CN114716312A - 半日花烷型二萜化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

半日花烷型二萜化合物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种半日花烷型二萜化合物及其制备方法与应用；所述的半日花烷型二萜化合物是从曲霉属真菌Talaromyces amestolkiae 30# GDMCC 3.619的发酵培养物中分离制备得到；该化合物对人肺癌细胞、人***癌细胞和具有较强的抑制活性，且具有较好的抑制人***癌细胞的迁移作用，因此，该化合物研究开发新型抗肺癌、***癌药物提供了一种先导化合物，具有作为抗肿瘤药物的潜在用途；属于医药生物技术领域。

Description

半日花烷型二萜化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于医药生物技术领域，具体涉及半日花烷型二萜化合物，本发明还涉及该半日花烷型二萜化合物的制备方法，以及在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
恶性肿瘤作为严重危害人类生命和生活质量的主要疾病之一，严重威胁着人们的健康，对肿瘤的预防与治疗一直是医药领域研究的重点和难点。天然产物及其衍生物药物在抗肿瘤治疗和预防发挥着重要作用，其中海洋真菌由于海洋的独特环境，具有特异性的代谢方式，能够代谢产生结构新型的具有多种生物活性的天然化合物，是新型抗肿瘤药物先导物的重要来源之一。海洋真菌Talaromyces amestolkiae 30#是一株来源于红树林根际土壤的篮状曲霉属真菌，其粗提物具有强的抗肿瘤活性，其菌株次生代谢产物值得深入研究。
发明内容
针对上述问题，本发明的第一个目的是提供具有抑制肿瘤活性的半日花烷型二萜类化合物。
本发明的化合物，其结构如式（І）所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
式（І）。
本发明的第二个目的是提供上述半日花烷型二萜类化合物的制备方法，该化合物是从篮状曲霉属真菌Talaromyces amestolkiae 30#发酵培养物中分离制备得到。
本发明提供的洋真菌Talaromyces amestolkiae 30#于2021年12月31日保藏于广东省微生物菌种保藏中心（GDMCC），其保藏编号为： GDMCC NO. 62147。地址：广东省广州市先烈中路100号59号楼广东省科学院微生物研究所。
优选地，具体步骤如下：
A、制备海洋真菌Talaromyces amestolkiae 30#的发酵培养物。
B、将发酵物用氯仿:甲醇（体积比1:1）浸提浓缩，得到氯仿甲醇提取物浸膏，此浸膏再用水:乙酸乙酯（体积比1:1）分配萃取，浓缩乙酸乙酯层，得到乙酸乙酯粗浸膏；
将得到的粗浸膏经过硅胶柱层析，用石油醚-乙酸乙酯以体积比为9:1, 4:1, 7:3, 1:1, 3:7, 0:1和乙酸乙酯-甲醇以体积比为4:1依次作为洗脱剂，梯度洗脱，得7个组分Fr.1-Fr.7。
收集石油醚:乙酸乙酯体积比 7:3洗脱组分Fr.3，继续采用硅胶柱层析，用氯仿－甲醇体系，体积比为1:0，50:1，30:1，20:1，10:1梯度洗脱顺序得5个组分Fr.3.1-Fr.3.5。
将组分Fr.3.4，继续经sephadex LH-20柱层析分离，用纯甲醇作为洗脱剂洗脱，分离纯化得到半日花烷型二萜类化合物。
所述的制备海洋真菌Talaromyces amestolkiae 30#的发酵产物是以海洋真菌Talaromyces amestolkiae 30#作为发酵菌株在放大发酵培养基中培养得到海洋真菌Talaromyces amestolkiae 30#的发酵产物；所述的放大培养基，为大米固体培养基：按单个培养基比例计，包括大米100 g，自制海水100 mL（海盐2克，水100 mL），通过对半日花烷型二萜类化合物的抗肿瘤活性评价，发现半日花烷型二萜类化合物对人肺癌细胞株（A549）、人***癌细胞株（PC-3）和（VCap）具有明显抑制作用，且有明显的抑制人***癌细胞株（PC-3）细胞迁移作用。
因此，本发明的第三个目的是提供半日花烷型二萜类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
优选地，所述的抗肿瘤药物为抗人肺癌药物。
本发明的第四个目的是提供一种抗肿瘤药物，包括有效量的作为活性成份的半日花烷型二萜类化合物或其药用盐，和药学上可以接受的载体。
优选，所述的抗肿瘤药物为抗人肺癌药物。
本发明的半日花烷型二萜类半日花烷型二萜类化合物对肿瘤细胞具有明显的抑制作用，且对肿瘤迁移也有抑制作用，可以用于制备抗肿瘤药物，用于预防和***，因此本发明为开发新的抗肿瘤药物提供候选化合物，对开发中国海洋药物资源具有重要的意义。
附图说明
图1是半日花烷型二萜化合物的1H NMR谱；
图2是半日花烷型二萜化合物的13C NMR谱；
图3是半日花烷型二萜化合物的HR-ESIMS谱；
图4是半日花烷型二萜化合物的1H-1H COSY和部分HMBC相关信息；
图5是半日花烷型二萜化合物的ECD谱图；
图6是半日花烷型二萜化合物（10 μM）的细胞划痕实验图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
1. Talaromyces amestolkiae 30 #, GDMCC NO. 62147的固体发酵通过下述步骤制得的：
本发明的Talaromyces amestolkiae 30#, GDMCC NO. 62147保藏于广东省微生物菌种保藏中心（GDMCC）。
（1）种子培养：
将蓝状曲霉属真菌Talaromyces amestolkiae 30 #, GDMCC NO. 62147的菌丝体接种于马铃薯葡萄糖琼脂培养基（PDA）平板中，在28℃条件下静置培养12天活化菌株，然后取约1.5×1.5 cm2带有菌丝的琼脂块接种于马铃薯葡萄糖肉汤（PDB）培养基中，28℃，以160rpm的转速，培养7天，得种子培养液。
（2）放大培养：
放大培养基为大米固体培养基：按单个培养基比例计，1000mL三角瓶中包括大米100g，自制海水100 mL（海盐2克，水100 mL），pH 7.2-7.4。
在无菌操作下，将培养好的种子培养液分别接种于放大发酵固体培养基中，每1000 mL锥形瓶（含大米100g，自制海水100 mL）中加入种子培养液5 mL，共计70瓶。在28℃下，静置培养28天，得海洋真菌Talaromyces amestolkiae 30 #发酵产物。
2.化合物的制备
将发酵物用氯仿:甲醇（体积比1:1）浸提3次浓缩，得到氯仿甲醇提取物浸膏，此浸膏再用水:乙酸乙酯（体积比1:1）分配萃取3次，合并有机相，浓缩乙酸乙酯层，得到乙酸乙酯粗浸膏26.8 g。
将乙酸乙酯粗浸膏经过硅胶柱层析，用石油醚-乙酸乙酯以体积比为9:1, 4:1,7:3, 1:1, 3:7, 0:1和乙酸乙酯-甲醇体积比为4:1依次作为洗脱剂，梯度洗脱，得7个组分Fr.1-Fr.7.
收集石油醚:乙酸乙酯体积比7:3洗脱组分Fr.3（2.8 g），继续采用硅胶柱层析，用氯仿－甲醇体系，体积比为1:0，50:1，30:1，20:1，10:1梯度洗脱顺序得5个组分Fr.3.1-Fr.3.5。
将组分Fr.3.4（0.4 g），继续经sephadex LH-20柱层析分离，用纯甲醇作为洗脱剂洗脱，收集TLC薄层层析以二氯甲烷：甲醇 = 20:1（v/v）展开得Rf = 0 .5的半日花烷型二萜化合物（13.1 mg）。
3 半日花烷型二萜化合物的结构鉴定
1H-NMR、13C-NMR核磁共振谱图用Bruker-Advance 400M核磁共振光谱仪测定，以四甲基硅烷（TMS）为内标；HRMS数据用ThermoFisher LTQ Qrbitrap质谱仪测定；旋光数据用JASCO P-1020 digital polarimeter (JASCO, Japan)旋光仪测定； ECD通过JASCO-810ECD spectrometer测定。
如图1-4所示，图1是半日花烷型二萜化合物的1H NMR谱（DMSO-d6）；图2是半日花烷型二萜化合物的13C NMR谱（DMSO-d6）；图3是半日花烷型二萜化合物的HR-ESIMS谱；图4是通过比较ECD图谱的实验值和计算值来确定化合物的绝对构型；图5是半日花烷型二萜化合物的ECD谱图。
对半日花烷型二萜化合物进行结构分析测试，得到以下理化性质数据，其核磁数据如表1所示：
半日花烷型二萜化合物:白色粉末，HR-ESI-MS m/z 317.1763 [M-H]+( calcdfor C19H26O4, 318.1831)。
表1：半日花烷型二萜化合物在DMSO-d6中的1H (400 MHz)和13C NMR (100 HMz)数据。
Figure DEST_PATH_IMAGE002
Figure DEST_PATH_IMAGE003
经过上述方法分离的目标半日花烷型二萜化合物的结构式，如式（Ⅱ）所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
式（Ⅱ）。
实施例2
测试半日花烷型二萜化合物的体外抗肿瘤活性。
本实验所检测的人类细胞如下：人肺癌细胞株（A549）、人***癌细胞株（PC-3）和（VCap）。
1. MTT法：活细胞线粒体中存在的琥珀酸脱氢酶，可将外源性黄色的噻唑蓝MTT（3-(4,5-dimethylthiazo-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromine）还原为不溶性的蓝紫色甲臜（Formazan），死细胞中此酶消失，MTT不被还原。二甲亚砜（DMSO）溶解甲臜后可用酶标仪在570 nm处检测光密度（OD），光密度值与活细胞数成正比。
2. 试验方法：MTT法：取对数生长期细胞，消化后充分吹打成单细胞悬液，计数后稀释成5×104 cell/mL，接种于96孔培养板中，100 μL/孔。待测样品设计4个浓度级别，阳性对照设计4个浓度级别，然后在实验孔中加入100 μL含不同浓度样品的培养基，平行3孔。空白组加入等体积培养基。将96孔培养板置于37℃，5%CO2饱和湿度培养箱中培养72小时后，弃去培养液，每孔加入新鲜配置的含0.20 mg/mL MTT的无血清培养基100 μL，37℃下继续培养4小时后，除去上清液。每孔加入150 μL DMSO溶解Formazan沉淀，置微量振荡器上震荡5分钟使其充分溶解。在Multiskan FC型酶标仪上测定570 nm处制率作图得到计量曲线，从曲线上读取药物的半数抑制浓度（IC50）值。阳性对照化合物为多西他赛（Docetaxel）。
计算方法：肿瘤细胞生长抑制率（%）=（空白组测定值－样品组测定值/空白组测定值）×100%。
以浓度为横坐标，细胞存活率为纵坐标绘制细胞生长曲线，应用两点法（Reedand Muench法）计算化合物的IC50值。每株细胞系做三次平行实验。
表2. 半日花烷型二萜化合物对肿瘤细胞株和正常细胞的抑制作用(IC50 , μM)
Figure DEST_PATH_IMAGE005
由表2结果可知，本发明半日花烷型二萜化合物对人肺癌细胞株（A549）、人***癌细胞株（PC-3）和（VCap）具有较强的抑制活性，对RAW264.7细胞毒性较小。
3. 细胞划痕实验（伤口愈合实验）
细胞划痕实验是体外检测细胞迁移能力的一种主要检测方法，其原理是当细胞铺满培养皿底部，人为制造一个空白区域，即“划痕”，划痕边缘的细胞会逐渐移动到空白区域，即“划痕愈合”。通过观察不同时期划痕的愈合程度可以判断细胞的迁移能力，其具体实验步骤如下：
（1）首先，用马克笔在6孔板底部画三条等距的平行直线，然后***癌细胞PC-3和VCaP消化，离心，制得单细胞悬液，计算并调整细胞密度为5×105 cells/mL；将单细胞悬液接种于6孔板，每孔2mL，然后培养24h。
（2）24h后，待细胞密度长到铺满孔板底部的95%-100%即可进行划痕实验。用10μL的枪头比着直尺，垂直于孔板背后画的直线，划痕时枪头要垂直，在细胞表面划出均匀的直线。
（3）划痕后，移去旧的培养基，加入PBS清洗三遍，去除漂浮的细胞。然后加入无血清的新鲜培养基，单独给药组和联合给药组中加入药物。给药0h时随机选取4个位置在显微镜下拍照，并记录拍照的位置。24h后，在0h时选取的位置拍照，记录细胞迁移的距离。
（4） 将拍取的照片用Image J软件计算细胞移动的距离，根据在特定时间内细胞移动的距离可以判断药物对细胞迁移能力的影响，具体计算公式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
由图6所示实验结果可知，细胞迁移率为76%，本发明半日花烷型二萜化合物（10 μM）有抑制人***癌PC-3细胞迁移的作用。
上述实验结果表明，半日花烷型二萜化合物对肿瘤细胞的抑制活性明显较强，而且相比于肿瘤细胞，对正常细胞的抑制活性明显较弱，对正常细胞的毒性较小。
综上所述，本发明为创制新的抗肿瘤药物提供了先导化合物候选物，对开发中国海洋生物资源具有重要的意义。

Claims (8)

1.一种半日花烷型二萜化合物，其特征在于，具有如式（І）所示的半日花烷型二萜化合物：
Figure 55244DEST_PATH_IMAGE001
式（І）。
2.一种权利要求1所述的半日花烷型二萜化合物的制备方法，其特征在于，所述的半日花烷型二萜化合物是从海洋真菌Talaromyces amestolkiae 30#的次级代谢产物中制备分离得到的。
3.根据权利要求2所述的半日花烷型二萜化合物的制备方法，其特征在于，依次包括下述：
（1）制备海洋真菌Talaromyces amestolkiae 30 #发酵产物；
（2）将步骤1）制备的发酵物用体积比1:1的氯仿、甲醇浸提浓缩，得到氯仿甲醇提取物浸膏，此浸膏再用体积比1:1的水、乙酸乙酯分配萃取，浓缩乙酸乙酯层，得到乙酸乙酯粗浸膏；
（3）将步骤（2）得到的粗浸膏经过硅胶柱层析，用石油醚-乙酸乙酯以体积比为9:1, 4:1, 7:3, 1:1, 3:7, 0:1和乙酸乙酯-甲醇以体积比为4:1依次作为洗脱剂，梯度洗脱，得7个组分Fr.1-Fr.7；
（4）收集石油醚:乙酸乙酯体积比7:3洗脱组分Fr.3，继续采用硅胶柱层析，用氯仿－甲醇体系，体积比为1:0，50:1，30:1，20:1，10:1梯度洗脱顺序得5个组分Fr.3.1-Fr.3.5；将组分Fr.3.4，继续经sephadex LH-20柱层析分离，用纯甲醇作为洗脱剂洗脱，分离纯化得到半日花烷型二萜化合物。
4.根据权利要求3所述的半日花烷型二萜化合物的制备方法，其特征在于，所述的制备海洋真菌Talaromyces amestolkiae 30 #发酵产物包括下述步骤：
1）种子培养
将蓝状曲霉属真菌Talaromyces amestolkiae 30 #的菌丝体接种于马铃薯葡萄糖琼脂培养基平板中，在28℃条件下静置培养12天活化菌株，然后取1.5×1.5 cm2带有菌丝的琼脂块接种于马铃薯葡萄糖肉汤培养基中，28℃，以160rpm的转速，培养7天，得种子培养液；
2）放大培养
放大培养基为大米固体培养基：按单个培养基比例计，1000mL三角瓶中包括大米100g，自制海水100 mL，pH 7.2-7.4；在无菌操作下，将培养好的种子培养液分别接种于放大发酵固体培养基中，加入种子培养液5 mL，在28℃下，静置培养28天，得海洋真菌Talaromyces amestolkiae 30 #发酵产物。
5.根据权利要求4所述的半日花烷型二萜化合物的制备方法，其特征在于，所述的放大发酵固体培养基为每1000 mL含大米100g，自制海水100 mL的放大发酵固体培养基。
6.根据权利要求4所述的半日花烷型二萜化合物的制备方法，其特征在于，所述的自制海水中水和海盐的比例100mL ：2g。
7.权利要求1所述的半日花烷型二萜化合物或其药用盐在制备抗人肺癌药物中的应用。
8.一种抗人肺癌药物，其特征在于，包括权利要求1中的所述的半日花烷型二萜化合物或其药用盐，以及药学上可以接受的载体。
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