利号4,474,893；4,714,681；4,925,648； 5,573,920；5,601,819；Kostelny等人,1992,《免疫学杂志》148:1547 1553。

可以根据其所包括的特定CDR来描述或指定本公开的抗体。另外，本公开的抗体也可以就其主要结构来描述或指定。与本文所述的可变区具有至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少 75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％并且最优选至少98％同一性(如使用所属领域中已知和本文所描述的方法计算)的抗体与也包含于本公开中。可用于本方法公开的抗体也可以根据它们的结合亲和力来描述或指定。优选的结合亲和力包含解离常数或Kd小于5x10² M、10^-2M、5x10^-3M、10^-3M、5x10^-4M、10^-4M、5x10^-5M、10^-5M、 5x10^-6M、10^-6M、5x10^-7M、10^-7M、5x10^-8M、10^-8M、5x10^-9M、 10^-9M、5x10^-10M、10^-10M、5x10^-11M、10^-11M、5x10^-12M、10^-12M、 5x10^-13M、10^-13M、5x10^-14M、10^-14M、5x10^-15M或10^-15M的那些。

抗体还包含经修饰的衍生物，即通过任何类型的分子共价连接到抗体，使得共价连接并不阻止抗体与CD30结合或对霍奇金氏病细胞发挥细胞生长抑制或细胞毒性作用。例如但不限于，抗体衍生物包含已例如通过糖基化、乙酰化、PEG化、磷酸化、酰胺化、通过已知的保护/阻断基团衍生化、蛋白水解裂解、与细胞配体或其它蛋白质连接等进行修饰的抗体。可以通过已知技术包含但不限于特定化学裂解、乙酰化、甲酰化、衣霉素的代谢合成等进行许多化学修饰中的任一种。另外，衍生物可以含有一种或多种非经典氨基酸。

本文所述的抗体可以通过所属领域中已知的任何适合的方法产生。

抗CD30抗体

所属领域中已知的鼠类抗CD30 mAb已经通过用霍奇金氏疾病 (HD)细胞系或纯化的CD30抗原免疫小鼠来产生。AC10，最初称为 C10(Bowen等人,1993,《免疫学杂志(J.Immunol)》151:5896 5906)，不同之处在于，这种抗CD30 mAb是针对NK样细胞系YT(Bowen等人, 1993,《免疫学杂志》151:5896 5906)制备。最初，这种mAb的信号传导活性是通过下调CD28和CD45分子的细胞表面表达，上调细胞表面 CD25的表达以及在C10与YT细胞结合后诱导同型粘附来证明。AC10 抗体的序列在SEQ ID NO:1-16和下表A中示出。还参见第7,090,843 号美国专利，以引入的方式并入本文中，其公开了嵌合AC10抗体。

通常，本公开的抗体免疫特异性结合CD30并在霍奇金氏病中对恶性细胞发挥细胞生长抑制和细胞毒性作用。

在各种实施方案中，用于该方法的抗体包括AC10的一个或多个 CDR。本公开涵盖包括重链或轻链可变域的抗体或其衍生物，所述可变域包括(a)一组三个CDR，其中所述CDR组来自单克隆抗体AC10，和(b)一组四个框架区，其中所述框架区组不同于单克隆抗体AC10中的框架区组，并且其中所述抗体或其衍生物免疫特异性结合CD30。

在各种实施方案中，本公开涵盖包括重链可变结构域的抗体或其衍生物的使用，所述可变结构域包括(a)一组三个CDR，其中所述CDR 组包括SEQ ID NO:4、6或8，和(b)一组四个框架区，其中所述框架区组不同于单克隆抗体AC10中的框架区组，并且其中所述抗体或其衍生物免疫特异性结合CD30。

在各个实施方案中，本公开涵盖包括轻链可变域的抗体或其衍生物的使用，所述可变域包括(a)一组三个CDR，其中所述CDR组包括 SEQ ID NO:12、14或16，和(b)一组四个框架区，其中所述框架区组与单克隆抗体AC10中的框架区组不同，并且其中所述抗体或其衍生物免疫特异性结合CD30。

与AC10的可变区具有至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％并且最优选至少98％同一性(如使用所属领域中已知和本文所描述的方法计算)的抗体也包含于本公开中，并且优选地包含AC10的CDR。

本公开进一步提供包括编码蛋白质的核苷酸序列的核酸，所述蛋白质包含但不限于本公开的蛋白质和其片段。核酸优选编码与CD30 结合并对HD细胞发挥细胞毒性或细胞生长抑制作用的抗体的一个或多个CDR。示例性核酸包括SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:5、SEQID NO: 7、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:13或SEQ ID NO:15。本公开的可变区核酸包括SEQ IDNO:1或SEQ ID NO:9。(参见表A)。

表A

分子	核苷酸或氨基酸	SEQ ID NO
			AC 10重链可变区	核苷酸	1
AC 10重链可变区	氨基酸	2
			AC 10重链-CDR1(H1)	核苷酸	3
AC 10重链-CDR1(H1)	氨基酸	4
			AC 10重链-CDR2(H2)	核苷酸	5
AC 10重链-CDR2(H2)	氨基酸	6
			AC 10重链-CDR3(H3)	核苷酸	7
AC 10重链-CDR3(H3)	氨基酸	8
			AC 10轻链可变区	核苷酸	9
AC 10轻链可变区	氨基酸	10
			AC 10轻链-CDR1(L1)	核苷酸	11
AC 10轻链-CDR1(L1)	氨基酸	12
			AC 10轻链-CDR2(L2)	核苷酸	13
AC 10轻链-CDR2(L2)	氨基酸	14
			AC 10轻链-CDR3(L3)	核苷酸	15
AC 10轻链-CDR3(L3)	氨基酸	16

在各个实施方案中，抗体为IgG抗体，例如IgG1、IgG2、IgG3 或IgG4抗体，优选地IgG1抗体。

在各个实施方案中，所述抗CD30抗体药物缀合物的抗CD30抗体包括：i)SEQ IDNO:4中所示的重链CDR1、SEQ ID NO:6中所示的重链CDR2、SEQ ID NO:8中所示的重链CDR3；以及ii)SEQ ID NO:12 中所示的轻链CDR1、SEQ ID NO:14中所示的轻链CDR2和SEQ ID NO:16中所示的轻链CDR3。

在各个实施方案中，所述抗CD30抗体药物缀合物的所述抗CD30 抗体也包括：i)与SEQ ID NO:2中所示出的重链可变区具有至少85％、 90％或95％同一性的氨基酸序列，和ii)与SEQ ID NO:10中所示出的轻链可变区具有至少85％、90％或95％同一性的氨基酸序列。在各个实施方案中，所述抗CD30抗体药物缀合物的所述抗CD30抗体也包括： i)SEQ IDNO:2中所示出的氨基酸重链可变区，和ii)SEQ ID NO:10中所示出的氨基酸轻链可变区。

在各种实施方案中，抗CD30抗体(i)与包含SEQ ID NO：4所示重链CDR1、SEQ IDNO：6所示重链CDR2、SEQ ID NO：8所示重链 CDR3；和ii)SEQ ID NO:12所示的轻链CDR1、SEQID NO:14所示的轻链CDR2和SEQ ID NO:16所示的轻链CDR3的抗体交叉竞争与 CD30结合；或(ii)与包含SEQ ID NO:4所示重链CDR1、SEQ ID NO:6 所示重链CDR2、SEQ ID NO:8所示重链CDR3；ii)SEQ ID NO:12所示的轻链CDR1、SEQ ID NO:14所示的轻链CDR2和SEQ ID NO:16 所示的轻链CDR3的抗体结合相同的表位。

抗PD-1抗体

与PD-1结合的人单克隆抗体已在美国专利号8,008,449、6,808,710、 7,488,802、8,168,757和8,354,509以及PCT公开号WO 2012/145493 中公开。

在一个实施方案中，抗PD-1抗体是纳武单抗。纳武单抗(也称为

以前命名为5C4、BMS-936558、MDX-1106或ONO-4538) 是一种全人类IgG4(S228P)PD-1免疫检查点抑制剂抗体，其可选择性地阻止与PD-1配体(PD-L1和PD-L2)的相互作用，阻断抗肿瘤T细胞功能的下调(美国专利号8,008,449；Wang et al.,2014Cancer Immunol Res.2(9):846-56)。在另一个实施方案中，抗PD-1抗体或其片段与纳武单抗交叉竞争。在一些实施方案中，抗PD-1抗体结合与纳武单抗相同的表位。在某些实施方案中，抗PD-1抗体具有与纳武单抗相同的CDR。

在一个实施方案中，抗PD-1抗体是派姆单抗。派姆单抗 (

lambrolizumab，MK-3475)是一种针对人细胞表面受体PD-1(程序性死亡-1或程序性细胞死亡-1)的人源化单克隆IgG4抗体。派姆单抗描述于例如美国专利号8,900,587中。派姆单抗已被FDA批准用于治疗复发或难治性黑色素瘤和晚期NSCLC。在各种实施方案中，抗PD-1抗体或其抗原结合部分与派姆单抗交叉竞争。在各种实施方案中，抗PD-1抗体与派姆单抗结合相同的表位。在多个实施方案中，抗PD-1抗体具有与派姆单抗相同的CDR。

考虑用于本文的其他抗PD-1抗体包括MEDI0680(美国专利 8609089)、BGB-A317(美国专利公开号2015/0079109)、INCSHR1210 (SHR-1210)(WO2015/085847)、REGN-2810(WO2015/112800)、PDR001 (WO2015/112900)、TSR-042(ANB011)(WO2014/179664)和STI-1110 (WO2014/194302)。

在多个实施方案中，抗PD-1抗体或其抗原结合部分是嵌合的、人源化的或人单克隆抗体或其部分。在各个实施方案中，抗体是人类或人源化抗体。考虑了具有IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型的抗体。

在各种实施方案中，抗PD-1抗体(i)与纳武单抗或派姆单抗交叉竞争与人PD-1的结合；(ii)与纳武单抗或派姆单抗结合相同的表位；(iii) 是纳武单抗；或(iv)是派姆单抗。

抗体-药物缀合物

本文涵盖使用包括抗CD30抗体的抗体药物缀合物，通过 MC-vc-PAB接头共价连接到MMAE。抗体药物缀合物作为药物组合物递送到受试者。抗CD30抗体药物缀合物在描述于第9,211,319号美国专利中，以引用的方式并入本文中。

在各种实施方案中，本公开的抗CD30抗体-药物缀合物具有下式：

或其药学上可接受的盐；其中：mAb是抗CD30抗体，S是抗体的硫原子，A-是延伸子单元(Stretcher unit)，p为约3到约5。

载药量由p表示，药物组合物中每个抗体的药物分子的平均数。例如，如果p为约4，则考虑药物组合物中存在的所有抗体的平均载药量为约4。P为约3到约5、更优选为约3.6到约4.4、甚至更优选为约 3.8到约4.2。P可以是约3、约4或约5。在制备缀合反应中，每个抗体的药物平均数可以通过常规方法表征，如质谱、ELISA分析和HPLC。还可以确定抗体-药物缀合物关于p的定量分布。在一些情况下，可以通过如反相HPLC或电泳的方式来实现均质抗体-药物-缀合物的分离、纯化和表征，其中p为来自具有其它载药量的抗体-药物-缀合物的某个值。

延伸子单元(A)能够通过抗体的巯基将抗体单元连接到缬氨酸-瓜氨酸氨基酸单元。巯基可以例如通过还原抗CD30抗体的链间二硫键而产生。例如，延伸子单元可以通过由抗体的链间二硫键还原产生的硫原子连接到抗体。在一些实施方案中，延伸子单元仅通过由抗体的链间二硫键的还原产生的硫原子连接到抗体。在一些实施方案中，巯基可通过抗CD30抗体的赖氨酸部分的氨基与2-亚氨基硫烷盐酸盐(特劳特试剂(Traut's reagent))或其它巯基产生试剂的反应产生。在某些实施方案中，抗CD30抗体为重组抗体并且经工程化以携带一种或多种赖氨酸。在某些其它实施方案中，重组抗CD30抗体经工程化以携带另外的巯基，例如另外的半胱氨酸。

MMAE的合成和结构描述于美国专利第6,884,869号中，其以全文引用的方式并入本文中并且用于所有目的。示例性延伸子单元的合成和结构和用于制备抗体药物缀合物的方法描述于例如美国公开第 2006/0074008号和第2009/0010945号中，所述公开各自以全文引用的方式并入本文中。

代表性的延伸体单元描述于美国专利9,211,319的式IIIa和式IIIb 的方括号内，并且以引入的方式并入本文中。

在各种实施方案中，抗CD30抗体药物缀合物包括单甲基奥里斯他汀E和蛋白酶可裂解接头。预期蛋白酶可裂解接头包括硫醇反应性间隔基和二肽。在各个实施方案中，所述蛋白酶可切割接头由硫醇反应性马来酰亚胺基己酰基间隔子、缬氨酸-瓜氨酸二肽和对氨基苄氧基羰基间隔子组成。

在一个优选实施方案中，抗CD30抗体药物缀合物是本妥昔单抗维多汀，其具有以下结构：

本妥昔单抗是由以下三种组分组成的CD30引导的抗体-药物缀合物：(i)对人CD30具有特异性的嵌合IgG1抗体cAC10、(ii)微管破裂剂 MMAE和(iii)将MMAE与cAC10共价连接的蛋白酶可切割接头。药物与抗体的比率或载药量在本妥昔单抗的结构中以“p”表示，并且在1到 8的整数值内变化。药物组合物中本妥昔单抗的平均载药量为约4。

使用方法

本文提供了用于施用抗CD30抗体-药物缀合物与另外的癌症治疗剂组合以治疗血液癌症的方法。方法包括通过施用抗CD30抗体药物缀合物与抗PD-1抗体和化疗方案组合来治疗患有血液癌症，例如表达 CD30的血液癌症的受试者。在各种实施方案中，化疗方案基本上由多柔比星和达卡巴嗪组成。

另外的化学治疗剂公开于下表中并且可以单独使用或与一种或多种另外的化学治疗剂组合使用，所述一种或多种另外的化学治疗剂进而还可以与抗CD30抗体药物缀合物组合施用，如本文所述。

化学治疗剂

血液癌是指始于血液形成组织中或免疫***的细胞中的癌症。表达CD30的血液癌是指表达CD30抗原的血液癌。CD30抗原在所选择的淋巴瘤和白血病的肿瘤细胞上以大量表达。血液癌症，如经典霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤和皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)，是可以通过本发明方法治疗的血液癌的实例。

在各种实施方案中，受试者患有包含一种或多种表达CD30的细胞的肿瘤。在各种实施方案中，至少约0.01％、至少约0.1％、至少约 1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％或至少约95％的肿瘤细胞表达CD30。

还考虑受试者具有表达PD-1或PD-1的配体例如PD-L1或PD-L2 的肿瘤。本领域已知的测量PD-1、PD-L1或PD-L2水平的方法在本文中考虑用于确定肿瘤细胞中分子的水平。参见例如WO2017/210473。

在多个实施方案中，肿瘤的PD-L1表达水平为至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％、至少约10％、至少约11％、至少约12％、至少约13％、至少约14％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、或约100％。

在各种实施方案中，抗PD-1抗体剂量可以以至少约0.1mg/kg至至少约10mg/kg、约0.01mg/kg至约5mg/kg、约1mg/kg至约5mg/kg、约2mg/kg至约5mg/kg、约1mg/kg至约3mg/kg、或约7.5mg/kg至约 12.5mg/kg施用。在多个实施方案中，抗PD-1抗体基于剂量给予。在多个实施方案中，抗PD-1抗体的剂量为约100-600mg、约400-500mg、约100-200mg、约200-400mg或约100-300mg。在多个实施方案中，抗 PD-1抗体以约60mg、约80mg、约100mg、约120mg、约130mg、约 140mg、约160mg、约180mg、约200mg、约220mg、约240mg、约 260mg、约280mg、至少约300mg、约320mg、约360mg、约400mg、约440mg、约480mg、约500mg、约550mg、或约600mg的剂量施用。

在本文的方面或实施方案中的任一者中，本文的方法提供用于治疗新近诊断并且先前尚未针对血液癌治疗的受试者或已经复发的受试者。在各种实施方案中，考虑受试者患有经典霍奇金淋巴瘤(具有大肿块的IIA期、IIB期、III期或IV期)，包括晚期经典霍奇金淋巴瘤(例如，III期或IV期)。

在各种实施方案中，本公开提供一种治疗患有新近诊断的经典霍奇金淋巴瘤(HL)的受试者的方法，其包括施用有效量的包括本妥昔单抗维多汀(A)和抗PD-1抗体与主要由多柔比星和达卡巴嗪(AD疗法)组成的化疗的组合物，其中所述本妥昔单抗维多汀以1.2mg/kg施用，抗 PD-1抗体以100-300mg/剂量施用，多柔比星以25mg/m²施用并且达卡巴嗪以375mg/m²施用，并且任选地其中在AD疗法施用之后的1小时内施用本妥昔单抗维多汀。

在各种实施方案中，本文的方法提供在疗法之后受试者的无进展存活期(PFS)维持超过1年。在各个实施方案中，在疗法之后受试者的无进展生存期(PFS)维持大约2年。在某些实施方案中，在AN+AD疗法的四个到六个周期之后，受试者的多维尔评分为3或更小或小于2 或更小。在某些实施方案中，在两个疗法周期[即，四次施用]之后，受试者的多维尔评分为1或2。

在各种实施方案中，如果以1.2mg/kg施用抗CD30抗体药物缀合物与组合疗法，例如N+AD，那么组合疗法每两周施用一次。举例来说，组合疗法在28天周期的第1天和第15天施用。

在各种实施方案中，抗CD30抗体药物缀合物+N+AD组合疗法施用不超过六个周期，例如4个到6个周期，或4个、5个或6个周期。

预期施用疗法直到PET扫描确定不存在肿瘤或肿瘤进展为止。如果在治疗结束之后，例如4个到6个周期，PET扫描仍展示一些肿瘤，那么治疗医师可以根据需要重复治疗过程直到PET扫描为阴性或展示减缓肿瘤进展或无肿瘤进展。周期的重复可以在不间断后开始，或者在用AN+AD疗法进行初步治疗后的1、2、3、4、5、6周或更长时间之后开始。

在各种实施方案中，抗CD30抗体药物缀合物，例如本妥昔单抗维多汀，疗法通过静脉内输注约30分钟的过程施用。在各种实施方案中，抗PD-1抗体通过静脉输注在约60分钟的过程中施用。

在各种实施方案中，血液癌选自以下组成的组：经典霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)和间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)。

在各种实施方案中，血液癌是经典霍奇金淋巴瘤。在各种实施方案中，血液癌是III期或IV期经典霍奇金淋巴瘤。在各种实施方案中，尚未治疗受试者的血液癌。

在各种实施方案中，间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)为全身性间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)。

在各种实施方案中，皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)为蕈样霉菌病(MF)。在各种实施方案中，蕈样霉菌病(MF)是CD30阳性蕈样霉菌病(MF)。

在各种实施方案中，皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)为原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤(pcALCL)。

在各种实施方案中，受试者已接受先前全身性疗法或先前放射。

本文所述的治疗效果可以使用受试者中的各种生物标志物、肿瘤大小的进展或其他症状来测量，其包括降低受试者的血清胸腺和活化调节的趋化因子(TARC)水平，增加促炎细胞因子例如白细胞介素 -18(IL-18)和/或干扰素-γ的水平，在受试者中增加T细胞趋化因子例如 IP10的水平，激活T细胞活性(例如，增加T细胞、CD4+T细胞、调节性T细胞(Tregs))，以及减缓或减少肿瘤细胞生长。在各种实施方案中，相对于未治疗的受试者或接受不同治疗方案的受试者，肿瘤细胞生长减缓或减少了至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、或至少约80％、至少约90％、至少约95％或至少约100％。

周围神经病变

神经病或周围神经病是指对大脑和脊髓外部的神经(周围神经)的损害。在用抗CD30抗体药物缀合物治疗期间，由于周围神经***受损，导致周围神经病变产生。症状包含麻木或刺痛、刺痛感(感觉异常)和肌无力。运动神经损伤最常见与肌无力相关。

如果受试者出现神经病变，该方法考虑了抗CD30药物缀合物的剂量调整。考虑神经病是周围神经病。本文提供一种用于治疗受试者的方法，所述受试者在开始施用抗CD30抗体药物缀合物、如本文所述的联合疗法之后展现2级或更大的周围神经病变，例如其中本妥昔单抗维多汀以1.2mg/kg或更大的剂量施用，其包括以0.9mg/kg的剂量施用抗CD30抗体药物缀合物。在各种实施方案中，当受试者展现3 级神经病变时，停止施用抗CD30抗体药物缀合物(例如本妥昔单抗维多汀)，直到周围神经病变降低到2级或更小并且随后施用0.9mg/kg 的抗CD30抗体药物缀合物。在一些实施方案中，给予0.9mg/kg的减小剂量直到每2周90mg的最大剂量。在各种实施方案中，当受试者展现4级神经病变时，停止施用抗CD30抗体药物缀合物(例如本妥昔单抗维多汀)，直到周围神经病变降低到2级或更小并且随后施用0.9 mg/kg的抗CD30抗体药物缀合物。

在各种实施方案中，当受试者展现3级神经病变时，抗CD30抗体药物缀合物的施用降低到例如0.9mg/kg，直到周围神经病变降低到 2级或更小并且随后施用或维持0.9mg/kg抗CD30抗体药物缀合物。在各种实施方案中，当周围神经病变为2级时，给予0.9mg/kg的减小剂量直到每2周90mg的最大剂量。

用于测量神经病变的方法是所属领域中已知的，并且由治疗医师采用以监测和诊断接受抗CD30抗体药物缀合物疗法的受试者的神经病变。举例来说，美国国内癌症信息中心-通用毒性准则(Cancer Information Center-Common Toxicity Criteria；NCIC-CCT)描述1级PN，其特征在于轻度感觉异常和/或肌腱深屈丧失；2级PN的特征在于轻度或中度客观感觉丧失和/或中度感觉异常；3级PN的特征在于感觉丧失和/或干扰功能的感觉异常。4级PN的特征在于麻痹。

在各种实施方案中，如果出现周围神经病变，那么抗CD30抗体药物缀合物的剂量延迟一周或两周，并且当所述神经病变消退或确定为2级或更小或1级或更小时，继续疗法。

中性粒细胞减少

中性粒细胞减少为化疗方案的常见副作用并且由接受化疗治疗的患者血液中中性粒细胞的耗尽产生。在用本妥昔单抗维多汀的治疗中也观察到中性粒细胞减少。中性粒细胞减少通常基于血液中的中性粒细胞含量进行诊断。举例来说，3级中性粒细胞减少是指血液中性粒细胞绝对计数[ANC]<1.0×10⁹/l)；4级中性粒细胞减少是指血液中性粒细胞绝对计数[ANC]<0.5×10⁹/l)，发热性中性粒细胞减少是指伴随发热的中性粒细胞减少，具有3/4级中性粒细胞减少的受试者的单次口腔温度为≥38.3℃或≥38.0℃持续>1小时。

本文考虑接受抗CD30抗体药物缀合物(例如本妥昔单抗维多汀) 或抗CD30抗体药物缀合物与抗PD-1抗体和化疗组合(如AD组合疗法) 的受试者预防性地接受开始于抗CD30抗体药物缀合物施用的第1周期的粒细胞生成刺激因子(例如作为初级预防)。示例性粒细胞生成刺激因子包含粒细胞集落刺激因子(GCSF)、GCSF的衍生物或粒细胞单核细胞集落刺激因子(GMCSF)。预期用于本文的市售GCSF为非格司亭

和培非格司亭

市售GMCSF可作为沙格司亭(sargramostim)

购得。

本文提供一种用于治疗受试者的血液癌的方法，其包括施用如本文所述的抗CD30抗体药物缀合物联合疗法(AN+AD)和预防性地施用开始于抗CD30抗体药物缀合物施用的第1周期的粒细胞生成刺激因子，其中在抗CD30抗体药物缀合物施用的第1周期开始之后1天内到7 天内施用粒细胞生成刺激因子。在另外的实施例中，在抗CD30抗体药物缀合物施用的第1周期开始之后1天或2天内到5天内施用粒细胞生成刺激因子。在各种实施方案中，在抗CD30抗体药物缀合物、任选地与本文所描述的化疗方案组合的抗CD30抗体药物缀合物的每次施用之后约24小时到约36小时施用粒细胞生成刺激因子。在各种实施方案中，在抗CD30抗体药物缀合物的每次施用之后(即，每次剂量之后)24小时到36小时施用粒细胞生成刺激因子。

还涵盖一种用于减少接受抗CD30抗体药物缀合物治疗的受试者中的中性粒细胞减少和/或发热性中性粒细胞减少的发生率的方法，其包括向所述受试者施用粒细胞生成刺激因子，其中从抗CD30抗体药物缀合物施用的第1周期开始的1天到7天，任选地在抗CD30抗体药物缀合物施用的第1周期开始之后1天或2天到5天施用所述刺激因子。在各种实施方案中，受试者患有发热性中性粒细胞减少并且年龄为60 岁或更大。在各种实施方案中，在抗CD30抗体药物缀合物、任选地与本文所描述的化疗方案组合的抗CD30抗体药物缀合物的每次施用之后约24小时到约36小时施用粒细胞生成刺激因子。在各种实施方案中，在抗CD30抗体药物缀合物的每次施用之后24小时到36小时施用粒细胞生成刺激因子。

进一步涵盖一种方法，其中在抗CD30抗体药物缀合物的第二次施用或后续施用之后1天到7天施用所述粒细胞生成刺激因子。在某些实施方案中，在抗CD30抗体药物缀合物的第二次施用或后续施用之后1天或2天到5天施用粒细胞生成刺激因子。在各种实施方案中，在抗CD30抗体药物缀合物、任选地与本文所描述的化疗方案组合的抗 CD30抗体药物缀合物的每次施用之后约24小时到约36小时施用粒细胞生成刺激因子。在各种实施方案中，在抗CD30抗体药物缀合物的每次施用之后24小时到36小时施用粒细胞生成刺激因子。

在各种实施方案中，受试者先前未接受抗CD30抗体药物缀合物疗法。在各种实施方案中，在抗CD30抗体药物缀合物施用之后，受试者尚未经历治疗引起的3-4级中性粒细胞减少。

预期粒细胞生成刺激因子是粒细胞集落刺激因子(GCSF)。预期 GCSF是长效GCSF或并非长效GCSF。

在各种实施方案中，当刺激因子并非长效GCSF(例如非格司亭) 时，其可以在抗CD30抗体药物缀合物或AN+AD疗法施用的第1周期开始之后1天到7天、1天到5天或1天到3天例如以日剂量施用。在某些实施方案中，在抗CD30抗体药物缀合物或AN+AD疗法之后的第 2天、第3天、第4天、第5天、第6天和/或第7天施用GCSF。在各种实施方案中，在至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14 天的持续时间内以5μg/kg/天到10μg/kg/天的剂量施用非格司亭。

培非格司亭是一种长效的非格司亭的聚乙二醇化形式，其在体内具有更长的半衰期。在各种实施方案中，在抗CD30抗体药物缀合物治疗之后，或任选地在AN+AD疗法之后1天到5天以6 mg/剂施用培非格司亭。在某些实施方案中，在抗CD30抗体药物缀合物或AN+AD疗法之后的同一天、第2天、第3天、第4天或第5天施用单次剂量或多次剂量的GCSF。在各种实施方案中，在抗CD30抗体药物缀合物，任选地与本文所描述的化疗方案组合的抗CD30抗体药物缀合物的每次施用之后约24小时到约36小时施用GCSF。在各种实施方案中，在抗CD30抗体药物缀合物的每次施用之后24小时到36小时施用G-CSF。

在各种实施方案中，经静脉内或皮下施用粒细胞生成刺激因子。预期以单次剂量或多次剂量，例如以多次日剂量给予粒细胞生成刺激因子。

预期接受粒细胞生成刺激因子和抗CD30抗体药物缀合物的受试者也可以施用抗生素以解决发热性中性粒细胞减少和/或感染的问题。示例性抗生素预期包含所属领域已知的那些，例如头孢菌素、磺胺甲基异恶唑-甲氧苄氨嘧啶、

或

在各种实施方案中，如果受试者每两周接受1.2 mg/kg的抗CD30 抗体药物缀合物，那么所述剂量可以减少到0.9 mg/kg，以改善中性粒细胞减少，例如4级中性粒细胞减少。

制剂

各种递送***可以用于施用本文考虑的抗体或抗体-药物缀合物。在某些实施方案中，抗体-药物缀合物化合物的施用是通过静脉输注。在一些实施方案中，通过30分钟、1小时或两小时静脉内输注来施用。在各种实施方案中，抗体化合物的施用是通过静脉输注。在一些实施方案中，通过30分钟、1小时或两小时静脉内输注来施用。

抗体和/或抗体-药物缀合物化合物可以作为包括一种或多种药学上相容的成分的药物组合物来施用。例如，药物组合物通常包含一种或多种药学上可接受的载体，例如水基载体(例如无菌液体)。当经静脉内施用药物组合物时，水是更典型的载体。

如果需要，组合物还可含有例如生理盐水盐、缓冲液、盐、非离子清洁剂和/或糖。适合的药物载体的实例描述于E.W.Martin的“雷明顿的药物科学(Remington'sPharmaceutical Sciences)”中。所述制剂与施用模式对应。

本公开提供例如药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的抗体-药物缀合物、缓冲液、任选地低温保护剂、任选地填充剂、任选地盐和任选地表面活性剂。可以将另外的药剂添加到组合物。单一药剂可以提供多种功能。例如，糖，如海藻糖，可以作为冷冻保护剂和填充剂。根据本公开可以使用任何合适的药学上可接受的缓冲剂、表面活性剂、冷冻保护剂(cyroprotectant)和填充剂。

在各种实施方案中，包含药物缀合物制剂的抗体药物缀合物制剂经过冻干或其它蛋白质保存方法，以及未经过冻干的抗体药物制剂。

在一些实施方案中，抗体药物缀合物制剂包括(i)约1-25mg/ml、约3到约10mg/ml的抗体-药物缀合物或约5mg/ml(例如，具有式I的抗体-药物缀合物或其药学上可接受的盐)，(ii)约5-50mM，优选地约10mM到约25mM的选自柠檬酸盐、磷酸盐或组氨酸缓冲液或其组合的缓冲液，优选地柠檬酸钠、磷酸钾、组氨酸、组氨酸盐酸盐或其组合，(iii)约3％到约10％蔗糖或海藻糖或其组合，(iv)任选地约0.05到2 mg/ml的选自聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80或其组合的表面活性剂；以及(v)水，其中组合物的pH为约5.3到约7，优选地为约6.6。

在一些实施方案中，抗体药物缀合物制剂包括约1-25mg/ml、约3 到约10mg/ml、优选约5mg/ml的抗体-药物缀合物；(ii)约10mM到约25mM的选自柠檬酸钠、磷酸钾、组氨酸、组氨酸盐酸盐或其组合的缓冲液；(iii)约3％到约7％海藻糖或蔗糖或其组合；任选地(iv)约0.05 到约1mg/ml的选自聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80的表面活性剂；和 (v)水，其中组合物的pH为约5.3到约7，优选为约6.6。

在一些实施方案中，抗体药物缀合物制剂将包括约5mg/ml的抗体-药物缀合物；(ii)约10mM到约25mM的选自柠檬酸钠、磷酸钾、组氨酸、组氨酸盐酸盐或其组合的缓冲液；(iii)约3％到约7％海藻糖；任选地(iv)约0.05到约1mg/ml的选自聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80 的表面活性剂；以及(v)水，其中组合物的pH为约5.3到约7，优选地为约6.6。

在各种实施方案中，抗PD-1抗体，例如纳武单抗，存在于约 40mg/4mL、100mg/10mL或240mg/24mL的溶液中。任选地，抗PD-1 抗体在0.9％氯化钠(USP)或5％葡萄糖中稀释。

在各种实施方案中，抗PD-1抗体，例如派姆单抗，在50mg冻干粉末中，或在溶液中为100mg/4mL(25mg/mL)。在各种实施方案中，制剂在含有0.9％氯化钠注射液(USP)或5％葡萄糖注射液(USP)的溶液中。稀释溶液的最终浓度可以在1mg/mL至10mg/mL之间。

上文所描述的制剂中的任一种可以以液体或冻结形式储存并且可以任选地进行保存过程。在一些实施方案中，将上文所描述的制剂冻干，即，对其进行冻干。在一些实施方案中，将上文所描述的制剂进行保存过程，例如冻干，并且随后用适合的液体(例如水)复原。冻干是指组合物在真空下冷冻干燥。冻干通常通过冷冻特定制剂以使得溶质与一种或多种溶剂分离来实现。然后通过升华(也就是说，初步干燥)，并且随后通过解吸(也就是说，二次干燥)除去溶剂。

本公开的制剂可以与本文描述的方法或与其它用于治疗疾病的方法一起使用。抗体药物缀合物制剂可以在向受试者施用之前进一步稀释。在一些实施方案中，在向受试者施用之前用生理盐水稀释制剂并且将制剂容纳在IV包或注射器中。因此，在一些实施方案中，用于治疗受试者的血液癌的方法包括向对其有需要的受试者施用药物组合物的周剂量，所述药物组合物包括具有式I的抗体-药物缀合物，其中抗体-药物缀合物的施用剂量为受试者体重的约1.2mg/kg到受试者体重的0.9mg/kg，并且药物组合物施用至少两周并且其中在向受试者施用之前，抗体药物缀合物存在于制剂中，所述制剂包括(i)约1-25mg/ml，优选约3到约10mg/ml的抗体-药物缀合物；(ii)约5-50mM，优选约 10mM到约25MM的选自柠檬酸钠、磷酸钾、组氨酸、组氨酸盐酸盐或其组合的缓冲液；(iii)约3％到约10％蔗糖或海藻糖或其组合；(iv) 任选地约0.05到2mg/ml的选自聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80或其组合的表面活性剂；和(v)水，其中组合物的pH为约5.3到约7，优选为约6.6。

提供了预期用于本文的化学治疗剂的制剂，包含多柔比星和达卡巴嗪，其通常用于治疗癌症。例如，多柔比星和达卡巴嗪可商购获得并由美国FDA和其它监管机构批准用于治疗多种类型的癌症患者。

本公开还提供了用于治疗血液癌的试剂盒。所述试剂盒可包括(a) 含有抗体-药物缀合物的容器并且任选地包括抗PD-1抗体、多柔比星或达卡巴嗪中的一种或多种的容器。如将对本领域的技术人员显而易见的是，如果需要，此类试剂盒可以进一步包含各种常规药物试剂盒组件中的一个或多个，例如具有一种或多种药学上可接受的载体的容器、另外的容器等。试剂盒中还可以包含作为***物或标签的印刷说明书，指示要施用的组分的量、施用指南和/或将组分混合的指南。

实施例

实施例1

本文描述的是一项开放标签、多中心、2期试验，用于评估本妥昔单抗维多汀、抗PD-1抗体(纳武单抗)、多柔比星和达卡巴嗪(AN+AD) 作为一线治疗在先前未治疗的III/IV期经典霍奇金淋巴瘤(cHL)患者中的效果。

本妥昔单抗维多汀和纳武单抗的组合似乎在cHL中具有活性且耐受性良好。在第一次抢救环境中对62名受试者进行的一项试验中，该组合产生了61％的CR率(Herrera etal.,2018Blood 131(11):1183-94)，并且受试者能够接受随后的干细胞移植。在另一项对接受过中位数为3 次的先前治疗的19名复发/难治性cHL受试者进行的试验中，该组合产生了50％的CR率(Diefenbach et al.,2017,Hematol Oncol 35(Suppl 2): 84-5)。在另一项针对11名60岁以上且不符合降低常规联合化疗的资格的先前未接受过治疗的cHL受试者的试验中，本妥昔单抗维多汀和纳武单抗的组合产生了55％的CR率(Friedberg et al.,2018HemaSphere 2(S3):T027(0153))。没有发现新的安全信号，并且认为该组合具有良好的耐受性。

当与多柔比星、长春碱和达卡巴嗪(N+AVD)联合使用时，纳武单抗的组合也被证明具有良好的耐受性。Ramchandren及其同事在51名新诊断为晚期cHL受试者中观察到多药剂组合的67％CR率 (Ramchandren et al.,2019J Clin Oncol 37(23):1997-2007)。55％的受试者报告了中性粒细胞减少症，10％的受试者报告了治疗相关的发热性中性粒细胞减少症。

材料与方法

试验设计：患者在每个28天周期的第1天和第15天静脉内接受 AN+AD(本妥昔单抗维多汀1.2mg/kg、纳武单抗240mg、多柔比星25 mg/m²、达卡巴嗪375mg/m²)，最多6个周期。本妥昔单抗维多汀在大约超过30分钟的时间内静脉内施用。纳武单抗在大约60分钟的输注过程中静脉内施用，并且在完成本妥昔单抗维多汀施用后至少30分钟施用。多柔比星和达卡巴嗪按照机构标准施用。图1描述了本妥昔单抗维多汀的剂量减少/修改。

患者：根据世界卫生组织分类的组织学确诊为(具有大肿块的Ann Arbor IIA/IIB/III/IV期)典霍奇金淋巴瘤、以前未进行过全身性化疗/放疗的患者(年龄≥12岁)是符合条件的。需要患者具有美国东部肿瘤协作组体力状态≤2和令人满意的绝对中性粒细胞和血小板计数、血红蛋白含量和肝脏和肾脏功能标志物含量(除涉及骨髓或肝脏或吉尔伯特综合征(Gilbert syndrome)的患者以外)。结节性淋巴细胞为主的霍奇金淋巴瘤患者不符合资格，先前接受过检查点抑制剂或T细胞共刺激治疗、先前接受过本妥昔单抗维多汀治疗、具有周围感觉/运动神经病变、妊娠测试阳性、具有已知脑/脑膜疾病、来自另一种恶性肿瘤的残余疾病的任何迹象或在第一次剂量之前3年内的另一种恶性肿瘤的诊断、间质性肺病、3级或更高级别的肺病、特发性间质性肺炎或肺对一氧化碳的弥散能力、患有Child-Pugh B或C肝功能损害或临床相关的心血管疾病的患者也不符合资格。

示例性检查点抑制剂干扰以下一种或多种的活性，PD-1、PD-L1、 PD-L2、CD28、ICOS、CTLA-4和BTLA。除了本文所述的抗PD-1抗体纳武单抗、派姆单抗和其他抗体外，检查点抑制剂包括伊匹单抗

其结合并抑制CTLA-4。

终点：主要终点是完全反应率(CR)。次要终点包括评估治疗的安全性和耐受性以及总体反应率、反应持续时间、完全反应持续时间、无事件生存期、无进展生存期和总生存期。

根据淋巴瘤对免疫调节治疗标准(LYRIC)的反应(Cheson et al., 2016Blood128(21):2489-96)，治疗结束(EOT)时的完全反应率(CR)定义为在先前未经治疗的晚期cHL受试者中在EOT时具有CR的受试者的比例。没有进行基线后评估的受试者将被评分为无反应者，以计算 EOT时的CR率。

根据淋巴瘤对免疫调节治疗标准(LYRIC)的反应(Cheson 2016,同上)，客观反应率(ORR)定义为在先前未经治疗的晚期cHL受试者中在 EOT时具有CR或部分反应(PR)的受试者的比例。

反应持续时间(DOR)定义为从首次记录客观肿瘤反应(CR或PR) 到首次记录肿瘤进展(根据淋巴瘤对免疫调节治疗标准(LYRIC)的反应)(Cheson 2016,同上)或死亡的时间，以先到者为准。没有进展或死亡的受试者将被审查；详细信息将在统计分析计划(SAP)中提供。仅针对获得CR或PR的受试者亚组计算反应持续时间。

完全反应持续时间(DOCR)定义为从首次记录完全肿瘤反应(CR) 的开始到首次记录肿瘤进展(根据淋巴瘤对免疫调节治疗标准(LYRIC) 的反应)(Cheson 2016,同上)或死亡的时间，以先到者为准。DOCR将仅针对达到CR的受试者亚组计算。审查的方式类似于DOR。

无事件生存期(EFS)定义为从随机分组日到首次记录客观肿瘤进展、任何原因导致的死亡或接受后续抗癌治疗以治疗残留或进展性疾病的时间，以先发生者为准。

无进展生存期PFS定义为从研究治疗开始到首次记录客观肿瘤进展或死亡的时间。

总生存期定义为从研究治疗开始到因任何原因死亡的日期的时间。在没有确认死亡的情况下，存活时间将在已知受试者存活的最后日期被审查。

评估：抗肿瘤活性的确定基于根据恶性淋巴瘤卢加诺分类修订分期***(Chesonet al.,2014J.Clin Oncol 32(27):3059-68)进行的客观反应评估，其中纳入淋巴瘤对免疫调节治疗标准(LYRIC)(Cheson 2016,同上)的反应。ECOG性能状态在第2至6个周期进行测试。

分期由具有诊断质量的CT和PET扫描进行，疾病受累由与淋巴瘤一致的***和结外(包括脾脏、肝脏、骨髓和甲状腺)部位的局灶性氟脱氧葡萄糖(FDG)摄取确定，这根据摄取的模式和/或CT特性。当每个方案都需要二者时，具有诊断质量的CT可以与PET扫描相结合。在基线时，应将最多6个最大的***、***肿块或其他可在2个直径上测量的受累病灶确定为目标病灶。

在每次评估中使用基于PET的反应确定进行性代谢疾病(PmD)、无代谢反应(NmR)、部分代谢反应(PmR)或完全代谢反应(CmR)。如果仅进行基于CT的评估，则反应分为疾病进展(PD)、疾病稳定(SD)、部分反应(PR)或完全反应(CR)。如果研究者确定临床进展，还应进行影像学分期以确定根据卢加诺分类标准的反应评估。PET扫描代谢摄取将使用Deauville5点量表分级(Barrington et al.,2010Eur J Nucl Med Mol Imaging 37(10):1824-33；Biggi et al.,2013J Nucl Med 54(5):683-90)，其中得分≤3被认为代表完全代谢反应。PET和CT扫描都使用，直到疾病是PET阴性；然后反应之后将仅进行诊断质量的CT扫描。

检查点抑制剂治疗，如纳武单抗，可能导致假阳性PET成像。 LYRIC标准建议重复PET成像和/或活检，以进一步评估在EOT反应评估中确定的PET阳性(D4或D5)病变。

通过以下来评估安全性：不良事件的发生率、使用《用于监管活动的医学词典(Medical Dictionary for Regulatory Activities)》(MedDRA； v19.0)和《国家癌症研究所不良事件通用术语标准(National Cancer Institute Common Terminology Criteriafor Adverse Events)》v4.03，以及通过生命体征的变化和临床实验室结果。

肿瘤组织中的生物标志物评估可包括但不限于CD30、PD-L1的测量、肿瘤微环境的表征(例如T细胞、NK细胞、单核细胞和巨噬细胞、其他肿瘤相关细胞的水平)、肿瘤亚型、分析体细胞突变或通常在癌症中改变的基因或RNA改变，以及药物效应。分析可包括但不限于免疫组织化学和下一代RNA和DNA测序。

实验室评估：以下实验室评估由当地实验室在预定的时间点进行。化学组包括以下测试：白蛋白、碱性磷酸酶、ALT、AST、血尿素氮、钙、肌酐、氯化物、葡萄糖、乳酸脱氢酶(LDH)、磷、钾、钠、总胆红素和尿酸。对于B部分，化学组还应包括淀粉酶和脂肪酶；TSH、游离T3和游离T4也在第1周期、第3周期和EOT进行测试。

带分类的全血细胞计数(CBC)包括以下测试：带五部分分类的白细胞计数(中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞)、血小板计数、血红蛋白和红细胞比容。

估计的肾小球滤过率(GFR)是按需使用MDRD方程计算的，血清肌酐(Scr)以mg/dL报告。

统计分析：使用Clopper-Pearson方法(Clopper 1934Biometrika 26(4):404-13)计算EOT的ORR和精确的2侧95％CI。DOR、EFS、PFS 和OS的次要终点是事件发生时间终点，将使用Kaplan-Meier方法进行分析。

本领域的技术人员可以考虑如上述说明性实例中阐述的本发明的许多修改和变化。因此，只有如在所附权利要求中出现的此类限制才应放在本公开上。

序列表

<110> 西雅图遗传学公司（Seattle Genetics, Inc.）

<120> 联合抗CD30 ADC、抗PD-1和化疗以治疗血液癌症

<130> 32850/54784

<150> US 62/905,701

<151> 2019-09-25

<160> 16

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 351

<212> DNA

<213> 小家鼠

<220>

<221> CDS

<222> (1)..(351)

<400> 1

cag atc cag ctg cag cag tct gga cct gag gtg gtg aag cct ggg gct 48

Gln Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Val Val Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

tca gtg aag ata tcc tgc aag gct tct ggc tac acc ttc act gac tac 96

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr

20 25 30

tat ata acc tgg gtg aag cag aag cct gga cag gga ctt gag tgg att 144

Tyr Ile Thr Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

gga tgg att tat cct gga agc ggt aat act aag tac aat gag aag ttc 192

Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

aag ggc aag gcc aca ttg act gta gac aca tcc tcc agc aca gcc ttc 240

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Phe

65 70 75 80

atg cag ctc agc agc ctg aca tct gag gac act gct gtc tat ttc tgt 288

Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

gcg aac tat ggt aac tac tgg ttt gct tac tgg ggc caa ggg act cag 336

Ala Asn Tyr Gly Asn Tyr Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln

100 105 110

gtc act gtc tct gca 351

Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 2

<211> 117

<212> PRT

<213> 小家鼠

<400> 2

Gln Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Val Val Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr

20 25 30

Tyr Ile Thr Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Phe

65 70 75 80

Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Asn Tyr Gly Asn Tyr Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln

100 105 110

Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 3

<211> 15

<212> DNA

<213> 小家鼠

<400> 3

gactactata taacc 15

<210> 4

<211> 5

<212> PRT

<213> 小家鼠

<400> 4

Asp Tyr Tyr Ile Thr

1 5

<210> 5

<211> 51

<212> DNA

<213> 小家鼠

<400> 5

tggatttatc ctggaagcgg taatactaag tacaatgaga agttcaaggg c 51

<210> 6

<211> 17

<212> PRT

<213> 小家鼠

<400> 6

Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 7

<211> 24

<212> DNA

<213> 小家鼠

<400> 7

tatggtaact actggtttgc ttac 24

<210> 8

<211> 8

<212> PRT

<213> 小家鼠

<400> 8

Tyr Gly Asn Tyr Trp Phe Ala Tyr

1 5

<210> 9

<211> 333

<212> DNA

<213> 小家鼠

<220>

<221> CDS

<222> (1)..(333)

<400> 9

gac att gtg ctg acc caa tct cca gct tct ttg gct gtg tct cta ggg 48

Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

cag agg gcc acc atc tcc tgc aag gcc agc caa agt gtt gat ttt gat 96

Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Phe Asp

20 25 30

ggt gat agt tat atg aac tgg tac caa cag aaa cca gga cag cca ccc 144

Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro

35 40 45

aaa gtc ctc atc tat gct gca tcc aat cta gaa tct ggg atc cca gcc 192

Lys Val Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala

50 55 60

agg ttt agt ggc agt ggg tct ggg aca gac ttc acc ctc aac atc cat 240

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His

65 70 75 80

cct gtg gag gag gag gat gct gca acc tat tac tgt cag caa agt aat 288

Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn

85 90 95

gag gat ccg tgg acg ttc ggt gga ggc acc aag ctg gaa atc aaa 333

Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 10

<211> 111

<212> PRT

<213> 小家鼠

<400> 10

Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Phe Asp

20 25 30

Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro

35 40 45

Lys Val Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala

50 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His

65 70 75 80

Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn

85 90 95

Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 11

<211> 45

<212> DNA

<213> 小家鼠

<400> 11

aaggccagcc aaagtgttga ttttgatggt gatagttata tgaac 45

<210> 12

<211> 15

<212> PRT

<213> 小家鼠

<400> 12

Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Phe Asp Gly Asp Ser Tyr Met Asn

1 5 10 15

<210> 13

<211> 21

<212> DNA

<213> 小家鼠

<400> 13

gctgcatcca atctagaatc t 21

<210> 14

<211> 7

<212> PRT

<213> 小家鼠

<400> 14

Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser

1 5

<210> 15

<211> 27

<212> DNA

<213> 小家鼠

<400> 15

cagcaaagta atgaggatcc gtggacg 27

<210> 16

<211> 9

<212> PRT

<213> 小家鼠

<400> 16

Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Trp Thr

1 5

Claims (55)

1.一种用于治疗受试者的血液癌症的方法，包括施用包含抗CD30抗体药物缀合物和抗PD-1抗体、多柔比星和达卡巴嗪的疗法。

2.根据权利要求1所述的方法，其中在每次施用抗CD30抗体药物缀合物后至少30分钟施用抗PD-1抗体。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述抗PD-1抗体通过静脉内输注施用约60分钟的持续时间。

4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中将所述抗PD-1抗体施用至先前未接受抗CD30抗体药物缀合物疗法的受试者。

5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中将所述抗CD30抗体药物缀合物施用至先前未接受抗CD30抗体药物缀合物疗法的受试者。

6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中每2周施用所述抗CD30抗体药物缀合物和所述抗PD-1抗体。

7.根据权利要求1所述的方法，其中从施用抗CD30抗体药物缀合物的第1周期开始施用所述抗PD-1抗体。

8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在28天周期的第1天和第15天施用所述抗CD30抗体药物缀合物和抗PD-1抗体。

9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗CD30抗体药物缀合物和抗PD-1抗体施用不超过六个周期。

10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗CD30抗体药物缀合物和抗PD-1抗体施用四至六个周期。

11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其进一步包括施用主要由多柔比星和达卡巴嗪组成的化疗(AD)作为联合疗法。

12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗CD30抗体药物缀合物的抗CD30抗体包括

i)SEQ ID NO:4中所示的重链CDR1、SEQ ID NO:6中所示的重链CDR2、SEQ ID NO:8中所示的重链CDR3；以及

ii)SEQ ID NO:12中所示的轻链CDR1、SEQ ID NO:14中所示的轻链CDR2和SEQ ID NO:16中所示的轻链CDR13。

13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗CD30抗体药物缀合物的抗CD30抗体包括

i)与SEQ ID NO:2中所示的重链可变区具有至少85％同一性的氨基酸序列以及

ii)与SEQ ID NO:10中所示的轻链可变区具有至少85％同一性的氨基酸序列。

14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗CD30抗体药物缀合物的抗CD30抗体是单克隆抗CD30抗体。

15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗CD30抗体药物缀合物的抗CD30抗体是嵌合AC10抗体。

16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体药物缀合物包括单甲基奥瑞斯他汀E和蛋白酶可切割接头。

17.根据权利要求16所述的方法，其中所述蛋白酶可切割接头包括硫醇反应性间隔基和二肽。

18.根据权利要求16或17所述的方法，其中所述蛋白酶可切割接头由硫醇反应性马来酰亚胺基己酰基间隔基、缬氨酸-瓜氨酸二肽和对氨基苄氧基羰基间隔基组成。

19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗CD30抗体药物缀合物是本妥昔单抗维多汀。

20.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中(i)所述抗PD-1抗体与纳武单抗或派姆单抗交叉竞争与人PD-1的结合；(ii)所述抗PD-1抗体与纳武单抗或派姆单抗结合相同的表位；(iii)所述抗PD-1抗体是纳武单抗；或(iv)所述抗PD-1抗体是派姆单抗。

21.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗PD-1抗体是纳武单抗或派姆单抗。

22.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗PD-1抗体是纳武单抗。

23.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述血液癌症包含一种或多种表达PD-L1、PD-L2或PD-L1和PD-L2两者的细胞。

24.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述血液癌症是表达CD30的癌症并且所述CD30表达≥10％。

25.根据权利要求24所述的方法，其中所述CD30表达是通过FDA批准的测试测量的。

26.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗CD30抗体药物缀合物是本妥昔单抗维多汀并且以1.2mg/kg施用，并且所述抗PD-1抗体是纳武单抗并且以240mg/剂量施用。

27.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗CD30抗体药物缀合物是本妥昔单抗维多汀并且以1.2mg/kg施用，并且所述抗PD-1抗体是派姆单抗并且以1-2mg/kg或100-300mg的剂量施用。

28.根据权利要求26或27所述的方法，其中多柔比星以25mg/m²的剂量施用，达卡巴嗪以375mg/m²的剂量施用。

29.根据前述权利要求中任一项所述的方法，还包括施用粒细胞生成刺激因子。

30.根据权利要求29所述的方法，其中在施用抗CD30抗体药物缀合物之后1天到7天预防性施用所述粒细胞生成刺激因子。

31.根据权利要求29或30中任一项所述的方法，其中在施用抗CD30抗体药物缀合物之后2天到5天施用所述粒细胞生成刺激因子。

32.根据权利要求29到31中任一项所述的方法，其中在施用抗CD30抗体药物缀合物之后约24小时到约36小时施用所述粒细胞生成刺激因子。

33.根据权利要求29到32中任一项所述的方法，其中所述粒细胞生成刺激因子为粒细胞集落刺激因子(GCSF)。

34.根据权利要求33所述的方法，其中所述GCSF为长效GCSF或非长效GCSF。

35.根据权利要求33或34所述的方法，其中所述GCSF是长效GCSF，并在施用抗CD30抗体药物缀合物之后1天或2天施用。

36.根据权利要求35所述的方法，其中在施用抗CD30抗体药物缀合物之后约24小时到约36小时施用所述G-CSF。

37.根据权利要求33或34所述的方法，其中所述GCSF不是长效的，并在施用抗CD30抗体药物缀合物之后1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天施用。

38.根据权利要求29到37中任一项所述的方法，其中所述粒细胞生成刺激因子以介于5到10mcg/kg/天或300到600mcg/天或6mg/剂的剂量施用。

39.根据权利要求29到38中任一项所述的方法，其中将所述粒细胞生成刺激因子施用先前尚未接受抗CD30抗体药物缀合物疗法的受试者。

40.根据权利要求29到39中任一项所述的方法，其中所述受试者在抗CD30抗体药物缀合物施用之后未经历治疗引起的3-4级中性粒细胞减少。

41.根据权利要求29到40中任一项所述的方法，其中所述粒细胞生成刺激因子经静脉内或皮下给予。

42.根据权利要求29到41中任一项所述的方法，其中以单次剂量或多次剂量给予所述粒细胞生成刺激因子。

43.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中如果受试者展现3级或4级神经病变，则停止施用抗CD30抗体药物缀合物疗法，直到周围神经病变降低到2级或更小并且随后施用0.9mg/kg抗CD30抗体药物缀合物疗法。

44.根据权利要求43所述的方法，其中所述神经病变是运动神经病变或感觉神经病变。

45.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中如果出现周围神经病变，那么抗CD30抗体药物缀合物的所述剂量延迟一周，并且当所述神经病变消退或确定为1级或更小时，继续疗法。

46.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述血液癌症选自以下组成的组：经典霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)和间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)。

47.根据权利要求46所述的方法，其中所述血液癌症是经典霍奇金淋巴瘤。

48.根据权利要求47所述的方法，其中所述血液癌症是具有大肿块的IIA期、IIB期、III期或IV期经典霍奇金淋巴瘤。

49.根据权利要求46所述的方法，其中所述间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)为全身性间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)。

50.根据权利要求46所述的方法，其中所述皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)为蕈样霉菌病(MF)。

51.根据权利要求50所述的方法，其中所述蕈样霉菌病(MF)为CD30阳性蕈样霉菌病(MF)。

52.根据权利要求46所述的方法，其中所述皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)为原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤(pcALCL)。

53.根据权利要求52所述的方法，其中所述受试者已接受先前全身性疗法。

54.根据权利要求45到53中任一项所述的方法，其中所述受试者的血液癌症尚未用检查点抑制剂治疗。

55.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者是成人患者。

Images