CN114712366A - 一种治疗急性髓系白血病的药物及其应用 - Google Patents
一种治疗急性髓系白血病的药物及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114712366A CN114712366A CN202210337887.8A CN202210337887A CN114712366A CN 114712366 A CN114712366 A CN 114712366A CN 202210337887 A CN202210337887 A CN 202210337887A CN 114712366 A CN114712366 A CN 114712366A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hma
- acute myeloid
- myeloid leukemia
- cells
- treating acute
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 title claims abstract description 78
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 title claims abstract description 73
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 46
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 25
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 33
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 claims abstract description 29
- 108091006647 SLC9A1 Proteins 0.000 claims abstract description 24
- 102100030980 Sodium/hydrogen exchanger 1 Human genes 0.000 claims abstract description 24
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 20
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 14
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 claims description 10
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 claims description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 6
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 4
- 239000000049 pigment Substances 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 22
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 abstract description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 abstract 2
- RQQJJXVETXFINY-UHFFFAOYSA-N 5-(N,N-hexamethylene)amiloride Chemical compound N1=C(N)C(C(=O)N=C(N)N)=NC(Cl)=C1N1CCCCCC1 RQQJJXVETXFINY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 86
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 19
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 18
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 18
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 16
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 15
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 14
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 9
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 8
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 8
- 101800005151 Cholecystokinin-8 Proteins 0.000 description 8
- 102400000888 Cholecystokinin-8 Human genes 0.000 description 8
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 8
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 8
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 8
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 8
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 6
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 6
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 5
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 5
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108050005848 Annexin A10 Proteins 0.000 description 4
- 102100028117 Annexin A10 Human genes 0.000 description 4
- 102000047934 Caspase-3/7 Human genes 0.000 description 4
- 108700037887 Caspase-3/7 Proteins 0.000 description 4
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 4
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 4
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- GBJVVSCPOBPEIT-UHFFFAOYSA-N AZT-1152 Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CC)CCOP(O)(O)=O)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 GBJVVSCPOBPEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 2
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 2
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 2
- 102100022897 Sodium/hydrogen exchanger 10 Human genes 0.000 description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 2
- NTECHUXHORNEGZ-UHFFFAOYSA-N acetyloxymethyl 3',6'-bis(acetyloxymethoxy)-2',7'-bis[3-(acetyloxymethoxy)-3-oxopropyl]-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-5-carboxylate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(C(=O)OCOC(C)=O)=CC=C2C21C1=CC(CCC(=O)OCOC(C)=O)=C(OCOC(C)=O)C=C1OC1=C2C=C(CCC(=O)OCOC(=O)C)C(OCOC(C)=O)=C1 NTECHUXHORNEGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000012105 intracellular pH reduction Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- KWZYQHQNOWRQRG-UHFFFAOYSA-N 3beta-hydroxytremetone Natural products C1=C(C(C)=O)C=C2C(O)C(C(=C)C)OC2=C1 KWZYQHQNOWRQRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPSXFMHXRZAGTG-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-[2-(5-methoxy-2-nitrosophenyl)ethyl]-1-nitrosobenzene Chemical compound COC1=CC=C(N=O)C(CCC=2C(=CC=C(OC)C=2)N=O)=C1 YPSXFMHXRZAGTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 102000052126 Sodium-Hydrogen Exchangers Human genes 0.000 description 1
- 108091006672 Sodium–hydrogen antiporter Proteins 0.000 description 1
- KWZYQHQNOWRQRG-OLZOCXBDSA-N Toxol Chemical compound C1=C(C(C)=O)C=C2[C@@H](O)[C@H](C(=C)C)OC2=C1 KWZYQHQNOWRQRG-OLZOCXBDSA-N 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- 206010045170 Tumour lysis syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010067973 Valinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- -1 absorption promoters Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical class NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- FCFNRCROJUBPLU-UHFFFAOYSA-N compound M126 Natural products CC(C)C1NC(=O)C(C)OC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(C(C)C)OC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(C)OC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(C(C)C)OC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(C)OC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(C(C)C)OC1=O FCFNRCROJUBPLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000000547 effect on apoptosis Effects 0.000 description 1
- 230000000040 effect on leukemia Effects 0.000 description 1
- DANUORFCFTYTSZ-UHFFFAOYSA-N epinigericin Natural products O1C2(C(CC(C)(O2)C2OC(C)(CC2)C2C(CC(O2)C2C(CC(C)C(O)(CO)O2)C)C)C)C(C)C(OC)CC1CC1CCC(C)C(C(C)C(O)=O)O1 DANUORFCFTYTSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 210000003643 myeloid progenitor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- DANUORFCFTYTSZ-BIBFWWMMSA-N nigericin Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]([C@H]([C@]2([C@@H](C[C@](C)(O2)C2O[C@@](C)(CC2)C2[C@H](CC(O2)[C@@H]2[C@H](C[C@@H](C)[C@](O)(CO)O2)C)C)C)O1)C)OC)[C@H]1CC[C@H](C)C([C@@H](C)C(O)=O)O1 DANUORFCFTYTSZ-BIBFWWMMSA-N 0.000 description 1
- 230000021962 pH elevation Effects 0.000 description 1
- 230000006506 pH homeostasis Effects 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 208000037922 refractory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 208000010380 tumor lysis syndrome Diseases 0.000 description 1
- FCFNRCROJUBPLU-DNDCDFAISA-N valinomycin Chemical compound CC(C)[C@@H]1NC(=O)[C@H](C)OC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)OC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)OC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)OC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)OC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)OC1=O FCFNRCROJUBPLU-DNDCDFAISA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种治疗急性髓系白血病的药物及其应用，所述治疗急性髓系白血病的药物包括NHE1抑制剂HMA。本发明创造性地发现NHE1抑制剂HMA能够显著抑制急性髓系白血病的进展，作为一种治疗急性髓系白血病的药物进行使用，丰富了急性髓系白血病的治疗策略。还涉及一种治疗急性髓系白血病的药物组合物，包括HMA与化疗药物，本发明证实HMA与化疗药物联用，一方面能增强化疗药物对AML细胞的杀伤作用；另一方面，能减少化疗药物剂量，减轻化疗药物对人体的毒副作用。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及NHE1抑制剂HMA的药物新用途，具体涉及一种治疗急性髓系白血病的药物及其应用。
背景技术
急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia,AML)是一组由未成熟髓系原始细胞克隆性增殖引起的高度异质性的血液***恶性肿瘤性疾病，目前AML的治疗方法有限，诱导化疗仍是标准的治疗方法，尽管一些患者对诱导化疗有反应，但难治性疾病和复发是治疗失败的主要原因。此外，老年患者的治疗效果更差，中位生存期仅为5-10个月。自2017年以来，已有几种用于AML治疗的新药获得了FDA的批准，其中包括BCL2特异性抑制剂维奈托克(Venetoclax，VEN)。然而，临床上对维奈托克的获得性耐药是一个存在的问题。因此，探索新的治疗方法以获得更有效的AML治疗方法至关重要。
CN110678201A公开了用于治疗非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病和/或小淋巴细胞性淋巴瘤的抗CD19抗体和维奈托克。根据特定的治疗模式，向患有非霍奇金淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和/或小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)的患者施用抗CD19抗体、尤其是MOR00208和维奈托克，以减轻治疗相关的肿瘤溶解综合征。
CN112533604A公开了一种治疗癌症的方法，该方法包括对有需要的受试者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含多个AZD2811纳米颗粒和维奈托克，其中AZD2811纳米颗粒的制备公开于国际申请公开号WO 2015/036792中。研究表明，与任一单独药剂相比，AZD2811纳米颗粒和维奈托克的组合显示出显著增强的组合功效。
细胞内pH稳态是肿瘤发展的一个重要因素。与正常组织不同，肿瘤细胞呈现出相反的pH梯度，即细胞内pH(pHi)偏碱性，以有利于侵袭和转移。胞质碱化依赖于钠-氢交换器(NHEs)等离子转运体。NHE1是表达最广泛的NHE家族成员，NHE1升高已成为实体瘤(如胶质瘤和乳腺癌)的肿瘤发生和预后的标志。因此，诱导细胞酸化成为肿瘤治疗的新方法。最早被广泛使用的NHE1抑制剂是阿米洛利的衍生物，称为吡嗪基胍型抑制剂。其中，5-N,N(hexamethylene)amiloride(HMA)的效应最强。已有研究证实了HMA在治疗乳腺癌中的有效性，然而由于实体肿瘤与血液肿瘤具有明显的异质性，HMA在AML中的作用仍有待研究。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供NHE1抑制剂HMA的药物新用途，具体涉及一种治疗急性髓系白血病的药物及其应用。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种治疗急性髓系白血病的药物，所述治疗急性髓系白血病的药物包括NHE1抑制剂HMA，所述HMA的化学式如下所示：
本发明创造性地发现NHE1抑制剂HMA能够显著抑制急性髓系白血病(AML)的进展，作为一种治疗急性髓系白血病的药物进行使用，本发明基于AML细胞株、小鼠实验及临床样本为研究对象，验证了NHE1抑制剂HMA在AML细胞株中能够抑制细胞的增殖和促进其凋亡，对AML病人的原代细胞具有杀伤作用，可以在体内有效地抑制AML的进展，丰富了急性髓系白血病的治疗策略。
优选地，所述治疗急性髓系白血病的药物还包括药用辅料，所述药用辅料包括载体材料、稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂、香味剂、甜味剂或色素中的任意一种或至少两种的组合。
所述至少两种的组合例如载体材料、填充剂、粘合剂的组合、润滑剂、稳定剂和香味剂的组合、赋形剂、填充剂和湿润剂的组合等，其他任意的组合方式均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，所述治疗急性髓系白血病的药物的剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、缓释制剂、纳米制剂或注射剂。
第二方面，本发明提供NHE1抑制剂HMA在制备治疗急性髓系白血病的药物中的应用。
第三方面，本发明提供NHE1抑制剂HMA在制备化疗药物增敏剂中的应用。
本发明还提供NHE1抑制剂HMA在制备用于治疗对化疗药物不敏感的急性髓系白血病患者的产品中的应用；还提供NHE1抑制剂HMA在制备提高急性髓系白血病患者对化疗药物的敏感性的产品中的应用；还提供NHE1抑制剂HMA在制备提高急性髓系白血病细胞系对化疗药物的敏感性的产品中的应用。
在上述应用中，所述化疗药物包括维奈托克、阿糖胞苷或地西他滨。
第四方面，本发明提供一种治疗急性髓系白血病的药物组合物，所述治疗急性髓系白血病的药物组合物包括NHE1抑制剂HMA和化疗药物，所述HMA的化学式如下所示：
本发明证实HMA与化疗药物联用，一方面能增强化疗药物对AML细胞的杀伤作用；另一方面，能减少化疗药物剂量，减轻化疗药物对人体的毒副作用。试验结果表明，HMA联合化疗药物作用于AML细胞株，对AML细胞的杀伤作用较单用化疗药物或HMA明显增强，即HMA与化疗药物联用具有协同作用，能够明显增强AML细胞对化疗药物的敏感性；HMA与化疗药物联合应用可抑制AML病人原代细胞的增殖，并且也具有协同效应；通过建立CDX小鼠模型，并进行化疗药物和HMA单药及联合处理，发现两药联用可以在体内更有效地抑制AML的进展。
优选地，所述药物组合物为两种单独制剂的组合。
优选地，所述两种单独制剂独立地选自片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、缓释制剂、纳米制剂或注射剂。
所述两种单独制剂同时施用或者依次间隔施用或者依次交替施用。
优选地，所述化疗药物包括维奈托克、阿糖胞苷或地西他滨。
优选地，所述药物组合物还包括药用辅料，所述药用辅料包括载体材料、稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂、香味剂、甜味剂或色素中的任意一种或至少两种的组合。
所述至少两种的组合例如载体材料、填充剂、粘合剂的组合、润滑剂、稳定剂和香味剂的组合、赋形剂、填充剂和湿润剂的组合等，其他任意的组合方式均可选择，在此便不再一一赘述。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明创造性地发现NHE1抑制剂HMA能够显著抑制急性髓系白血病(AML)的进展，作为一种治疗急性髓系白血病的药物进行使用，本发明基于AML细胞株、小鼠实验及临床样本为研究对象，验证了NHE1抑制剂HMA在AML细胞株中能够抑制细胞的增殖和促进其凋亡，对AML病人的原代细胞具有杀伤作用，丰富了急性髓系白血病的治疗策略。
本发明证实HMA与化疗药物联用，一方面能增强化疗药物对AML细胞的杀伤作用；另一方面，能减少化疗药物剂量，减轻化疗药物对人体的毒副作用。试验结果表明，HMA联合化疗药物作用于AML细胞株，对AML细胞的杀伤作用较单用化疗药物或HMA明显增强，即HMA与化疗药物联用具有协同作用，能够明显增强AML细胞对化疗药物的敏感性；HMA与化疗药物联合应用可抑制AML病人原代细胞的增殖，并且也具有协同效应；通过建立CDX小鼠模型，并进行化疗药物和HMA单药及联合处理，发现两药联用可以在体内更有效地抑制AML的进展。
附图说明
图1是HMA对MV4-11细胞内pH的影响结果图；
图2是HMA对MV4-11细胞的细胞活力的影响结果图；
图3是HMA对MV4-11细胞的细胞凋亡的影响结果图；
图4是HMA对MV4-11细胞的Caspase-3/7活性的影响结果图；
图5是HMA对AML原代细胞的细胞活力的影响结果图；
图6是HMA对AML原代细胞的细胞凋亡的影响结果图；
图7是维奈托克和HMA联用对MV4-11细胞的细胞活力的影响结果图；
图8是维奈托克和HMA联用对MV4-11细胞的细胞凋亡的影响结果图；
图9是Bliss模型分析HMA和维奈托克在MV4-11细胞上的协同作用结果图；
图10是维奈托克和HMA联用对小鼠的生存期影响结果图；
图11是维奈托克和HMA联用对小鼠骨髓、脾脏及外周血AML浸润比例的结果统计图；
图12是维奈托克和HMA联用对小鼠骨髓、脾脏的免疫组化实验结果图；
图13是维奈托克和HMA联用对AML原代细胞的细胞活力的影响结果图；
图14是维奈托克和HMA联用对AML原代细胞的细胞凋亡的影响结果图；
图15是Bliss模型分析维奈托克和HMA在AML原代细胞上的协同作用结果图；
图16是阿糖胞苷和HMA联用对MV4-11细胞的细胞活力的影响结果图；
图17是地西他滨和HMA联用对MV4-11细胞的细胞活力的影响结果图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
下述实施例涉及的NHE1抑制剂HMA购自上海皓元生物科技有限公司(MCE)，型号为HY-128067；药物维奈托克购自MCE，型号为HY-15531；药物阿糖胞苷购自MCE，型号为HY-13605；药物地西他滨购自MCE，型号为HY-A0004。
下述实施例涉及的AML患者新鲜骨髓样本来源于暨南大学附属第一医院血液科。
下述实施例涉及的NCG小鼠购自于广东集萃药康生物科技有限公司，鼠龄6-8周。
实施例1
NHE1抑制剂HMA对白血病细胞的增殖抑制和凋亡促进作用：
将4×106个MV4-11细胞接种于六孔板，加入不同浓度的NHE1抑制剂，使终浓度分别为0,5μM,10μM,20μM；吹匀，放入培养箱中培养48h后进行下列实验：
(1)细胞内pH检测：
制定标准曲线：用PBS清洗细胞两次，加入终浓度5μM的BCECF-AM探针，避光室温染色30分钟。用PBS清洗一次，用不同pH的校准Buffer重悬，加入10μmol Nigericin和Valinomycin，孵育10分钟，使细胞内pH分别达到4.5,5.5,6.5,7.5；使用酶标仪检测在激发光分别为490nm和440nm，发射光为535nm的荧光强度，求出490nm/440nm的荧光比值，做出pH值与荧光比值之间关系的标准曲线。
细胞内pH测定：收集细胞，用PBS清洗细胞两次，加入终浓度5μM的BCECF-AM探针，避光室温染色30分钟。使用酶标仪检测在激发光分别为490nm和440nm，发射光为535nm的荧光强度，求出490nm/440nm的荧光比值，通过标准曲线计算细胞内pH值。
结果如图1所示，图1结果表明，随着HMA浓度增加，细胞内pH降低，说明HMA可导致胞内酸化。
(2)细胞活力检测：
将MV4-11细胞按照5×104个/mL的细胞接种密度接种于96孔板中，不同处理的细胞均设置3-4个副孔，按每孔100μL的体积进行接种；分别加入HMA使终浓度分别为0,5μM,10μM,20μM轻微震荡混匀后将96孔板放入细胞培养箱中，分别培养共24h,48h和72h；向每孔加入10μl CCK8工作溶液，混匀后培养箱避光继续培养3小时，然后用酶标仪检测波长450nm处的吸光度。结果如图2所示，图2结果表明，HMA可明显抑制AML细胞活力，且呈浓度依赖性和时间依赖性。
(3)细胞凋亡检测：
MV4-11细胞经过相应浓度HMA处理48h后，收集于流式管，用PBS洗涤一次，加入Binding Buffer重悬细胞。加入5μl Annexin V和10μl PI进行染色，同时设立Annexin V和PI单染对照以及阴性对照。轻轻混匀，室温避光孵育15分钟。用BD FACS Canto流式细胞仪检测并收集数据。结果如图3所示，图3结果显示，HMA可促进细胞凋亡。
(4)Caspase-3/7活性检测：
MV4-11细胞经过相应浓度HMA处理48h后，加入Caspase-3/7底物Z-DEVD-Rh 110-DVED-Z工作液，放于培养箱内孵育2h。收集细胞于流式管，用PBS洗涤一次，用BD FACSCanto流式细胞仪检测FITC通道荧光强度并收集数据。结果如图4所示，图4表明，HMA可激活Caspase-3/7。
实施例2
HMA对AML病人的原代细胞的增殖抑制和凋亡促进作用：
(1)骨髓单个核细胞的分离与培养：
收集5mL AML患者新鲜骨髓样本至紫头肝素抗凝管中，将新鲜骨髓样本与等体积的PBS(4℃预冷)混合均匀；取一洁净15mL离心管，向管中加入3mL人淋巴细胞分离液，吸取上述稀释骨髓样本，将离心管倾斜固定45度，避免晃动，并沿离心管管壁将骨髓样本缓慢地加入淋巴细胞分离液上，使分离液与骨髓液液面之间出现明显分层。将离心管放置于离心机中，以2000rpm离心20分钟。轻轻取出离心管，避免震荡，取另一15mL无菌离心管加入2mLPBS，小心吸取第二层单个核细胞层加入管中，吹打混匀。将离心管放置于离心机中，设置参数为1000rpm离心5分钟，丢弃上清；予以红细胞裂解液静置裂解7分钟后予以4℃预冷的PBS溶液反复洗涤、离心2次后备用。
按照79％(v/v)αMEM+20％(v/v)FBS+1％(v/v)双抗的比例配置原代细胞培养基，并加入SCF(50ng/ml)、IL3(10ng/ml)、FLT3(50ng/ml)、IL6(20ng/ml)和TPO(25ng/ml)。将上述分离的原代细胞以1×106个/mL的密度置于培养箱中。
(2)细胞活力检测：
将原代细胞按照4×105个/mL的密度接种于96孔板中，不同处理的细胞均设置3-4个副孔，按每孔100μL的体积进行接种；分别给予不同浓度的HMA处理(0,5μM,10μM,20μM,40μM)，轻微震荡混匀后将96孔板放入细胞培养箱中，培养48h；向每孔加入10μl CCK8工作溶液，混匀后培养箱避光继续培养3小时，然后用酶标仪检测波长450nm处的吸光度。结果如图5所示(图中#数字代表不同的样品编号)，图5表明，HMA可明显抑制AML原代细胞活力，且呈浓度梯度依赖性。
(3)细胞凋亡检测：
将原代细胞按照4×105个/mL的密度接种于六孔板中，分别给予不同浓度的HMA(0,5μM,10μM,20μM,40μM)，处理48h后，收集于流式管，用PBS洗涤一次，加入BindingBuffer重悬细胞。加入5μl Annexin V和10μl PI进行染色，同时设立Annexin V和PI单染对照以及阴性对照。轻轻混匀，室温避光孵育15分钟。用BD FACS Canto流式细胞仪检测并收集数据。结果如图6所示(图中#数字代表不同的样品编号)，图6显示，HMA可促进AML原代细胞凋亡。
实施例3
HMA与维奈托克联合应用对白血病细胞的增殖抑制和凋亡促进作用：
将4×106个MV4-11细胞接种于六孔板，分别给予不加药，0.1μM维奈托克，10μMHMA以及两药联用；吹匀，放入培养箱中培养48h后进行下列实验：
(1)细胞活力检测：
将MV4-11细胞按照5×104个/mL的细胞接种密度接种于96孔板中，不同处理的细胞均设置3-4个副孔，按每孔100μL的体积进行接种；分别给予上述处理，轻微震荡混匀后将96孔板放入细胞培养箱中，培养48h；向每孔加入10μl CCK8工作溶液，混匀后培养箱避光继续培养3小时，然后用酶标仪检测波长450nm处的吸光度。结果如图7所示，图7表明，维奈托克和HMA均可明显抑制AML细胞活力，且两药联合应用可起到更明显的作用。
(2)细胞凋亡检测：
MV4-11细胞分别经过上述处理48h后，收集于流式管，用PBS洗涤一次，加入Binding Buffer重悬细胞。加入5μl Annexin V和10μl PI进行染色，同时设立Annexin V和PI单染对照以及阴性对照。轻轻混匀，室温避光孵育15分钟。用BD FACS Canto流式细胞仪检测并收集数据。结果如图8所示，图8显示，维奈托克和HMA均可促进细胞凋亡，且两药联合应用的促凋亡作用更显著。
(3)计算联合指数及构建Bliss模型：
将MV4-11细胞按照5×104个/mL的细胞接种密度接种于96孔板中，不同处理的细胞均设置3-4个副孔，按每孔100μL的体积进行接种；分别给予不同浓度的维奈托克，不同浓度的HMA以及两药联用，具体浓度如下；吹匀，放入培养箱中培养48h；向每孔加入10μl CCK8工作溶液，混匀后培养箱避光继续培养3小时，然后用酶标仪检测波长450nm处的吸光度。得到细胞活性数据，利用Compusyn软件计算联合指数；利用SynergyFimder网站(http://www.synergyfinder.org/)构建Bliss模型。
结果如图9所示，图9表明维奈托克与HMA联用的联合指数为0.34-0.56，呈协同作用(a)；且不同浓度的HMA和维奈托克联用均表现为协同效果(b)；通过构建Bliss模型，同样可以判定HMA和维奈托克的联合作用为协同(c)。
实施例4
HMA与维奈托克联合应用对AML小鼠的治疗效果：
(1)构建CDX小鼠模型：
将1×106个MV4-11细胞经尾静脉注射到NCG小鼠中，诱导其发生AML。在建模第四天将小鼠随机分为四组，分别是对照组、维奈托克组、HMA组以及联合组；从第五天开始给药，对照组灌胃给予溶剂，维奈托克组灌胃给予50mg/kg维奈托克，HMA组灌胃给予20mg/kgHMA，联合组每次同时灌胃给予两药物，每周五次。给药14天后每组处死3只小鼠，收集外周血、骨髓及脾脏，检测hCD45比例，每组其余小鼠记录生存时间，进行生存分析。结果如图10所示，图10结果可知：维奈托克或HMA单用的生存时间有所增加，且两药联合应用起到更明显的延长生存期作用。
(2)检测AML浸润比例：
收集的骨髓进行冲洗后，脾脏进行研磨后，以及外周血均进行红细胞裂解，用PBS清洗一次并用45μm滤网进行过滤，用缓冲液进行重悬(PBS+2％FBS)，取200μl于流式管，用以下抗体进行染色：APC-Cy7-hCD45，PE-hCD33和PI。冰上避光染色20分钟，加入2ml缓冲液洗涤一次，用300μl缓冲液重悬后，用BD FACS Canto流式细胞仪检测并收集数据。结果如图11所示，可知两药联用组的骨髓、脾脏及外周血中的hCD45均明显低于单用组，说明两药联合可以起到更好的杀伤AML效果。
(3)股骨、脾脏的固定和免疫组化：
将收集的小鼠股骨和脾脏放入4％多聚甲醛固定液中，使细胞的蛋白变性凝固，从而保持细胞原始的形态与结构，进行免疫组化实验。结果如图12所示，表明联用组的脾脏及骨髓中的hCD45阳性比例较两单用组更低。
实施例5
HMA与维奈托克联合应用对AML病人的原代细胞的增殖抑制和凋亡促进作用：
(1)骨髓单个核细胞的分离与培养：
收集5mL AML患者新鲜骨髓样本至紫头肝素抗凝管中，将新鲜骨髓样本与等体积的PBS(4℃预冷)混合均匀；取一洁净15mL离心管，向管中加入3mL人淋巴细胞分离液，吸取上述稀释骨髓样本，将离心管倾斜固定45度，避免晃动，并沿离心管管壁将骨髓样本缓慢地加入淋巴细胞分离液上，使分离液与骨髓液液面之间出现明显分层。将离心管放置于离心机中，以2000rpm离心20分钟。轻轻取出离心管，避免震荡，取另一15mL无菌离心管加入2mLPBS，小心吸取第二层单个核细胞层加入管中，吹打混匀。将离心管放置于离心机中，设置参数为1000rpm离心5分钟，丢弃上清；予以红细胞裂解液静置裂解7分钟后予以4℃预冷的PBS溶液反复洗涤、离心2次后备用。
按照79％(v/v)αMEM+20％(v/v)FBS+1％(v/v)双抗的比例配置原代细胞培养基，并加入SCF(50ng/ml)、IL3(10ng/ml)、FLT3(50ng/ml)、IL6(20ng/ml)和TPO(25ng/ml)。将上述分离的原代细胞以1×106个/mL的密度置于培养箱中。
(2)细胞活力检测：
将原代细胞按照4×105个/mL的密度接种于96孔板中，不同处理的细胞均设置3-4个副孔，按每孔100μL的体积进行接种；分别给予DMSO(0.1％)、维奈托克(0.1μM)、HMA(10μM)以及两药联用，轻微震荡混匀后将96孔板放入细胞培养箱中，培养48h；向每孔加入10μlCCK8工作溶液，混匀后培养箱避光继续培养3小时，然后用酶标仪检测波长450nm处的吸光度。结果如图13所示(图中#数字代表不同的样品编号)，结果表明，HMA联合维奈托克可较单用组明显抑制AML原代细胞活力。
(3)细胞凋亡检测：
将原代细胞按照4×105个/mL的密度接种于六孔板中，分别给予DMSO(0.1％)、维奈托克(0.1μM)、HMA(10μM)以及两药联用，处理48h后，收集于流式管，用PBS洗涤一次，加入Binding Buffer重悬细胞。加入5μl Annexin V和10μl PI进行染色，同时设立Annexin V和PI单染对照以及阴性对照。轻轻混匀，室温避光孵育15分钟。用BD FACS Canto流式细胞仪检测并收集数据。结果如图14所示(图中#数字代表不同的样品编号)，结果显示，HMA与维奈托克联合应用可促进AML原代细胞凋亡。
(4)构建Bliss模型：
将原代细胞按照4×105个/mL的密度接种于96孔板中，不同处理的细胞均设置3-4个副孔，按每孔100μL的体积进行接种；分别给予不同浓度的维奈托克，不同浓度的HMA以及两药连用，具体浓度如下所示；吹匀，放入培养箱中培养48h；向每孔加入10μl CCK8工作溶液，混匀后培养箱避光继续培养3小时，然后用酶标仪检测波长450nm处的吸光度。得到细胞活性数据，利用SynergyFimder网站(http://www.synergyfinder.org/)构建Bliss模型。
结果如图15所示(图中#数字代表不同的样品编号)：HMA与维奈托克联用在AML原代细胞中的效果可以判定为协同效应。
实施例6
HMA与阿糖胞苷联合应用对白血病细胞的增殖抑制作用：
将MV4-11细胞按照5×104个/mL的细胞接种密度接种于96孔板中，不同处理的细胞均设置3-4个副孔，按每孔100μL的体积进行接种；分别给予给予不加药，0.5μM阿糖胞苷(Ara-C)，10μM HMA以及两药联用，轻微震荡混匀后将96孔板放入细胞培养箱中，培养48h；向每孔加入10μl CCK8工作溶液，混匀后培养箱避光继续培养3小时，然后用酶标仪检测波长450nm处的吸光度。结果如图16所示，图16表明，阿糖胞苷和HMA均可明显抑制AML细胞活力，且两药联合应用可起到更明显的作用。
实施例7
HMA与地西他滨联合应用对白血病细胞的增殖抑制作用：
将MV4-11细胞按照5×104个/mL的细胞接种密度接种于96孔板中，不同处理的细胞均设置3-4个副孔，按每孔100μL的体积进行接种；分别给予给予不加药，5μM地西他滨(DAC)，10μM HMA以及两药联用，轻微震荡混匀后将96孔板放入细胞培养箱中，培养48h；向每孔加入10μl CCK8工作溶液，混匀后培养箱避光继续培养3小时，然后用酶标仪检测波长450nm处的吸光度。结果如图17所示，图17表明，阿糖胞苷和HMA均可明显抑制AML细胞活力，且两药联合应用可起到更明显的作用。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的一种治疗急性髓系白血病的药物及其应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
Claims (10)
1.一种治疗急性髓系白血病的药物，其特征在于，所述治疗急性髓系白血病的药物包括NHE1抑制剂HMA，所述HMA的化学式如下所示：
2.如权利要求1所述的治疗急性髓系白血病的药物，其特征在于，所述治疗急性髓系白血病的药物还包括药用辅料，所述药用辅料包括载体材料、稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂、香味剂、甜味剂或色素中的任意一种或至少两种的组合。
3.如权利要求1或2所述的治疗急性髓系白血病的药物，其特征在于，所述治疗急性髓系白血病的药物的剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、缓释制剂、纳米制剂或注射剂。
4.NHE1抑制剂HMA在制备治疗急性髓系白血病的药物中的应用。
5.NHE1抑制剂HMA在制备化疗药物增敏剂中的应用。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述化疗药物包括维奈托克、阿糖胞苷或地西他滨。
7.一种治疗急性髓系白血病的药物组合物，其特征在于，所述治疗急性髓系白血病的药物组合物包括NHE1抑制剂HMA和化疗药物，所述HMA的化学式如下所示：
8.如权利要求7所述的治疗急性髓系白血病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为两种单独制剂的组合；
优选地，所述两种单独制剂独立地选自片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、缓释制剂、纳米制剂或注射剂。
9.如权利要求7所述的治疗急性髓系白血病的药物组合物，其特征在于，所述化疗药物包括维奈托克、阿糖胞苷或地西他滨。
10.如权利要求7-9中任一项所述的治疗急性髓系白血病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括药用辅料，所述药用辅料包括载体材料、稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂、香味剂、甜味剂或色素中的任意一种或至少两种的组合。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210337887.8A CN114712366A (zh) | 2022-03-31 | 2022-03-31 | 一种治疗急性髓系白血病的药物及其应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210337887.8A CN114712366A (zh) | 2022-03-31 | 2022-03-31 | 一种治疗急性髓系白血病的药物及其应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114712366A true CN114712366A (zh) | 2022-07-08 |
Family
ID=82241275
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210337887.8A Pending CN114712366A (zh) | 2022-03-31 | 2022-03-31 | 一种治疗急性髓系白血病的药物及其应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114712366A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115531547A (zh) * | 2022-10-18 | 2022-12-30 | 厦门大学附属第一医院 | 一种具有预防、缓解或治疗急性髓系白血病功效的联合用药物组合物及其应用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20210214731A1 (en) * | 2019-10-25 | 2021-07-15 | President And Fellows Of Harvard College | Methods for treating cancer |
-
2022
- 2022-03-31 CN CN202210337887.8A patent/CN114712366A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20210214731A1 (en) * | 2019-10-25 | 2021-07-15 | President And Fellows Of Harvard College | Methods for treating cancer |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| SHIN YOUNG HYUN等: "Induction of apoptosis and differentiation by Na/H exchanger 1 modulation in acute myeloid leukemia cells", 《BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS》 * |
| XINYA JIANG等: "Hexamethylene Amiloride Suppresses Acute Myeloid Leukemia and Enhances Sensitivity to Venetoclax", 《SNEAK PEEK（CELL PRESS预印本平台）》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115531547A (zh) * | 2022-10-18 | 2022-12-30 | 厦门大学附属第一医院 | 一种具有预防、缓解或治疗急性髓系白血病功效的联合用药物组合物及其应用 |
| CN115531547B (zh) * | 2022-10-18 | 2023-08-18 | 厦门大学附属第一医院 | 一种具有预防、缓解或治疗急性髓系白血病功效的联合用药物组合物及其应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106821985B (zh) | 一种适配体修饰的携氧载药多功能脂质体复合物 | |
| CN105338973A (zh) | 使用辅酶q10联合疗法治疗癌症 | |
| Fujimori et al. | Paclitaxel-induced cell-mediated hypersensitivity pneumonitis: diagnosis using leukocyte migration test, bronchoalveolar lavage and transbronchial lung biopsy | |
| CN106102745A (zh) | 治疗和预防移植物抗宿主病的方法 | |
| Einzig et al. | Phase II trial of taxol in patients with metastatic renal cell carcinoma | |
| CN106222141B (zh) | Nk细胞培养液和细胞培养方法 | |
| CN105125576B (zh) | 一种用于治疗癌症的药物组合物 | |
| CN113322065B (zh) | 一种荧光碳量子点及其制备方法和在制备抗肿瘤药物增敏剂中的用途 | |
| CN114712366A (zh) | 一种治疗急性髓系白血病的药物及其应用 | |
| CN109700799A (zh) | 牛樟芝素及其微纳米颗粒在制备肿瘤免疫治疗药物中的应用 | |
| Faranoush et al. | Evaluation of the in vitro and in vivo effect of liposomal doxorubicin along with oncolytic Newcastle disease virus on 4T1 cell line: Animal preclinical research | |
| CN113616652A (zh) | Sms2抑制剂在制备治疗高侵袭性乳腺癌药物中的应用 | |
| CN113181166B (zh) | 莪术烯醇在制备抗肺癌药物中的应用 | |
| CN108047308A (zh) | 一种***的抗原肽链组及其在药物中的应用 | |
| CN113995753A (zh) | 一种中药分子槐果碱在制备治疗胶质母细胞瘤药物上的应用 | |
| CN111012775A (zh) | 洛铂在制备治疗膀胱癌药物中的应用 | |
| CN108379583B (zh) | 一种肿瘤转移药物治疗的靶标及其应用 | |
| CN106974903A (zh) | 洛铂在制备治疗恶性滋养细胞肿瘤药物中的应用 | |
| US20110159131A1 (en) | Use of strains of lactobacillus and by-products thereof for inhibiting formation of blood vessels | |
| CN109260197A (zh) | 靛玉红类化合物和硼替佐米在制备治疗多发性骨髓瘤的药物中的用途 | |
| CN105920604B (zh) | 用于治疗白血病的联合用药物及其在治疗白血病中的应用 | |
| CN116983310B (zh) | 一种治疗肝癌的药物组合物及其应用 | |
| WO2021143754A1 (zh) | 用于癌症治疗的组合及其应用 | |
| CN115990162B (zh) | 4-羟基-2-吡啶酮生物碱在制备治疗胃癌药物中的应用 | |
| CN106974902A (zh) | 洛铂在制备治疗恶性胸膜间皮瘤药物中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20220708 |