CN114727970A - 用于治疗动物中的疼痛、癌症和癫痫的***提取物 - Google Patents

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Abstract

本公开内容涉及使用包含***提取物的药物组合物和剂型在兽医受试者中治疗癫痫、癌症和手术后疼痛的方法。

Description

用于治疗动物中的疼痛、癌症和癫痫的***提取物
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年7月2日提交的美国临时专利申请系列号62/870,043和2020年1月16日提交的美国临时专利申请系列号62/962,114的权益，它们各自的整个公开内容特此通过引用并入本文。
背景技术
美国整体兽医协会(American Holistic Veterinary Medical Association)在最近的一项调查显示，几乎60％的在线购买***产品的人将这些产品用于他们的狗。据报道，具有低THC含量(0.3％)和较高其它***素含量的工业***产品具有健康益处，包括镇痛、抗炎、抗焦虑和抗癫痫；并且根据工业***法案是合法的。有许多在线公司销售***产品，包括CBD油，声称它们对宠物和人的各种医学病症都是安全且有效的。存在非常少的已公开的数据支持这些说法，并且没有数据表明在兽医患者中与化学疗法并行地使用CBD油的安全性。在这些狗的疼痛、癫痫或癌症缺乏最佳治疗方法的情况下，经常寻找其它潜在有效的药理学试剂，包括***素。
发明内容
本公开内容涉及包含***二酚的组合物及其用于治疗动物中的疼痛、癫痫或癌症的用途。在一个方面，本文提供了包含***提取物和载体的药物组合物，其中所述***提取物包含：
***二酚；和
***二酚酸；
其中***二酚与***二酚酸的比例为约0.6:1至约1:0.6，并且
其中所述载体包含生物聚合物NF-971P和/或卵磷脂。
在另一个实施方案中，所述***提取物包含：
***二酚；
***二酚酸；
***萜酚酸；
Δ9-四氢***酚；和
***色烯；
其中***二酚与***二酚酸的比例为约0.6:1至约1:0.6，并且其中所述载体包含生物聚合物NF-971P和/或卵磷脂。
在一个实施方案中，所述***提取物包含：
α-蒎烯；
β-月桂烯；
β-蒎烯；
δ-柠檬烯；
芳樟醇；
β-石竹烯；
α-葎草烯；
橙花叔醇2；
愈创醇；
石竹烯氧化物；和
α-红没药醇。
在一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度不足以产生精神影响效应(psychotropic effect)。在一个实施方案中，Δ9-四氢***酚与其它***素的比例为约1:25。在一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度小于约1mg/mL。在另一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度小于约0.5mg/mL。在另一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度小于约0.3mg/mL。在另一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度小于约0.2mg/mL。在另一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度小于约0.1mg/mL。在另一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度为约0mg/mL。
在一个实施方案中，所述***提取物包含：
约1-10mg/mL的***二酚；
约1-10mg/mL的***二酚酸；
约0.05-0.2mg/mL的***萜酚酸；
约0.1-0.3mg/mL的Δ9-四氢***酚；和
约0.1-0.4mg/mL的***色烯。
在另一个实施方案中，所述***提取物包含：
约5mg/mL的***二酚；
约5mg/mL的***二酚酸；
约0.11mg/mL的***萜酚酸；
约0.25mg/mL的Δ9-四氢***酚；和
约0.27mg/mL的***色烯。
在一个实施方案中，所述***提取物包含：
约0.09-0.13％α-蒎烯；
约0.23-0.44％β-月桂烯；
约0.04-0.09％β-蒎烯；
约0.05-0.09％δ-柠檬烯；
约0.03-0.06％芳樟醇；
约0.04-0.07％β-石竹烯；
约0.02-0.04％α-葎草烯；
约0.04-0.07％橙花叔醇2；
约0.02-0.04％愈创醇；
约0.04-0.08％石竹烯氧化物；和
约0.01-0.04％α-红没药醇。
在一个实施方案中，所述***提取物进一步包含：
莰烯；
β-罗勒烯；
桉叶油素；
异胡薄荷醇；和/或
橙花叔醇1。
在另一个实施方案中，所述***提取物包含：
约0.02％莰烯；
约0.02-0.03％β-罗勒烯；
约0.02-0.05％桉叶油素；
约0.02％异胡薄荷醇；和/或
约0.02-0.04％橙花叔醇1。
在一个实施方案中，所述组合物配制在载体中。在一个实施方案中，所述载体选自亚麻籽油、橄榄油、鱼油、鲑鱼油、椰子油、樟脑草油、芝麻油、MCT油和葡萄籽油。在一个实施方案中，所述载体是葡萄籽油。在另一个实施方案中，所述载体是樟脑草油。
在一个实施方案中，所述组合物包含卵磷脂。在一个实施方案中，所述卵磷脂是向日葵卵磷脂。在一个实施方案中，所述向日葵卵磷脂高达40％。
在一个实施方案中，所述组合物进一步包含NF-971P。在一个实施方案中，所述NF-971P高达2％重量/体积比。
在一个实施方案中，所述***提取物包含：
α-蒎烯；
β-月桂烯；
β-蒎烯；
δ-柠檬烯；
芳樟醇；
β-石竹烯；
α-葎草烯；
橙花叔醇2；
愈创醇；
石竹烯氧化物；和
α-红没药醇和
生物聚合物NF-971P和/或卵磷脂之一。
在一个实施方案中，所述***提取物包含：
***二酚；
***二酚酸；
***萜酚酸；
Δ9-四氢***酚；和
***色烯；
其中所述载体包含葡萄籽油以及生物聚合物NF-971P和卵磷脂之一。
在一个实施方案中，***二酚与***二酚酸的比例选自约1:100、约1:50、约1:10和约1:1。在另一个实施方案中，***二酚与***二酚酸的比例是约1:1。
在一个实施方案中，所述***提取物包含***二酚和***二酚酸且不包括在***油中通常发现的其它组分。在某些实施方案中，该***提取物不包括***萜酚酸、Δ9-四氢***酚或***色烯。在某些实施方案中，该***提取物不包括萜烯。在某些实施方案中，该***提取物由***二酚和***二酚酸组成。在某些实施方案中，***二酚与***二酚酸的比例选自约1:100、约1:50、约1:10和约1:1。在另一个实施方案中，***二酚与***二酚酸的比例是约1:1。
在某些实施方案中，本公开内容提供了一种经纯化的药物组合物，其包含***二酚和***二酚酸且不包括在***油中通常发现的其它组分。在某些实施方案中，所述经纯化的药物组合物不包括***萜酚酸、Δ9-四氢***酚或***色烯。在某些实施方案中，所述经纯化的药物组合物不包括萜烯。在某些实施方案中，所述经纯化的药物组合物由***二酚和***二酚酸组成。在某些实施方案中，***二酚与***二酚酸的比例选自约1:100、约1:50、约1:10和约1:1。在另一个实施方案中，***二酚与***二酚酸的比例是约1:1。
在一个方面，本文提供了包含治疗有效量的上述***提取物的剂型。在一个实施方案中，所述剂型包含上述的药物组合物中的任一种以及一种或多种药学上可接受的添加剂、矫味剂、表面活性剂和辅助剂。在一个实施方案中，所述矫味剂选自薄荷油、芒果提取物、牛肉、家禽和海产品。
在一个实施方案中，将所述剂型配制为舌下喷雾剂。在另一个实施方案中，将所述剂型配制为水或醇可溶性的溶液，或用于透皮应用的乳膏剂。在另一个实施方案中，将所述剂型配制为用于含服或粘膜施用的凝胶。在另一个实施方案中，将所述剂型配制为粉末。在另一个实施方案中，将所述剂型配制为皮下注射用溶液。在另一个实施方案中，将所述剂型配制为片剂。在另一个实施方案中，将所述剂型配制为胶囊剂。在另一个实施方案中，将所述剂型配制为硬咀嚼剂。在另一个实施方案中，将所述剂型配制为软咀嚼剂。在另一个实施方案中，将所述剂型配制为用于使用喷雾器施用。在另一个实施方案中，将所述剂型配制为用于使用宠物项圈施用。在另一个实施方案中，将所述剂型配制为用于吸入。
在一个实施方案中，将所述剂型配制为用于口服施用的咀嚼剂。在一个实施方案中，使用冷挤出生产所述咀嚼剂。在一个实施方案中，所述咀嚼剂的重量为约0.5-10g。在另一个实施方案中，所述咀嚼剂的重量为约4g、约6g、约9g或约10g。在一个实施方案中，所述咀嚼剂的重量为约4g。
在一个实施方案中，所述咀嚼剂包含：
约7mg***二酚；
约6mg***二酚酸；
约0.12mg***萜酚酸；
约0.32mgΔ9-四氢***酚；和
约0.36mg***色烯。
在一个实施方案中，将所述剂型配制在用于口服施用的载体中。在一个实施方案中，所述载体选自亚麻籽油、橄榄油、鱼油、鲑鱼油、椰子油、樟脑草油、芝麻油、MCT油和葡萄籽油。在一个实施方案中，所述载体是葡萄籽油。在另一个实施方案中，所述载体是樟脑草油。
在实施方案中，所述剂型包含：
葡糖胺HCl；
硫酸软骨素(76％)；
酿酒酵母；
***胶；
瓜尔胶；
矫味剂；
Verdilox；
Previon；
***提取物；
甘油；
向日葵卵磷脂；和
水。
在另一个实施方案中，所述剂型包含：
约12-17％葡糖胺HCl；
约1-4％硫酸软骨素(76％)；
约29-33％酿酒酵母；
约3-6％***胶；
约0.5-2％瓜尔胶；
约12-16％矫味剂；
约0.01-0.1％Verdilox；
约0.5-1.5％Previon；
约3-6％***提取物；
约13-17％甘油；
约3-7％向日葵卵磷脂；和
约3-7％水。
在另一个实施方案中，所述剂型包含：
约15.6％葡糖胺HCl；
约2.6％硫酸软骨素(76％)；
约30％酿酒酵母；
约4.7％***胶；
约0.9％瓜尔胶；
约14.2％矫味剂；
约0.05％Verdilox；
约0.9％Previon；
约4.7％***提取物；
约15.1％甘油；
约5.7％向日葵卵磷脂；和
约5.7％水。
在另一个实施方案中，所述剂型包含：
葡糖胺HCl；
透明质酸；
酿酒酵母；
***胶；
瓜尔胶；
矫味剂；
Verdilox；
Previon；
***提取物；
甘油；
向日葵卵磷脂；和
水。
在另一个实施方案中，所述剂型包含：
约12-17％葡糖胺HCl；
约0.01-1％透明质酸；
约29-33％酿酒酵母；
约3-6％***胶；
约0.5-2％瓜尔胶；
约12-16％矫味剂；
约0.01-0.1％Verdilox；
约0.5-1.5％Previon；
约3-6％***提取物；
约13-17％甘油；
约3-7％向日葵卵磷脂；和
约3-7％水。
在实施方案中，所述剂型包含：
约16％葡糖胺HCl；
约0.1％透明质酸；
约30.6％酿酒酵母；
约4.8％***胶；
约0.97％瓜尔胶；
约14.5％矫味剂；
约0.05％Verdilox；
约0.97％Previon；
约4.8％***提取物；
约15.5％甘油；
约5.8％向日葵卵磷脂；和
约5.8％水。
在另一个实施方案中，所述剂型包含：
***提取物；
花生酱；
米糠；
葡糖胺；
甘薯；
糖蜜；
酿酒酵母；
糖；
水；
甘油；和
米淀粉。
在一个实施方案中，所述矫味剂选自鸡肝粉末、家禽提取物、麦芽糖糊精、黄油和培根。在一个实施方案中，所述矫味剂是鸡肝粉末。
在一个方面，本文提供了用于在有此需要的兽医受试者中治疗或减轻疼痛的方法，包括给所述受试者施用治疗有效量的上述组合物或剂型中的任一种。在一个实施方案中，所述疼痛与关节炎、手术后疼痛、急性疼痛、关节疼痛或多关节疼痛有关。
在一个方面，本文提供了用于在有此需要的兽医受试者中治疗癫痫的方法，包括给所述受试者施用治疗有效量的上述组合物或剂型中的任一种。在一个实施方案中，所述方法包括在接受***、唑尼沙胺、溴化钾和/或左乙拉西坦作为抗癫痫治疗的兽医受试者中治疗癫痫，包括给所述受试者施用药物组合物或剂型，其包含约2mg/kg/天的***提取物。在一个实施方案中，所述兽医受试者没有正在接受其它抗癫痫治疗。在一个实施方案中，约每12小时施用所述***提取物。在另一个实施方案中，所述兽医受试者以前已经经历全身性运动性癫痫发作或局灶性癫痫发作事件。在另一个实施方案中，所述兽医受试者具有癫痫发作的频率和/或持续时间的下降。
在一个实施方案中，存在于受试者中的***提取物是治疗有效量的上述组合物或剂型中的任一种。
在一个方面，本文提供了用于在有此需要的兽医受试者中治疗癌症的方法，包括给所述受试者施用约5mg/kg的***提取物。
在一个方面，本文提供了在具有癌症的兽医受试者中改善生活质量的方法，包括给所述受试者施用治疗有效量的上述组合物或剂型中的任一种。
在一个实施方案中，所述兽医受试者正在接受L-CHOP或CHOP化学疗法。在一个实施方案中，在多柔比星治疗的第4或5周开始约每12小时施用***提取物、组合物或剂型。
在一个实施方案中，所述癌症是淋巴瘤。在另一个实施方案中，所述淋巴瘤是中间至高等级多中心淋巴瘤。在另一个实施方案中，在治疗后，所述兽医受试者经历淋巴瘤相关异常的消失或***直径的减小。
在一个实施方案中，所述兽医受试者具有>15kg的体重。
在一个实施方案中，所述兽医受试者正在进入L-CHOP化学疗法的第一周期的末期。
在一个方面，本文提供了用于在有此需要的兽医受试者中治疗手术后疼痛的方法，包括给所述受试者施用治疗有效量的上述组合物或剂型中的任一种。
在一个方面，本文提供了用于在有此需要的兽医受试者中治疗手术后疼痛的方法，包括在外科手术前夜给所述受试者施用***提取物，并然后与力莫敌的5天疗程一起在外科手术后的12天中约每12小时施用***提取物。
在一个实施方案中，所述兽医受试者已经经历胫骨坪整平截骨术(tibialplateau leveling osteotomy)外科手术。在另一个实施方案中，所述兽医受试者已经用芬太尼和/或神经传导阻滞治疗。
在一个实施方案中，以约0.1-8.0mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型。
在一个实施方案中，药物组合物或剂型以治疗有效剂量的两倍施用一周，然后随后以治疗有效剂量施用。
在一个实施方案中，所述治疗有效剂量是约0.1-0.5mg/kg。在另一个实施方案中，所述治疗有效剂量是约2mg/kg。在另一个实施方案中，所述治疗有效剂量是约8mg/kg。
在一个实施方案中，以约1mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型持续一周，然后随后以约0.1-0.5mg/kg的剂量施用。
在一个实施方案中，以约4mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型持续一周，然后随后以约2mg/kg的剂量施用。
在一个实施方案中，所述方法导致***二酚的治疗有效的中位最大血清浓度。在一个实施方案中，所述***二酚的中位最大血清浓度是约102ng/mL。在一个实施方案中，所述***二酚的中位最大血清浓度是约590ng/mL。
在一个实施方案中，所述兽医受试者是犬科动物、猫科动物、牛科动物、猪或马科动物。在一个实施方案中，所述兽医受试者是犬科动物。在另一个实施方案中，所述兽医受试者是猫科动物。
在一个方面，本文提供了在兽医受试者中达到在42.4至3048ng hr/ml之间的***二酚的从0时间至24小时的曲线下面积的方法，包括给所述受试者施用有效量的***提取物。
在一个方面，本文提供了在有此需要的兽医受试者中治疗或减轻疼痛的方法，包括施用治疗有效量的包含***提取物和载体的药物组合物，其中所述***提取物包含：
***二酚；和
***二酚酸；
其中***二酚与***二酚酸的比例为约0.6:1至约1:0.6。
在一个方面，本文提供了在有此需要的兽医受试者中治疗癫痫的方法，包括施用治疗有效量的包含***提取物和载体的药物组合物，其中所述***提取物包含：
***二酚；和
***二酚酸；
其中***二酚与***二酚酸的比例为约0.6:1至约1:0.6。
在一个方面，本文提供了在有此需要的兽医受试者中治疗癌症的方法，包括施用治疗有效量的包含***提取物和载体的药物组合物，其中所述***提取物包含：
***二酚；和
***二酚酸；
其中***二酚与***二酚酸的比例为约0.6:1至约1:0.6。
在一个方面，本文提供了在具有癌症的兽医受试者中改善生活质量的方法，包括施用治疗有效量的包含***提取物和载体的药物组合物，其中所述***提取物包含：
***二酚；和
***二酚酸；
其中***二酚与***二酚酸的比例为约0.6:1至约1:0.6。
在一个实施方案中，所述***提取物进一步包含：
***萜酚酸；
Δ9-四氢***酚；和
***色烯。
在另一个实施方案中，所述***提取物进一步包含以下中的四种或更多：
α-蒎烯；
β-月桂烯；
β-蒎烯；
δ-柠檬烯；
芳樟醇；
β-石竹烯；
α-葎草烯；
橙花叔醇2；
愈创醇；
石竹烯氧化物；和
α-红没药醇。
在另一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度不足以产生精神影响效应。在另一个实施方案中，Δ9-四氢***酚与其它***素的比例为约1:25。在另一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度小于约1mg/mL。在另一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度小于约0.5mg/mL。在另一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度小于约0.3mg/mL。在另一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度小于约0.2mg/mL。在另一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度小于约0.1mg/mL。在另一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度为约0mg/mL。
在一个实施方案中，所述***提取物包含：
约1-10mg/mL的***二酚；
约1-10mg/mL的***二酚酸；
约0.05-0.2mg/mL的***萜酚酸；
约0.1-0.3mg/mL的Δ9-四氢***酚；和
约0.1-0.4mg/mL的***色烯。
在另一个实施方案中，所述***提取物包含：
约5mg/mL的***二酚；
约5mg/mL的***二酚酸；
约0.11mg/mL的***萜酚酸；
约0.25mg/mL的Δ9-四氢***酚；和
约0.27mg/mL的***色烯。
在另一个实施方案中，所述***提取物包含：
约0.09-0.13％α-蒎烯；
约0.23-0.44％β-月桂烯；
约0.04-0.09％β-蒎烯；
约0.05-0.09％δ-柠檬烯；
约0.03-0.06％芳樟醇；
约0.04-0.07％β-石竹烯；
约0.02-0.04％α-葎草烯；
约0.04-0.07％橙花叔醇2；
约0.02-0.04％愈创醇；
约0.04-0.08％石竹烯氧化物；和
约0.01-0.04％α-红没药醇。
在一个实施方案中，所述***提取物进一步包含：
莰烯；
β-罗勒烯；
桉叶油素；
异胡薄荷醇；和/或
橙花叔醇1。
在另一个实施方案中，所述***提取物包含：
约0.02％莰烯；
约0.02-0.03％β-罗勒烯；
约0.02-0.05％桉叶油素；
约0.02％异胡薄荷醇；和/或
约0.02-0.04％橙花叔醇1。
在一个实施方案中，其中所述***提取物包含以下中的5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15种或更多种：α-蒎烯、β-月桂烯、β-蒎烯、δ-柠檬烯、芳樟醇、β-石竹烯、α-葎草烯、橙花叔醇2、愈创醇、石竹烯氧化物、α-红没药醇、莰烯、β-罗勒烯、桉叶油素、异胡薄荷醇和橙花叔醇1。
在一个实施方案中，所述组合物配制在载体中。在另一个实施方案中，所述载体选自亚麻籽油、橄榄油、鱼油、鲑鱼油、椰子油、樟脑草油、芝麻油、MCT油和葡萄籽油。在另一个实施方案中，所述载体是葡萄籽油。在另一个实施方案中，所述载体是樟脑草油。
在一个实施方案中，所述组合物包含假荆芥内酯。在另一个实施方案中，所述组合物包含牛磺酸。
在一个实施方案中，将所述组合物配制为用于使用喷雾器施用。在另一个实施方案中，将所述组合物配制为用于使用扩散器施用。在另一个实施方案中，将所述组合物配制为用于使用宠物项圈施用。在另一个实施方案中，将所述组合物配制为用于口服施用的宠物食品。
在一个实施方案中，将所述组合物配制为用于口服施用的咀嚼剂。在另一个实施方案中，所述咀嚼剂的重量为约0.5-10g。在另一个实施方案中，所述咀嚼剂的重量为约4g、约6g、约9g或约10g。在另一个实施方案中，所述咀嚼剂的重量为约4g。
在另一个实施方案中，所述咀嚼剂包含：
约7mg***二酚；
约6mg***二酚酸；
约0.12mg***萜酚酸；
约0.32mgΔ9-四氢***酚；和
约0.36mg***色烯。
在一个方面，本文提供了在有此需要的兽医受试者中治疗或减轻疼痛的方法，包括施用治疗有效量的包含***提取物和载体的药物组合物，其中所述***提取物包含以下中的四种或更多种：
α-蒎烯；
β-月桂烯；
β-蒎烯；
δ-柠檬烯；
芳樟醇；
β-石竹烯；
α-葎草烯；
橙花叔醇2；
愈创醇；
石竹烯氧化物；和
α-红没药醇。
在一个方面，本文提供了在有此需要的兽医受试者中治疗癫痫的方法，包括施用治疗有效量的包含***提取物和载体的药物组合物，其中所述***提取物包含以下中的四种或更多种：
α-蒎烯；
β-月桂烯；
β-蒎烯；
δ-柠檬烯；
芳樟醇；
β-石竹烯；
α-葎草烯；
橙花叔醇2；
愈创醇；
石竹烯氧化物；和
α-红没药醇。
在一个方面，本文提供了在有此需要的兽医受试者中治疗癌症的方法，包括施用治疗有效量的包含***提取物和载体的药物组合物，其中所述***提取物包含以下中的四种或更多种：
α-蒎烯；
β-月桂烯；
β-蒎烯；
δ-柠檬烯；
芳樟醇；
β-石竹烯；
α-葎草烯；
橙花叔醇2；
愈创醇；
石竹烯氧化物；和
α-红没药醇。
在一个方面，本文提供了在具有癌症的兽医受试者中改善生活质量的方法，包括施用治疗有效量的包含***提取物和载体的药物组合物，其中所述***提取物包含以下中的四种或更多种：
α-蒎烯；
β-月桂烯；
β-蒎烯；
δ-柠檬烯；
芳樟醇；
β-石竹烯；
α-葎草烯；
橙花叔醇2；
愈创醇；
石竹烯氧化物；和
α-红没药醇。
在一个实施方案中，所述***提取物包含：
约0.09-0.13％α-蒎烯；
约0.23-0.44％β-月桂烯；
约0.04-0.09％β-蒎烯；
约0.05-0.09％δ-柠檬烯；
约0.03-0.06％芳樟醇；
约0.04-0.07％β-石竹烯；
约0.02-0.04％α-葎草烯；
约0.04-0.07％橙花叔醇2；
约0.02-0.04％愈创醇；
约0.04-0.08％石竹烯氧化物；和
约0.01-0.04％α-红没药醇。
在另一个实施方案中，所述***提取物进一步包含：
莰烯；
β-罗勒烯；
桉叶油素；
异胡薄荷醇；和/或
橙花叔醇1。
在另一个实施方案中，所述***提取物包含：
约0.02％莰烯；
约0.02-0.03％β-罗勒烯；
约0.02-0.05％桉叶油素；
约0.02％异胡薄荷醇；和/或
约0.02-0.04％橙花叔醇1。
在一个实施方案中，所述***提取物包含以下中的5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15种或更多种：α-蒎烯、β-月桂烯、β-蒎烯、δ-柠檬烯、芳樟醇、β-石竹烯、α-葎草烯、橙花叔醇2、愈创醇、石竹烯氧化物、α-红没药醇、莰烯、β-罗勒烯、桉叶油素、异胡薄荷醇和橙花叔醇1。
在一个实施方案中，所述组合物配制在载体中。在另一个实施方案中，所述载体选自亚麻籽油、橄榄油、鱼油、鲑鱼油、椰子油、樟脑草油、芝麻油、MCT油和葡萄籽油。在另一个实施方案中，所述载体是葡萄籽油。在另一个实施方案中，所述载体是樟脑草油。
在一个实施方案中，所述组合物包含假荆芥内酯。在另一个实施方案中，所述组合物包含牛磺酸。
在一个实施方案中，将所述组合物配制为用于使用喷雾器施用。在另一个实施方案中，将所述组合物配制为用于使用扩散器施用。在另一个实施方案中，将所述组合物配制为用于使用宠物项圈施用。
在一个实施方案中，将所述组合物配制为用于口服施用的咀嚼剂。在另一个实施方案中，所述咀嚼剂的重量为约0.5-10g。在另一个实施方案中，所述咀嚼剂的重量为约4g、约6g、约9g或约10g。在另一个实施方案中，所述咀嚼剂的重量为约4g。
在一个方面，本文提供了在有此需要的兽医受试者中治疗或减轻疼痛的方法，包括施用包含以下物质的剂型：
***二酚；
***二酚酸；
***萜酚酸；
Δ9-四氢***酚；
***色烯；和
一种或多种药学上可接受的添加剂、矫味剂、表面活性剂和辅助剂。
在一个方面，本文提供了在有此需要的兽医受试者中治疗癫痫的方法，包括施用包含以下物质的剂型：
***二酚；
***二酚酸；
***萜酚酸；
Δ9-四氢***酚；
***色烯；和
一种或多种药学上可接受的添加剂、矫味剂、表面活性剂和辅助剂。
在一个方面，本文提供了在有此需要的兽医受试者中治疗癌症的方法，包括施用包含以下物质的剂型：
***二酚；
***二酚酸；
***萜酚酸；
Δ9-四氢***酚；
***色烯；和
一种或多种药学上可接受的添加剂、矫味剂、表面活性剂和辅助剂。
在一个方面，本文提供了在具有癌症的兽医受试者中改善生活质量的方法，包括施用包含以下物质的剂型：
***二酚；
***二酚酸；
***萜酚酸；
Δ9-四氢***酚；
***色烯；和
一种或多种药学上可接受的添加剂、矫味剂、表面活性剂和辅助剂。
在一个实施方案中，***二酚与***二酚酸的比例选自约1:100、约1:50、约1:10和约1:1。在另一个实施方案中，***二酚与***二酚酸的比例是约1:1。在另一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度不足以产生精神影响效应。在另一个实施方案中，Δ9-四氢***酚与其它***素的比例为约1:25。在另一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度小于约1mg/mL。在另一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度小于约0.5mg/mL。在另一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度小于约0.3mg/mL。在另一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度小于约0.2mg/mL。在另一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度小于约0.1mg/mL。在另一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度为约0mg/mL。
在一个实施方案中，所述***提取物包含：
约1-10mg/mL的***二酚；
约1-10mg/mL的***二酚酸；
约0.05-0.2mg/mL的***萜酚酸；
约0.1-0.3mg/mL的Δ9-四氢***酚；和
约0.1-0.4mg/mL的***色烯。
在另一个实施方案中，所述***提取物包含：
约5mg/mL的***二酚；
约5mg/mL的***二酚酸；
约0.11mg/mL的***萜酚酸；
约0.25mg/mL的Δ9-四氢***酚；和
约0.27mg/mL的***色烯。
在一个实施方案中，所述***提取物包含以下中的四种或更多：
α-蒎烯；
β-月桂烯；
β-蒎烯；
δ-柠檬烯；
芳樟醇；
β-石竹烯；
α-葎草烯；
橙花叔醇2；
愈创醇；
石竹烯氧化物；和
α-红没药醇。
在另一个实施方案中，所述***提取物包含：
约0.09-0.13％α-蒎烯；
约0.23-0.44％β-月桂烯；
约0.04-0.09％β-蒎烯；
约0.05-0.09％δ-柠檬烯；
约0.03-0.06％芳樟醇；
约0.04-0.07％β-石竹烯；
约0.02-0.04％α-葎草烯；
约0.04-0.07％橙花叔醇2；
约0.02-0.04％愈创醇；
约0.04-0.08％石竹烯氧化物；和
约0.01-0.04％α-红没药醇。
在另一个实施方案中，所述***提取物包含：
莰烯；
β-罗勒烯；
桉叶油素；
异胡薄荷醇；和/或
橙花叔醇1。
在另一个实施方案中，所述***提取物包含：
约0.02％莰烯；
约0.02-0.03％β-罗勒烯；
约0.02-0.05％桉叶油素；
约0.02％异胡薄荷醇；和/或
约0.02-0.04％橙花叔醇1。
在一个实施方案中，所述***提取物包含以下中的5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15种或更多种：α-蒎烯、β-月桂烯、β-蒎烯、δ-柠檬烯、芳樟醇、β-石竹烯、α-葎草烯、橙花叔醇2、愈创醇、石竹烯氧化物、α-红没药醇、莰烯、β-罗勒烯、桉叶油素、异胡薄荷醇和橙花叔醇1。
在一个实施方案中，所述矫味剂选自樟脑草油、薄荷油、芒果提取物、牛肉、家禽和海产品。在一个实施方案中，所述矫味剂是樟脑草油。
在一个实施方案中，所述剂型包含假荆芥内酯。在另一个实施方案中，所述剂型包含牛磺酸。
在一个实施方案中，将所述剂型配制为用于口服施用的咀嚼剂。在另一个实施方案中，使用冷挤出生产所述咀嚼剂。在另一个实施方案中，将所述剂型配制为舌下喷雾剂。在另一个实施方案中，将所述剂型配制为水或醇可溶性的溶液、凝胶或用于透皮应用的乳膏剂。在另一个实施方案中，将所述剂型配制为用于含服或粘膜施用的凝胶。在另一个实施方案中，将所述剂型配制为粉末。在另一个实施方案中，将所述剂型配制为皮下注射用溶液。在另一个实施方案中，将所述剂型配制为片剂。在另一个实施方案中，将所述剂型配制为胶囊剂。在另一个实施方案中，将所述剂型配制为硬咀嚼剂。在另一个实施方案中，将所述剂型配制为软咀嚼剂。
在一个实施方案中，将所述剂型配制在用于口服施用的载体中。在另一个实施方案中，所述载体选自亚麻籽油、橄榄油、鱼油、鲑鱼油、椰子油、樟脑草油、芝麻油、MCT油和葡萄籽油。在另一个实施方案中，所述载体是葡萄籽油。在另一个实施方案中，所述载体是樟脑草油。
在另一个实施方案中，将所述剂型配制为用于吸入。在另一个实施方案中，将所述剂型配制为用于使用喷雾器施用。在另一个实施方案中，将所述剂型配制为用于使用扩散器施用。在另一个实施方案中，将所述剂型配制为用于使用宠物项圈施用。
在一个方面，本文提供了在有此需要的兽医受试者中治疗或减轻疼痛的方法，包括施用包含以下物质的剂型：
葡糖胺HCl；
硫酸软骨素(76％)；
酿酒酵母；
***胶；
瓜尔胶；
矫味剂；
Verdilox；
Previon；
***提取物；
甘油；
向日葵卵磷脂；和
水。
在一个方面，本文提供了在有此需要的兽医受试者中治疗癫痫的方法，包括施用包含以下物质的剂型：
葡糖胺HCl；
硫酸软骨素(76％)；
酿酒酵母；
***胶；
瓜尔胶；
矫味剂；
Verdilox；
Previon；
***提取物；
甘油；
向日葵卵磷脂；和
水。
在一个方面，本文提供了在有此需要的兽医受试者中治疗癌症的方法，包括施用包含以下物质的剂型：
葡糖胺HCl；
硫酸软骨素(76％)；
酿酒酵母；
***胶；
瓜尔胶；
矫味剂；
Verdilox；
Previon；
***提取物；
甘油；
向日葵卵磷脂；和
水。
在一个方面，本文提供了在具有癌症的兽医受试者中改善生活质量的方法，包括施用包含以下物质的剂型：
葡糖胺HCl；
硫酸软骨素(76％)；
酿酒酵母；
***胶；
瓜尔胶；
矫味剂；
Verdilox；
Previon；
***提取物；
甘油；
向日葵卵磷脂；和
水。
在实施方案中，所述剂型包含：
约12-17％葡糖胺HCl；
约1-4％硫酸软骨素(76％)；
约29-33％酿酒酵母；
约3-6％***胶；
约0.5-2％瓜尔胶；
约12-16％矫味剂；
约0.01-0.1％Verdilox；
约0.5-1.5％Previon；
约3-6％***提取物；
约13-17％甘油；
约3-7％向日葵卵磷脂；和
约3-7％水。
在另一个实施方案中，所述剂型包含：
约15.6％葡糖胺HCl；
约2.6％硫酸软骨素(76％)；
约30％酿酒酵母；
约4.7％***胶；
约0.9％瓜尔胶；
约14.2％矫味剂；
约0.05％Verdilox；
约0.9％Previon；
约4.7％***提取物；
约15.1％甘油；
约5.7％向日葵卵磷脂；和
约5.7％水。
在一个方面，本文提供了在有此需要的兽医受试者中治疗或减轻疼痛的方法，包括施用包含以下物质的剂型：
葡糖胺HCl；
透明质酸；
酿酒酵母；
***胶；
瓜尔胶；
矫味剂；
Verdilox；
Previon；
***提取物；
甘油；
向日葵卵磷脂；和
水。
在一个方面，本文提供了在有此需要的兽医受试者中治疗癫痫的方法，包括施用包含以下物质的剂型：
葡糖胺HCl；
透明质酸；
酿酒酵母；
***胶；
瓜尔胶；
矫味剂；
Verdilox；
Previon；
***提取物；
甘油；
向日葵卵磷脂；和
水。
在一个方面，本文提供了在有此需要的兽医受试者中治疗癌症的方法，包括施用包含以下物质的剂型：
葡糖胺HCl；
透明质酸；
酿酒酵母；
***胶；
瓜尔胶；
矫味剂；
Verdilox；
Previon；
***提取物；
甘油；
向日葵卵磷脂；和
水。
在一个方面，本文提供了在有此需要的兽医受试者中改善生活质量的方法，包括施用包含以下物质的剂型：
葡糖胺HCl；
透明质酸；
酿酒酵母；
***胶；
瓜尔胶；
矫味剂；
Verdilox；
Previon；
***提取物；
甘油；
向日葵卵磷脂；和
水。
在实施方案中，所述剂型包含：
约12-17％葡糖胺HCl；
约0.01-1％透明质酸；
约29-33％酿酒酵母；
约3-6％***胶；
约0.5-2％瓜尔胶；
约12-16％矫味剂；
约0.01-0.1％Verdilox；
约0.5-1.5％Previon；
约3-6％***提取物；
约13-17％甘油；
约3-7％向日葵卵磷脂；和
约3-7％水。
在另一个实施方案中，所述剂型包含：
约16％葡糖胺HCl；
约0.1％透明质酸；
约30.6％酿酒酵母；
约4.8％***胶；
约0.97％瓜尔胶；
约14.5％矫味剂；
约0.05％Verdilox；
约0.97％Previon；
约4.8％***提取物；
约15.5％甘油；
约5.8％向日葵卵磷脂；和
约5.8％水。
在一个方面，本文提供了在有此需要的兽医受试者中治疗或减轻疼痛的方法，包括施用包含以下物质的剂型：
***提取物；
花生酱；
米糠；
葡糖胺HCL；
甘薯；
干燥的糖蜜；
山梨酸
酿酒酵母；
糖；
水；
甘油；
马铃薯淀粉；
脱水花生酱；
米淀粉；和
瓜尔胶。
在一个方面，本文提供了在有此需要的兽医受试者中治疗癫痫的方法，包括施用包含以下物质的剂型：
***提取物；
花生酱；
米糠；
葡糖胺HCL；
甘薯；
干燥的糖蜜；
山梨酸
酿酒酵母；
糖；
水；
甘油；
马铃薯淀粉；
脱水花生酱；
米淀粉；和
瓜尔胶。
在一个方面，本文提供了在有此需要的兽医受试者中治疗癌症的方法，包括施用包含以下物质的剂型：
***提取物；
花生酱；
米糠；
葡糖胺HCL；
甘薯；
干燥的糖蜜；
山梨酸
酿酒酵母；
糖；
水；
甘油；
马铃薯淀粉；
脱水花生酱；
米淀粉；和
瓜尔胶。
在一个方面，本文提供了在有此需要的兽医受试者中改善生活质量的方法，包括施用包含以下物质的剂型：
***提取物；
花生酱；
米糠；
葡糖胺HCL；
甘薯；
干燥的糖蜜；
山梨酸
酿酒酵母；
糖；
水；
甘油；
马铃薯淀粉；
脱水花生酱；
米淀粉；和
瓜尔胶。
在实施方案中，所述剂型包含：
约5.0％***提取物；
约15.0％花生酱；
约12.5％米糠；
约12.75％葡糖胺HCL；
约5.5％甘薯；
约8.0％干燥的糖蜜；
约1％山梨酸；
约5.0％酿酒酵母；
约6.0％糖；
约9.25％水；
约13.0％甘油；
约2.0％马铃薯淀粉；
约1.0％脱水花生酱；
约2.0％米淀粉；和
约2.0％瓜尔胶。
在实施方案中，所述剂型包含：
约5.0％***提取物；
约15.0％花生酱；
约13.0％米糠；
约8.5％葡糖胺HCL；
约6.0％甘薯；
约9.0％干燥的糖蜜；
约1％山梨酸；
约5.0％酿酒酵母；
约6.0％糖；
约9.5％水；
约13.0％甘油；
约4.0％马铃薯淀粉；
约1.0％脱水花生酱；
约2.0％米淀粉；和
约2.0％瓜尔胶。
在实施方案中，所述剂型包含：
约3.0-10.0％***提取物；
约10.0-20.0％花生酱；
约10.0-15.0％米糠；
约5.0-15.0％葡糖胺HCL；
约4.0-10.0％甘薯；
约6.0-13.0％干燥的糖蜜；
约0.5-5.0％山梨酸；
约2.0-8.0％酿酒酵母；
约3.0-8.0％糖；
约5.0-15.0％水；
约8.0-18.0％甘油；
约1.0-8.0％马铃薯淀粉；
约0.5-5.0％脱水花生酱；
约1.0-5.0％米淀粉；和
约1.0-5.0％瓜尔胶。
在一个实施方案中，所述剂型包含约5.0％***提取物。
在一个实施方案中，所述矫味剂选自樟脑草油、鸡肝粉末、家禽提取物、麦芽糖糊精、黄油和培根。在另一个实施方案中，所述矫味剂是鸡肝粉末。在另一个实施方案中，所述矫味剂是樟脑草油。
在一个实施方案中，所述剂型包含假荆芥内酯。在另一个实施方案中，所述剂型包含牛磺酸。
在一个实施方案中，将所述剂型配制为用于口服施用的咀嚼剂。在一个实施方案中，使用冷挤出生产所述咀嚼剂。
在一个实施方案中，与加巴喷丁联合使用上述方法治疗所述兽医受试者的疼痛。在一个实施方案中，所述疼痛是手术后疼痛。在另一个实施方案中，所述兽医受试者已经经历脊柱外科手术。在另一个实施方案中，所述脊柱外科手术是半椎板切除术。在一个实施方案中，每6-10小时给所述兽医受试者施用8-12mg/kg的加巴喷丁和6-10mg/kg的***提取物。在另一个实施方案中，每8小时给所述兽医受试者施用约10mg/kg的加巴喷丁和约8mg/kg的***提取物。
附图说明
图1：治疗油和安慰剂油在每个时间的血清碱性磷酸酶(ALP)活性的箱线图。箱代表平均值以及第25和第75个百分位数，且线代表第99个和第1个百分位数。
图2:2mg/kg和8mg/kg口服剂量的CBD油随时间(min)的血清浓度(ng/mL)
图3A：治疗油和安慰剂油在每个时间的总CBPI评分的箱线图。箱代表平均值以及第25和第75个百分位数，且线代表第99个和第1个百分位数。
图3B：治疗油和安慰剂油在每个时间的总Hudson评分的箱线图。箱代表平均值以及第25和第75个百分位数，且线代表第99个和第1个百分位数。
图4：治疗油和安慰剂油在每个时间的总vet疼痛评估的箱线图。
图5A-5F：显示用CBD油治疗的五只狗的快步走着地％步态周期对称性(图5A)、快步走着地％步态周期(图5B)、快步走步伐/步幅比(图5C)、行走着地％步态周期对称性(图5D)、行走着地％步态周期(图5E)和行走步伐/步幅比(图5F)的图。
图6：显示用CBD油处理的癌细胞系的％生存力的图。
图7A和7B：显示天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶活性作为用CBD油处理的癌细胞系中的细胞凋亡的标志物的图和印迹。使用Apo-glo通过发光的倍数增加(图7A)和通过天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶的蛋白质印迹(图7B)，测量天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶活性。
图8：CBD油和多柔比星对D17细胞的组合指数的图。
图9：显示用多柔比星处理的癌细胞系的％生存力的图。
图10A-10D：显示在用油A、油B和可咀嚼的CBD制剂处理的狗中的CBD(图10A)、CBDA(图10B)、THC(图10C)和THCA(图10D)的血清浓度的图。标有星号的条表示该时间点的显著差异。
具体实施方式
已知内源性***素受体***在疼痛调节和炎症减轻中起作用。***素受体(CB1和CB2)广泛分布于整个中枢和周围神经***，并且也存在于滑膜中。但是，某些***素的精神影响效应阻碍了对其用作疼痛缓解的单一药剂的广泛研究。***素是一组多达60种不同的化合物，其可能对CB受体起作用或不起作用。***素的一类，即***二酚(CBD)，实际上可能是CB受体的拮抗剂。在低等脊椎动物中，CBD还可以具有免疫调节、抗痛觉过敏、抗伤害感受和抗炎作用，这使它成为具有OA癌、癫痫或具有手术后疼痛的狗的有吸引力的治疗选择。
癌症
淋巴瘤是在狗中最常诊断的造血癌之一。用于该疾病的最常见化疗方案是基于多柔比星的多药方案(L-天门冬酰胺酶、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和***)。这样的方案的缓解率范围为80-90％。用基于多柔比星的化疗方案治疗的诊断出淋巴瘤的狗的中位生存时间范围为6至12个月。大约20％到多达50％的接受CHOP或L-CHOP化学疗法的狗可能经历不同程度的胃肠毒性(Tomiyasu等人(2010)J Vet Med Sci.72(11):1391-7.；Mason等人(2014)J Small AnimPract.55(8):391-8.)。强化治疗方式的可用性和客户寻求治疗的意愿增加已经导致兽医癌症患者的生存时间改善。但是，随着更强化的治疗，相关发病率的风险也已经增加，并且平衡生活质量和生活数量已成为兽医肿瘤科医生的重要角色。具有晚期疾病的宠物的主人倾向于重视生活质量(QoL)而不是长寿，并且愿意牺牲生存时间来保持生活质量(Iliopoulou等人(2013)J Am Vet Med Assoc.242(12):1679-87.；Giuffrida等人(2018)J Amer Vet Med Assoc.252:1073-1083.)。
包括食用性***(marijuana)和***二酚(CBD)在内的***产品用于医学病症的应用对于人和宠物来说变得越来越普遍。***二酚(CBD)在化学上和植物遗传学上与源自***的酚类萜烯有关。有人提出CBD油具有许多有益的健康效应，其可以转化为改善的生活质量。
美国整体兽医协会(American Holistic Veterinary Medical Association)在最近的一项调查显示，几乎60％的在线购买***产品的人将这些产品用于他们的狗。据报道，具有低THC含量(0.3％)和较高其它***素含量的工业***产品具有健康益处，包括镇痛、抗炎、抗焦虑和抗癫痫；并且根据工业***法案是合法的。有许多在线公司销售***产品，包括CBD油，声称它们对宠物和人的各种医学病症都是安全且有效的。存在非常少的已公开的数据支持这些说法，并且没有数据表明在兽医患者中与化学疗法并行地使用CBD油的安全性。
没有临床研究专门研究***素和抗癌剂之间的相互作用的风险。与任何通过肝脏代谢的药物一样，CBD可能表现出其它药物的代谢的抑制(Bouque等人(2018)Fund ClinPharm.32:462-484)。另外，它可能通过跨膜泵相互作用改变药物的分布。因此，需要评估在淋巴瘤化学疗法期间使用CBD油的安全性和耐受性及其对健康相关生活质量(HRQL)的影响。
癫痫
最近已经探索了***素衍生物在治疗人类的多种神经学障碍中的用途，特别是在治疗慢性疼痛和癫痫方面。低于0.3％THC的富含全谱***素的工业***产品已被证明没有精神影响效应，并且通过影响血清素能、甘氨酸能和GABA神经传递途径的非***素受体途径具有适度的活性。最近使用富含全谱***素的HBN的研究已经揭示了这些产品在具有慢性疼痛的狗中的效力(Wakshlag等人,Front Vet Sci,2018)。此外，对人类癫痫的研究和作为可行治疗的Epidiolex的释放显示了***二酚在治疗癫痫中的优势，但尚未公开评价HBN在犬科动物癫痫模型中的效力的研究。需要评价用HBN治疗难治性犬科动物癫痫是否会减少癫痫发作次数或持续时间，以及它是否会改变用于狗的癫痫发作控制的其它常用药物的代谢。
手术后疼痛缓解
最近已经探索了***素衍生物在治疗人类的多种神经学障碍中的用途，特别是在治疗慢性疼痛和癫痫方面。基于低于0.3％THC的富含全谱***素的工业***的营养制品(HBN)已被证明没有精神影响效应，并且通过影响血清素能、甘氨酸能和GABA神经传递途径的非***素受体途径具有适度的活性，其可能能够减轻疼痛以及炎症。
最近对慢性疼痛的研究揭示了这些的效力。基于客观的以客户为基础的验证调查，HBN会减轻慢性骨关节炎疼痛，但手术后疼痛缓解仍未得到检验。HBN的应用会有助于减轻手术后疼痛并改善因十字韧带(cranial cruciate)断裂而接受胫骨坪整平截骨术外科手术的狗的结果。
此外，***素可能有助于缓解在脊髓损伤和半椎板切除术以后的手术后疼痛。在脊髓损伤和半椎板切除术以后的手术后疼痛是复杂的，并涉及炎症性伤害感受的和神经病的疼痛机制。半椎板切除术手术后疼痛的复杂性需要多模态镇痛方案。半椎板切除术手术后患者的当前护理标准是胃肠外阿片样物质，辅助镇痛药的方案因机构而异。虽然在控制手术后疼痛方面有效，但阿片样物质使用也可能与不希望的不良作用有关，诸如：呕吐、食欲不振、烦躁不安、中枢神经***和呼吸抑制、便秘和镇静。在半椎板切除术手术后患者中辅助镇痛的目标是双重的，即减少疼痛控制所需的阿片样物质的量和靶向多种疼痛机制。典型的辅助镇痛药物可能包括加巴喷丁、***和非甾体类抗炎或类固醇药物。加巴喷丁是神经性疼痛的黄金标准，通常被患者良好耐受，且常用于神经外科手术后患者。显示出潜力的一种替代治疗性处理是***二酚。加巴喷丁和***二酚联合治疗提供在脊髓损伤和半椎板切除术以后的手术后疼痛的缓解。
本公开内容涉及包含***提取物的组合物及其用于治疗动物疼痛的用途。本文还提供了用于治疗兽医受试者中的疼痛的方法。这些组合物和治疗方法的效力以前没有得到证实。本文还提供了有关施用的临床试验和药代动力学数据。
定义
下面列出了本文使用的各种术语的定义。这些定义适用于贯穿本说明书和权利要求书使用的术语，除非在具体情况下另有限制，无论是个别地还是作为较大组的一部分。
除非另外定义，否则在本文中使用的所有技术和科学术语通常具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。通常，本文使用的命名法以及在细胞培养、分子遗传学、有机化学和肽化学中的实验室程序是本领域中众所周知的和常用的那些。
本文中使用的冠词“一个”和“一种”表示该冠词的一个/种或超过一个/种(即，至少一个/种)语法对象。作为例子，“一个元件”是指一个元件或超过一个元件。此外，术语“包括(including)”以及其它形式诸如“包括(“include”、“includes”)”和“包括的(included)”的使用不是限制性的。
本文中使用的术语“约”是本领域普通技术人员所理解的，并且在一定程度上根据其使用的上下文而变化。如本文中使用的，当涉及可测量的值诸如量、时间持续时间等时，术语“约”意在涵盖自规定值的±5％的变化，因为这样的变化适合于执行所公开的方法。
如在说明书和权利要求书中使用的，术语“包含”可以包括“由……组成”和“基本上由……组成”的实施方案。本文中使用的术语“包含”、“包括”、“具有”、“有”、“可能”、“含有”及其变体是指需要存在所提及的成分/步骤并允许其它成分/步骤存在的开放式过渡短语、术语或单词。但是，这样的描述应被解释为也将组合物或过程描述为“由”和“基本上由”所列举的化合物“组成”，其允许仅所提及的化合物以及任何药学上可接受的载体存在，并且排除其它化合物。
本文公开的所有范围包括列举的端点且可独立组合(例如，“从50mg至500mg”的范围包括端点50mg和500mg以及所有中间值)。本文公开的范围的端点和任何值不限于精确的范围或值；它们足够不精确以包括接近这些范围和/或值的值。
本文中使用的术语“治疗”或“处理”被定义为给患者应用或施用治疗剂，即，本文提供的化合物(单独地或与另一种药学试剂联合地)，或将治疗剂应用或施用给来自患者的分离的组织或细胞系(例如，用于诊断或离体应用)，其目的是治疗、治愈、减轻、解除、改变、补救、改善、改进或影响疾病、障碍、综合征或病症的症状。基于从药物基因组学领域获得的知识，可以专门定制或修改这样的治疗。
在某些实施方案中，本文所述的组合物减轻受试者的疼痛。使用本领域已知的任何度量，可以测量疼痛。例如，使用犬短暂性疼痛清单(CBPI)、Hudson活动量表、屈曲和伸展测量以及步态分析，可以测量疼痛。这些度量中的任一种的减小都表明疼痛的治疗或减轻。
本文中使用的术语“预防”是指没有障碍或疾病发生(如果都没有发生的话)，或没有进一步障碍或疾病发展(如果已经存在障碍或疾病的发生的话)。还考虑了预防与障碍或疾病相关的一些或全部症状的能力。
本文中使用的术语“用途”分别包括本发明的下述实施方案中的任何一个或多个：在治疗疼痛中的用途，在制备用于治疗这些疾病的药物组合物中的用途，例如在制备药物中的用途；使用本发明的化合物治疗这些疾病的方法；用于治疗这些疾病的具有本发明的化合物的药物制品；以及用于治疗这些疾病的本发明的化合物；作为适当和权宜之计，如果没有另外说明。
本文中使用的术语“患者”、“个体”或”受试者”意图包括生物体，例如，原核生物和真核生物，其能够遭受或罹患与蛋白激酶活性相关的疾病、障碍或病症。受试者的例子包括哺乳动物，例如人、狗、牛、马、猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、兔、大鼠和转基因的非人动物。在某些实施方案中，受试者是人，例如，患有精神***症的人，处于患精神***症的风险中的人，或潜在能够患有精神***症的人。在另一个实施方案中，受试者是细胞。
当关于治疗/预防的方法以及本文所述的化合物及其药物组合物的用途而使用时，“有此需要”的个体可以是已被诊断患有待治疗的病症或先前针对待治疗的病症进行过治疗的个体。就预防而言，有此需要的个体还可以是处于病症风险(例如，病症的家族史、指示病症风险的生活方式因素等)中的个体。通常，当本文公开施用本发明的化合物的步骤时，本发明进一步考虑了鉴定个体或受试者的步骤，所述个体或受试者需要待施用的特定治疗或具有待治疗的特定病症。
在某些实施方案中，所述个体是哺乳动物，包括、但不限于，牛科动物、马科动物、猫科动物、兔、犬科动物、啮齿动物或灵长类动物。在某些实施方案中，所述哺乳动物是灵长类动物。在某些实施方案中，所述灵长类动物是人。在某些实施方案中，所述个体是人，包括成年人、儿童和早产儿。在某些实施方案中，所述个体是非哺乳动物。在某些变体中，所述灵长类动物是非人灵长类动物诸如黑猩猩以及其它猿和猴物种。术语“个体”不表示特定年龄或性别。
本文中使用的术语“药学上可接受的”表示，这样的材料，诸如载体或稀释剂：其不会消除化合物的生物活性或性能，并且是相对无毒的，即，可以将该材料施用给个体，而不造成不希望的生物学效应或以有害方式与包含它的组合物的任何组分相互作用。
本文中使用的术语“药学上可接受的盐”表示公开的化合物的衍生物，其中通过将现存的酸或碱部分转化为其盐形式而修饰母体化合物。药学上可接受盐的例子包括、但不限于：碱性残基如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱盐或有机盐；等。本发明的药学上可接受的盐包括母体化合物的常规无毒盐，例如从无毒的无机酸或有机酸形成。通过常规化学方法可以从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成本发明的药学上可接受的盐。通常，通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的量的适当的碱或酸在水或有机溶剂或这两者的混合物中反应，可以制备这样的盐；通常，非水性介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。合适的盐的列表可在以下文献中找到：Remington'sPharmaceutical Sciences,第17版,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,第1418页和Journal of Pharmaceutical Science,66,2(1977)，它们中的每一篇通过引用整体并入本文。
本文中使用的术语“组合物”或“药物组合物”表示在本发明中有用的至少一种化合物与药学上可接受的载体的混合物。药物组合物促进所述化合物向患者或受试者的施用。本领域存在多种施用化合物的技术，包括、但不限于，静脉内、口服、气溶胶、胃肠外、眼部、肺部和局部施用。
本文中使用的术语“药学上可接受的载体”或“载体”是指药学上可接受的材料、组合物或载体，诸如液体或固体填充剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或包囊材料，其参与将在本发明中有用的化合物在患者体内携带或运输或者携带或运输到患者体内，使得它可以执行其预期功能。通常，这样的构建体从一个器官或身体部分携带或运输到另一个器官或身体部分。每种载体必须是“可接受的”，其含义是，与制剂的其它成分(包括在本发明中有用的化合物)相容，且对患者无害。可以充当药学上可接受的载体的材料的一些例子包括：糖类，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉类，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和它的衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；黄蓍胶粉末；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，诸如丙二醇；多元醇，诸如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯类，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；表面活性剂；海藻酸；无热原水；等张盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；和在药物制剂中采用的其它无毒的相容物质。本文中使用的“药学上可接受的载体”还包括任何和所有的包衣剂、抗细菌剂和抗真菌剂、以及吸收延迟剂等，其与在本发明中有用的化合物的活性相容并且对于患者是生理上可接受的。还可将补充性活性化合物掺入所述组合物中。“药学上可接受的载体”或“载体”可以进一步包括在本发明中有用的化合物的药学上可接受的盐。可以被包括在用于实践本发明的药物组合物中的其它另外成分是本领域已知的，并且描述在例如Remington's Pharmaceutical Sciences(Genaro,编,Mack Publishing Co.,1985,Easton,PA)，其通过引用并入本文。
本文中使用的术语“稳定剂”表示能够在化学上抑制或防止降解的聚合物。将稳定剂添加到化合物的制剂中以提高化合物的化学和物理稳定性。
本文中使用的术语“辅助剂”可以包括例如防腐剂、润湿剂、悬浮剂、增甜剂、调味剂、香味剂、乳化剂、和分散剂。微生物作用的预防通常由各种抗细菌剂和抗真菌剂提供，诸如，对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等。也可以包括等渗剂，诸如糖、氯化钠等。通过使用延迟吸收剂(例如，单硬脂酸铝和明胶)，可以实现可注射药物形式的延长吸收。助剂还可以包括润湿剂、乳化剂、pH缓冲剂和抗氧化剂，诸如，例如，柠檬酸、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、丁羟甲苯等。
本文中使用的术语“有效量”、“药学有效量”和“治疗有效量”表示无毒的但足以提供期望的生物结果的药剂的量。该结果可以是疾病的征象、症状或原因的减少或减轻，或生物***的任何其它期望的改变。在任何个体情况下的适当治疗量可以由本领域普通技术人员使用例行实验来确定。
本文中使用的术语“重量百分比”意在表示组合物中化合物和/或组分的按重量计的量，该组合物的组成组分的按重量计的量占总组合物重量的百分比。重量百分比也可以通过将质量分数乘以100来计算。“质量分数”是一种物质的质量m1与总组合物的质量mT的比率，因此重量百分比＝(m1/mT)*100。
“水性缓冲液”表示，在加入少量酸或碱后或稀释后，能够抵抗水合氢离子和氢氧根离子浓度(以及随后的pH)变化的水溶液。缓冲溶液由弱酸及其共轭碱(更常见)或弱碱及其共轭酸(不常见)组成。使用适当的缓冲剂，通过本领域众所周知的方法，可以制备缓冲液以给出期望的pH值。合适的缓冲剂的例子包括盐酸、乳酸、乙酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、丙酮酸、琥珀酸、三羟甲基氨基甲烷、氢氧化钠、碳酸氢钠、磷酸、磷酸钠和其它生物学上可接受的缓冲剂。水性缓冲液在商业上是容易获得的，并且它们无需进一步处理即可用于制备本发明的组合物。
本文中使用的术语“***提取物”表示从***植物分离出的***素和萜烯的组合物。术语“***提取物”和“CBD油”具有相同的含义并且在本文中可互换地使用。通过本领域已知的任意方法，可以获得***提取物。例如，***提取物可以通过超临界(或亚临界)CO2萃取获得，该萃取在高压和低温下利用二氧化碳分离、保存***提取物并维持***提取物的纯度。在一个实施方案中，所述***提取物从超临界CO2萃取获得。例如，可以如美国专利号8,895,078(其通过引用整体并入本文)中所述进行超临界CO2萃取。可替换地，如本领域已知的，可以使用溶剂诸如石油醚、乙醇、甲醇、丁醇、丙酮、干冰或橄榄油，在室温(环境温度)在搅拌下，通过被动萃取，加热至高于室温的温度，或在回流下，以提供***提取物。在另一个实施方案中，来自丁醇萃取的***提取物用作本文公开的方法的起始原料。
用于测量***提取物中***素和萜烯含量的合适方法是本领域已知的。在一个实施方案中，使用使用液相色谱法和质谱法检测(LC-MS)测定***素含量。在另一个实施方案中，使用气相色谱法和顶空火焰离子化检测(GC-FID)分析测定萜烯含量。
本文中使用的术语“矫味剂”表示添加到组合物中以赋予特定风味、气味或其它器官感觉特性的成分。
本文中使用的术语“油”表示既疏水又亲脂的非极性粘稠液体。油可以分离自动物、植物或石化产品。
本文中使用的术语“咀嚼剂”表示具有流变学以及其它质地和器官感觉特性的产品或其部分，其倾向于促进目标动物对物品的咀嚼。一般而言，可咀嚼基质表现出足够的延展性，使得当被目标动物咬时它是至少轻微延展的，并且表现出足够的适口性，使得目标动物不会因其味道而停止咬它多次。相比之下，“可咀嚼的”并不仅仅意味着物品可以被动物咀嚼(即，它不仅仅意味着物品的某个部分将在动物的嘴内充分拟合以允许动物的牙齿与该部分咬合)。
本文中使用的物质的“最大血清浓度水平”表示在单次施用后在血浆样品中发现的该物质的最大水平。
本文中使用的术语“冷挤出”表示一种用于生产可食用食物产品的方法，其包括几个单元操作，包括混合、揉捏、剪切、塑形和成型，所有这些都在环境温度或附近进行。
本文中使用的术语“精神影响效应”表示脑功能的修改，该修改导致知觉、情绪、意识、或行为的改变。
本文中使用的“化学疗法”是用于治疗增殖性障碍的任何化学化合物。化学治疗剂的例子包括、不受限于以下药剂类别：
氮芥，例如环磷酰胺、曲磷胺、异环磷酰胺和苯丁酸氮芥；
亚硝基脲，例如卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、司莫司汀(甲基CCNU)和尼莫司汀(ACNU)；
亚乙基亚胺和甲基-三聚氰胺，例如塞替派；
叶酸类似物，例如甲氨蝶呤；
嘧啶类似物，例如5-氟尿嘧啶和阿糖胞苷；
嘌呤类似物，例如巯基嘌呤和硫唑嘌呤；
长春花生物碱，例如长春碱、长春新碱和长春地辛；
表鬼臼毒素，例如依托泊苷和替尼泊苷；
抗生素，例如更生霉素、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、博来霉素a2、丝裂霉素c和米托蒽醌；
***，例如己烯雌酚(eiethyl stilbestrol)；
促性腺素释放激素类似物，例如亮丙瑞林、布舍瑞林和戈舍瑞林；
抗***剂，例如他莫昔芬和氨鲁米特；
雄激素，例如睾内酯和丙酸屈他雄酮；
铂酸盐，例如顺铂和卡铂；和
干扰素，包括干扰素-α、β和γ。
本文中使用的术语“生活质量”或“QoL”通常被认为是一个多维概念，其涉及对有助于整体健康状况的因素的主观评价，最近的出版物提示不适、焦虑和消化功能。Likert量表***似乎是对生活质量的合理评估(Giuffrida等人(2018)J Amer Vet Med Assoc.252:1073-1083.)并用在本研究中。
药物组合物
在一个方面，本文提供了包含***提取物和载体的药物组合物，其中所述***提取物包含：
***二酚；和
***二酚酸。
在另一个实施方案中，所述***提取物包含：
***二酚；
***二酚酸；
***萜酚酸；
Δ9-四氢***酚；和
***色烯。在另一个实施方案中，Δ9-四氢***酚与其它***素的比例为约1:50至约1:20。在一个实施方案中，***二酚与***二酚酸的比例是约0.1:1至约1:0.1。在另一个实施方案中，***二酚与***二酚酸的比例是约0.1:1、约0.2:1、约0.3:1、约0.4:1、约0.5:1、约0.6:1、约0.7:1、约0.8:1、约0.9:1、约1:1、约1:0.9、约1:0.8、约1:0.7、约1:0.6、约1:0.5、约1:0.4、约1:0.3、约1:0.2或约1:0.1。在又一个实施方案中，***二酚与***二酚酸的比例是约0.6:1至约1:0.6。在再一个实施方案中，***二酚与***二酚酸的比例是约1:1。
在一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度不足以产生精神影响效应。在另一个实施方案中，Δ9-四氢***酚与其它***素的比例为约1:50至约1:20。在又一个实施方案中，Δ9-四氢***酚与其它***素的比例为约1:50。在再一个实施方案中，Δ9-四氢***酚与其它***素的比例为约1:45。在一个实施方案中，Δ9-四氢***酚与其它***素的比例为约1:40。在另一个实施方案中，Δ9-四氢***酚与其它***素的比例为约1:35。在又一个实施方案中，Δ9-四氢***酚与其它***素的比例为约1:30。在再一个实施方案中，Δ9-四氢***酚与其它***素的比例为约1:25。在一个实施方案中，Δ9-四氢***酚与其它***素的比例为约1:20。
在一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度小于约2mg/mL。在另一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度小于约1.5mg/mL。在又一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度小于约1mg/mL。在再一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度小于约0.9mg/mL。在又一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度小于约0.8mg/mL。在一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度小于约0.7mg/mL。在另一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度小于约0.6mg/mL。在又一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度小于约0.5mg/mL。在再一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度小于约0.4mg/mL。在一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度小于约0.3mg/mL。在另一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度小于约0.2mg/mL。在又一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度小于约0.1mg/mL。在另一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度为约0mg/mL。
在一个实施方案中，所述***提取物包含：
约0.1-20mg/mL的***二酚；
约0.1-20mg/mL的***二酚酸；
约0.01-0.5mg/mL的***萜酚酸；
约0.01-0.5mg/mL的Δ9-四氢***酚；和
约0.01-0.5mg/mL的***色烯。
在另一个实施方案中，所述***提取物包含：
约1-10mg/mL的***二酚；
约1-10mg/mL的***二酚酸；
约0.05-0.2mg/mL的***萜酚酸；
约0.1-0.3mg/mL的Δ9-四氢***酚；和
约0.1-0.4mg/mL的***色烯。
在又一个实施方案中，所述***提取物包含：
约5mg/mL的***二酚；
约5mg/mL的***二酚酸；
约0.11mg/mL的***萜酚酸；
约0.25mg/mL的Δ9-四氢***酚；和
约0.27mg/mL的***色烯。
在一个实施方案中，本文提供了包含***提取物和载体的药物组合物，其中所述***提取物包含：
α-蒎烯；
β-月桂烯；
β-蒎烯；
δ-柠檬烯；
芳樟醇；
β-石竹烯；
α-葎草烯；
橙花叔醇2；
愈创醇；
石竹烯氧化物；和
α-红没药醇。
在另一个实施方案中，所述***提取物包含：
约0.09-0.13％α-蒎烯；
约0.23-0.44％β-月桂烯；
约0.04-0.09％β-蒎烯；
约0.05-0.09％δ-柠檬烯；
约0.03-0.06％芳樟醇；
约0.04-0.07％β-石竹烯；
约0.02-0.04％α-葎草烯；
约0.04-0.07％橙花叔醇2；
约0.02-0.04％愈创醇；
约0.04-0.08％石竹烯氧化物；和
约0.01-0.04％α-红没药醇。
在另一个实施方案中，所述***提取物包含：
约0.07-0.30％α-蒎烯；
约0.10-0.60％β-月桂烯；
约0.02-0.20％β-蒎烯；
约0.03-0.20％δ-柠檬烯；
约0.01-0.08％芳樟醇；
约0.03-0.09％β-石竹烯；
约0.01-0.06％α-葎草烯；
约0.02-0.09％橙花叔醇2；和
约0.01-0.06％愈创醇；
在另一个实施方案中，所述***提取物包含：
约0.01-0.50％α-蒎烯；
约0.01-0.90％β-月桂烯；
约0.01-0.50％β-蒎烯；
约0.01-0.50％δ-柠檬烯；
约0.01-0.50％芳樟醇；
约0.01-0.50％β-石竹烯；
约0.01-0.50％α-葎草烯；
约0.01-0.50％橙花叔醇2；
约0.01-0.50％愈创醇；
约0.01-0.50％石竹烯氧化物；和
约0.01-0.50％α-红没药醇。
在另一个实施方案中，所述***提取物进一步包含：
莰烯；
β-罗勒烯；
桉叶油素；
异胡薄荷醇；和/或
橙花叔醇1。
在另一个实施方案中，所述***提取物包含：
约0.02％莰烯；
约0.02-0.03％β-罗勒烯；
约0.02-0.05％桉叶油素；
约0.02％异胡薄荷醇；和/或
约0.02-0.04％橙花叔醇1。
在另一个实施方案中，所述***提取物包含：
约0.01-0.04％莰烯；
约0.01-0.05％β-罗勒烯；
约0.01-0.07％桉叶油素；
约0.01-0.04％异胡薄荷醇；和/或
约0.01-0.05％橙花叔醇1。
在另一个实施方案中，所述***提取物包含：
约0.01-0.50％莰烯；
约0.01-0.50％β-罗勒烯；
约0.01-0.50％桉叶油素；
约0.01-0.50％异胡薄荷醇；和/或
约0.01-0.50％橙花叔醇1。
在一个实施方案中，所述***提取物不包含萜烯。
在一个实施方案中，所述***提取物包含以下的1种或更多种：α-蒎烯、β-月桂烯、β-蒎烯、δ-柠檬烯、芳樟醇、β-石竹烯、α-葎草烯、橙花叔醇2、愈创醇、石竹烯氧化物、α-红没药醇、莰烯、β-罗勒烯、桉叶油素、异胡薄荷醇和橙花叔醇1。
在一个实施方案中，所述***提取物包含以下的2种或更多种：α-蒎烯、β-月桂烯、β-蒎烯、δ-柠檬烯、芳樟醇、β-石竹烯、α-葎草烯、橙花叔醇2、愈创醇、石竹烯氧化物、α-红没药醇、莰烯、β-罗勒烯、桉叶油素、异胡薄荷醇和橙花叔醇1。
在一个实施方案中，所述***提取物包含以下的3种或更多种：α-蒎烯、β-月桂烯、β-蒎烯、δ-柠檬烯、芳樟醇、β-石竹烯、α-葎草烯、橙花叔醇2、愈创醇、石竹烯氧化物、α-红没药醇、莰烯、β-罗勒烯、桉叶油素、异胡薄荷醇和橙花叔醇1。
在一个实施方案中，所述***提取物包含以下的4种或更多种：α-蒎烯、β-月桂烯、β-蒎烯、δ-柠檬烯、芳樟醇、β-石竹烯、α-葎草烯、橙花叔醇2、愈创醇、石竹烯氧化物、α-红没药醇、莰烯、β-罗勒烯、桉叶油素、异胡薄荷醇和橙花叔醇1。
在一个实施方案中，所述***提取物包含以下的5种或更多种：α-蒎烯、β-月桂烯、β-蒎烯、δ-柠檬烯、芳樟醇、β-石竹烯、α-葎草烯、橙花叔醇2、愈创醇、石竹烯氧化物、α-红没药醇、莰烯、β-罗勒烯、桉叶油素、异胡薄荷醇和橙花叔醇1。
在一个实施方案中，所述***提取物包含以下的6种或更多种：α-蒎烯、β-月桂烯、β-蒎烯、δ-柠檬烯、芳樟醇、β-石竹烯、α-葎草烯、橙花叔醇2、愈创醇、石竹烯氧化物、α-红没药醇、莰烯、β-罗勒烯、桉叶油素、异胡薄荷醇和橙花叔醇1。
在一个实施方案中，所述***提取物包含以下的7种或更多种：α-蒎烯、β-月桂烯、β-蒎烯、δ-柠檬烯、芳樟醇、β-石竹烯、α-葎草烯、橙花叔醇2、愈创醇、石竹烯氧化物、α-红没药醇、莰烯、β-罗勒烯、桉叶油素、异胡薄荷醇和橙花叔醇1。
在一个实施方案中，所述***提取物包含以下的8种或更多种：α-蒎烯、β-月桂烯、β-蒎烯、δ-柠檬烯、芳樟醇、β-石竹烯、α-葎草烯、橙花叔醇2、愈创醇、石竹烯氧化物、α-红没药醇、莰烯、β-罗勒烯、桉叶油素、异胡薄荷醇和橙花叔醇1。
在一个实施方案中，所述***提取物包含以下的9种或更多种：α-蒎烯、β-月桂烯、β-蒎烯、δ-柠檬烯、芳樟醇、β-石竹烯、α-葎草烯、橙花叔醇2、愈创醇、石竹烯氧化物、α-红没药醇、莰烯、β-罗勒烯、桉叶油素、异胡薄荷醇和橙花叔醇1。
在一个实施方案中，所述***提取物包含以下的10种或更多种：α-蒎烯、β-月桂烯、β-蒎烯、δ-柠檬烯、芳樟醇、β-石竹烯、α-葎草烯、橙花叔醇2、愈创醇、石竹烯氧化物、α-红没药醇、莰烯、β-罗勒烯、桉叶油素、异胡薄荷醇和橙花叔醇1。
在一个实施方案中，所述***提取物包含以下的11种或更多种：α-蒎烯、β-月桂烯、β-蒎烯、δ-柠檬烯、芳樟醇、β-石竹烯、α-葎草烯、橙花叔醇2、愈创醇、石竹烯氧化物、α-红没药醇、莰烯、β-罗勒烯、桉叶油素、异胡薄荷醇和橙花叔醇1。
在一个实施方案中，所述***提取物包含以下的12种或更多种：α-蒎烯、β-月桂烯、β-蒎烯、δ-柠檬烯、芳樟醇、β-石竹烯、α-葎草烯、橙花叔醇2、愈创醇、石竹烯氧化物、α-红没药醇、莰烯、β-罗勒烯、桉叶油素、异胡薄荷醇和橙花叔醇1。
在一个实施方案中，所述***提取物包含以下的13种或更多种：α-蒎烯、β-月桂烯、β-蒎烯、δ-柠檬烯、芳樟醇、β-石竹烯、α-葎草烯、橙花叔醇2、愈创醇、石竹烯氧化物、α-红没药醇、莰烯、β-罗勒烯、桉叶油素、异胡薄荷醇和橙花叔醇1。
在一个实施方案中，所述***提取物包含以下的14种或更多种：α-蒎烯、β-月桂烯、β-蒎烯、δ-柠檬烯、芳樟醇、β-石竹烯、α-葎草烯、橙花叔醇2、愈创醇、石竹烯氧化物、α-红没药醇、莰烯、β-罗勒烯、桉叶油素、异胡薄荷醇和橙花叔醇1。
在一个实施方案中，所述***提取物包含以下的15种或更多种：α-蒎烯、β-月桂烯、β-蒎烯、δ-柠檬烯、芳樟醇、β-石竹烯、α-葎草烯、橙花叔醇2、愈创醇、石竹烯氧化物、α-红没药醇、莰烯、β-罗勒烯、桉叶油素、异胡薄荷醇和橙花叔醇1。
在一个实施方案中，所述***提取物包含以下的：α-蒎烯、β-月桂烯、β-蒎烯、δ-柠檬烯、芳樟醇、β-石竹烯、α-葎草烯、橙花叔醇2、愈创醇、石竹烯氧化物、α-红没药醇、莰烯、β-罗勒烯、桉叶油素、异胡薄荷醇和橙花叔醇1。
在一个实施方案中，将所述组合物配制为油。在另一个实施方案中，所述载体选自亚麻籽油、橄榄油、鱼油、鲑鱼油、椰子油、樟脑草油、芝麻油、MCT油和葡萄籽油。在又一个实施方案中，所述载体是葡萄籽油。
在一个实施方案中，所述剂型包含假荆芥内酯。
在一个实施方案中，所述剂型包含牛磺酸。
在一个实施方案中，所述药物组合物包含卵磷脂。在另一个实施方案中，所述卵磷脂是向日葵卵磷脂。在另一个实施方案中，所述卵磷脂是药物组合物的约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％或50％w/v。在其它实施方案中，所述药物组合物包含与另一种油混合的卵磷脂。在某些实施方案中，所述另一种油是芝麻油。在某些实施方案中，所述卵磷脂和另一种油以约1:4、1:2、1:1、2:1或4:1的比例混合。在某些实施方案中，所述药物组合物包含***提取物和载体油。在某些实施方案中，所述载体油是基本上所有的卵磷脂。在其它实施方案中，所述载体油是100％卵磷脂。
在一个实施方案中，所述药物组合物包含NF-971P。在一个实施方案中，所述NF-971P是药物组合物的约0.5％、约1.0％、约1.5％、约2.0％、约2.5％或约3.0％重量/体积比。
在一个实施方案中，将所述药物组合物配制为舌下喷雾剂。在再一个实施方案中，将所述药物组合物配制为水或醇可溶性的溶液、凝胶或用于透皮应用的乳膏剂。在一个实施方案中，将所述药物组合物配制为用于含服或粘膜施用的凝胶。在一个实施方案中，将所述药物组合物配制为粉末。在另一个实施方案中，将所述药物组合物配制为皮下注射用溶液。在又一个实施方案中，将所述药物组合物配制为片剂。在再一个实施方案中，将所述药物组合物配制为胶囊剂。在一个实施方案中，将所述药物组合物配制为硬咀嚼剂。在一个实施方案中，将所述药物组合物配制为软咀嚼剂。
在一个实施方案中，将所述组合物配制为用于口服施用的咀嚼剂。在另一个实施方案中，使用冷挤出生产所述咀嚼剂。在另一个实施方案中，所述咀嚼剂的重量为约0.5-10g。在又一个实施方案中，所述咀嚼剂的重量为约4g、约6g、约9g或约10g。在再一个实施方案中，所述咀嚼剂的重量为约0.5g。在一个实施方案中，所述咀嚼剂的重量为约1g。在另一个实施方案中，所述咀嚼剂的重量为约1.5g。在又一个实施方案中，所述咀嚼剂的重量为约2g。在再一个实施方案中，所述咀嚼剂的重量为约3g。在一个实施方案中，所述咀嚼剂的重量为约4g。在另一个实施方案中，所述咀嚼剂的重量为约5g。在又一个实施方案中，所述咀嚼剂的重量为约6g。在再一个实施方案中，所述咀嚼剂的重量为约7g。在一个实施方案中，所述咀嚼剂的重量为约8g。在另一个实施方案中，所述咀嚼剂的重量为约9g。在又一个实施方案中，所述咀嚼剂的重量为约10g。
在一个实施方案中，4g咀嚼剂包含：
约7mg***二酚；
约6mg***二酚酸；
约0.12mg***萜酚酸；
约0.32mgΔ9-四氢***酚；和
约0.36mg***色烯。
通过本领域众所周知的方法，例如借助于常规混合、溶解、制粒、碾磨、粉碎、制成糖衣丸、磨细、乳化、包囊、包埋、或通过低压冻干方法，可以制备本公开内容的药物组合物。
因此，使用一种或多种药学上可接受的载体(包括赋形剂和助剂，它们促进将活性化合物加工成在药学上可使用的制品)，可以以常规方式配制用于根据本公开内容使用的组合物。适当的制剂取决于选择的施用途径。
剂型
在一个方面，本文提供了一种剂型，其包含：
***二酚；和
***二酚酸；和
一种或多种药学上可接受的添加剂、矫味剂、表面活性剂和辅助剂。
在另一个实施方案中，所述剂型包含：
***二酚；
***二酚酸；
***萜酚酸；
Δ9-四氢***酚；
***色烯；和
一种或多种药学上可接受的添加剂、矫味剂、表面活性剂和辅助剂。
在一个实施方案中，***二酚与***二酚酸的比例选自约1:100、约1:50、约1:10和约1:1。在一个实施方案中，***二酚与***二酚酸的比例是约0.1:1至约1:0.1。在另一个实施方案中，***二酚与***二酚酸的比例是约0.1:1、约0.2:1、约0.3:1、约0.4:1、约0.5:1、约0.6:1、约0.7:1、约0.8:1、约0.9:1、约1:1、约1:0.9、约1:0.8、约1:0.7、约1:0.6、约1:0.5、约1:0.4、约1:0.3、约1:0.2或约1:0.1。在又一个实施方案中，***二酚与***二酚酸的比例是约0.6:1至约1:0.6。在再一个实施方案中，***二酚与***二酚酸的比例是约1:1。
在一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度不足以产生精神影响效应。在另一个实施方案中，Δ9-四氢***酚与其它***素的比例为约1:50至约1:20。在又一个实施方案中，Δ9-四氢***酚与其它***素的比例为约1:50。在再一个实施方案中，Δ9-四氢***酚与其它***素的比例为约1:45。在一个实施方案中，Δ9-四氢***酚与其它***素的比例为约1:40。在另一个实施方案中，Δ9-四氢***酚与其它***素的比例为约1:35。在又一个实施方案中，Δ9-四氢***酚与其它***素的比例为约1:30。在再一个实施方案中，Δ9-四氢***酚与其它***素的比例为约1:25。在一个实施方案中，Δ9-四氢***酚与其它***素的比例为约1:20。
在一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度小于约2mg/mL。在另一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度小于约1.5mg/mL。在又一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度小于约1mg/mL。在再一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度小于约0.9mg/mL。在又一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度小于约0.8mg/mL。在一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度小于约0.7mg/mL。在另一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度小于约0.6mg/mL。在又一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度小于约0.5mg/mL。在再一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度小于约0.4mg/mL。在一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度小于约0.3mg/mL。在另一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度小于约0.2mg/mL。在又一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度小于约0.1mg/mL。在另一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度为约0mg/mL。
在实施方案中，所述剂型包含：
约0.1-20mg/mL的***二酚；
约0.1-20mg/mL的***二酚酸；
约0.01-0.5mg/mL的***萜酚酸；
约0.01-0.5mg/mL的Δ9-四氢***酚；和
约0.01-0.5mg/mL的***色烯。
在另一个实施方案中，所述剂型包含：
约1-10mg/mL的***二酚；
约1-10mg/mL的***二酚酸；
约0.05-0.2mg/mL的***萜酚酸；
约0.1-0.3mg/mL的Δ9-四氢***酚；和
约0.1-0.4mg/mL的***色烯。
在又一个实施方案中，所述剂型包含：
约5mg/mL的***二酚；
约5mg/mL的***二酚酸；
约0.11mg/mL的***萜酚酸；
约0.25mg/mL的Δ9-四氢***酚；和
约0.27mg/mL的***色烯。
在某些实施方案中，所述剂型包含：
α-蒎烯；
β-月桂烯；
β-蒎烯；
δ-柠檬烯；
芳樟醇；
β-石竹烯；
α-葎草烯；
橙花叔醇2；
愈创醇；
石竹烯氧化物；和
α-红没药醇。
在另一个实施方案中，所述剂型包含：
约0.09-0.13％α-蒎烯；
约0.23-0.44％β-月桂烯；
约0.04-0.09％β-蒎烯；
约0.05-0.09％δ-柠檬烯；
约0.03-0.06％芳樟醇；
约0.04-0.07％β-石竹烯；
约0.02-0.04％α-葎草烯；
约0.04-0.07％橙花叔醇2；
约0.02-0.04％愈创醇；
约0.04-0.08％石竹烯氧化物；和
约0.01-0.04％α-红没药醇。
在另一个实施方案中，所述剂型包含：
约0.07-0.30％α-蒎烯；
约0.10-0.60％β-月桂烯；
约0.02-0.20％β-蒎烯；
约0.03-0.20％δ-柠檬烯；
约0.01-0.08％芳樟醇；
约0.03-0.09％β-石竹烯；
约0.01-0.06％α-葎草烯；
约0.02-0.09％橙花叔醇2；和
约0.01-0.06％愈创醇；
在另一个实施方案中，所述剂型包含：
约0.01-0.50％α-蒎烯；
约0.01-0.90％β-月桂烯；
约0.01-0.50％β-蒎烯；
约0.01-0.50％δ-柠檬烯；
约0.01-0.50％芳樟醇；
约0.01-0.50％β-石竹烯；
约0.01-0.50％α-葎草烯；
约0.01-0.50％橙花叔醇2；
约0.01-0.50％愈创醇；
约0.01-0.50％石竹烯氧化物；和
约0.01-0.50％α-红没药醇。
在另一个实施方案中，所述剂型进一步包含：
莰烯；
β-罗勒烯；
桉叶油素；
异胡薄荷醇；和/或
橙花叔醇1。
在另一个实施方案中，所述剂型包含：
约0.02％莰烯；
约0.02-0.03％β-罗勒烯；
约0.02-0.05％桉叶油素；
约0.02％异胡薄荷醇；和/或
约0.02-0.04％橙花叔醇1。
在另一个实施方案中，所述剂型包含：
约0.01-0.04％莰烯；
约0.01-0.05％β-罗勒烯；
约0.01-0.07％桉叶油素；
约0.01-0.04％异胡薄荷醇；和/或
约0.01-0.05％橙花叔醇1。
在另一个实施方案中，所述剂型包含：
约0.01-0.50％莰烯；
约0.01-0.50％β-罗勒烯；
约0.01-0.50％桉叶油素；
约0.01-0.50％异胡薄荷醇；和/或
约0.01-0.50％橙花叔醇1。
在一个实施方案中，所述***提取物不包含萜烯。
在一个实施方案中，所述***提取物包含以下的1种或更多种：α-蒎烯、β-月桂烯、β-蒎烯、δ-柠檬烯、芳樟醇、β-石竹烯、α-葎草烯、橙花叔醇2、愈创醇、石竹烯氧化物、α-红没药醇、莰烯、β-罗勒烯、桉叶油素、异胡薄荷醇和橙花叔醇1。
在一个实施方案中，所述***提取物包含以下的2种或更多种：α-蒎烯、β-月桂烯、β-蒎烯、δ-柠檬烯、芳樟醇、β-石竹烯、α-葎草烯、橙花叔醇2、愈创醇、石竹烯氧化物、α-红没药醇、莰烯、β-罗勒烯、桉叶油素、异胡薄荷醇和橙花叔醇1。
在一个实施方案中，所述***提取物包含以下的3种或更多种：α-蒎烯、β-月桂烯、β-蒎烯、δ-柠檬烯、芳樟醇、β-石竹烯、α-葎草烯、橙花叔醇2、愈创醇、石竹烯氧化物、α-红没药醇、莰烯、β-罗勒烯、桉叶油素、异胡薄荷醇和橙花叔醇1。
在一个实施方案中，所述***提取物包含以下的4种或更多种：α-蒎烯、β-月桂烯、β-蒎烯、δ-柠檬烯、芳樟醇、β-石竹烯、α-葎草烯、橙花叔醇2、愈创醇、石竹烯氧化物、α-红没药醇、莰烯、β-罗勒烯、桉叶油素、异胡薄荷醇和橙花叔醇1。
在一个实施方案中，所述剂型包含以下的5种或更多种：α-蒎烯、β-月桂烯、β-蒎烯、δ-柠檬烯、芳樟醇、β-石竹烯、α-葎草烯、橙花叔醇2、愈创醇、石竹烯氧化物、α-红没药醇、莰烯、β-罗勒烯、桉叶油素、异胡薄荷醇和橙花叔醇1。
在一个实施方案中，所述剂型包含以下的6种或更多种：α-蒎烯、β-月桂烯、β-蒎烯、δ-柠檬烯、芳樟醇、β-石竹烯、α-葎草烯、橙花叔醇2、愈创醇、石竹烯氧化物、α-红没药醇、莰烯、β-罗勒烯、桉叶油素、异胡薄荷醇和橙花叔醇1。
在一个实施方案中，所述剂型包含以下的7种或更多种：α-蒎烯、β-月桂烯、β-蒎烯、δ-柠檬烯、芳樟醇、β-石竹烯、α-葎草烯、橙花叔醇2、愈创醇、石竹烯氧化物、α-红没药醇、莰烯、β-罗勒烯、桉叶油素、异胡薄荷醇和橙花叔醇1。
在一个实施方案中，所述剂型包含以下的8种或更多种：α-蒎烯、β-月桂烯、β-蒎烯、δ-柠檬烯、芳樟醇、β-石竹烯、α-葎草烯、橙花叔醇2、愈创醇、石竹烯氧化物、α-红没药醇、莰烯、β-罗勒烯、桉叶油素、异胡薄荷醇和橙花叔醇1。
在一个实施方案中，所述剂型包含以下的9种或更多种：α-蒎烯、β-月桂烯、β-蒎烯、δ-柠檬烯、芳樟醇、β-石竹烯、α-葎草烯、橙花叔醇2、愈创醇、石竹烯氧化物、α-红没药醇、莰烯、β-罗勒烯、桉叶油素、异胡薄荷醇和橙花叔醇1。
在一个实施方案中，所述剂型包含以下的10种或更多种：α-蒎烯、β-月桂烯、β-蒎烯、δ-柠檬烯、芳樟醇、β-石竹烯、α-葎草烯、橙花叔醇2、愈创醇、石竹烯氧化物、α-红没药醇、莰烯、β-罗勒烯、桉叶油素、异胡薄荷醇和橙花叔醇1。
在一个实施方案中，所述剂型包含以下的11种或更多种：α-蒎烯、β-月桂烯、β-蒎烯、δ-柠檬烯、芳樟醇、β-石竹烯、α-葎草烯、橙花叔醇2、愈创醇、石竹烯氧化物、α-红没药醇、莰烯、β-罗勒烯、桉叶油素、异胡薄荷醇和橙花叔醇1。
在一个实施方案中，所述剂型包含以下的12种或更多种：α-蒎烯、β-月桂烯、β-蒎烯、δ-柠檬烯、芳樟醇、β-石竹烯、α-葎草烯、橙花叔醇2、愈创醇、石竹烯氧化物、α-红没药醇、莰烯、β-罗勒烯、桉叶油素、异胡薄荷醇和橙花叔醇1。
在一个实施方案中，所述剂型包含以下的13种或更多种：α-蒎烯、β-月桂烯、β-蒎烯、δ-柠檬烯、芳樟醇、β-石竹烯、α-葎草烯、橙花叔醇2、愈创醇、石竹烯氧化物、α-红没药醇、莰烯、β-罗勒烯、桉叶油素、异胡薄荷醇和橙花叔醇1。
在一个实施方案中，所述剂型包含以下的14种或更多种：α-蒎烯、β-月桂烯、β-蒎烯、δ-柠檬烯、芳樟醇、β-石竹烯、α-葎草烯、橙花叔醇2、愈创醇、石竹烯氧化物、α-红没药醇、莰烯、β-罗勒烯、桉叶油素、异胡薄荷醇和橙花叔醇1。
在一个实施方案中，所述剂型包含以下的15种或更多种：α-蒎烯、β-月桂烯、β-蒎烯、δ-柠檬烯、芳樟醇、β-石竹烯、α-葎草烯、橙花叔醇2、愈创醇、石竹烯氧化物、α-红没药醇、莰烯、β-罗勒烯、桉叶油素、异胡薄荷醇和橙花叔醇1。
在一个实施方案中，所述剂型包含以下的：α-蒎烯、β-月桂烯、β-蒎烯、δ-柠檬烯、芳樟醇、β-石竹烯、α-葎草烯、橙花叔醇2、愈创醇、石竹烯氧化物、α-红没药醇、莰烯、β-罗勒烯、桉叶油素、异胡薄荷醇和橙花叔醇1
在一个实施方案中，所述矫味剂选自樟脑草油、薄荷油、芒果提取物、牛肉、家禽和海产品。
在一个实施方案中，将所述剂型配制为舌下喷雾剂。在再一个实施方案中，将所述剂型配制为水或醇可溶性的溶液、凝胶或用于透皮应用的乳膏剂。在一个实施方案中，将所述剂型配制为粉末。在一个实施方案中，将所述剂型配制为用于含服或粘膜施用的凝胶。在另一个实施方案中，将所述剂型配制为皮下注射用溶液。在又一个实施方案中，将所述剂型配制为片剂。在再一个实施方案中，将所述剂型配制为胶囊剂。在一个实施方案中，将所述剂型配制为硬咀嚼剂。在一个实施方案中，将所述剂型配制为软咀嚼剂。
在某些实施方案中，本发明包括给可食用产品注入***提取物。在另一个实施方案中，所述可食用产品是挤出的食物产品、烘焙的食物产品、坚果酱、涂抹食品(spread)、颗粒饲料或加工食品。在另一个实施方案中，所述可食用产品是宠物食品。在另一个实施方案中，所述宠物食品呈干燥的耐储存的形式诸如干燥的膳食、干燥的鱼、干燥的乳制品、鱼粉(fish meal)、鱼粉(fish flour)、谷类、面粉、碳水化合物、干燥的水果等。在另一个实施方案中，所述宠物食品是潮湿的或半潮湿的。在另一个实施方案中，所述宠物食品含有食品添加剂或补充剂诸如维生素、矿物质、药物等，例如能够从动物牙齿除去斑点或牙垢等的化学物质、酶等。
在一个实施方案中，与樟脑草油一起施用***提取物。在另一个实施方案中，所述任一种剂型也可以包括樟脑草。
在另一个实施方案中，使用喷雾器施用***提取物。在另一个实施方案中，所述喷雾器递送装置和***能够有效地和高效地向动物施用一种或多种雾化的药物。在另一个实施方案中，所述喷雾器***可以容易地用于动物上，无需将它们从自然环境中移出。在另一个实施方案中，所述喷雾器递送装置和***使动物能够容易地每天治疗或一天治疗多次，而没有不适当的应激或需要大量资源。在另一个实施方案中，所述喷雾器递送装置和***可用于具有不同训练水平的动物上。
在一个实施方案中，使用扩散器施用***提取物。所述扩散器可以是将***提取物分散到空气中的任何装置。可以通过任何方法分散***提取物，包括通过自然对流、通过强制对流、通过加热灯芯或垫子(例如，保有***提取物)，通过使用泵或用风扇。
在一个实施方案中，通过宠物项圈施用***提取物。宠物项圈可以包含带，其具有在一侧上的带扣、在另一侧上的自由端以及附接装置，诸如在带的中央部分内纵向设置的孔，或用于将项圈固定在闭环构型的快速释放卡扣装置。宠物项圈可以由多种材料制成，包括尼龙、聚酯皮革或其它合适的材料。可以用防水化合物处理带材料。尼龙或聚酯带可以与反光纤维交织以增强宠物项圈在夜间的可见度。在一个实施方案中，给项圈注入***提取物。
咀嚼剂
在一个实施方案中，将所述剂型配制为用于口服施用的咀嚼剂。在另一个实施方案中，使用冷挤出生产所述咀嚼剂。在另一个实施方案中，所述咀嚼剂的重量为约0.5-10g。在又一个实施方案中，所述咀嚼剂的重量为约4g、约6g、约9g或约10g。在再一个实施方案中，所述咀嚼剂的重量为约0.5g。在一个实施方案中，所述咀嚼剂的重量为约1g。在另一个实施方案中，所述咀嚼剂的重量为约1.5g。在又一个实施方案中，所述咀嚼剂的重量为约2g。在再一个实施方案中，所述咀嚼剂的重量为约3g。在一个实施方案中，所述咀嚼剂的重量为约4g。在另一个实施方案中，所述咀嚼剂的重量为约5g。在又一个实施方案中，所述咀嚼剂的重量为约6g。在再一个实施方案中，所述咀嚼剂的重量为约7g。在一个实施方案中，所述咀嚼剂的重量为约8g。在另一个实施方案中，所述咀嚼剂的重量为约9g。在又一个实施方案中，所述咀嚼剂的重量为约10g。
在一个实施方案中，所述剂型包含：
酿酒酵母；
***胶；
瓜尔胶；
矫味剂；
Verdilox；
Previon；
***提取物；
甘油；
向日葵卵磷脂；和
水。
在另一个实施方案中，所述剂型包含：
约25-35％酿酒酵母；
约1-10％***胶；
约0.1-4％瓜尔胶；
约10-20％矫味剂；
约0.01-1％Verdilox；
约0.1-2％Previon；
约1-10％***提取物；
约10-20％甘油；
约1-10％向日葵卵磷脂；和
约1-10％水。
在另一个实施方案中，所述剂型包含：
约29-33％酿酒酵母；
约3-6％***胶；
约0.5-2％瓜尔胶；
约12-16％矫味剂；
约0.01-0.1％Verdilox；
约0.5-1.5％Previon；
约3-6％***提取物；
约13-17％甘油；
约3-7％向日葵卵磷脂；和
约3-7％水。
在又一个实施方案中，所述剂型包含：
约30％酿酒酵母；
约4.7％***胶；
约0.9％瓜尔胶；
约14.2％矫味剂；
约0.05％Verdilox；
约0.9％Previon；
约4.7％***提取物；
约15.1％甘油；
约5.7％向日葵卵磷脂；和
约5.7％水。
在一个实施方案中，所述剂型包含：
葡糖胺HCl；
酿酒酵母；
***胶；
瓜尔胶；
矫味剂；
Verdilox；
Previon；
***提取物；
甘油；
向日葵卵磷脂；和
水。
在另一个实施方案中，所述剂型包含：
约10-20％葡糖胺HCl；
约25-35％酿酒酵母；
约1-10％***胶；
约0.1-4％瓜尔胶；
约10-20％矫味剂；
约0.01-1％Verdilox；
约0.1-2％Previon；
约1-10％***提取物；
约10-20％甘油；
约1-10％向日葵卵磷脂；和
约1-10％水。
在另一个实施方案中，所述剂型包含：
约12-17％葡糖胺HCl；
约29-33％酿酒酵母；
约3-6％***胶；
约0.5-2％瓜尔胶；
约12-16％矫味剂；
约0.01-0.1％Verdilox；
约0.5-1.5％Previon；
约3-6％***提取物；
约13-17％甘油；
约3-7％向日葵卵磷脂；和
约3-7％水。
在又一个实施方案中，所述剂型包含：
约15.6％葡糖胺HCl；
约30％酿酒酵母；
约4.7％***胶；
约0.9％瓜尔胶；
约14.2％矫味剂；
约0.05％Verdilox；
约0.9％Previon；
约4.7％***提取物；
约15.1％甘油；
约5.7％向日葵卵磷脂；和
约5.7％水。
在一个实施方案中，所述剂型包含：
葡糖胺HCl；
硫酸软骨素(76％)；
酿酒酵母；
***胶；
瓜尔胶；
矫味剂；
Verdilox；
Previon；
***提取物；
甘油；
向日葵卵磷脂；和
水。
在另一个实施方案中，所述剂型包含：
约10-20％葡糖胺HCl；
约0.1-7％硫酸软骨素(76％)；
约25-35％酿酒酵母；
约1-10％***胶；
约0.1-4％瓜尔胶；
约10-20％矫味剂；
约0.01-1％Verdilox；
约0.1-2％Previon；
约1-10％***提取物；
约10-20％甘油；
约1-10％向日葵卵磷脂；和
约1-10％水。
在另一个实施方案中，所述剂型包含：
约12-17％葡糖胺HCl；
约1-4％硫酸软骨素(76％)；
约29-33％酿酒酵母；
约3-6％***胶；
约0.5-2％瓜尔胶；
约12-16％矫味剂；
约0.01-0.1％Verdilox；
约0.5-1.5％Previon；
约3-6％***提取物；
约13-17％甘油；
约3-7％向日葵卵磷脂；和
约3-7％水。
在又一个实施方案中，所述剂型包含：
约15.6％葡糖胺HCl；
约2.6％硫酸软骨素(76％)；
约30％酿酒酵母；
约4.7％***胶；
约0.9％瓜尔胶；
约14.2％矫味剂；
约0.05％Verdilox；
约0.9％Previon；
约4.7％***提取物；
约15.1％甘油；
约5.7％向日葵卵磷脂；和
约5.7％水。
在另一个实施方案中，所述剂型包含：
透明质酸；
酿酒酵母；
***胶；
瓜尔胶；
矫味剂；
Verdilox；
Previon；
***提取物；
甘油；
向日葵卵磷脂；和
水。
在另一个实施方案中，所述剂型包含：
约0.01-3％透明质酸；
约25-35％酿酒酵母；
约1-10％***胶；
约0.1-5％瓜尔胶；
约10-20％矫味剂；
约0.01-1％Verdilox；
约0.1-3％Previon；
约1-10％***提取物；
约10-20％甘油；
约1-10％向日葵卵磷脂；和
约1-10％水。
在另一个实施方案中，所述剂型包含：
约0.01-1％透明质酸；
约29-33％酿酒酵母；
约3-6％***胶；
约0.5-2％瓜尔胶；
约12-16％矫味剂；
约0.01-0.1％Verdilox；
约0.5-1.5％Previon；
约3-6％***提取物；
约13-17％甘油；
约3-7％向日葵卵磷脂；和
约3-7％水。
在又一个实施方案中，所述剂型包含：
约0.1％透明质酸；
约30.6％酿酒酵母；
约4.8％***胶；
约0.97％瓜尔胶；
约14.5％矫味剂；
约0.05％Verdilox；
约0.97％Previon；
约4.8％***提取物；
约15.5％甘油；
约5.8％向日葵卵磷脂；和
约5.8％水。
在另一个实施方案中，所述剂型包含：
葡糖胺HCl；
透明质酸；
酿酒酵母；
***胶；
瓜尔胶；
矫味剂；
Verdilox；
Previon；
***提取物；
甘油；
向日葵卵磷脂；和
水。
在另一个实施方案中，所述剂型包含：
约10-20％葡糖胺HCl；
约0.01-3％透明质酸；
约25-35％酿酒酵母；
约1-10％***胶；
约0.1-5％瓜尔胶；
约10-20％矫味剂；
约0.01-1％Verdilox；
约0.1-3％Previon；
约1-10％***提取物；
约10-20％甘油；
约1-10％向日葵卵磷脂；和
约1-10％水。
在另一个实施方案中，所述剂型包含：
约12-17％葡糖胺HCl；
约0.01-1％透明质酸；
约29-33％酿酒酵母；
约3-6％***胶；
约0.5-2％瓜尔胶；
约12-16％矫味剂；
约0.01-0.1％Verdilox；
约0.5-1.5％Previon；
约3-6％***提取物；
约13-17％甘油；
约3-7％向日葵卵磷脂；和
约3-7％水。
在又一个实施方案中，所述剂型包含：
约16％葡糖胺HCl；
约0.1％透明质酸；
约30.6％酿酒酵母；
约4.8％***胶；
约0.97％瓜尔胶；
约14.5％矫味剂；
约0.05％Verdilox；
约0.97％Previon；
约4.8％***提取物；
约15.5％甘油；
约5.8％向日葵卵磷脂；和
约5.8％水。
在又一个实施方案中，所述剂型包含：
***提取物；
花生酱；
米糠；
葡糖胺HCL；
甘薯；
干燥的糖蜜；
山梨酸
酿酒酵母；
糖；
水；
甘油；
马铃薯淀粉；
脱水花生酱；
米淀粉；和
瓜尔胶。
在又一个实施方案中，所述剂型包含：
约5.0％***提取物；
约15.0％花生酱；
约12.5％米糠；
约5.5％甘薯；
约8.0％干燥的糖蜜；
约1％山梨酸；
约5.0％酿酒酵母；
约6.0％糖；
约9.25％水；
约13.0％甘油；
约2.0％马铃薯淀粉；
约1.0％脱水花生酱；
约2.0％米淀粉；和
约2.0％瓜尔胶。
在又一个实施方案中，所述剂型包含：
约5.0％***提取物；
约15.0％花生酱；
约13.0％米糠；
约6.0％甘薯；
约9.0％干燥的糖蜜；
约1％山梨酸；
约5.0％酿酒酵母；
约6.0％糖；
约9.5％水；
约13.0％甘油；
约4.0％马铃薯淀粉；
约1.0％脱水花生酱；
约2.0％米淀粉；和
约2.0％瓜尔胶。
在又一个实施方案中，所述剂型包含：
约3.0-10.0％***提取物；
约10.0-20.0％花生酱；
约10.0-15.0％米糠；
约4.0-10.0％甘薯；
约6.0-13.0％干燥的糖蜜；
约0.5-5.0％山梨酸；
约2.0-8.0％酿酒酵母；
约3.0-8.0％糖；
约5.0-15.0％水；
约8.0-18.0％甘油；
约1.0-8.0％马铃薯淀粉；
约0.5-5.0％脱水花生酱；
约1.0-5.0％米淀粉；和
约1.0-5.0％瓜尔胶。
在又一个实施方案中，所述剂型包含：
约5.0％***提取物；
约15.0％花生酱；
约12.5％米糠；
约12.75％葡糖胺HCL；
约5.5％甘薯；
约8.0％干燥的糖蜜；
约1％山梨酸；
约5.0％酿酒酵母；
约6.0％糖；
约9.25％水；
约13.0％甘油；
约2.0％马铃薯淀粉；
约1.0％脱水花生酱；
约2.0％米淀粉；和
约2.0％瓜尔胶。
在又一个实施方案中，所述剂型包含：
约5.0％***提取物；
约15.0％花生酱；
约13.0％米糠；
约8.5％葡糖胺HCL；
约6.0％甘薯；
约9.0％干燥的糖蜜；
约1％山梨酸；
约5.0％酿酒酵母；
约6.0％糖；
约9.5％水；
约13.0％甘油；
约4.0％马铃薯淀粉；
约1.0％脱水花生酱；
约2.0％米淀粉；和
约2.0％瓜尔胶。
在又一个实施方案中，所述剂型包含：
约3.0-10.0％***提取物；
约10.0-20.0％花生酱；
约10.0-15.0％米糠；
约5.0-15.0％葡糖胺HCL；
约4.0-10.0％甘薯；
约6.0-13.0％干燥的糖蜜；
约0.5-5.0％山梨酸；
约2.0-8.0％酿酒酵母；
约3.0-8.0％糖；
约5.0-15.0％水；
约8.0-18.0％甘油；
约1.0-8.0％马铃薯淀粉；
约0.5-5.0％脱水花生酱；
约1.0-5.0％米淀粉；和
约1.0-5.0％瓜尔胶。
在另一个实施方案中，所述剂型进一步包含硫酸软骨素。
在另一个实施方案中，所述剂型包含2.0％***提取物。在另一个实施方案中，所述剂型包含3.0％***提取物。在另一个实施方案中，所述剂型包含4.0％***提取物。在另一个实施方案中，所述剂型包含5.0％***提取物。在另一个实施方案中，所述剂型包含6.0％***提取物。在另一个实施方案中，所述剂型包含7.0％***提取物。在另一个实施方案中，所述剂型包含8.0％***提取物。在另一个实施方案中，所述剂型包含9.0％***提取物。在另一个实施方案中，所述剂型包含10.0％***提取物。
在一个实施方案中，所述***提取物包含：
***二酚；
***二酚酸；
***萜酚酸；
Δ9-四氢***酚；和
***色烯。
在一个实施方案中，***二酚与***二酚酸的比例选自约1:100、约1:50、约1:10和约1:1。在一个实施方案中，***二酚与***二酚酸的比例是约0.1:1至约1:0.1。在另一个实施方案中，***二酚与***二酚酸的比例是约0.1:1、约0.2:1、约0.3:1、约0.4:1、约0.5:1、约0.6:1、约0.7:1、约0.8:1、约0.9:1、约1:1、约1:0.9、约1:0.8、约1:0.7、约1:0.6、约1:0.5、约1:0.4、约1:0.3、约1:0.2或约1:0.1。在又一个实施方案中，***二酚与***二酚酸的比例是约0.6:1至约1:0.6。在再一个实施方案中，***二酚与***二酚酸的比例是约1:1。
在一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度不足以产生精神影响效应。在另一个实施方案中，Δ9-四氢***酚与其它***素的比例为约1:50至约1:20。在又一个实施方案中，Δ9-四氢***酚与其它***素的比例为约1:50。在再一个实施方案中，Δ9-四氢***酚与其它***素的比例为约1:45。在一个实施方案中，Δ9-四氢***酚与其它***素的比例为约1:40。在另一个实施方案中，Δ9-四氢***酚与其它***素的比例为约1:35。在又一个实施方案中，Δ9-四氢***酚与其它***素的比例为约1:30。在再一个实施方案中，Δ9-四氢***酚与其它***素的比例为约1:25。在一个实施方案中，Δ9-四氢***酚与其它***素的比例为约1:20。
在一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度小于约2mg/mL。在另一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度小于约1.5mg/mL。在又一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度小于约1mg/mL。在再一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度小于约0.9mg/mL。在又一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度小于约0.8mg/mL。在一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度小于约0.7mg/mL。在另一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度小于约0.6mg/mL。在又一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度小于约0.5mg/mL。在再一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度小于约0.4mg/mL。在一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度小于约0.3mg/mL。在另一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度小于约0.2mg/mL。在又一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度小于约0.1mg/mL。在又一个实施方案中，Δ9-四氢***酚的浓度为约0mg/mL。
在一个实施方案中，所述***提取物包含：
约0.1-20mg/mL的***二酚；
约0.1-20mg/mL的***二酚酸；
约0.01-0.5mg/mL的***萜酚酸；
约0.01-0.5mg/mL的Δ9-四氢***酚；和
约0.01-0.5mg/mL的***色烯。
在另一个实施方案中，所述***提取物包含：
约1-10mg/mL的***二酚；
约1-10mg/mL的***二酚酸；
约0.05-0.2mg/mL的***萜酚酸；
约0.1-0.3mg/mL的Δ9-四氢***酚；和
约0.1-0.4mg/mL的***色烯。
在又一个实施方案中，所述***提取物包含：
约5mg/mL的***二酚；
约5mg/mL的***二酚酸；
约0.11mg/mL的***萜酚酸；
约0.25mg/mL的Δ9-四氢***酚；和
约0.27mg/mL的***色烯。
在一个实施方案中，所述***提取物包含：
α-蒎烯；
β-月桂烯；
β-蒎烯；
δ-柠檬烯；
芳樟醇；
β-石竹烯；
α-葎草烯；
橙花叔醇2；
愈创醇；
石竹烯氧化物；和
α-红没药醇。
在另一个实施方案中，所述***提取物包含：
约0.09-0.13％α-蒎烯；
约0.23-0.44％β-月桂烯；
约0.04-0.09％β-蒎烯；
约0.05-0.09％δ-柠檬烯；
约0.03-0.06％芳樟醇；
约0.04-0.07％β-石竹烯；
约0.02-0.04％α-葎草烯；
约0.04-0.07％橙花叔醇2；
约0.02-0.04％愈创醇；
约0.04-0.08％石竹烯氧化物；和
约0.01-0.04％α-红没药醇。
在另一个实施方案中，所述***提取物包含：
约0.07-0.30％α-蒎烯；
约0.10-0.60％β-月桂烯；
约0.02-0.20％β-蒎烯；
约0.03-0.20％δ-柠檬烯；
约0.01-0.08％芳樟醇；
约0.03-0.09％β-石竹烯；
约0.01-0.06％α-葎草烯；
约0.02-0.09％橙花叔醇2；和
约0.01-0.06％愈创醇；
在另一个实施方案中，所述***提取物包含：
约0.01-0.50％α-蒎烯；
约0.01-0.90％β-月桂烯；
约0.01-0.50％β-蒎烯；
约0.01-0.50％δ-柠檬烯；
约0.01-0.50％芳樟醇；
约0.01-0.50％β-石竹烯；
约0.01-0.50％α-葎草烯；
约0.01-0.50％橙花叔醇2；
约0.01-0.50％愈创醇；
约0.01-0.50％石竹烯氧化物；和
约0.01-0.50％α-红没药醇。
在另一个实施方案中，所述***提取物进一步包含：
莰烯；
β-罗勒烯；
桉叶油素；
异胡薄荷醇；和/或
橙花叔醇1。
在另一个实施方案中，所述***提取物包含：
约0.02％莰烯；
约0.02-0.03％β-罗勒烯；
约0.02-0.05％桉叶油素；
约0.02％异胡薄荷醇；和/或
约0.02-0.04％橙花叔醇1。
在另一个实施方案中，所述***提取物包含：
约0.01-0.04％莰烯；
约0.01-0.05％β-罗勒烯；
约0.01-0.07％桉叶油素；
约0.01-0.04％异胡薄荷醇；和/或
约0.01-0.05％橙花叔醇1。
在另一个实施方案中，所述***提取物包含：
约0.01-0.50％莰烯；
约0.01-0.50％β-罗勒烯；
约0.01-0.50％桉叶油素；
约0.01-0.50％异胡薄荷醇；和/或
约0.01-0.50％橙花叔醇1。
在一个实施方案中，将所述组合物配制为油。在另一个实施方案中，所述载体选自亚麻籽油、橄榄油、鱼油、鲑鱼油、椰子油、樟脑草油、芝麻油、MCT油和葡萄籽油。在又一个实施方案中，所述载体是葡萄籽油。
在一个实施方案中，所述矫味剂选自樟脑草油、鸡肝粉末、家禽提取物、麦芽糖糊精、黄油和培根。在另一个实施方案中，所述矫味剂是鸡肝粉末。
在一个实施方案中，将所述组合物配制为用于口服施用的咀嚼剂。在另一个实施方案中，使用冷挤出生产所述咀嚼剂。在另一个实施方案中，所述咀嚼剂的重量为约0.5-10g。在又一个实施方案中，所述咀嚼剂的重量为约4g、约6g、约9g或约10g。在再一个实施方案中，所述咀嚼剂的重量为约0.5g。在一个实施方案中，所述咀嚼剂的重量为约1g。在另一个实施方案中，所述咀嚼剂的重量为约1.5g。在又一个实施方案中，所述咀嚼剂的重量为约2g。在再一个实施方案中，所述咀嚼剂的重量为约3g。在一个实施方案中，所述咀嚼剂的重量为约4g。在另一个实施方案中，所述咀嚼剂的重量为约5g。在又一个实施方案中，所述咀嚼剂的重量为约6g。在再一个实施方案中，所述咀嚼剂的重量为约7g。在一个实施方案中，所述咀嚼剂的重量为约8g。在另一个实施方案中，所述咀嚼剂的重量为约9g。在又一个实施方案中，所述咀嚼剂的重量为约10g。
在一个实施方案中，4g咀嚼剂包含：
约7mg***二酚；
约6mg***二酚酸；
约0.12mg***萜酚酸；
约0.32mgΔ9-四氢***酚；和
约0.36mg***色烯。
治疗方法
在一个方面，本文提供了用于在有此需要的兽医受试者中治疗或减轻疼痛的方法，包括给所述受试者施用治疗有效量的上述组合物或剂型中的任一种。
在一个实施方案中，所述疼痛与如下相关：关节炎、手术后疼痛、急性疼痛、牙痛、与牙龈炎相关的疼痛、关节疼痛或多关节疼痛。
在一个实施方案中，所述兽医受试者具有癌症。在一个实施方案中，所述癌症是实体瘤，诸如肺癌、***癌、结肠直肠癌、甲状腺癌、肾癌、肾上腺癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌以及中枢和周围神经***癌。在另一个实施方案中，所述癌症是造血肿瘤，诸如淋巴瘤和白血病。
在一个实施方案中，所述兽医受试者正在进行化学疗法。在一个实施方案中，所述化学疗法是L-天门冬酰胺酶、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和***龙(L-CHOP)或环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和***龙(CHOP)。
在一个实施方案中，所述方法导致减少的肿瘤负荷。在另一个实施方案中，所述方法导致肿瘤细胞的细胞凋亡。在另一个实施方案中，所述方法导致肿瘤细胞增殖的减少。
在一个实施方案中，以约0.1-15.0mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型。在另一个实施方案中，以约0.1-10.0mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型。在又一个实施方案中，以约0.1mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型。在再一个实施方案中，以约0.2mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型。在又一个实施方案中，以约0.3mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型。在一个实施方案中，以约0.4mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型。在另一个实施方案中，以约0.5mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型。在又一个实施方案中，以约0.6mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型。在再一个实施方案中，以约0.7mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型。在又一个实施方案中，以约0.8mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型。在一个实施方案中，以约0.9mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型。在另一个实施方案中，以约1mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型。在又一个实施方案中，以约1.5mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型。在再一个实施方案中，以约2mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型。在一个实施方案中，以约3mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型。在另一个实施方案中，以约4mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型。在又一个实施方案中，以约5mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型。在再一个实施方案中，以约6mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型。在一个实施方案中，以约7mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型。在另一个实施方案中，以约8mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型。在又一个实施方案中，以约9mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型。在再一个实施方案中，以约10mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型。在一个实施方案中，以约11mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型。在另一个实施方案中，以约12mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型。在又一个实施方案中，以约13mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型。在再一个实施方案中，以约14mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型。在一个实施方案中，以约15mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型。
在另一个实施方案中，药物组合物或剂型以治疗有效剂量的两倍施用一周，然后随后以治疗有效剂量施用。在又一个实施方案中，所述治疗有效剂量是约0.1-0.5mg/kg。在再一个实施方案中，所述治疗有效剂量是约2mg/kg。在一个实施方案中，所述治疗有效剂量是约8mg/kg。
在一个实施方案中，以约1mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型持续一周，然后随后以约0.1-0.5mg/kg的剂量施用。在另一个实施方案中，以约4mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型持续一周，然后随后以约2mg/kg的剂量施用。
在一个实施方案中，每12小时以约2mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型持续两周，然后随后每12小时以约1mg/kg的剂量施用持续两周，然后随后每12小时以约2mg/kg的剂量施用持续四周。
在一个实施方案中，以约1.0mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型，每天一次。在一个实施方案中，以约1.0mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型，每天两次。在一个实施方案中，以约1.0mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型，每天三次。在一个实施方案中，以约1.0mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型，每天四次。
在一个实施方案中，以约2.0mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型，每天一次。在一个实施方案中，以约2.0mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型，每天两次。在一个实施方案中，以约2.0mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型，每天三次。在一个实施方案中，以约2.0mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型，每天四次。
在一个实施方案中，以约3.0mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型，每天一次。在一个实施方案中，以约3.0mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型，每天两次。在一个实施方案中，以约3.0mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型，每天三次。在一个实施方案中，以约3.0mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型，每天四次。
在一个实施方案中，以约4.0mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型，每天一次。在一个实施方案中，以约4.0mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型，每天两次。在一个实施方案中，以约4.0mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型，每天三次。在一个实施方案中，以约4.0mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型，每天四次。在一个实施方案中，以约5.0mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型，每天一次。在一个实施方案中，以约5.0mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型，每天两次。在一个实施方案中，以约5.0mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型，每天三次。在一个实施方案中，以约5.0mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型，每天四次。
在一个实施方案中，以约6.0mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型，每天一次。在一个实施方案中，以约6.0mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型，每天两次。在一个实施方案中，以约6.0mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型，每天三次。在一个实施方案中，以约6.0mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型，每天四次。
在一个实施方案中，以约7.0mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型，每天一次。在一个实施方案中，以约7.0mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型，每天两次。在一个实施方案中，以约7.0mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型，每天三次。在一个实施方案中，以约7.0mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型，每天四次。
在一个实施方案中，以约8.0mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型，每天一次。在一个实施方案中，以约8.0mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型，每天两次。在一个实施方案中，以约8.0mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型，每天三次。在一个实施方案中，以约8.0mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型，每天四次。
在一个实施方案中，以约9.0mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型，每天一次。在一个实施方案中，以约9.0mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型，每天两次。在一个实施方案中，以约9.0mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型，每天三次。在一个实施方案中，以约9.0mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型，每天四次。
在一个实施方案中，以约10.0mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型，每天一次。在一个实施方案中，以约10.0mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型，每天两次。在一个实施方案中，以约10.0mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型，每天三次。在一个实施方案中，以约10.0mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型，每天四次。
在一个实施方案中，所述方法导致***二酚的治疗有效的中位最大血清浓度。在另一个实施方案中，所述***二酚的中位最大血清浓度是约90-310ng/mL。在又一个实施方案中，所述***二酚的中位最大血清浓度是约90ng/mL。在再一个实施方案中，所述***二酚的中位最大血清浓度是约100ng/mL。在再一个实施方案中，所述***二酚的中位最大血清浓度是约102ng/mL。在一个实施方案中，所述***二酚的中位最大血清浓度是约200ng/mL。在另一个实施方案中，所述***二酚的中位最大血清浓度是约300ng/mL。在又一个实施方案中，所述***二酚的中位最大血清浓度是约400ng/mL。在再一个实施方案中，所述***二酚的中位最大血清浓度是约500ng/mL。在一个实施方案中，所述***二酚的中位最大血清浓度是约590ng/mL。在另一个实施方案中，所述***二酚的中位最大血清浓度是约600ng/mL。
在一个实施方案中，所述兽医受试者是犬科动物、猫科动物、牛科动物、猪或马科动物。在另一个实施方案中，所述兽医受试者是犬科动物。在又一个实施方案中，所述兽医受试者是猫科动物。
在一个方面，本文提供了用于在有此需要的兽医受试者中治疗或减轻与以下有关的疼痛的方法：关节炎、手术后疼痛、急性疼痛、牙痛、与牙龈炎相关的疼痛、关节疼痛或多关节疼痛，包括给所述受试者施用治疗有效量的***提取物。
在一个实施方案中，以约0.1-15.0mg/kg的剂量施用所述***提取物。在另一个实施方案中，以约0.1-10.0mg/kg的剂量施用所述***提取物。在又一个实施方案中，以约0.1mg/kg的剂量施用所述***提取物。在再一个实施方案中，以约0.2mg/kg的剂量施用所述***提取物。在又一个实施方案中，以约0.3mg/kg的剂量施用所述***提取物。在一个实施方案中，以约0.4mg/kg的剂量施用所述***提取物。在另一个实施方案中，以约0.5mg/kg的剂量施用所述***提取物。在又一个实施方案中，以约0.6mg/kg的剂量施用所述***提取物。在再一个实施方案中，以约0.7mg/kg的剂量施用所述***提取物。在又一个实施方案中，以约0.8mg/kg的剂量施用所述***提取物。在一个实施方案中，以约0.9mg/kg的剂量施用所述***提取物。在另一个实施方案中，以约1mg/kg的剂量施用所述***提取物。在又一个实施方案中，以约1.5mg/kg的剂量施用所述***提取物。在再一个实施方案中，以约2mg/kg的剂量施用所述***提取物。在一个实施方案中，以约3mg/kg的剂量施用所述***提取物。在另一个实施方案中，以约4mg/kg的剂量施用所述***提取物。在又一个实施方案中，以约5mg/kg的剂量施用所述***提取物。在再一个实施方案中，以约6mg/kg的剂量施用所述***提取物。在一个实施方案中，以约7mg/kg的剂量施用所述***提取物。在另一个实施方案中，以约8mg/kg的剂量施用所述***提取物。在又一个实施方案中，以约9mg/kg的剂量施用所述***提取物。在再一个实施方案中，以约10mg/kg的剂量施用所述***提取物。在一个实施方案中，以约11mg/kg的剂量施用所述***提取物。在另一个实施方案中，以约12mg/kg的剂量施用所述***提取物。在又一个实施方案中，以约13mg/kg的剂量施用所述***提取物。在再一个实施方案中，以约14mg/kg的剂量施用所述***提取物。在一个实施方案中，以约15mg/kg的剂量施用所述***提取物。
在另一个实施方案中，所述***提取物以治疗有效剂量的两倍施用一周，然后随后以治疗有效剂量施用。在又一个实施方案中，所述治疗有效剂量是约0.1-0.5mg/kg。在再一个实施方案中，所述治疗有效剂量是约2mg/kg。在一个实施方案中，所述治疗有效剂量是约8mg/kg。
在一个实施方案中，以约1mg/kg的剂量施用所述***提取物持续一周，然后随后以约0.1-0.5mg/kg的剂量施用。在另一个实施方案中，以约4mg/kg的剂量施用所述***提取物持续一周，然后随后以约2mg/kg的剂量施用。
在一个实施方案中，所述方法导致***二酚的治疗有效的中位最大血清浓度。在另一个实施方案中，所述***二酚的中位最大血清浓度是约90-310ng/mL。在又一个实施方案中，所述***二酚的中位最大血清浓度是约90ng/mL。在再一个实施方案中，所述***二酚的中位最大血清浓度是约100ng/mL。在再一个实施方案中，所述***二酚的中位最大血清浓度是约102ng/mL。在一个实施方案中，所述***二酚的中位最大血清浓度是约200ng/mL。在另一个实施方案中，所述***二酚的中位最大血清浓度是约300ng/mL。在又一个实施方案中，所述***二酚的中位最大血清浓度是约400ng/mL。在再一个实施方案中，所述***二酚的中位最大血清浓度是约500ng/mL。在一个实施方案中，所述***二酚的中位最大血清浓度是约590ng/mL。在另一个实施方案中，所述***二酚的中位最大血清浓度是约600ng/mL。
在一个实施方案中，与本文提供的***提取物的剂量联合地给所述兽医受试者施用加巴喷丁。在其它的实施方案中，与本文提供的***提取物的剂量一起给兽医受试者施用约1、10、15、20、25、30、35、40、45或50mg/kg的加巴喷丁的剂量。在另一个实施方案中，与本文提供的***提取物的剂量一起给所述兽医受试者施用约10mg/kg的加巴喷丁的剂量。
在另一个实施方案中，与本文提供的***提取物的剂量一起给所述兽医受试者施用1mg/kg至50mg/kg的加巴喷丁的剂量。在另一个实施方案中，与本文提供的***提取物的剂量一起给所述兽医受试者施用10mg/kg至40mg/kg的加巴喷丁的剂量。在另一个实施方案中，与本文提供的***提取物的剂量一起给所述兽医受试者施用1mg/kg至20mg/kg的加巴喷丁的剂量。在另一个实施方案中，与本文提供的***提取物的剂量一起给所述兽医受试者施用5mg/kg至15mg/kg的加巴喷丁的剂量。在另一个实施方案中，与本文提供的***提取物的剂量一起给所述兽医受试者施用12mg/kg至14mg/kg的加巴喷丁的剂量。
在某些实施方案中，约每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12小时与本文提供的***提取物的剂量一起给所述兽医受试者施用加巴喷丁。在一个实施方案中，约每8小时与本文提供的***提取物的剂量一起给所述兽医受试者施用加巴喷丁。***提取物可以与加巴喷丁一起施用，或在不同时间和/或按不同计划表施用。
在另一个实施方案中，每天1、2、3、4、5或6次与本文提供的***提取物的剂量一起给所述兽医受试者施用加巴喷丁。***提取物可以与加巴喷丁一起施用，或在不同时间和/或按不同计划表施用。
在一个实施方案中，约每8小时与本文提供的***提取物的剂量一起给所述兽医受试者施用约10mg/kg的加巴喷丁。***提取物可以与加巴喷丁一起施用，或在不同时间和/或按不同计划表施用。在另一个实施方案中，每8小时给所述兽医受试者施用10mg/kg的加巴喷丁和8mg/kg的***提取物。***提取物可以与加巴喷丁一起施用，或在不同时间施用。
在一个实施方案中，所述兽医受试者是犬科动物、猫科动物、牛科动物、猪或马科动物。在另一个实施方案中，所述兽医受试者是犬科动物。在又一个实施方案中，所述兽医受试者是猫科动物。
本公开内容的药物组合物和剂型可以通过任何方便的途径施用，例如通过输注或快速推注，通过经上皮或皮肤粘膜内衬(例如，口腔粘膜、直肠粘膜和肠粘膜等)的吸收，并且可以与任何其它治疗剂一起施用。施用可以是全身的或局部的。在一个实施方案中，施用是局部的。在另一个实施方案中，局部施用用于治疗局部疼痛。在另一个实施方案中，所述局部疼痛是关节疼痛。在一个实施方案中，所述兽医受试者是>100kg的动物(例如，马、牛或猪)。
本发明的治疗组合物与掺入制剂中以提供改善的转移、递送、耐受性等的合适载体、赋形剂和其它试剂一起施用。可以在所有药物化学家已知的处方中发现许多适当的制剂：Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PA。这些制剂包括，例如，粉剂、糊剂、软膏剂、凝胶剂、蜡状物、油、脂质、含脂质(阳离子的或阴离子的)的囊泡(诸如LIPOFECTINTM)、DNA缀合物、无水吸收糊剂、水包油和油包水乳剂、乳剂碳蜡(不同分子量的聚乙二醇)、半固体凝胶和含有碳蜡的半固体混合物。也参见Powell等人.“Compendium of excipients for parenteral formulations”PDA(1998)J Pharm SciTechnol 52:238-311。
所述剂量可以随要施用的受试者的年龄和重量、靶疾病、状况、施用途径等而变化。多种递送***是已知的并且可用于施用本发明的药物组合物，例如包封在脂质体中、微粒、微胶囊、受体介导的内吞(参见，例如，Wu等人(1987)J.Biol.Chem.262:4429-4432)。引入方法包括、但不限于真皮内、肌肉内、腹膜内、静脉内、透皮、含服、舌下、皮下、鼻内、硬膜外和口服途径。所述组合物可以通过任何方便的途径施用，例如通过输注或快速推注，通过经上皮或皮肤粘膜内衬(例如，口腔粘膜、直肠粘膜和肠粘膜等)的吸收，且可以与其它生物活性剂一起施用。施用可以是全身的或局部的。
可以如下制备用于口服使用的药理学制剂：使用固体赋形剂，任选地碾磨得到的混合物，并加工颗粒的混合物(如果需要的话在加入合适的辅料以后)，以得到片剂或糖衣丸芯。合适的赋形剂具体地是，填充剂诸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制品，例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、树胶、甲基纤维素、羟丙基甲基-纤维素、羧甲基纤维素钠、和/或生理上可接受的聚合物诸如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要的话，可以加入崩解剂，诸如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐诸如海藻酸钠。
可以给糖衣丸芯提供合适的包衣。为此目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地含有***树胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇、二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。
可注射制剂可以包括用于静脉内、皮下、皮内和肌肉内注射、局部注射、点滴输注等的剂型。这些可注射制剂可以通过公知的方法制备。例如，可注射制剂可以如下制备：例如，将药物组合物或剂型溶解、悬浮或乳化在常规地用于注射的无菌水性介质或油性介质中。作为用于注射剂的水性介质，存在例如生理盐水、包含葡萄糖和其它助剂的等渗溶液等，其可与适当的增溶剂组合使用，所述增溶剂是诸如醇(例如，乙醇)、多元醇(例如，丙二醇、聚乙二醇)、非离子表面活性剂[例如，聚山梨醇80、HCO-50(氢化蓖麻油的聚氧乙烯(50mol)加成化合物)]等。作为油性介质，使用例如芝麻油、大豆油等，其可与增溶剂(诸如苯甲酸苄酯、苯甲醇等)组合使用。如此制备的注射剂可以装填在适当的安瓿中。
可以口服使用的药物组合物包括由明胶制成的推入配合胶囊剂、以及由明胶和塑化剂(诸如甘油或山梨醇)制成的密封式软胶囊剂。所述推入配合胶囊剂可以含有与以下物质混合的活性成分：填充剂诸如乳糖，粘合剂诸如淀粉，润滑剂诸如滑石或硬脂酸镁，和任选的稳定剂。在软胶囊剂中，活性组分可以溶解或悬浮在合适的液体诸如脂肪油、液状石蜡或液体聚乙二醇中。
可替换地，所述组合物可以呈粉末形式，其用于在使用之前用合适的媒介物(例如，无菌的、无热原的水)构造。确切的制剂、施用途径和剂量可以由熟悉患者状况的医生进行选择。(参见例如Fingl,等人,1975,在“The Pharmacological Basis ofTherapeutics”,第I章,第1页)。根据所治疗的病症的严重程度和应答性，施用也可以是缓释组合物的单次施用，疗程从几天到几周或直至实现治愈或达到疾病状态的减轻。
有利地，将用于上述口服或胃肠外使用的药物组合物制备成适合配合活性成分的剂量的单位剂量的剂型。单位剂量的这样的剂型包括例如片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂(安瓿)、栓剂、咀嚼剂、宠物食品等。在某些实施方案中，对于上面提供的剂量，它们在一份宠物食品中施用，例如在一份宠物食品中提供的1mg/kg的***提取物。
根据本文公开的方法，使用任何可接受的装置或机制，可以将药物制剂施用给患者。例如，使用注射器和针头或使用可重复使用的笔式装置和/或自动注射器递送装置，可以完成施用。本发明的方法包括众多可重复使用的笔式装置和/或自动注射器递送装置用于施用药物制剂的用途。
在用于非人动物施用的一个实施方案中，本文中使用的术语“药物的”可以用“兽医的”替换。
实施例
实施例1：CBD油和方案批准
在本研究中使用的工业***株系是一种利用乙醇和热提取的专有***株系，最终的干燥产品重构成橄榄油基质，其含有大约10mg/ml CBD(为CBD和CBD的羧酸(CBDa)的等混物)、0.24mg/ml四氢***酚(THC)、0.27mg/ml***色烯(CBC)和0.11mg/ml脱水的***萜酚(CBG)；所有其它***素均小于0.01mg/ml。使用商业分析实验室(MCR Laboratories,Framingham,MA)对5个不同生产运行进行的分析表明，对于上面列出的每种检测到的***素，在批次之间的差异小于9％。在康奈尔大学(Cornell University)机构动物护理和使用委员会(IACUC)批准了遵循IACUC动物使用指南的研究之后进行这项研究。根据赫尔辛基宣言(Declaration of Helsinki)，在征得同意后招募客户拥有的狗。
实施例2：萜烯谱
使用顶空的气相色谱法和火焰离子化检测(GC-FID)分析测定了四种单独的油提取物的萜烯谱。所有油均含有0.09-0.13％α-蒎烯、0.23-0.44％β-月桂烯、0.04-0.09％β-蒎烯、0.05-0.09％δ-柠檬烯、0.03-0.06％芳樟醇、0.04-0.07％β-石竹烯、0.02-0.04％α-葎草烯、0.04-0.07％橙花叔醇2、0.02-0.04％愈创醇、0.04-0.08％石竹烯氧化物和0.01-0.04％α-红没药醇。此外，一些试验的油含有0.02％莰烯、0.02-0.03％β-罗勒烯、0.02-0.05％桉叶油素、0.02％异胡薄荷醇和/或0.02-0.04％橙花叔醇1。总萜烯的范围为0.73-1.10％。
实施例3：药代动力学
用4只比格犬(3.5-7岁，***的雄性，10.7-11.9kg)进行了单剂量口服药代动力学初步研究。每只狗接受CBD油的2mg/kg和8mg/kg口服剂量，每个实验之间有2周的清除期。在施用后两小时给狗喂食。在施用后0、4、8、24小时进行体格检查。在自由奔跑/行走和围绕标准交通锥的导航(交织)过程中，在每个时间点对姿态、行为、本体感受和步态进行主观评价。在施用油后0、0.5、1、2、4、8、12和24小时，收集五ml血液。经颈静脉穿刺获得血液样品，并转入凝血管放置20分钟。将样品在3,600x g下离心(VWR，临床离心机)10分钟；取出血清并在-80℃储存，直到在科罗拉多州立大学(Colorado State University)核心质谱设备中使用液相色谱法-质谱法(LC-MS)进行分析。
实施例4：从犬血清中萃取CBD和质谱法分析
采用蛋白沉淀和使用正己烷的液-液萃取的组合从犬血清中萃取CBD，其中对微流超高压液相色谱法(UHPLC)进行了小的修改。简言之，将0.05ml犬血清在有冰冷的乙腈(80％终浓度)存在下进行蛋白沉淀，掺有氘化CBD作为内部标准品(0.06mg/ml,CDB-d3Cerilliant,Round Rock,TX,USA)。在添加1.0ml己烷之前向每个样品中添加0.2ml水以增强液-液相分离。取出己烷萃取物并将其在实验室氮气下浓缩至干燥。在LC-MS分析之前，将样品重新悬浮在0.06mL的100％乙腈中。在未暴露于CBD的犬血清中制备使用CBD分析标准品的标准曲线，并如上所述进行萃取。使用色谱偶联的三重四极杆质谱仪(UHPLC-QQQ-MS)对血清中的***二酚浓度进行定量。
实施例5：CBD血清浓度数据分析
从UHPLC-QQQ-MS数据，在每个样品中使用Skyline以及内部RScript(www.r-project.org)，提取在生物样品中检测到的CBD的峰面积并将其归一化为内部标准品CBD-d3的峰面积。将CBD浓度计算为纳克数/mL血清，如通过标准曲线的回归线确定的(r2＝0.9994,0-1000ng/mL)。对于本测定，检测限(LOD)和定量限(LOQ)代表在本研究的基质中每种化合物的检测和定量的下限。利用药代动力学软件包(PK Solution，2.0版本,Montrose,CO,USA)，借助于无房室分析来估计药代动力学变量。
实施例6：临床试验的包含和排除标准
研究群体由客户拥有的狗组成，这些狗被送到康奈尔大学动物医院(CornellUniversity Hospital for Animals)以评价和治疗OA所致的跛行。如果狗具有OA的放射摄影证据、根据它们主人的评估的疼痛征象、在可视步态评估中可检测到的跛行和触诊时关节疼痛，则考虑将狗包含在该研究中。对每只狗都进行了初始全血细胞计数([CBC]BayerAdvia 120,Siemens Corp.,New York,NY,USA)和血清化学分析(Hitachi 911,RocheDiagnostics,Indianapolis,IN,USA)，以排除任何潜在的可能妨碍招募的疾病。如果先前的肝脏超声被认为在正常限度内(除潜在的非进行性小结节(可能的肝结节增生)外)，那么允许碱性磷酸酶(ALP)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)的升高。
所有的主人都完成了一份简短的问卷调查，以确定患肢、跛行的持续时间、以及服用镇痛药或其它药物的持续时间。
所有的狗都接受了受累关节的放射摄影检查，放射科医师确认了OA的存在或不存在，并排除了可能妨碍它们招募的伴随疾病(即溶解性病变)的存在。
在试验期间，狗只被允许接受NSAID、鱼油和/或葡糖胺/硫酸软骨素，这些药物在10-周研究阶段之前的4周或研究期间没有任何变化，作为疾病过程的护理标准。使用的其它镇痛药物，诸如加巴喷丁和曲马多，在招募之前至少2周停止使用。如果狗具有肾脏、不受控制的内分泌、神经***、或赘生性疾病的证据，或者如果它们的性情不适合在绳索上行走或它们正在接受物理治疗，则将其排除。在试验期间，给每只狗饲喂普通饮食，不允许改变。
实施例7：临床试验
该研究是一项安慰剂对照的、双盲的、交叉临床试验。狗按照随机顺序(Randomizer iPhone应用程序)接受两种治疗中的每一种：CBD，每12小时2mg/kg，或每12小时施用安慰剂(等体积的橄榄油，含有千分之十的茴香油和千分之五的薄荷油以提供类似的草药气味)。每种治疗施用4周，在治疗之间有2周的清除期。对于每种治疗，在第2周和第4周收集血液以重复全血细胞计数和化学分析。
在每次随访时，兽医根据评分***对每只狗进行评价，并在治疗开始前和治疗后第2周和第4周由其主人进行评价(犬短暂性疼痛清单[CBPI]、Hudson活动量表)。
实施例8：统计分析
进行初步功效分析以评估本研究作为交叉设计所需的狗的数量，将功效设置为0.80，α为0.05，其中使用表明基线CBPI或Hudson评分变化为约15点(双尾)的先前数据，标准差为20。当计算时，假设需要14只狗才能发现显著性。
使用商购可得的软件包(JMP 12.0,Cary,NC,USA)进行统计分析。采用Shapiro-Wilks正态性检验评估所有数据。考虑到我们的大部分血液、血清和评分数据均为正态分布，因此使用混合模型方差分析。在该模型中包含的交叉研究变量为：治疗的固定效应、时间、油的顺序、性别、年龄、NSAID使用、治疗x时间；以及观察期、狗的嵌套期、在狗的嵌套期内嵌套的时间点的随机效应。为了控制狗间CBPI疼痛和活动干扰评估以及Hudson评分的差异和相对变化，这些分析还包括初始CPBI或Hudson评分的固定效应。对时间x治疗的任何显著影响后进行事后Dunnett氏检验，以评估以CBD油或安慰剂油的第0周作为对比的基线时间点的差异。对于所有分析，确定小于0.05的p值是显著的。
实施例9：药代动力学结果
药代动力学证实，在2mg/kg剂量下，CBD的消除半衰期中位值为4.2小时(3.8-6.8小时)，在8mg/kg剂量下，为4.2小时(3.8-4.8小时)(表1)。对于2和8mg/kg剂量，CBD油的中位最大浓度(图2)分别为102.3mg/ml(60.7-132.0ng/mL；180nM)和590.8ng/mL(389.5-904.5ng/mL；1.2uM)，并且分别在1.5小时和2小时后达到。在24小时中在2和8mg/kg剂量的任何时间点，通过评价未观察到明显的精神活性特性。这些结果导致在临床试验期间每12小时2mg/kg体重的实际施用。
表1：单次口服施用2mg/kg和8mg/kg后，2mg/kg和8mg/kg口服剂量的CBD油的血清药代动力学中位值和范围
Figure BDA0003524265900000781
图例：Cmax＝最大浓度；Tmax＝到达最大浓度的时间；T1/2消除＝消除半衰期；AUC0-t＝曲线下面积(时间0至24h)；MRT＝中位停留时间。
实施例10：在临床试验中包含的狗
招募了二十二只客户拥有的狗，其具有临床上和放射摄影证实的骨关节炎证据。这些狗中的十六只完成了试验并被包含在分析中；在表2中总结了它们的品种、体重、年龄、性别、残患肢、放射摄影发现、NSAID的使用和治疗顺序。由于在招募时有骨肉瘤、胃扭转(安慰剂)、先前的攻击性问题(CBD油)、肾盂肾炎/肾功能不全(CBD油)、复发性足皮肤炎(安慰剂油)和腹泻(安慰剂油)，将狗移除。
表2：在本研究中包含的狗的特征(品种、体重、年龄、性别、患肢、放射摄影发现、NSAID的伴随应用和治疗顺序)。
Figure BDA0003524265900000791
实施例11：临床试验结果
与基线第0周相比，在CBD治疗期间第2周和第4周的CBPI和Hudson评分(图3A和图3B)显示疼痛显著减少和活动增加(p<0.01)，而安慰剂治疗显示CBPI和Hudson评分与治疗开始前的评分无差异(表3)。由兽医评估的跛行(图4)显示，跛行随着年龄的增长而增加(p<0.01)，而NSAID使用(p＝0.03)导致跛行明显减少。兽类疼痛评分显示，接受NSAID的狗的疼痛显著减少(p<0.01)。在第2周和第4周评价时，与基线相比，CBD油导致疼痛显著减少(p<0.03)，而24种安慰剂治疗没有显示显著差异。当使用兽类跛行和疼痛评分***进行评价时，没有观察到负重能力的变化(表3)。
表3：CBPI和Hudson的平均值和标准差；对于治疗油和安慰剂油，在每个时间处跛行、负重和疼痛评分的中位值和范围
Figure BDA0003524265900000801
图例：
星号(*)表示与CBD治疗的基线第0周相比有显著差异(p<0.05)。
§跛行如下评分：1＝未观察到跛行/正常行走，2＝行走时轻微跛行，3＝行走时中度跛行，4＝行走时重度跛行，5＝不愿意站起来且行走不超过5步。
∫触诊疼痛如下评分：1＝无，2＝轻度征象，犬转头识别，3＝中度征象，犬拉扯四肢，4＝重度征象，犬发声或变得有攻击性，5＝犬不允许触诊。
Figure BDA0003524265900000802
负重如下评分：1＝四肢站立和行走均平等，2＝正常站立，行走时偏袒患肢，3＝部分负重站立和行走，4＝部分负重站立、不能负重行走，5＝不能负重站立和行走。
在每次访视时进行化学分析和CBC。在CBD油或安慰剂治疗的狗中，测量的CBC值没有显著变化(数据未显示)。与CBD油相比，安慰剂之间的血清化学值无差异(表4)，除了碱性磷酸酶(ALP)之外，该碱性磷酸酶在CBD油治疗的第4周自基线随时间显著增加(p＝0.005)；十六只狗中的九只表现出随时间增加(图1)。在每个时间点，接受安慰剂油的狗的葡萄糖会增加(p＝0.04)，而在接受CBD油和接受安慰剂油的狗中，肌酸酐水平随时间增加(p<0.01)；尽管所有值都保持在参考范围内。血清化学值的其它值得注意的显著性主要与年龄或NSAID使用有关。年龄增长与显著更高的血液尿素氮(BUN；p<0.001)、钙(p＝0.014)、磷(p＝0.001)、丙氨酸氨基转移酶(ALT；p＝0.028)、ALP(p＝0.012)、γ谷氨酰基转移酶(GGT；p＝0.018)、球蛋白(p＝0.021)和胆固醇(p＝0.002)值相关。NSAID使用与BUN(p＝0.003)和肌酸酐(p＝0.017)的显著升高、以及总蛋白(p<0.001)和血清球蛋白(p<0.001)显著降低相关。
表4：在接受CBD油和安慰剂油的狗的每个时间点，获得的血清化学数据的平均值±SD值
Figure BDA0003524265900000811
图例：星号(*)指示与基线第0周CBD治疗相比显著不同的(p<0.05)血清浓度。
实施例12：犬安全性研究
在犬中进行了12-周安全性研究以评价含CBD的软咀嚼剂的安全性。
动物和研究设计
八只纯种比格犬，11个月-5岁，体重7.39-11.95kg
在研究开始时被选择进行研究，如表5所示。
表5.动物信息
Figure BDA0003524265900000812
将狗单独圈养在根据动物福利法(Animal Welfare Act)的尺寸的笼子里，12小时光照/12小时黑暗周期，目标条件为50°F到85°F。将笼子和食物碗根据动物福利法每天清洁和消毒。适合人类消费的新鲜自来水借助于自动供水***随意获得。没有合理预期在饮食材料中存在且已知能够干扰研究的目的或行为的已知污染物。
在研究过程中，对照饮食，即Purina Dog Chow，是每天一次持续约1小时供应给每只动物的唯一食物来源。根据理想的身体状况饲喂狗，并在血液收集前禁食至少12小时。通过每天两次提供的软咀嚼剂施用CBD，剂量约为2mg/kg。施用显示在表6中。
表6.每周提供的咀嚼剂的量
Figure BDA0003524265900000821
CBC与血清化学
在研究开始之前，为每只狗收集5毫升血液，并用于确定对研究的合格性。在研究期间，每周(±2天)收集5毫升血液。用无菌注射器经颈静脉穿刺收集血液。样品被分到两个试管内：红顶血清分离管和淡紫色顶EDTA管。凝固后，将红顶试管在冷冻离心机中在3000RPM旋转15分钟。将淡紫色顶试管放在摇床上，让血液与抗凝剂充分混合。将血液样品包装并通过次日达快递(priority-overnight)送到Antech Diagnostics进行分析。
药代动力学(PK)血液收集
在施用的第一天，从8只狗中的6只收集血液进行PK分析。选择最合作的狗进行PK分析。在治疗后0分钟、30分钟、60分钟、2小时、4小时、8小时、12小时和24小时，用无菌注射器经由颈静脉穿刺收集约6毫升血液。将样品放入无血清分离器的红顶凝血管中。通过将试管以3000RPM离心15分钟来收获血清。将收获的血清置于冷冻小瓶(cyrovials)中并在-70℃储存。每个试管都标有狗id、收集日期和收集时间点。将样品在干冰上连夜运输至在科罗拉多州立大学(Colorado State University)的Proteomics&Metabolomics Facility。
临床观察
在研究开始之前和在研究完成时，兽医对所有狗进行全面的体格检查。评价每只狗的一般健康状况、身体和毛发状况。合格人员根据Summit Ridge Farms的兽医护理计划(Program of Veterinary Care)和SOP VC-003(巡视观察)，每天进行两次临床观察。参考SOP VC-016(识别疼痛、应激和/或痛苦)，每天对所有动物进行两次评价。根据需要进行临床实验室诊断程序。根据兽医护理计划(Program of Veterinary Care)，适当地为每只个体动物提供兽医护理。
血液分析
分析血液的白细胞计数、红细胞计数、血红蛋白、血细胞比容、MCV、MCHC、MCH和血小板计数、以及完全微分。此外，还进行了22项试验化学筛选，所述筛选由以下组成：葡萄糖、尿素氮、肌酸酐、总蛋白、白蛋白、总胆红素、碱性磷酸酶、ALT、AST、CPK、胆固醇、钙、磷、钠、钾、氯化物、A/G比、BUN/肌酸酐比、球蛋白、甘油三酯、GGTP和镁。在研究开始前进行测量，并然后在研究过程中每周进行测量。
PK分析
如Gamble等人(2018)Front Vet Sci.165:1-9所述，对试验物的血液水平值和药代动力学进行分析。
结果
体重
在研究的12周内，狗的平均体重变化为0.04kg(-0.43％)。
食物消耗
在研究期间，狗每周的平均每日食物消耗为204g。
试验物消耗
八只狗中的五只对咀嚼剂100％接受。在研究过程中，有时必须对三只狗施用：狗ID#13644(6.5％的时间施用)，狗ID#13513(2.4％的时间施用)和狗ID#2784123(17.3％的时间施用)。
血液学和血清化学
从第1周开始，该组的平均碱性磷酸酶(ALP)值略有增加。该数值保持稳定，直到第7周，此时该组的平均ALP值逐渐升高。在研究的最后一周内观察到最高组平均值，但没有超过正常参考范围。组平均值升高的原因似乎是由于三只狗(狗ID#13536、2753822和2808987)。到研究结束时，狗ID#13536和2753822都高于100U/L，但没有超过131U/L的正常高水平。因此，它们的水平保持在正常参考范围内。在组中的仅少数动物中观察到的升高可能表明个体对产品的敏感性。所有其它血液参数保持在正常限度内，未发现明显趋势。
临床观察
在研究过程中，偶尔出现稀便和呕吐的情况。观察到狗ID#13536有五次食物或胆汁呕吐和六次稀便。观察到狗ID#13513有两次稀便。观察到狗ID#27583822有两次食物呕吐和八次稀便。观察到狗ID#13644有12次稀便。观察到狗ID#13490有两次稀便。观察到狗ID#2808987有四次稀便。观察到狗ID#2963028有六次稀便。观察到狗ID#2784123有六次稀便。偶尔出现的稀便和胆汁呕吐在犬群中并不罕见，也不认为与试验物有关。临床观察列于表7中。
表7.临床观察
狗ID
Figure BDA0003524265900000851
结论
对体重或食物消耗没有不良作用。组平均碱性磷酸酶值在研究期间表现出轻度升高，但没有超过正常参考范围。在整个研究过程中，其余的血液学和血清化学结果保持在正常限度内，并且随着时间的推移未观察到明显的趋势。在研究过程中，关于任何狗没有观察到被认为与试验物施用有关的临床观察结果。治疗的总体接受率为96.7％，8名受试者中的5名在研究期间的100％时间都在进行治疗。
实施例13：犬初步研究
进行了一项初步研究以评估ElleVet Mobility油治疗犬骨关节炎的有效性。
方法
为该研究选择五只患有末期骨关节炎、关节疼痛和老年疼痛的狗，如表8和9所示。
按照生产商的说明书，在最初的2周内，每12小时向狗施用2mg/kg的负荷剂量，然后减少到每12小时1mg/kg持续2周。然后在研究的最后四周，使狗恢复到每12小时2mg/kg的剂量。
在第0、14、30和60天，通过屈曲和伸展测量、肌肉肌肉组织测量、犬短暂性疼痛清单调查和使用压力感知走道进行的步态分析来评价狗。
表8.动物信息
Figure BDA0003524265900000861
表9.动物病史
Figure BDA0003524265900000871
结果
五位主人中的三位(60％)报告疼痛严重程度评分和疼痛干扰评分的显著改善。步态分析显示，在整个研究过程中，总压力指数(TPI％)、步伐/步幅比和着地百分比没有显著改善或下降，如在图5A-5F中所示。5只狗中的3只存在屈曲改善，5只狗中的2只存在>5度的下降。5只狗中的2只存在伸展改善，5只狗中的1只存在伸展下降。在研究完成后，回答问卷调查的4位主人的有3位表示，他们愿意继续使用补充剂。主人观察到的改善包括改善的功能和躺下舒适度、起床、休息、行走、活力、玩耍和整体健康。
实施例14：猫安全性研究
对猫进行了12-周安全性研究以评价含CBD的油的安全性。
动物和研究设计
八只猫，2-6岁，体重3.33-5.17kg，在研究开始时被选择进行该研究，如在表10中所示。
表10.动物信息
Figure BDA0003524265900000881
将猫单独圈养在根据动物福利法的尺寸的笼子里，12小时光照/12小时黑暗周期，目标条件为50°F到85°F。笼子、食物碗、水碗和屎尿盆根据动物福利法每天清洁和消毒。适合人类消费的新鲜自来水借助于不锈钢碗随意获得。没有合理预期在饮食材料中存在且已知能够干扰研究的目的或行为的已知污染物。
在研究过程中，对照饮食，即Purina Cat Chow，是每天一次持续约4小时供应给每个动物的唯一的食物来源。根据理想的身体状况饲喂猫，并在采血前禁食至少12小时。使用1ml注射器每天两次口服施用CBD油，剂量为2mg/kg。每24小时阶段的总剂量为4mg/kg。施用显示在表11和12中。
表11.每周剂量(mL)(第1-6周)
Figure BDA0003524265900000891
表12.每周剂量(mL)(第7-12周)
Figure BDA0003524265900000892
CBC与血清化学
在研究开始之前，为每只猫收集5毫升血液，并用于确定对于研究的合格性。在研究期间，每周(±2天)收集5毫升血液。用无菌注射器经颈静脉穿刺收集血液。样品被分到两个试管内：红顶血清分离管和淡紫色顶EDTA管。凝固后，将红顶试管在冷冻离心机中以3000RPM旋转15分钟。将淡紫色顶试管放在摇床上，让血液与抗凝剂充分混合。将血液样品包装并通过次日达快递(priority-overnight)送到Antech Diagnostics进行分析。
药代动力学(PK)血液收集
在施用的第一天，从8只猫中的6只收集血液进行PK分析。选择最合作的猫进行PK分析。在治疗(时间点为0)前一天和治疗后1小时、4小时、8小时和24小时，用无菌注射器经由颈静脉穿刺收集约4毫升血液。将样品放入无血清分离器的红顶凝血管中。通过将试管以3000RPM离心15分钟来收获血清。将收获的血清置于冷冻小瓶中，在-70℃储存。每个试管都标有猫id、收集日期和收集时间点。将样品在干冰上连夜运输至在科罗拉多州立大学(Colorado State University)的Proteomics&Metabolomics Facility。
临床观察
在研究开始之前和在研究完成时，兽医对所有猫进行全面的体格检查。评价每只猫的一般健康状况、身体和毛发状况。合格人员根据Summit Ridge Farms的兽医护理计划(Program of Veterinary Care)和SOP VC-003(巡视观察)，每天进行两次临床观察。参考SOP VC-016(识别疼痛、应激和/或痛苦)，每天对所有动物进行两次评价。根据需要进行临床实验室诊断程序。根据兽医护理计划(Program of Veterinary Care)，适当地为每只个体动物提供兽医护理。
血液分析
分析血液的白细胞计数、红细胞计数、血红蛋白、血细胞比容、MCV、MCHC、MCH和血小板计数、以及完全微分。此外，还进行了22项试验化学筛选，所述筛选由以下组成：葡萄糖、尿素氮、肌酸酐、总蛋白、白蛋白、总胆红素、碱性磷酸酶、ALT、AST、CPK、胆固醇、钙、磷、钠、钾、氯化物、A/G比、BUN/肌酸酐比、球蛋白、甘油三酯、GGTP和镁。在研究开始前进行测量，并然后在研究过程中每周进行测量。
PK分析
从猫血清中萃取***二酚用于LC-MS
将猫血清的等分试样在干冰上运送至所述设备，并在收到后在-80℃储存。对于***二酚(CBD)萃取，将血清在冰上解冻，并将50μL的每个样品放入在冰上冰冻保存的2.0ml玻璃萃取瓶(VWR ROBO未组装的自动采样瓶)中。向每个样品中添加200μL的冷(-20C)100％乙腈(掺有60ng/mL的d3-CBD)，并在室温下涡旋5分钟。添加200μL水并再涡旋5分钟。然后向每个样品中添加1ml的100％己烷，并涡旋最后5分钟。在4C以3000rpm离心15分钟，以增强相分离。将上部己烷层转移到新标记的玻璃瓶(每个样品约900uL)，小心避开中间层和下层。将样品在N2下浓缩至干燥，并重新悬浮在60μL的100％乙腈中(Zgair等人(2015)J PharmBiomed Anal.114:145-51)。
标准曲线
使用空白血清在基质背景下生成CBD的8点标准曲线。浓度范围为0ng/mL至1000ng/mL(3.2倍稀释系列)。如上萃取50uL的每个掺杂的血清样品。
LC-MS/MS分析
在与Waters Xevo TQ-S三重四极杆质谱仪偶联的Waters Acquity M-Class UPLC上进行LC-MS/MS。在Waters BEH C18 iKey分离装置(150μm x50mm,1.7μM)上进行色谱分离。流动相为99.9％乙腈、0.1％甲酸(B)和具有0.1％甲酸的水(A)。分析梯度如下：时间＝0min，70％B；时间＝1.0min，70％B；时间＝6min，100％B；时间7.0min，100％B；时间7.5min，70％B。总运行时间为10分钟。流速为3.0μL/min，并且注射体积为2.0μL。将样品在自动采样器中保持在6℃，并且在70℃运行柱。在选择的反应监测(SRM)模式下运行MS，其中通过第一个四极杆选择母离子，在碰撞池中破碎，然后通过第三个四极杆选择碎片离子。通过直接注入单独的合成标准物对每种分析物的产物离子、碰撞能量和锥电压进行优化。通道间延迟设置为3ms。以正电离模式运行MS，毛细管电压设置为3.6kV。源温度为120℃，去溶剂化温度为992℃。去溶剂化气体流量为1L/h，锥气体流量为150L/h，碰撞气体流量为0.2mL/min。喷雾器压力(氮气)设置为7巴。将氩气用作碰撞气体。
数据分析和统计
将所有原始数据文件都输入到Skyline开源软件包(MacLean等人(2010)Bioinformatics.26(7):966-8)中。目视检查每个目标分析物的停留时间和峰面积积分。提取在生物样品中检测到的目标化合物的峰面积，并使用内部RScript(TQS-tools)将其归一化为每个样品中的适当内部标准品的峰面积。以纳克/毫升提取物(0.06mL)计算CBD浓度，并然后反算为纳克/mL血清(0.05mL血清)。
使用QC池计算差异
将50uL的所有血清样品(猫和犬)合并到单个质量控制样品中，并如上所述提取50uL。将QC池每10个样品注入一次，将CBD浓度用于测量在数据收集过程中的技术差异。
检测限(LOD)和定量限(LOQ)
LOD和LOQ代表本研究基质中每种化合物的检测和定量的下限。基于0点校准标准(即0ng/mL CBD作为噪音估计值)的应答的标准差(Sy)和校正曲线(S)在接近LOD的水平上的斜率(S)，根据以下公式计算LOD：LOD＝3*(Sy/S)。LOQ＝10*(Sy/S)。y的Sy是用于LOD和LOQ计算的标准差(Shrivastava(2011)Chronicles of Young Scientists.2:21-5；Broccardo等人(2013)Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci.934:16-21)。
结果
体重
在研究的12周内，猫的平均体重变化为0.06kg(1.04％)。
食物消耗
在研究期间，猫每周的平均每日食物消耗为62g。
试验物接受度
总的来说，在整个研究过程中的各种间隙，所有的猫都表现出舔、流口水、踱步、摇头、咬牙、剂量怨恨(不合作行为)等行为，这些行为表明不喜欢试验物。
血液学和血清化学
从第2周开始，该组的平均丙氨酸氨基转移酶(ALT)值升高。从基线到研究结束，该值保持增加。在整个研究过程中，在大多数猫中观察到个体ALT水平的轻微增加。ALT升高最大(高于100U/L的正常参考范围)、同时天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高的猫为猫ID#13CNL3。从第4周开始，这只猫的ALT和AST水平开始下降，但仍高于基线。在研究期间，ALT水平保持在正常参考范围以上，如表70所示。同样在第2周，猫ID#13IRD3和13CPJ7的ALT水平分别比基线值增加了23至31U/L。在第10周前，猫ID#13CPJ7的ALT水平恢复到基线。在第4周，猫ID#13CCL1的ALT比基线升高了32U/L。水平在第10周前恢复到基线。在整个研究过程中，试验物似乎在大多数猫中造成轻微的ALT变化，其中一只猫维持高于正常限度的升高的ALT水平。所有其它血液参数的组平均值保持在正常限度内，未发现明显趋势。
临床观察
在研究过程中，偶尔出现稀便和呕吐的情况，如表13所示。观察到猫ID#13CCL1有五次食物呕吐。观察到猫ID#13CNL3有一次毛团呕吐以及一次毛发和胆汁呕吐。观察到猫ID#13IRD3有一次食物呕吐。观察到猫ID#15EGA5有三次食物呕吐以及一次毛发和胆汁呕吐。观察猫ID#GJY3有两次毛团呕吐和一次食物呕吐。偶尔出现毛团和食物呕吐在猫群中并不罕见，也不认为与试验物有关。
表13.临床观察
Figure BDA0003524265900000941
PK数据
表14显示猫血清中的***二酚的定量，表15显示猫***二酚药代动力学。
表14.猫血清中的***二酚定量。
Figure BDA0003524265900000942
Figure BDA0003524265900000951
Figure BDA0003524265900000961
将猫血清中的***二酚定量报告为ng/mL(ppb)。ND＝未检测到(无可计量的值)。*＝低于计算的定量限(6.2ppb)的值。**＝低于计算的检测限(1.9ppb)的值。
表15.猫***二酚药代动力学
Figure BDA0003524265900000971
以胶囊形式口服施用2/mg/kg的***二酚
Cmax＝最大浓度(ng/ml)
Tmax＝到达最大浓度的时间(小时)
T1/2 el＝消除半衰期(小时)
AUC 0-t＝曲线下面积(0时间至最后一次收集的时间(24小时])(ng-hr/ml)
MRT＝平均停留时间(小时)
猫血清中CBD的LOD计算为1.9ng/mL(血清中的ppb)。猫血清中CBD的LOQ为计算为6.2ng/mL(血清中的ppb)。
结论
对体重或食物消耗没有不良作用。在研究期间，组平均丙氨酸氨基转移酶值表现出上升，在第2周达到峰值。在接下来的几周内，水平有所下降，但没有恢复到基线水平。在整个研究过程中，一只猫(猫ID#13CNL3)的ALT水平保持显著升高，在治疗期间超过了正常参考范围。在整个研究过程中，其余的组平均血液学和血清化学值保持在正常参考限度内，并且随着时间的推移未观察到明显的趋势。在研究过程中，关于任何猫没有观察到被认为与试验物施用有关的不利临床观察结果。但是，试验物的接受度被认为是差的。
实施例15：犬肿瘤学安全性研究
进行一项研究以：1)评估对接受L-CHOP化学疗法以治疗高等级淋巴瘤的狗口服施用CBD的安全性和耐受性，2)描述除了L-CHOP/CHOP化学疗法外接受口服CBD油相对于安慰剂的患者之间的健康相关生活质量(HRQL)评估差异，和3)评估在化学疗法以后(第9/10周)多柔比星峰浓度和消除动力学。
动物和研究设计
所有犬患者具有中间至高等级多中心淋巴瘤的细胞学或组织学诊断并接受使用L-CHOP(第5-11周)化学疗法或CHOP(第4-10周)化学疗法的治疗。患者具有＞15kg的体重(以允许使用化学疗法的标准剂量)并且正在进入L-CHOP化学疗法的第一周期(第一多柔比星治疗)的末期。
其它排除标准定义为：预计患者从L-CHOP治疗开始之日起不会存活至少10周，有会干扰评估它们对治疗的应答的能力的严重共病，有记录的肝功能障碍(定义为总胆红素大于参考区间上限的1.5倍)。多药抗性(MDR1)突变的高风险品种不被包括在内，除非它们证明它们不携带该基因的突变。
这项研究经过UF机构动物护理和使用委员会(IACUC)批准，并在招募当天获得了所有患者的主人签署的知情同意书。
从基于多柔比星的化疗方案的第4周或第5周开始，接受淋巴瘤化疗的患者随机接受安慰剂或CBD油，并持续5周。在开始研究之前，通过体格检查、全部血细胞计数(CBC)、化学组和尿液分析(UA)对患者进行评估，并如表16所述进行监测。
表16.患者评估时间表
得到CT支持的粗体x 第4/5周 第6/7周 第7/8周 第8/9周 第10/11周
体格检查 x x x x x
CBC x x x x x
化学 x x x
UA x x x
化学疗法 x x x x
多柔比星消除试验 x
生活质量调查 x x x x x
在诊断时收集临床信息，包括特征描述和临床征象。在每次就诊时由两名经验丰富的临床医师独立测量***，所述临床医师包括肿瘤学专业实习医师、肿瘤学住院医师或肿瘤学ACVIM的院系成员专科医师。根据狗的外周***淋巴瘤的应答评价公布标准，进行***测量。建议对所有狗进行其它分期试验，包括胸部放射线照片、腹部超声、尿液分析、免疫表型分析和骨髓抽吸，但不是招募所要求的。按照世界卫生组织的家养动物淋巴瘤临床分期***的描述对狗进行分期。除了在每次化疗预约时收集的典型信息之外，还如Giuffrida等人,2018所述要求客户填写生活质量问卷调查(Giuffrida等人(2018)J AmerVet Med Assoc.252:1073-1083.)。
使用Randomizer Application将所有招募的狗随机分为接受对照(安慰剂)和治疗油的组。药房团队提供补充剂(对照或治疗)以允许使临床医师不知情。在研究期间，每12小时向狗提供相当于5mg/kg体重的CBD。安慰剂由等体积的橄榄油构成，其含有千分之十的茴香油和千分之五的薄荷油(以提供类似的草药气味)。每12小时随食物一起提供补充剂。
允许使用支持性药物，包括胃肠道保护剂、抗生素、抗恶心药物、肌肉骨骼补充剂(即葡萄糖胺)和预防蚤/蜱和恶丝虫的药物。
主人在临床研究的每个星期都得到足够的治疗，并被要求归还他们之前的瓶子以确保它被适当施用。记录错过的剂量。所有狗在第5、8和10周进行CBC、化学和UA以更完整地评估在治疗期间的安全性。此外，在第5、7和10周评价炎症并收集血清用于C-反应蛋白评估。
根据已公布的狗外周***淋巴瘤的应答评价标准，确定在每次就诊时对治疗的应答。完全应答(CR)被定义为完全没有与淋巴瘤相关的可识别异常，包括正常的***大小和一致性；部分应答(PR)的特征是最大的测量***直径的平均总和减少30％或更大；稳定疾病(SD)定义为***大小减少小于30％或增加小于20％；进行性疾病(PD)是指平均***直径总和增加20％以上或身体其它部位的淋巴瘤的明确进展。客观应答率定义为对治疗实现完全或部分应答的患者的百分比。根据VCOG(在长春碱施用后一周的不利事件的通用术语标准)对毒性进行分级。
多柔比星消除动力学
对来自治疗组和安慰剂组的八只狗进行多柔比星药代动力学评估。评估发生在多柔比星治疗的第9/10周，在使用CBD油4周后，假设在血液中达到稳态浓度。在静脉内多柔比星治疗结束时从狗抽血，以评估多柔比星的峰值血清浓度。然后在输注后5、45和60分钟从狗抽取2cc血液以评估消除半衰期和多柔比星暴露。这些分析用于更好地了解长期CBD暴露是否会改变化疗药代动力学(Wittenberg等人(2014)Vet Comp Oncol.12:2：114-119.)。
统计分析
从本研究产生的临床数据提供了顺序数据，其允许评估每组随时间推移的基线变化。功效分析显示，对于参数为2至1.5(不太严重的疾病)的平均Likert评分，在任何特定评分内的标准差为0.7，每组需要18只狗，p值为0.05，期望功效为0.8。因此，每组招募20只狗。使用广义线性混合模型方法，使用时间、治疗、时间x治疗、性别、年龄、疾病阶段和狗的随机效应的固定效应，在不适、焦虑和胃肠道状态的三类中进行数据分析。
考虑到从多柔比星消除动力学产生的数值数据，使用双因素方差分析处理所有数据，其用Tukey氏事后分析检查时间相对于治疗，α设置为0.05。
实施例16：犬癫痫研究
进行了一项研究，以：1)确定基于***的营养制品(HBN)对使用抗癫痫药物(AED)的狗的安全性，2)评估HBN辅助治疗在降低癫痫狗的癫痫发作频率方面的效力，以及3)评估AED血清水平和器官功能的血清化学。
动物和研究设计
Law及其同事最近的一项研究表明，使用中链甘油三酯的难治性癫痫发作可以改善难治性癫痫发作。根据他们的方法，24只狗参加了这项研究。所有这些狗都被诊断出具有难治性癫痫，并每12小时以2mg/kg的HBN(ELLEVET)的初始剂量评估至少3个月。此外，狗接受其当前的AED方案(***、唑尼沙胺、溴化钾和/或左乙拉西坦)或等量的安慰剂油，持续三个月。在最初的3个月治疗后，将狗换到第二种油再持续另外3个月。癫痫的诊断是基于临床发现、磁共振成像、脑脊液分析和之前三个月的癫痫发作记录(次数和持续时间)。在招募之前，所有狗都表现出全身性运动性癫痫发作或局灶性癫痫发作事件，并在可接受的治疗血清水平下接受优化剂量的维持AED。
对于每只狗，在开始用HBN或安慰剂油治疗之前3个月和之后3个月，对比每周的癫痫发作次数、癫痫发作的平均持续时间和发生癫痫发作的天数。当换到第二种油时，还进行了另外3个月的对比。每周癫痫发作次数的至少50％减少被解释为对HBN的积极临床应答，并通过卡方在统计上评估为应答者和无应答者。密切监测副作用(即,共济失调和镇静)。在第0、2、6、12、14、18和24周，所有主人完成一次简短的癫痫发作调查。此外，主人在整个3个月内保留癫痫发作日记/日志，其记录在每组试验期间癫痫发作的频率和持续时间。在开始HBN之前和第0、2、6、12、14、18和24周，抽取血液用于全血细胞计数、血清化学谱、AED和HBN水平。
统计分析
使用混合模型方差分析评价所有CBC、化学、每月发作次数、每次癫痫发作的持续时间、AED相对于基线的变化(数字和定量)。分析考虑固定效应，包括体重、年龄、性别、中性状态、治疗、时间和治疗与时间的交叉以及阶段。嵌套在阶段内的时间以及在时间和阶段内的狗被处理为随时间变化的随机效应，并使用Tukey氏事后分析评价处理。
实施例17：犬手术后疼痛缓解研究
进行了一项研究，以：1)评估关于在胫骨坪整平截骨术外科手术后8周内疼痛缓解的客户特异性结果，2)在第0、2和8周使用客观定量力垫(forcemat)分析，以及3)评估器官功能的血清化学和慢性炎症标志物。
动物和研究设计
在一项主人和兽医安慰剂盲法研究(24只安慰剂，24只治疗)中对一群48只狗进行了研究。在手术之前，所有的狗都进行了全血细胞计数和血清化学。所有的狗在手术后立即接受芬太尼的常规疼痛控制治疗。许多狗也已经经历神经传导阻滞，这可以在统计模型中评估。在手术前一天的晚上施用治疗或安慰剂油。在手术第二天，狗在上午和下午接受治疗。在手术后第2天离开之前，狗经历了力垫步态分析。让狗出院由它们的主人进行力莫敌(一种非甾体抗炎药)的标准疗程5天。在接下来的12天里，每12小时给狗施用安慰剂或治疗油。所有狗在手术后两周返回进行缝合线除去，并同时进行血清化学、血清收集(用于炎症性生物标志物)和力垫分析。手术后八周，对所有狗拍摄放射线照片以确定愈合是否适当，并收集血液用于CBC、化学和炎症标志物，以及力垫分析。在第0、2和8周，所有主人都为他们的狗完成了关于疼痛和Hudson量表评分的犬简要清单。以双盲方式将狗随机分配到治疗组和安慰剂组。所有的狗在招募时、在常规随访期间在第2周和第8周都接受了关于跛行、疼痛和步态的完整兽医评估。
统计分析
这项研究的功效是根据术后2周和/或8周各组之间大约5％差异的相对峰值垂直力变化来评估，标准差为8％，标准α值为0.05，β值为0.8。这表明每组需要至少21只狗。使用混合模型方差分析来评价所有数值和定量值。分析考虑固定效应，包括体重、年龄、性别、中性状态和狗，随时间和治疗的差异作为随机效应，如使用使用Tukey氏事后分析所评价的。对于所有参数，将显著性设置为p<0.05。
实施例18：犬药代动力学
最近基于2mg/kg的施用已经建立了使用工业***的***二酚的口服药代动力学。平均20mg总剂量导致大约100ug/kg的峰浓度。该峰浓度、大约367ug/L的相对吸收速率和6小时的平均保留时间表明总吸收小于20％。使用另一种基质可能会改善吸收。但是，脂质微球的性能并不比油乳剂好。
先前的工作已经提示，卵磷脂可以在体内和原位增强脂质乳剂的吸收。因此，向日葵卵磷脂向基础油中的添加可能为口服递送提供更有效的介质。
另外，生物聚合物NF-971P(其用于片剂和悬浮液中以延长化合物的递送时间)为口服递送提供了另一种选择。NF-971F可能要求将产品配制成水性悬浮液而不是油基质。
在两周阶段结束时，所有狗都完成了血细胞计数、血清化学和尿液分析，以确保产品的安全性。
研究设计
阶段1
使用在葡萄籽油中的***提取物以2mg/kg在喂食时施用给狗。在施用后，进行7点药代动力学分析。给狗每天施用两次，持续两周。在第1和第2周结束时采集血液样品以检查血流中的稳态水平。然后将狗清除4周。
阶段2
使用当前油与高达40％的向日葵卵磷脂的掺合物，以2mg/kg与***二酚一起施用给狗。在施用后，进行7点24小时药代动力学研究。然后每天给狗施用两次，持续两周。在第1周和第2周结束时收集血清以检查稳态水平。在下一阶段的试验之前，狗经历4周清除。
阶段3
使用与阶段二相同的悬浮液，并以高达2％的重量/体积比添加生物聚合物NF-971P。这产生一种均匀的悬浮液，它是一种液体，并在基于油的递送***中递送。这种混合物允许更长的消化时间和***素在胃肠道中的释放。这在24小时药代动力学试验期间提供了更平缓的峰和谷。该乳液在两周阶段中进行试验，每天施用两次(每12小时一次)。在第1周和第2周结束时收集血清。然后在下一阶段的试验之前，将狗清除4周。
阶段4
狗接受0.5cc油的50mg/ml透皮应用。每12小时耳内施用油一次，持续2周。在研究期间，将狗分开圈养以防止由相互理毛引起的任何口腔暴露。在初次治疗后进行7点24小时药代动力学分析。在第1周和第2周结束时抽取血液以检查血流中的稳态浓度。
实施例19：体外癌症研究
通过用CBD油处理癌细胞系来进行体外癌症研究，以检查对癌细胞生存力和细胞凋亡的影响。还试验了CBD油和多柔比星的联合治疗。
生存力
用CBD油处理D17、HMPOS、Abrams、17-71和CMT12癌细胞系。在48小时时段内用0-10μg/mL CBD油处理细胞。对于所有细胞类型，CBD油导致细胞生存力的剂量依赖性降低，IC50为0.8-2.9μg/mL，如在图6中所示。
细胞凋亡
为了测量癌细胞的细胞凋亡，将D17、17-71和CMT12癌细胞系用媒介物对照或CBD油处理并温育8或16小时。在8小时，使用Apo-glo测定来测量天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶活性作为细胞凋亡的标志物。如在图7A中所示，对于所有细胞类型，与未处理或用媒介物对照处理的细胞相比，用CBD油处理的细胞具有天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶活性的统计上显著的增加。在第8小时和第16小时，使用蛋白质印迹法观察癌细胞系中的天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶活化，如在图7B中所示。在两个时间点，在用CBD油处理的细胞中可以看到天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶活性，但在用媒介物对照处理的细胞中看不到。
组合指数
用各自在不同浓度的CBD油和多柔比星的组合处理D17细胞。图8显示了在一起施用时CBD油和多柔比星之间的协同关系。
实施例20：用于犬的手术后疼痛缓解的CBD油和加巴喷丁联合治疗
正在进行一项研究，以：1)通过使用经过验证的疼痛评分***评价CBD与加巴喷丁在半椎板切除术外科手术以后的术后阶段中的安全性和镇痛效果，以及2)直接对比CBD+加巴喷丁(组1)和单独加巴喷丁(组2)在半椎板切除术手术后患者中的镇痛有效性，这通过对比首次挽救前的时间和在48小时时段内所需的挽救阿片样物质注射的次数来完成。
研究设计和动物
患者选自表现出急性发作(临床征象持续时间少于2周)、脊椎痛、后肢轻瘫或截瘫的病例，并具有1-4级改良Frankel脊髓损伤评分。患者将接受在T10-L3椎体之间的半椎板切除术，并在手术时确认椎间盘材料被挤出。如果患者在手术前或手术后呈深部疼痛阴性(改良Frankel脊髓损伤评分为5)，具有已知的食物***反应，如果常规术前血液检查显示异常，如果患者性情妨碍在临床场合中评价疼痛，和如果患者使用皮质类固醇超过1周的持续时间或以免疫抑制性剂量使用，则将患者排除在研究之外。
使用先前研究计算样品大小，对于到阿片样物质救援的时间，该研究具有2.85小时的合并标准差。使用此标准差、90％的功效、α＝0.05，并假设导致至少2小时的组间差异的效应，执行先前的样品大小计算。利用该计算并咨询跨学科统计教育和研究中心(Centerfor Interdisciplinary Statistical Education and Research)(Pullman,WA)，得出的结论是每组应包括19只狗。考虑到可能的研究退出，将25只狗分配到两组。
使用时间随机区组设计将患者随机分为以下治疗组：
·治疗组1:10mg/kg的加巴喷丁和8mg/kg的CBD油，每8小时口服施用一次
·治疗组2:10mg/kg的加巴喷丁和安慰剂油，每8小时口服施用一次。
一旦分配了治疗组，知情的神经病学专业实习医师就会根据患者体重分配适当的药物/安慰剂。
材料
将液体制剂加巴喷丁(50mg/ml)(Amneal pharmaceuticals；Bridgewater,NJ)用于研究并基于患者体重进行施用。每8小时以10mg/kg口服施用加巴喷丁。
每8小时以8mg/kg口服施用CBD一次。选择该剂量作为先前评价的2和8mg/kg剂量中的较高者，所述剂量已证明对狗是安全的。安慰剂CBD油由含有千分之10的茴香油和千分之5的薄荷油的橄榄油组成。
当患者被分配到治疗组时，将CBD油或安慰剂油放入琥珀色玻璃药瓶中，并根据患者信息和体重进行标记。商业分析实验室(Integrity Labs,WA)分析CBD油的***素浓度以评价浓度的潜在变化。
方法
所有狗都接受标准化的麻醉方案，其由以下内容组成：用***(0.2mg/kg)和右美托咪定(5微克/kg)肌肉内或静脉内前驱用药，然后用丙泊酚诱导作用并用异氟烷气体和芬太尼恒速输注(CRI)维持。在诱导时开始芬太尼CRI(2-5微克/kg/min)，并在闭合肌肉层时停用。用额外的芬太尼推注(2微克/kg)解决了术中爆发性疼痛。在芬太尼停药时，所有患者都接受***的肌肉内剂量(0.2mg/kg)。施用此剂量的***以覆盖在可以评估患者的疼痛或接受口服药物之前的立即手术后疼痛。这种术中芬太尼停用和***施用的方案类似于评价狗中的半椎板切除术手术后疼痛的其它研究。
所有患者都在重症监护病房中在常规监测和治疗下恢复。当临床医师观察到完整的咽反射、警觉和应答精神活动、无需帮助即可保持胸骨斜卧的能力时，患者在拔管后开始口服治疗(由治疗组指定)。
训练有素的不知情观察者在手术后的前24小时内每2小时记录一次疼痛评分和任何不良副作用，并在接下来的24小时内每4小时记录一次。使用先前验证过的改良Glasgow综合量表(Modified Glasgow Composite Scale)记录疼痛评分，并记录在20分中的评分。在任何时间点疼痛评分大于5/20的患者都用***(0.2mg/kg静脉内)挽救。5/20的干预先前已被验证并用于类似的术后研究。记录到首次挽救剂量的时间和在48小时时段内挽救剂量的次数。
记录的其它观察包括：患者食欲和患者开始常规进食的时间，每天评估的患者神经学分级，任何额外的术后药物(诸如马罗匹坦或曲唑酮)和任何不良副作用。
在术后48小时研究完成后，重复血清化学组以重新评价肝脏值。患者按照其主要临床医师的指示继续服用镇痛药物。根据主要护理临床医师的判断，患者出院。
统计分析
使用商购可得的统计软件来分析数据。使用Pearson卡方检验评估在年龄、性别和神经学分级方面的组间差异。通过Kaplan-Meier存活曲线和Breslow成对对比，对比到首次挽救阿片样物质镇痛的时间。使用标准的单因素方差分析评估挽救阿片样物质剂量的总数和呈现的疼痛评分的差异，前提是数据呈正态分布。如果数据不是正态分布，则使用Kruskal-Wallis单因素方差分析。如果在组之间观察到平均值的显著差异，则执行事后最小显著差数。
评估了单独的CBD和与加巴喷丁联合的CBD的安全性。这通过使用单因素方差分析对比组间不良反应的发生率来完成。如果在方差分析中观察到的平均值的显著差异，则执行事后Tukey氏多重比较检验。在p<0.05，认为统计显著性。
实施例21：***素的生物利用度和代谢
本研究通过检查24小时药代动力学和1和2周稳态水平，对比了三种CBD制剂的吸收速率与基于咀嚼剂的制剂的吸收速率。
研究设计
阶段1
使用具有25％替代的纯化中链甘油三酯的芝麻油(油A)，给六只狗施用2mg/kg的CBD。在施用时给狗喂半罐Purina Proplan，并在1小时时间点后允许它们每天进食。对狗进行了7点药代动力学分析。然后给狗每天施用两次(相隔约11小时)，持续两周。在第1周和第2周结束时采集血液样品以检查血流中的稳态水平。然后在阶段2之前将狗清除3周。
阶段2
使用具有25％替代的纯化向日葵卵磷脂的芝麻油(油B)，给六只狗施用2mg/kg的CBD。在施用时给狗喂半罐Purina Proplan，并在1小时时间点后允许它们每天进食。对狗进行了7点药代动力学分析。然后给狗每天施用两次(相隔约11小时)，持续两周。在第1周和第2周结束时采集血液样品以检查血流中的稳态水平。然后在阶段3之前将狗清除3周。
阶段3
使用10mg可咀嚼剂型，给六只狗施用2mg/kg的CBD。在施用时给狗喂半罐PurinaProplan，并在1小时时间点后允许它们每天进食。对狗进行了7点药代动力学分析。然后给狗每天施用两次(相隔约11小时)，持续两周。在第1周和第2周结束时采集血液样品以检查血流中的稳态水平。
结果
表17显示了油A、油B和可咀嚼剂的24小时药代动力学分析数据。提供的数据包括在血液中观察到的最大浓度(CMax)、达到最大浓度的时间(TMax)、血清中***素的半衰期(T1/2)、在24小时内的曲线下面积(AUC-t)、剂量的总曲线下面积(AUC...)和中位保留时间(MRT)。此外，根据每种***素的5个半衰期计算平均预测血清浓度。Kruskal-Wallis非参数检验表明，对于所检查的任何参数，三种处理之间仅存在少数统计上显著的差异(事后检验的p值小于0.05)。这表明三种制剂的24小时药代动力学是相似的。但是，如在图10A-10D中所示，CBD、CBDA、THC和THCA浓度的血清浓度在第1周和第2周时间点之间存在差异。对时间和治疗的两因素方差分析显示在第1周和第2周时间点的治疗效果。在第1周和第2周，油B组在施用后6小时的血清CBDA浓度高于油A和可咀嚼剂组。油B和可咀嚼剂组的THCA浓度高于油A组。
结论
这些结果提示，根据当前信息(假设血清中100ng***素是足够的)，所有三种CBD制剂都被吸收并且可以达到CBD和CBDA的生理浓度。此外，当使用卵磷脂作为基础的25％时，CBDA和THCA吸收和/或在血清中的保留有明显改善，从而提示，该制剂可能需要比不含卵磷脂的油更低的剂量即可达到类似的***素浓度。
表17.CBD制剂的药代动力学数据
药代动力学数据：
Figure BDA0003524265900001081
所公开的主题在范围方面不受本文描述的具体实施方案和实施例限制。实际上，除了所描述的内容以外，本领域技术人员从前述描述和附图会明白本公开内容的不同改变。这样的改变意图落入所附权利要求的范围内。
本文引用的所有参考文献(例如，出版物或专利或专利申请)以它们的整体和为了所有目的通过引用并入本文，达到如同每篇单独参考文献(例如，出版物或专利或专利申请)明确地且单独地指出为了所有目的通过引用整体并入的相同程度。其它实施方案在以下权利要求范围内。

Claims (261)

1.一种包含***提取物和载体的药物组合物，其中所述***提取物包含：
***二酚；和
***二酚酸；
其中***二酚与***二酚酸的比例为约0.6:1至约1:0.6，并且
其中所述载体包含生物聚合物NF-971P和/或卵磷脂。
2.一种包含***提取物和载体的药物组合物，其中所述***提取物包含：
***二酚；
***二酚酸；
***萜酚酸；
Δ9-四氢***酚；和
***色烯；
其中***二酚与***二酚酸的比例为约0.6:1至约1:0.6，并且其中所述载体包含生物聚合物NF-971P和/或卵磷脂。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述***提取物进一步包含：
α-蒎烯；
β-月桂烯；
β-蒎烯；
δ-柠檬烯；
芳樟醇；
β-石竹烯；
α-葎草烯；
橙花叔醇2；
愈创醇；
石竹烯氧化物；和
α-红没药醇。
4.根据权利要求2或3所述的药物组合物，其中所述Δ9-四氢***酚的浓度不足以产生精神影响效应。
5.根据权利要求2-4中任一项所述的药物组合物，其中Δ9-四氢***酚与其它***素的比例为约1:25。
6.根据权利要求2-5中任一项所述的药物组合物，其中所述Δ9-四氢***酚的浓度小于约1mg/mL。
7.根据权利要求2-6中任一项所述的药物组合物，其中所述Δ9-四氢***酚的浓度小于约0.5mg/mL。
8.根据权利要求2-7中任一项所述的药物组合物，其中所述Δ9-四氢***酚的浓度小于约0.3mg/mL。
9.根据权利要求2-8中任一项所述的药物组合物，其中所述Δ9-四氢***酚的浓度小于约0.2mg/mL。
10.根据权利要求2-9中任一项所述的药物组合物，其中所述Δ9-四氢***酚的浓度小于约0.1mg/mL。
11.根据权利要求2-10中任一项所述的药物组合物，其中所述Δ9-四氢***酚的浓度为约0mg/mL。
12.根据权利要求2-11中任一项所述的药物组合物，其中所述***提取物包含：
约1-10mg/mL的***二酚；
约1-10mg/mL的***二酚酸；
约0.05-0.2mg/mL的***萜酚酸；
约0.1-0.3mg/mL的Δ9-四氢***酚；和
约0.1-0.4mg/mL的***色烯。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述***提取物包含：
约5mg/mL的***二酚；
约5mg/mL的***二酚酸；
约0.11mg/mL的***萜酚酸；
约0.25mg/mL的Δ9-四氢***酚；和
约0.27mg/mL的***色烯。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的药物组合物，其中所述***提取物包含：
约0.09-0.13％α-蒎烯；
约0.23-0.44％β-月桂烯；
约0.04-0.09％β-蒎烯；
约0.05-0.09％δ-柠檬烯；
约0.03-0.06％芳樟醇；
约0.04-0.07％β-石竹烯；
约0.02-0.04％α-葎草烯；
约0.04-0.07％橙花叔醇2；
约0.02-0.04％愈创醇；
约0.04-0.08％石竹烯氧化物；和
约0.01-0.04％α-红没药醇。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述***提取物进一步包含：
莰烯；
β-罗勒烯；
桉叶油素；
异胡薄荷醇；和/或
橙花叔醇1。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述***提取物包含：
约0.02％莰烯；
约0.02-0.03％β-罗勒烯；
约0.02-0.05％桉叶油素；
约0.02％异胡薄荷醇；和/或
约0.02-0.04％橙花叔醇1。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的药物组合物，其中将所述组合物配制在载体中。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述载体选自亚麻籽油、橄榄油、鱼油、鲑鱼油、椰子油、樟脑草油、芝麻油、MCT油和葡萄籽油。
19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述载体是葡萄籽油。
20.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述载体是樟脑草油。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含卵磷脂。
22.根据权利要求21所述的药物组合物，其中所述卵磷脂是向日葵卵磷脂。
23.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述向日葵卵磷脂高达40％。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物进一步包含NF-971P。
25.根据权利要求24所述的药物组合物，其中所述NF-971P高达2％重量/体积比。
26.一种包含***提取物和载体的药物组合物，其中所述***提取物包含：
α-蒎烯；
β-月桂烯；
β-蒎烯；
δ-柠檬烯；
芳樟醇；
β-石竹烯；
α-葎草烯；
橙花叔醇2；
愈创醇；
石竹烯氧化物；和
α-红没药醇和
生物聚合物NF-971P和/或卵磷脂之一。
27.根据权利要求26所述的药物组合物，其中所述***提取物包含：
约0.09-0.13％α-蒎烯；
约0.23-0.44％β-月桂烯；
约0.04-0.09％β-蒎烯；
约0.05-0.09％δ-柠檬烯；
约0.03-0.06％芳樟醇；
约0.04-0.07％β-石竹烯；
约0.02-0.04％α-葎草烯；
约0.04-0.07％橙花叔醇2；
约0.02-0.04％愈创醇；
约0.04-0.08％石竹烯氧化物；和
约0.01-0.04％α-红没药醇。
28.根据权利要求27所述的药物组合物，其中所述***提取物进一步包含：
莰烯；
β-罗勒烯；
桉叶油素；
异胡薄荷醇；和/或
橙花叔醇1。
29.根据权利要求28所述的药物组合物，其中所述***提取物包含：
约0.02％莰烯；
约0.02-0.03％β-罗勒烯；
约0.02-0.05％桉叶油素；
约0.02％异胡薄荷醇；和/或
约0.02-0.04％橙花叔醇1。
30.根据权利要求26-29中任一项所述的药物组合物，其中将所述组合物配制在载体中。
31.根据权利要求30所述的药物组合物，其中所述载体选自亚麻籽油、橄榄油、鱼油、鲑鱼油、椰子油、樟脑草油、芝麻油、MCT油和葡萄籽油。
32.根据权利要求31所述的药物组合物，其中所述载体是葡萄籽油。
33.根据权利要求31所述的药物组合物，其中所述载体是樟脑草油。
34.根据权利要求26-33中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含卵磷脂。
35.根据权利要求34所述的药物组合物，其中所述卵磷脂是向日葵卵磷脂。
36.根据权利要求35所述的药物组合物，其中所述向日葵卵磷脂高达40％。
37.根据权利要求26-36中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含NF-971P。
38.根据权利要求37所述的药物组合物，其中所述NF-971P高达2％重量/体积比。
39.一种包含***提取物和载体的药物组合物，其中所述***提取物包含：
***二酚；
***二酚酸；
***萜酚酸；
Δ9-四氢***酚；和
***色烯；
其中所述载体包含葡萄籽油以及生物聚合物NF-971P和卵磷脂之一。
40.根据权利要求39所述的药物组合物，其中***二酚与***二酚酸的比例选自约1:100、约1:50、约1:10和约1:1。
41.根据权利要求39或40所述的药物组合物，其中***二酚与***二酚酸的比例为约1:1。
42.根据权利要求39-41中任一项所述的药物组合物，其中所述Δ9-四氢***酚的浓度不足以产生精神影响效应。
43.根据权利要求39-42中任一项所述的药物组合物，其中Δ9-四氢***酚与其它***素的比例为约1:25。
44.根据权利要求39-43中任一项所述的药物组合物，其中所述Δ9-四氢***酚的浓度小于约1mg/mL。
45.根据权利要求39-44中任一项所述的药物组合物，其中所述Δ9-四氢***酚的浓度小于约0.5mg/mL。
46.根据权利要求39-45中任一项所述的药物组合物，其中所述Δ9-四氢***酚的浓度小于约0.3mg/mL。
47.根据权利要求39-46中任一项所述的药物组合物，其中所述Δ9-四氢***酚的浓度小于约0.2mg/mL。
48.根据权利要求39-47中任一项所述的药物组合物，其中所述Δ9-四氢***酚的浓度小于约0.1mg/mL。
49.根据权利要求39-48中任一项所述的药物组合物，其中所述Δ9-四氢***酚的浓度为约0mg/mL。
50.根据权利要求39-49中任一项所述的药物组合物，其中所述***提取物包含：
约1-10mg/mL的***二酚；
约1-10mg/mL的***二酚酸；
约0.05-0.2mg/mL的***萜酚酸；
约0.1-0.3mg/mL的Δ9-四氢***酚；和
约0.1-0.4mg/mL的***色烯。
51.根据权利要求50所述的药物组合物，其中所述***提取物包含：
约5mg/mL的***二酚；
约5mg/mL的***二酚酸；
约0.11mg/mL的***萜酚酸；
约0.25mg/mL的Δ9-四氢***酚；和
约0.27mg/mL的***色烯。
52.根据权利要求39-51中任一项所述的药物组合物，其中所述***提取物包含：
α-蒎烯；
β-月桂烯；
β-蒎烯；
δ-柠檬烯；
芳樟醇；
β-石竹烯；
α-葎草烯；
橙花叔醇2；
愈创醇；
石竹烯氧化物；和
α-红没药醇。
53.根据权利要求52所述的药物组合物，其中所述***提取物包含：
约0.09-0.13％α-蒎烯；
约0.23-0.44％β-月桂烯；
约0.04-0.09％β-蒎烯；
约0.05-0.09％δ-柠檬烯；
约0.03-0.06％芳樟醇；
约0.04-0.07％β-石竹烯；
约0.02-0.04％α-葎草烯；
约0.04-0.07％橙花叔醇2；
约0.02-0.04％愈创醇；
约0.04-0.08％石竹烯氧化物；和
约0.01-0.04％α-红没药醇。
54.根据权利要求52或53所述的药物组合物，其中所述***提取物进一步包含：
莰烯；
β-罗勒烯；
桉叶油素；
异胡薄荷醇；和/或
橙花叔醇1。
55.根据权利要求54所述的药物组合物，其中所述***提取物包含：
约0.02％莰烯；
约0.02-0.03％β-罗勒烯；
约0.02-0.05％桉叶油素；
约0.02％异胡薄荷醇；和/或
约0.02-0.04％橙花叔醇1。
56.一种剂型，其包含根据权利要求1-55中任一项所述的药物组合物中的任一种以及一种或多种药学上可接受的添加剂、矫味剂、表面活性剂和辅助剂。
57.根据权利要求56所述的剂型，其中所述矫味剂选自薄荷油、芒果提取物、牛肉、家禽和海产品。
58.根据权利要求56所述的剂型，所述剂型配制为舌下喷雾剂。
59.根据权利要求56所述的剂型，所述剂型配制为水或醇可溶性的溶液，或用于透皮应用的乳膏剂。
60.根据权利要求56所述的剂型，所述剂型配制为用于含服或粘膜施用的凝胶。
61.根据权利要求56所述的剂型，所述剂型配制为粉末。
62.根据权利要求56所述的剂型，所述剂型配制为皮下注射用溶液。
63.根据权利要求56所述的剂型，所述剂型配制为片剂。
64.根据权利要求56所述的剂型，所述剂型配制为胶囊剂。
65.根据权利要求56所述的剂型，所述剂型配制为硬咀嚼剂。
66.根据权利要求56所述的剂型，所述剂型配制为软咀嚼剂。
67.根据权利要求56所述的剂型，其中将所述组合物配制为用于使用喷雾器施用。
68.根据权利要求56所述的剂型，其中将所述组合物配制为用于使用宠物项圈施用。
69.根据权利要求56所述的剂型，其中将所述组合物配制为用于口服施用的咀嚼剂。
70.根据权利要求69所述的剂型，其中使用冷挤出生产所述咀嚼剂。
71.根据权利要求70所述的剂型，其中所述咀嚼剂的重量为约0.5-10g。
72.根据权利要求71所述的剂型，其中所述咀嚼剂的重量为约4g、约6g、约9g或约10g。
73.根据权利要求72所述的剂型，其中所述咀嚼剂的重量为约4g。
74.根据权利要求73所述的剂型，其中所述咀嚼剂包含：
约7mg***二酚；
约6mg***二酚酸；
约0.12mg***萜酚酸；
约0.32mgΔ9-四氢***酚；和
约0.36mg***色烯。
75.根据权利要求56所述的剂型，所述剂型配制在用于口服施用的载体中。
76.根据权利要求75所述的剂型，其中所述载体选自亚麻籽油、橄榄油、鱼油、鲑鱼油、椰子油、樟脑草油、芝麻油、MCT油和葡萄籽油。
77.根据权利要求76所述的剂型，其中所述载体是葡萄籽油。
78.根据权利要求76所述的剂型，其中所述载体是樟脑草油。
79.根据权利要求56所述的剂型，所述剂型配制为用于吸入。
80.一种剂型，其包含：
葡糖胺HCl；
硫酸软骨素(76％)；
酿酒酵母；
***胶；
瓜尔胶；
矫味剂；
Verdilox；
Previon；
***提取物；
甘油；
向日葵卵磷脂；和
水。
81.根据权利要求80所述的剂型，所述剂型包含：
约12-17％葡糖胺HCl；
约1-4％硫酸软骨素(76％)；
约29-33％酿酒酵母；
约3-6％***胶；
约0.5-2％瓜尔胶；
约12-16％矫味剂；
约0.01-0.1％Verdilox；
约0.5-1.5％Previon；
约3-6％***提取物；
约13-17％甘油；
约3-7％向日葵卵磷脂；和
约3-7％水。
82.根据权利要求80或81所述的剂型，所述剂型包含：
约15.6％葡糖胺HCl；
约2.6％硫酸软骨素(76％)；
约30％酿酒酵母；
约4.7％***胶；
约0.9％瓜尔胶；
约14.2％矫味剂；
约0.05％Verdilox；
约0.9％Previon；
约4.7％***提取物；
约15.1％甘油；
约5.7％向日葵卵磷脂；和
约5.7％水。
83.一种剂型，其包含：
葡糖胺HCl；
透明质酸；
酿酒酵母；
***胶；
瓜尔胶；
矫味剂；
Verdilox；
Previon；
***提取物；
甘油；
向日葵卵磷脂；和
水。
84.根据权利要求83所述的剂型，所述剂型包含：
约12-17％葡糖胺HCl；
约0.01-1％透明质酸；
约29-33％酿酒酵母；
约3-6％***胶；
约0.5-2％瓜尔胶；
约12-16％矫味剂；
约0.01-0.1％Verdilox；
约0.5-1.5％Previon；
约3-6％***提取物；
约13-17％甘油；
约3-7％向日葵卵磷脂；和
约3-7％水。
85.根据权利要求83或84所述的剂型，所述剂型包含：
约16％葡糖胺HCl；
约0.1％透明质酸；
约30.6％酿酒酵母；
约4.8％***胶；
约0.97％瓜尔胶；
约14.5％矫味剂；
约0.05％Verdilox；
约0.97％Previon；
约4.8％***提取物；
约15.5％甘油；
约5.8％向日葵卵磷脂；和
约5.8％水。
86.一种剂型，其包含：
***提取物；
花生酱；
米糠；
葡糖胺；
甘薯；
糖蜜；
酿酒酵母；
糖；
水；
甘油；和
米淀粉。
87.根据权利要求83-85中任一项所述的剂型，其中所述矫味剂选自鸡肝粉末、家禽提取物、麦芽糖糊精、黄油和培根。
88.根据权利要求83-85中任一项所述的剂型，其中所述矫味剂是鸡肝粉末。
89.根据权利要求83-86中任一项所述的剂型，所述剂型配制为用于口服施用的咀嚼剂。
90.根据权利要求89所述的剂型，其中使用冷挤出生产所述咀嚼剂。
91.一种用于在有此需要的兽医受试者中治疗或减轻疼痛的方法，包括给所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-55中任一项所述的组合物或根据权利要求56-90中任一项所述的剂型。
92.根据权利要求91所述的方法，其中所述疼痛与以下有关：关节炎、手术后疼痛、急性疼痛、关节疼痛或多关节疼痛。
93.一种用于在有此需要的兽医受试者中治疗癫痫的方法，包括给所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-55中任一项所述的组合物或根据权利要求56-90中任一项所述的剂型。
94.一种用于在接受***、唑尼沙胺、溴化钾和/或左乙拉西坦作为抗癫痫治疗的兽医受试者中治疗癫痫的方法，包括给所述受试者施用包含约2mg/kg/天的***提取物的药物组合物或剂型。
95.根据权利要求94所述的方法，其中所述兽医受试者没有正在接受其它抗癫痫治疗。
96.根据权利要求94或95所述的方法，其中约每12小时施用所述***提取物。
97.根据权利要求93-96中任一项所述的方法，其中所述兽医受试者以前已经经历全身性运动性癫痫发作或局灶性癫痫发作事件。
98.根据权利要求93-97中任一项所述的方法，其中所述兽医受试者具有癫痫发作的频率和/或持续时间的下降。
99.根据权利要求94-98中任一项所述的方法，其中存在于兽医受试者中的***提取物是治疗有效量的根据权利要求1-55中任一项所述的组合物或根据权利要求56-90中任一项所述的剂型。
100.一种用于在有此需要的兽医受试者中治疗癌症的方法，包括给所述受试者施用约5mg/kg的***提取物。
101.根据权利要求100所述的方法，其中所述兽医受试者正在接受L-CHOP或CHOP化学疗法。
102.一种用于在具有癌症的兽医受试者中改善生活质量的方法，包括给所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-55中任一项所述的组合物或根据权利要求56-90中任一项所述的剂型。
103.根据权利要求102所述的方法，其中所述兽医受试者正在接受L-CHOP或CHOP化学疗法。
104.根据权利要求100或102所述的方法，其中在多柔比星治疗的第4或5周开始，约每12小时施用所述***提取物、组合物或剂型。
105.根据权利要求100-104中任一项所述的方法，其中所述癌症是淋巴瘤。
106.根据权利要求105所述的方法，其中所述淋巴瘤是中间至高等级多中心淋巴瘤。
107.根据权利要求106所述的方法，其中在治疗后，所述兽医受试者经历淋巴瘤相关异常的消失或***直径的减小。
108.根据权利要求100-107中任一项所述的方法，其中所述兽医受试者具有>15kg的体重。
109.根据权利要求100-108中任一项所述的方法，其中所述兽医受试者正在进入L-CHOP化学疗法的第一周期的末期。
110.一种用于在有此需要的兽医受试者中治疗手术后疼痛的方法，包括给所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-55中任一项所述的组合物或根据权利要求56-90中任一项所述的剂型。
111.一种用于在有此需要的兽医受试者中治疗手术后疼痛的方法，包括在外科手术前夜给所述受试者施用***提取物，并然后与力莫敌的5天疗程一起在外科手术后的12天中约每12小时施用***提取物。
112.根据权利要求110或111所述的方法，其中所述兽医受试者已经经历胫骨坪整平截骨术外科手术。
113.根据权利要求112所述的方法，其中所述兽医受试者已经用芬太尼和/或神经传导阻滞治疗。
114.根据权利要求91-93、99、102或110所述的方法，其中以约0.1-8.0mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型。
115.根据权利要求91-93、99、102或110所述的方法，其中所述药物组合物或剂型以治疗有效剂量的两倍施用一周，然后随后以治疗有效剂量施用。
116.根据权利要求115所述的方法，其中所述治疗有效剂量为约0.1-0.5mg/kg。
117.根据权利要求115所述的方法，其中所述治疗有效剂量为约2mg/kg。
118.根据权利要求115所述的方法，其中所述治疗有效剂量为约8mg/kg。
119.根据权利要求91-93、99、102或110中任一项所述的方法，其中以约1mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型持续一周，然后随后以约0.1-0.5mg/kg的剂量施用。
120.根据权利要求91-93、99、102或110中任一项所述的方法，其中以约4mg/kg的剂量施用所述药物组合物或剂型持续一周，然后随后以约2mg/kg的剂量施用。
121.根据权利要求91-120中任一项所述的方法，其中所述方法导致***二酚的治疗有效的中位最大血清浓度。
122.根据权利要求121所述的方法，其中所述***二酚的中位最大血清浓度为约102ng/mL。
123.根据权利要求121所述的方法，其中所述***二酚的中位最大血清浓度为约590ng/mL。
124.根据权利要求91-123中任一项所述的方法，其中所述兽医受试者是犬科动物、猫科动物、牛科动物、猪或马科动物。
125.根据权利要求124所述的方法，其中所述兽医受试者是犬科动物。
126.根据权利要求124所述的方法，其中所述兽医受试者是猫科动物。
127.一种在兽医受试者中达到在42.4至3048ng hr/ml之间的***二酚的从0时间至24小时的曲线下面积的方法，包括给所述受试者施用有效量的***提取物。
128.根据权利要求127所述的方法，其中所述受试者是犬科动物或猫科动物。
129.一种在有此需要的兽医受试者中治疗或减轻疼痛的方法，包括施用治疗有效量的包含***提取物和载体的药物组合物，其中所述***提取物包含：
***二酚；和
***二酚酸；
其中***二酚与***二酚酸的比例为约0.6:1至约1:0.6。
130.一种在有此需要的兽医受试者中治疗癫痫的方法，包括施用治疗有效量的包含***提取物和载体的药物组合物，其中所述***提取物包含：
***二酚；和
***二酚酸；
其中***二酚与***二酚酸的比例为约0.6:1至约1:0.6。
131.一种在有此需要的兽医受试者中治疗癌症的方法，包括施用治疗有效量的包含***提取物和载体的药物组合物，其中所述***提取物包含：
***二酚；和
***二酚酸；
其中***二酚与***二酚酸的比例为约0.6:1至约1:0.6。
132.一种在具有癌症的兽医受试者中改善生活质量的方法，包括施用治疗有效量的包含***提取物和载体的药物组合物，其中所述***提取物包含：
***二酚；和
***二酚酸；
其中***二酚与***二酚酸的比例为约0.6:1至约1:0.6。
133.根据权利要求129-132中任一项所述的方法，其中***提取物进一步包含：
***萜酚酸；
Δ9-四氢***酚；和
***色烯。
134.根据权利要求129-133中任一项所述的方法，其中所述***提取物进一步包含以下中的四种或更多：
α-蒎烯；
β-月桂烯；
β-蒎烯；
δ-柠檬烯；
芳樟醇；
β-石竹烯；
α-葎草烯；
橙花叔醇2；
愈创醇；
石竹烯氧化物；和
α-红没药醇。
135.根据权利要求133或134所述的方法，其中所述Δ9-四氢***酚的浓度不足以产生精神影响效应。
136.根据权利要求133-135中任一项所述的方法，其中Δ9-四氢***酚与其它***素的比例为约1:25。
137.根据权利要求133-136中任一项所述的方法，其中所述Δ9-四氢***酚的浓度小于约1mg/mL。
138.根据权利要求133-137中任一项所述的方法，其中所述Δ9-四氢***酚的浓度小于约0.5mg/mL。
139.根据权利要求133-138中任一项所述的方法，其中所述Δ9-四氢***酚的浓度小于约0.3mg/mL。
140.根据权利要求133-139中任一项所述的方法，其中所述Δ9-四氢***酚的浓度小于约0.2mg/mL。
141.根据权利要求133-140中任一项所述的方法，其中所述Δ9-四氢***酚的浓度小于约0.1mg/mL。
142.根据权利要求133-141中任一项所述的方法，其中所述Δ9-四氢***酚的浓度为约0mg/mL。
143.根据权利要求133-136中任一项所述的方法，其中所述***提取物包含：
约1-10mg/mL的***二酚；
约1-10mg/mL的***二酚酸；
约0.05-0.2mg/mL的***萜酚酸；
约0.1-0.3mg/mL的Δ9-四氢***酚；和
约0.1-0.4mg/mL的***色烯。
144.根据权利要求143所述的方法，其中所述***提取物包含：
约5mg/mL的***二酚；
约5mg/mL的***二酚酸；
约0.11mg/mL的***萜酚酸；
约0.25mg/mL的Δ9-四氢***酚；和
约0.27mg/mL的***色烯。
145.根据权利要求129-144中任一项所述的方法，其中所述***提取物包含：
约0.09-0.13％α-蒎烯；
约0.23-0.44％β-月桂烯；
约0.04-0.09％β-蒎烯；
约0.05-0.09％δ-柠檬烯；
约0.03-0.06％芳樟醇；
约0.04-0.07％β-石竹烯；
约0.02-0.04％α-葎草烯；
约0.04-0.07％橙花叔醇2；
约0.02-0.04％愈创醇；
约0.04-0.08％石竹烯氧化物；和
约0.01-0.04％α-红没药醇。
146.根据权利要求145所述的方法，其中所述***提取物进一步包含：
莰烯；
β-罗勒烯；
桉叶油素；
异胡薄荷醇；和/或
橙花叔醇1。
147.根据权利要求146所述的方法，其中所述***提取物包含：
约0.02％莰烯；
约0.02-0.03％β-罗勒烯；
约0.02-0.05％桉叶油素；
约0.02％异胡薄荷醇；和/或
约0.02-0.04％橙花叔醇1。
148.根据权利要求129-147中任一项所述的方法，其中所述***提取物包含以下中的5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15种或更多种：α-蒎烯、β-月桂烯、β-蒎烯、δ-柠檬烯、芳樟醇、β-石竹烯、α-葎草烯、橙花叔醇2、愈创醇、石竹烯氧化物、α-红没药醇、莰烯、β-罗勒烯、桉叶油素、异胡薄荷醇和橙花叔醇1。
149.根据权利要求129-148中任一项所述的方法，其中将所述组合物配制在载体中。
150.根据权利要求149所述的方法，其中所述载体选自亚麻籽油、橄榄油、鱼油、鲑鱼油、椰子油、樟脑草油、芝麻油、MCT油和葡萄籽油。
151.根据权利要求150所述的方法，其中所述载体是葡萄籽油。
152.根据权利要求150所述的方法，其中所述载体是樟脑草油。
153.根据权利要求129-152中任一项所述的方法，其中所述组合物包含假荆芥内酯。
154.根据权利要求129-153中任一项所述的方法，其中所述组合物包含牛磺酸。
155.根据权利要求129-154中任一项所述的方法，其中将所述组合物配制为用于使用喷雾器施用。
156.根据权利要求129-154中任一项所述的方法，其中将所述组合物配制为用于使用扩散器施用。
157.根据权利要求129-154中任一项所述的方法，其中将所述组合物配制为用于使用宠物项圈施用。
158.根据权利要求129-154中任一项所述的方法，其中将所述组合物配制为用于口服施用的宠物食品。
159.根据权利要求129-154中任一项所述的方法，其中将所述组合物配制为用于口服施用的咀嚼剂。
160.根据权利要求159所述的方法，其中所述咀嚼剂的重量为约0.5-10g。
161.根据权利要求160所述的方法，其中所述咀嚼剂的重量为约4g、约6g、约9g或约10g。
162.根据权利要求161所述的方法，其中所述咀嚼剂的重量为约4g。
163.根据权利要求162所述的方法，其中所述咀嚼剂包含：
约7mg***二酚；
约6mg***二酚酸；
约0.12mg***萜酚酸；
约0.32mgΔ9-四氢***酚；和
约0.36mg***色烯。
164.一种在有此需要的兽医受试者中治疗或减轻疼痛的方法，包括施用治疗有效量的包含***提取物和载体的药物组合物，其中所述***提取物包含以下中的四种或更多种：
α-蒎烯；
β-月桂烯；
β-蒎烯；
δ-柠檬烯；
芳樟醇；
β-石竹烯；
α-葎草烯；
橙花叔醇2；
愈创醇；
石竹烯氧化物；和
α-红没药醇。
165.一种在有此需要的兽医受试者中治疗癫痫的方法，包括施用治疗有效量的包含***提取物和载体的药物组合物，其中所述***提取物包含以下中的四种或更多种：
α-蒎烯；
β-月桂烯；
β-蒎烯；
δ-柠檬烯；
芳樟醇；
β-石竹烯；
α-葎草烯；
橙花叔醇2；
愈创醇；
石竹烯氧化物；和
α-红没药醇。
166.一种在有此需要的兽医受试者中治疗癌症的方法，包括施用治疗有效量的包含***提取物和载体的药物组合物，其中所述***提取物包含以下中的四种或更多种：
α-蒎烯；
β-月桂烯；
β-蒎烯；
δ-柠檬烯；
芳樟醇；
β-石竹烯；
α-葎草烯；
橙花叔醇2；
愈创醇；
石竹烯氧化物；和
α-红没药醇。
167.一种在具有癌症的兽医受试者中改善生活质量的方法，包括施用治疗有效量的包含***提取物和载体的药物组合物，其中所述***提取物包含以下中的四种或更多种：
α-蒎烯；
β-月桂烯；
β-蒎烯；
δ-柠檬烯；
芳樟醇；
β-石竹烯；
α-葎草烯；
橙花叔醇2；
愈创醇；
石竹烯氧化物；和
α-红没药醇。
168.根据权利要求164-167中任一项所述的方法，其中所述***提取物包含：
约0.09-0.13％α-蒎烯；
约0.23-0.44％β-月桂烯；
约0.04-0.09％β-蒎烯；
约0.05-0.09％δ-柠檬烯；
约0.03-0.06％芳樟醇；
约0.04-0.07％β-石竹烯；
约0.02-0.04％α-葎草烯；
约0.04-0.07％橙花叔醇2；
约0.02-0.04％愈创醇；
约0.04-0.08％石竹烯氧化物；和
约0.01-0.04％α-红没药醇。
169.根据权利要求168所述的方法，其中所述***提取物进一步包含：
莰烯；
β-罗勒烯；
桉叶油素；
异胡薄荷醇；和/或
橙花叔醇1。
170.根据权利要求169所述的方法，其中所述***提取物包含：
约0.02％莰烯；
约0.02-0.03％β-罗勒烯；
约0.02-0.05％桉叶油素；
约0.02％异胡薄荷醇；和/或
约0.02-0.04％橙花叔醇1。
171.根据权利要求164-170中任一项所述的方法，其中所述***提取物包含以下中的5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15种或更多种：α-蒎烯、β-月桂烯、β-蒎烯、δ-柠檬烯、芳樟醇、β-石竹烯、α-葎草烯、橙花叔醇2、愈创醇、石竹烯氧化物、α-红没药醇、莰烯、β-罗勒烯、桉叶油素、异胡薄荷醇和橙花叔醇1。
172.根据权利要求164-170中任一项所述的方法，其中将所述组合物配制在载体中。
173.根据权利要求172所述的方法，其中所述载体选自亚麻籽油、橄榄油、鱼油、鲑鱼油、椰子油、樟脑草油、芝麻油、MCT油和葡萄籽油。
174.根据权利要求173所述的方法，其中所述载体是葡萄籽油。
175.根据权利要求173所述的方法，其中所述载体是樟脑草油。
176.根据权利要求164-175中任一项所述的方法，其中所述组合物包含假荆芥内酯。
177.根据权利要求164-176中任一项所述的方法，其中所述组合物包含牛磺酸。
178.根据权利要求164-177中任一项所述的方法，其中将所述组合物配制为用于使用喷雾器施用。
179.根据权利要求164-177中任一项所述的方法，其中将所述组合物配制为用于使用扩散器施用。
180.根据权利要求164-177中任一项所述的方法，其中将所述组合物配制为用于使用宠物项圈施用。
181.根据权利要求164-177中任一项所述的方法，其中将所述组合物配制为用于口服施用的咀嚼剂。
182.根据权利要求181所述的方法，其中所述咀嚼剂的重量为约0.5-10g。
183.根据权利要求182所述的方法，其中所述咀嚼剂的重量为约4g、约6g、约9g或约10g。
184.根据权利要求183所述的方法，其中所述咀嚼剂的重量为约4g。
185.一种在有此需要的兽医受试者中治疗或减轻疼痛的方法，包括施用包含以下物质的剂型：
***二酚；
***二酚酸；
***萜酚酸；
Δ9-四氢***酚；
***色烯；和
一种或多种药学上可接受的添加剂、矫味剂、表面活性剂和辅助剂。
186.一种在有此需要的兽医受试者中治疗癫痫的方法，包括施用包含以下物质的剂型：
***二酚；
***二酚酸；
***萜酚酸；
Δ9-四氢***酚；
***色烯；和
一种或多种药学上可接受的添加剂、矫味剂、表面活性剂和辅助剂。
187.一种在有此需要的兽医受试者中治疗癌症的方法，包括施用包含以下物质的剂型：
***二酚；
***二酚酸；
***萜酚酸；
Δ9-四氢***酚；
***色烯；和
一种或多种药学上可接受的添加剂、矫味剂、表面活性剂和辅助剂。
188.一种在具有癌症的兽医受试者中改善生活质量的方法，包括施用包含以下物质的剂型：
***二酚；
***二酚酸；
***萜酚酸；
Δ9-四氢***酚；
***色烯；和
一种或多种药学上可接受的添加剂、矫味剂、表面活性剂和辅助剂。
189.根据权利要求185-188中任一项所述的方法，其中***二酚与***二酚酸的比例选自约1:100、约1:50、约1:10和约1:1。
190.根据权利要求185-189中任一项所述的方法，其中***二酚与***二酚酸的比例为约1:1。
191.根据权利要求185-190中任一项所述的方法，其中所述Δ9-四氢***酚的浓度不足以产生精神影响效应。
192.根据权利要求185-191中任一项所述的方法，其中Δ9-四氢***酚与其它***素的比例为约1:25。
193.根据权利要求185-192中任一项所述的方法，其中所述Δ9-四氢***酚的浓度小于约1mg/mL。
194.根据权利要求185-193中任一项所述的方法，其中所述Δ9-四氢***酚的浓度小于约0.5mg/mL。
195.根据权利要求185-194中任一项所述的方法，其中所述Δ9-四氢***酚的浓度小于约0.3mg/mL。
196.根据权利要求185-195中任一项所述的方法，其中所述Δ9-四氢***酚的浓度小于约0.2mg/mL。
197.根据权利要求185-196中任一项所述的方法，其中所述Δ9-四氢***酚的浓度小于约0.1mg/mL。
198.根据权利要求185-197中任一项所述的方法，其中所述Δ9-四氢***酚的浓度为约0mg/mL。
199.根据权利要求185-192中任一项所述的方法，其中所述剂型包含：
约1-10mg/mL的***二酚；
约1-10mg/mL的***二酚酸；
约0.05-0.2mg/mL的***萜酚酸；
约0.1-0.3mg/mL的Δ9-四氢***酚；和
约0.1-0.4mg/mL的***色烯。
200.根据权利要求199所述的方法，其中所述剂型包含：
约5mg/mL的***二酚；
约5mg/mL的***二酚酸；
约0.11mg/mL的***萜酚酸；
约0.25mg/mL的Δ9-四氢***酚；和
约0.27mg/mL的***色烯。
201.根据权利要求185-200中任一项所述的方法，其中所述剂型包含以下中的四种或更多：
α-蒎烯；
β-月桂烯；
β-蒎烯；
δ-柠檬烯；
芳樟醇；
β-石竹烯；
α-葎草烯；
橙花叔醇2；
愈创醇；
石竹烯氧化物；和
α-红没药醇。
202.根据权利要求201所述的方法，其中所述剂型包含：
约0.09-0.13％α-蒎烯；
约0.23-0.44％β-月桂烯；
约0.04-0.09％β-蒎烯；
约0.05-0.09％δ-柠檬烯；
约0.03-0.06％芳樟醇；
约0.04-0.07％β-石竹烯；
约0.02-0.04％α-葎草烯；
约0.04-0.07％橙花叔醇2；
约0.02-0.04％愈创醇；
约0.04-0.08％石竹烯氧化物；和
约0.01-0.04％α-红没药醇。
203.根据权利要求202所述的方法，其中所述剂型进一步包含：
莰烯；
β-罗勒烯；
桉叶油素；
异胡薄荷醇；和/或
橙花叔醇1。
204.根据权利要求203所述的方法，其中所述剂型包含：
约0.02％莰烯；
约0.02-0.03％β-罗勒烯；
约0.02-0.05％桉叶油素；
约0.02％异胡薄荷醇；和/或
约0.02-0.04％橙花叔醇1。
205.根据权利要求185-204中任一项所述的方法，其中所述***提取物包含以下中的5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15种或更多种：α-蒎烯、β-月桂烯、β-蒎烯、δ-柠檬烯、芳樟醇、β-石竹烯、α-葎草烯、橙花叔醇2、愈创醇、石竹烯氧化物、α-红没药醇、莰烯、β-罗勒烯、桉叶油素、异胡薄荷醇和橙花叔醇1。
206.根据权利要求185-205中任一项所述的方法，其中所述矫味剂选自樟脑草油、薄荷油、芒果提取物、牛肉、家禽和海产品。
207.根据权利要求206所述的方法，其中所述矫味剂是樟脑草油。
208.根据权利要求185-207中任一项所述的方法，其中所述剂型包含假荆芥内酯。
209.根据权利要求185-208中任一项所述的方法，其中所述剂型包含牛磺酸。
210.根据权利要求185-209中任一项所述的方法，其中所述剂型配制为用于口服施用的咀嚼剂。
211.根据权利要求210所述的方法，其中使用冷挤出生产所述咀嚼剂。
212.根据权利要求185-209中任一项所述的方法，其中所述剂型配制为舌下喷雾剂。
213.根据权利要求185-209中任一项所述的方法，其中所述剂型配制为水或醇可溶性的溶液、凝胶或用于透皮应用的乳膏剂。
214.根据权利要求185-209中任一项所述的方法，其中所述剂型配制为用于含服或粘膜施用的凝胶。
215.根据权利要求185-209中任一项所述的方法，其中所述剂型配制为粉末。
216.根据权利要求185-209中任一项所述的方法，其中所述剂型配制为皮下注射用溶液。
217.根据权利要求185-209中任一项所述的方法，其中所述剂型配制为片剂。
218.根据权利要求185-209中任一项所述的方法，其中所述剂型配制为胶囊剂。
219.根据权利要求185-209中任一项所述的方法，其中所述剂型配制为硬咀嚼剂。
220.根据权利要求185-209中任一项所述的方法，其中所述剂型配制为软咀嚼剂。
221.根据权利要求185-209中任一项所述的方法，其中所述剂型配制在用于口服施用的载体中。
222.根据权利要求221所述的方法，其中所述载体选自亚麻籽油、橄榄油、鱼油、鲑鱼油、椰子油、樟脑草油、芝麻油、MCT油和葡萄籽油。
223.根据权利要求222所述的方法，其中所述载体是葡萄籽油。
224.根据权利要求222所述的方法，其中所述载体是樟脑草油。
225.根据权利要求185-209中任一项所述的方法，其中所述剂型配制为用于吸入。
226.根据权利要求185-209中任一项所述的方法，其中所述剂型配制为用于使用喷雾器施用。
227.根据权利要求185-209中任一项所述的方法，其中所述剂型配制为用于使用扩散器施用。
228.根据权利要求185-209中任一项所述的方法，其中所述剂型配制为用于使用宠物项圈施用。
229.一种在有此需要的兽医受试者中治疗或减轻疼痛的方法，包括施用包含以下物质的剂型：
葡糖胺HCl；
硫酸软骨素(76％)；
酿酒酵母；
***胶；
瓜尔胶；
矫味剂；
Verdilox；
Previon；
***提取物；
甘油；
向日葵卵磷脂；和
水。
230.一种在有此需要的兽医受试者中治疗癫痫的方法，包括施用包含以下物质的剂型：
葡糖胺HCl；
硫酸软骨素(76％)；
酿酒酵母；
***胶；
瓜尔胶；
矫味剂；
Verdilox；
Previon；
***提取物；
甘油；
向日葵卵磷脂；和
水。
231.一种在有此需要的兽医受试者中治疗癌症的方法，包括施用包含以下物质的剂型：
葡糖胺HCl；
硫酸软骨素(76％)；
酿酒酵母；
***胶；
瓜尔胶；
矫味剂；
Verdilox；
Previon；
***提取物；
甘油；
向日葵卵磷脂；和
水。
232.一种在具有癌症的兽医受试者中改善生活质量的方法，包括施用包含以下物质的剂型：
葡糖胺HCl；
硫酸软骨素(76％)；
酿酒酵母；
***胶；
瓜尔胶；
矫味剂；
Verdilox；
Previon；
***提取物；
甘油；
向日葵卵磷脂；和
水。
233.根据权利要求229-232中任一项所述的方法，其中所述剂型包含：
约12-17％葡糖胺HCl；
约1-4％硫酸软骨素(76％)；
约29-33％酿酒酵母；
约3-6％***胶；
约0.5-2％瓜尔胶；
约12-16％矫味剂；
约0.01-0.1％Verdilox；
约0.5-1.5％Previon；
约3-6％***提取物；
约13-17％甘油；
约3-7％向日葵卵磷脂；和
约3-7％水。
234.根据权利要求229-233中任一项所述的方法，其中所述剂型包含：
约15.6％葡糖胺HCl；
约2.6％硫酸软骨素(76％)；
约30％酿酒酵母；
约4.7％***胶；
约0.9％瓜尔胶；
约14.2％矫味剂；
约0.05％Verdilox；
约0.9％Previon；
约4.7％***提取物；
约15.1％甘油；
约5.7％向日葵卵磷脂；和
约5.7％水。
235.一种在有此需要的兽医受试者中治疗或减轻疼痛的方法，包括施用包含以下物质的剂型：
葡糖胺HCl；
透明质酸；
酿酒酵母；
***胶；
瓜尔胶；
矫味剂；
Verdilox；
Previon；
***提取物；
甘油；
向日葵卵磷脂；和
水。
236.一种在有此需要的兽医受试者中治疗癫痫的方法，包括施用包含以下物质的剂型：
葡糖胺HCl；
透明质酸；
酿酒酵母；
***胶；
瓜尔胶；
矫味剂；
Verdilox；
Previon；
***提取物；
甘油；
向日葵卵磷脂；和
水。
237.一种在有此需要的兽医受试者中治疗癌症的方法，包括施用包含以下物质的剂型：
葡糖胺HCl；
透明质酸；
酿酒酵母；
***胶；
瓜尔胶；
矫味剂；
Verdilox；
Previon；
***提取物；
甘油；
向日葵卵磷脂；和
水。
238.一种在有此需要的兽医受试者中改善生活质量的方法，包括施用包含以下物质的剂型：
葡糖胺HCl；
透明质酸；
酿酒酵母；
***胶；
瓜尔胶；
矫味剂；
Verdilox；
Previon；
***提取物；
甘油；
向日葵卵磷脂；和
水。
239.根据权利要求235-238中任一项所述的方法，其中所述剂型包含：
约12-17％葡糖胺HCl；
约0.01-1％透明质酸；
约29-33％酿酒酵母；
约3-6％***胶；
约0.5-2％瓜尔胶；
约12-16％矫味剂；
约0.01-0.1％Verdilox；
约0.5-1.5％Previon；
约3-6％***提取物；
约13-17％甘油；
约3-7％向日葵卵磷脂；和
约3-7％水。
240.根据权利要求235-239中任一项所述的方法，其中所述剂型包含：
约16％葡糖胺HCl；
约0.1％透明质酸；
约30.6％酿酒酵母；
约4.8％***胶；
约0.97％瓜尔胶；
约14.5％矫味剂；
约0.05％Verdilox；
约0.97％Previon；
约4.8％***提取物；
约15.5％甘油；
约5.8％向日葵卵磷脂；和
约5.8％水。
241.一种在有此需要的兽医受试者中治疗或减轻疼痛的方法，包括施用包含以下物质的剂型：
***提取物；
花生酱；
米糠；
葡糖胺HCL；
甘薯；
干燥的糖蜜；
山梨酸
酿酒酵母；
糖；
水；
甘油；
马铃薯淀粉；
脱水花生酱；
米淀粉；和
瓜尔胶。
242.一种在有此需要的兽医受试者中治疗癫痫的方法，包括施用包含以下物质的剂型：
***提取物；
花生酱；
米糠；
葡糖胺HCL；
甘薯；
干燥的糖蜜；
山梨酸
酿酒酵母；
糖；
水；
甘油；
马铃薯淀粉；
脱水花生酱；
米淀粉；和
瓜尔胶。
243.一种在有此需要的兽医受试者中治疗癌症的方法，包括施用包含以下物质的剂型：
***提取物；
花生酱；
米糠；
葡糖胺HCL；
甘薯；
干燥的糖蜜；
山梨酸
酿酒酵母；
糖；
水；
甘油；
马铃薯淀粉；
脱水花生酱；
米淀粉；和
瓜尔胶。
244.一种在有此需要的兽医受试者中改善生活质量的方法，包括施用包含以下物质的剂型：
***提取物；
花生酱；
米糠；
葡糖胺HCL；
甘薯；
干燥的糖蜜；
山梨酸
酿酒酵母；
糖；
水；
甘油；
马铃薯淀粉；
脱水花生酱；
米淀粉；和
瓜尔胶。
245.根据权利要求241-244中任一项所述的方法，其中所述剂型包含：
约5.0％***提取物；
约15.0％花生酱；
约12.5％米糠；
约12.75％葡糖胺HCL；
约5.5％甘薯；
约8.0％干燥的糖蜜；
约1％山梨酸；
约5.0％酿酒酵母；
约6.0％糖；
约9.25％水；
约13.0％甘油；
约2.0％马铃薯淀粉；
约1.0％脱水花生酱；
约2.0％米淀粉；和
约2.0％瓜尔胶。
246.根据权利要求241-244中任一项所述的方法，其中所述剂型包含：约5.0％***提取物；
约15.0％花生酱；
约13.0％米糠；
约8.5％葡糖胺HCL；
约6.0％甘薯；
约9.0％干燥的糖蜜；
约1％山梨酸；
约5.0％酿酒酵母；
约6.0％糖；
约9.5％水；
约13.0％甘油；
约4.0％马铃薯淀粉；
约1.0％脱水花生酱；
约2.0％米淀粉；和
约2.0％瓜尔胶。
247.根据权利要求241-244所述的方法，其中所述剂型包含：
约3.0-10.0％***提取物；
约10.0-20.0％花生酱；
约10.0-15.0％米糠；
约5.0-15.0％葡糖胺HCL；
约4.0-10.0％甘薯；
约6.0-13.0％干燥的糖蜜；
约0.5-5.0％山梨酸；
约2.0-8.0％酿酒酵母；
约3.0-8.0％糖；
约5.0-15.0％水；
约8.0-18.0％甘油；
约1.0-8.0％马铃薯淀粉；
约0.5-5.0％脱水花生酱；
约1.0-5.0％米淀粉；和
约1.0-5.0％瓜尔胶。
248.根据权利要求241-244中任一项所述的方法，其中所述剂型包含约5.0％***提取物。
249.根据权利要求229-240中任一项所述的方法，其中所述矫味剂选自樟脑草油、鸡肝粉末、家禽提取物、麦芽糖糊精、黄油和培根。
250.根据权利要求229-240中任一项所述的方法，其中所述矫味剂是鸡肝粉末。
251.根据权利要求229-240中任一项所述的方法，其中所述矫味剂是樟脑草油。
252.根据权利要求229-251中任一项所述的方法，其中所述剂型包含假荆芥内酯。
253.根据权利要求229-252中任一项所述的方法，其中所述剂型包含牛磺酸。
254.根据权利要求229-253中任一项所述的方法，其中所述剂型配制为用于口服施用的咀嚼剂。
255.根据权利要求254所述的方法，其中使用冷挤出生产所述咀嚼剂。
256.根据权利要求91、129、164、185、229、235或241中任一项所述的方法，进一步包括给所述受试者施用加巴喷丁。
257.根据权利要求256所述的方法，其中所述疼痛是手术后疼痛。
258.根据权利要求257所述的方法，其中所述兽医受试者已经经历脊柱外科手术。
259.根据权利要求258所述的方法，其中所述脊柱外科手术是半椎板切除术。
260.根据权利要求256-259中任一项所述的方法，其中每6-10小时给所述兽医受试者施用8-12mg/kg的加巴喷丁和6-10mg/kg的***提取物。
261.根据权利要求256-260中任一项所述的方法，其中每8小时给所述兽医受试者施用约10mg/kg的加巴喷丁和约8mg/kg的***提取物。
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