CN114694752A - 预测同源重组修复缺陷的方法、计算设备和介质 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及一种用于检测同源重组修复缺陷的方法、计算设备和计算机存储介质。该方法包括：生成关于待测样本的比对结果数据；基于所述比对结果数据，确定变异位点；基于变异位点，获取人类参考基因组上变异位点所在突变碱基的上游和下游各预定范围内的位点的碱基序列，以便生成背景图谱信息；基于背景图谱信息，生成标签数据，所述标签数据包括多个标签；确定标签与预定数据库的肿瘤突变标签数据之间的相似度，以便生成标签矩阵；以及基于所生成的标签矩阵，预测关于待测样本的同源重组修复缺陷。本公开能够有效提高预测同源重组修复缺陷的准确性和全面性。

Description

预测同源重组修复缺陷的方法、计算设备和介质
技术领域
本公开总体上涉及生物信息处理，并且具体地，涉及用于预测同源重组修复缺陷的方法、计算设备和计算机存储介质。
背景技术
DNA在正常的代谢过程中会因为各种内源性和外源性因素导致损伤，DNA损伤无论是修复完整或者未及时修复造成损伤，都会将变异整合到基因组中，不断进行复制，损伤的积累将导致机体的异常，比如癌症的发生。正常情况下，DNA损伤会通过DNA保护机制进行修复，包括DNA单链修复和双链修复。DNA单链修复主要由多聚ADP糖酶(poly ADP-ribosepolymerase，PARP)募集修复蛋白完成，而DNA双链损伤修复是通过非同源末端连接或者同源重组修复(Homologous recombination repair,HRR)机制进行修复。这两种DNA损伤修复机制如果都受到抑制，会大大伤害细胞增殖能力，可能促进细胞的凋亡。特别是，携带同源重组修复缺陷的肿瘤样本，使用PARP抑制剂可以与RARP酶结合，从而使得PARP不能募集修复蛋白进行损伤修复，阻断了DNA的单链损伤修复，这些未能修复的单链断裂可进一步导致DNA在复制过程中出现双链断裂，从而促进肿瘤细胞的凋亡。根据既往研究，同源重组修复缺陷(HRD)阳性患者与HRD阴性患者相比，对铂类及RARP抑制剂有更好的响应，而且目前CFDA已经批准已有三种PARP抑制剂尼拉帕利、奥拉帕利、芦卡帕，有利用于铂类敏感复发的卵巢癌的维持治疗。因此，准确检测同源重组修复缺陷尤为重要。
传统的检测同源重组修复缺陷的方法例如包括三种。第一种例如是：检测组织样本和血液样本中BRCA1/2或者其他HRR基因突变，或者LOH(Loss of Heterozygosity,LOH)。虽然目前公认的、证据最全的HRD检测标记物是BRCA1/2致病突变，但是仅仅用BRCA1/2作为HRD的划分标准是不足够的，因为，同源重组修复是正常细胞修复断裂的重要途径，涉及到很多步骤的复杂信息通路，虽然其中最为关键的蛋白是BRCA1和BRCA2，但是除了这两个基因外，还有其他同源重组修复相关的基因，如PALB2、RAD51、ATM等。根据研究，25％的同源重组缺陷的卵巢癌患者中，存在BRCA1/2的缺失，而将基因的范围放大，就会发现25％的这个数字会增加到50％～70％。更为特别的是，在BRCA1/2突变阴性的样本中也存在HRD的情况。
第二种例如是：鉴定HRD相关基因的测序芯片，其针对十几个或者二十几个同源重组通路基因进行靶向测序，以便预测HRD基因的变异情况。但是，该方法由于芯片设计目标范围太窄，只能检测固定位点，存在很大的局限性。
第三种例如是：基于全基因组范围的SNP的算法，生成杂合缺失、端粒不平衡、大片段迁移三个分数来评估。但是这两种方法都存在成本高的问题，都需要对该应用进行专门的特殊的探针设计，不能随其他产品而伴随应用。
综上，传统的检测同源重组修复缺陷的方法存在的不足之处在于：只能检测固定位点，不全面，存在较大局限性，并且检测成本高。
发明内容
本公开提供一种用于检测同源重组修复缺陷检测同源重组修复缺陷的方法、计算设备和计算机存储介质，能够有效提高预测同源重组修复缺陷的准确性和全面性。
根据本公开的第一方面，提供了一种检测同源重组修复缺陷的方法。该方法包括：基于关于待测样本的测序数据与人类参考基因组序列的比对，生成关于待测样本的比对结果数据；基于比对结果数据，确定变异位点；基于变异位点，获取人类参考基因组上变异位点所在突变碱基的上游和下游各预定范围内的位点的碱基序列，以便生成背景图谱信息；基于背景图谱信息，生成标签数据，标签数据包括多个标签；确定标签与预定数据库的肿瘤突变标签数据之间的相似度，以便生成标签矩阵；以及基于所生成的标签矩阵，预测关于待测样本的同源重组修复缺陷。
根据本发明的第二方面，还提供了一种计算设备，该设备包括：存储器，被配置为存储一个或多个计算机程序；以及处理器，耦合至存储器并且被配置为执行一个或多个程序使装置执行本公开的第一方面的方法。
根据本公开的第三方面，还提供了一种非瞬态计算机可读存储介质。该非瞬态计算机可读存储介质上存储有机器可执行指令，该机器可执行指令在被执行时使机器执行本公开的第一方面的方法。
在一些实施例中，确定标签与预定数据库的肿瘤突变标签数据之间的相似度以便生成标签矩阵包括：计算标签数据所包括的多个标签中的每个标签与预定数据库的每个肿瘤突变标签数据之间的相似度值；比较所计算的相似度，以便确定与每个肿瘤突变标签数据相关的最大的相似度值；以及基于与每个肿瘤突变标签数据相关的最大的相似度值和待测样本标识，生成标签矩阵，标签矩阵指示待测样本标识和与待测样本标识相关联的多个标签特征值，多个标签特征值中的每一个标签特征值用于指示与对应的肿瘤突变标签数据相关的最大的相似度值。
在一些实施例中，基于所生成的标签矩阵，预测关于待测样本的同源重组修复缺陷包括：基于标签矩阵和待测样本数量，生成输入数据矩阵；确定目标筛选特征百分比；基于输入数据矩阵和目标筛选特征百分比，生成目标输入特征；以及经由经训练的预测模型提取目标输入特征的特征，以便生成关于待测样本的同源重组修复缺陷的预测结果。
在一些实施例中，确定目标筛选特征百分比包括：基于筛选特征百分比，针对输入数据矩阵进行筛选，以便获得候选特征值；将候选标签特征值、作为测试集的输入数据矩阵和关于同源重组修复缺陷的分类数据进行拟合，得到拟合模型；计算拟合模型的准确率；以及基于拟合模型的准确率和筛选特征百分比，确定目标拟合模型和目标筛选特征百分比。
在一些实施例中，确定目标筛选特征百分比包括：确定拟合模型的最大准确率所对应的筛选特征百分比为目标筛选特征百分比。
在一些实施例中，基于所生成的标签矩阵，预测关于待测样本的同源重组修复缺陷包括：基于预定数据库的肿瘤突变标签数据与待测样本的关联癌种，确定标签数据中的目标标签特征值；确定目标标签特征值是否满足预定条件；响应于确定目标标签特征值满足预定条件，确定待测样本存在同源重组修复缺陷；以及响应于确定目标标签特征值未满足预定条件，确定待测样本不存在同源重组修复缺陷。
在一些实施例中，基于比对结果数据，确定变异位点包括：基于比对结果数据，确定候选变异位点；以及基于支持序列数、突变碱基质量值、突变频率和正负链比，过滤所确定的候选变异位点，以便确定变异位点。
在一些实施例中，获取人类参考基因组上对应突变碱基的上游和下游各预定范围内的位点碱基序列，以便生成背景图谱信息包括：将所确定的变异位点定位至人类参考基因组序列上，以便获得变异位点所在突变碱基的上游和下游各1bp的位点的碱基序列；以及基于碱基序列，生成背景图谱信息。
在一些实施例中，基于背景图谱信息，生成标签数据包括：基于背景图谱信息，经由非负矩阵分解，生成标签数据，标签数据包括多个标签特征值，背景图谱信息指示96种碱基序列的突变频谱。
在一些实施例中，预定数据库为COSMIC数据库，预定数据库包括30个肿瘤突变标签特征。
在一些实施例中，确定目标标签特征值满足预定条件包括：响应于确定以下任一项满足，确定目标标签特征值满足预定条件：标签数据中的各个目标标签特征值均大于或者等于预定阈值；或者标签数据中的各个目标标签特征值分别大于或者等于对应的各个预定阈值。提供发明内容部分是为了以简化的形式来介绍对概念的选择，它们在下文的具体实施方式中将被进一步描述。发明内容部分无意标识本公开的关键特征或主要特征，也无意限制本公开的范围。
附图说明
图1示出了根据本公开的实施例的用于实施检测同源重组修复缺陷的方法的***的示意图。
图2示出了根据本公开的实施例的用于检测同源重组修复缺陷的方法的流程图。
图3示出了根据本公开的实施例的用于生成标签矩阵的方法的流程图。
图4示出了根据本公开的实施例的用于预测关于待测样本的同源重组修复缺陷的方法的流程图。
图5示出了根据本公开的实施例的用于确定目标筛选特征百分比的方法的流程图。
图6示意性示出了适于用来实现本公开实施例的电子设备的框图；以及。
在各个附图中，相同或对应的标号表示相同或对应的部分。
具体实施方式
下面将参照附图更详细地描述本公开的优选实施例。虽然附图中显示了本公开的优选实施例，然而应该理解，可以以各种形式实现本公开而不应被这里阐述的实施例所限制。相反，提供这些实施例是为了使本公开更加透彻和完整，并且能够将本公开的范围完整地传达给本领域的技术人员。
在本文中使用的术语“包括”及其变形表示开放性包括，即“包括但不限于”。除非特别申明，术语“或”表示“和/或”。术语“基于”表示“至少部分地基于”。术语“一个示例实施例”和“一个实施例”表示“至少一个示例实施例”。术语“另一实施例”表示“至少一个另外的实施例”。术语“第一”、“第二”等等可以指代不同的或相同的对象。
如前文描述，传统的检测同源重组修复状态的方法存在的不足之处在于：只能检测固定位点，不全面，存在较大局限性，并且检测成本高。
为了至少部分地解决上述问题以及其他潜在问题中的一个或者多个，本公开的示例实施例提出了一种用于预测同源重组修复缺陷的方案。该方案包括：通过基于所确定的变异位点，获取人类参考基因组上变异位点所在突变碱基的上游和下游各预定范围内的位点的碱基序列，以便生成背景图谱信息，由于突变位点的背景碱基序列与外源性致癌物质存在强相关，因而本公开能够使得所生成的背景图谱信息包含更为丰富的、与外源性致癌物质存在强相关的变异信息。另外，通过计算基于背景图谱信息所生成的标签数据与预定数据库的肿瘤突变标签数据之间的相似度，以便生成标签矩阵；以及基于所生成的标签矩阵预测待测样本的同源重组修复状态，本公开能够使得用于预测同源重组修复状态的标签矩阵不仅包括预定数据库中肿瘤突变标签特征所指示的已有经验，而且包括经由相似度值所提取的预定数据库未包含的更为丰富的、潜在的其他突变特征，进而可以结合预定数据库中肿瘤突变标签特征所指示的已有经验和丰富的、与外源性致癌物质存在强相关的突变特征来预测同源重组修复缺陷，从而能够有效提高预测同源重组修复缺陷的全面性和准确性。
图1示出了根据本公开的实施例的用于实施检测同源重组修复缺陷的方法的***100的示意图。如图1所示，***100例如包括计算设备110、测序设备130、生信服务器140和网络150。计算设备110可以通过网络150以有线或者无线的方式与测序设备130、生信服务器140进行数据交互。
关于测序设备130，其例如用于针对来自待测对象的待测样本进行测序，以便得到关于待测样本的测序数据。测序设备130的测序方法例如而不限于为WES测序，还可以应用于多基因靶向测序(基因数目>＝300个)、WGS等测序方法，来得到关于待测样本的测序数据。测序设备130还用于将关于待测样本的测序数据发送给计算设备110。在一些实施例中，关于待测样本的测序数据还可以来自生信服务器140。
关于计算设备110，其例如用于生成关于待测组织样本比对结果数据；基于比对结果数据，确定变异位点。计算设备110还用于基于变异位点，获取人类参考基因组上变异位点所在突变碱基的上游和下游各预定范围内的位点的碱基序列，以便生成背景图谱信息；基于背景图谱信息，生成标签数据；确定标签与预定数据库的肿瘤突变标签数据之间的相似度，以便生成标签矩阵；以及基于所生成的标签矩阵，预测关于待测样本的同源重组修复缺陷。
在一些实施例中，计算设备110可以具有一个或多个处理单元，包括诸如GPU、FPGA和ASIC等的专用处理单元以及诸如CPU的通用处理单元。另外，在每个计算设备上也可以运行着一个或多个虚拟机。计算设备110例如包括：比对结果数据生成单元112、变异位点确定单元114、背景图谱信息确定单元116、标签数据生成单元118、标签矩阵生成单元120、同源重组修复缺陷预测单元122。上述比对结果数据生成单元112、变异位点确定单元114、背景图谱信息确定单元116、标签数据生成单元118、标签矩阵生成单元120、同源重组修复缺陷预测单元122。可以配置在一个或者多个计算设备110上。
关于比对结果数据生成单元112，其用于基于关于待测样本的测序数据与人类参考基因组序列的比对，生成关于待测样本的比对结果数据。
关于变异位点确定单元114，其用于基于比对结果数据，确定变异位点。
关于背景图谱信息确定单元116，其用于基于变异位点，获取人类参考基因组上变异位点所在突变碱基的上游和下游各预定范围内的位点的碱基序列，以便生成背景图谱信息。
关于标签数据生成单元118，其用于基于背景图谱信息，生成标签数据，标签数据包括多个标签。
关于标签矩阵生成单元120，其用于确定标签与预定数据库的肿瘤突变标签数据之间的相似度，以便生成标签矩阵。
关于同源重组修复缺陷预测单元122，其用于基于所生成的标签矩阵，预测关于待测样本的同源重组修复缺陷。
以下将结合图2描述根据本公开的实施例的用于检测同源重组修复缺陷的方法200。图2示出了根据本公开的实施例的用于检测同源重组修复缺陷的方法200的流程图。应当理解，方法200例如可以在图6所描述的电子设备600处执行。也可以在图1所描述的计算设备110处执行。应当理解，方法200还可以包括未示出的附加动作和/或可以省略所示出的动作，本公开的范围在此方面不受限制。
在步骤202处，计算设备110基于比对结果数据，确定变异位点。
例如，计算设备110获取来自测序设备130的关于待测样本的测序数据(即，测序下机序列，其格式为fastq文件)；对测序数据进行预处理(该预处理包括：利用生物信息学软件，如Trimmomatic/Cutadap等，将测序数据中含有测序接头的测序序列进行去除)；然后，将经保留的测序序列用比对软件bwa与人类基因组序列(例如，人类参考基因组hg19版本的人类基因组序列)进行比对，生成关于待测组织样本比对结果数据，即BAM文件。
在一些实施例中，计算设备110还可以进一步将比对文件通过sambamba软件进行排序和建索引，以及基于picard软件的MarkDuplicates识别重复序列，以便优化BAM文件。
在步骤204处，计算设备110基于比对结果数据，确定变异位点。在一些实施例中，计算设备110可以基于BAM文件或者经由优化后的BAM文件作为输入文件，用MuTect2软件(例如使用默认参数)进行变异分析，确定变异位点。
关于确定变异位点的方法，其例如包括：计算设备110基于比对结果数据，确定候选变异位点；以及基于支持序列数、突变碱基质量值、突变频率和正负链比，过滤所确定的候选变异位点，以便确定变异位点。例如，计算设备110将比对结果数据(即BAM文件)用变异软件(例如，MuTect2等变异检测软件)进行变异分析，以便获得变异位点；然后基于质量值、正负链比、支持数、SNP，针对所获得的变异位点进行过滤；基于经由过滤而保留的变异位点(即，所确定的变异位点)，生成关于变异位点的输入文件。例如，计算设备110将检测出来的变异位点进行过滤，过滤条件支持序列数>＝10，突变碱基质量值>＝30，突变频率大于>＝1％，正负链比介于10％～90％之间，过滤剩下的位点保留以生成关于变异位点的输入文件(例如，VCF文件)。
关于变异位点的输入文件可以是VCF文件或者txt文件，关于变异位点的输入文件例如至少指示以下信息：待测样本标识(例如待测样本名称)、染色***置、突变起始位置、突变结束位置、参考基因碱基和突变后的碱基信息。以下表1示意性示出了关于变异位点的输入文件。
表1
Figure BDA0003539279340000091
在步骤206处，计算设备110基于变异位点，获取人类参考基因组上变异位点所在突变碱基的上游和下游各预定范围内的位点的碱基序列，以便生成背景图谱信息。
关于生成背景图谱信息的方法，其例如包括：将所确定的变异位点定位至人类参考基因组序列上，以便获得变异位点所在突变碱基的上游和下游各1bp的位点的碱基序列；以及基于碱基序列，生成背景图谱信息。
应当理解，一个变异位点，例如一个单核苷酸突变，考虑到背景碱基(即，对应突变碱基上游和下游各1bp的位点碱基序列)的情况，可以有96种情况。例如，以“X”来代替突变碱基，可以有6种突变组合，即：CXG→AXT,CXG→GXC,CXG→TXA,TXA→AXT,TXA→CXG,和TXA→GXC。第一个碱基(即，突变位点所在对应突变碱基上游1bp的位点碱基)代表5’端，其有四种情况(A、C、G、T)，同样第三个碱基(即，对应突变碱基下游1bp的位点碱基)代表3’端，其也有四种情况(A、C、G、T)，由此，突变碱基及其上游和下游各1bp的位点的碱基所组成的碱基序列的可能的变化就是4*6*4＝96种情况。这些突变位点的背景碱基序列与外源性致癌物质存在强相关。例如C·G→A·T(例如，“·”代表突变碱基)的转化就与肺癌样本的吸烟相关，而C·G→T·A则是在皮肤癌中由于紫外线照射过度而经常过表达。应当理解，利用基于这些背景碱基序列所形成的背景图谱信息(或者称“突变图谱信息”)可以表征不同样本之间的差别。因而，本公开可以基于变异位点所在突变碱基及其上游和下游各1bp的位点碱基序列，生成指示96种碱基序列的突变频谱的背景图谱信息。
在步骤208处，计算设备110基于背景图谱信息，生成标签数据，标签数据包括多个标签。例如，计算设备110基于背景图谱信息，经由非负矩阵分解，生成标签数据，标签数据包括多个标签特征值，背景图谱信息指示96种碱基序列的突变频谱。
在一些实施例中，计算设备110通过将所确定的变异位点，定位至人类参考基因组序列上，获得变异位点所在对应突变碱基上游和下游各1bp的位点碱基序列，以便形成指示96种碱基序列的背景图谱信息，背景图谱信息例如指示样本中对应的96种碱基序列的计数矩阵。
然后，计算设备110利用NMF算法，根据突变背景图谱信息的结构特征，将指示96种碱基序列的突变频谱的背景图谱信息分解成标签数据，用于表征背景图谱信息在各样本中的贡献性。
标签数据例如包括4个标签，分别是标签A、标签B、标签C、标签D。4个标签中的每个标签指示96种碱基序列基于不同比例组合的概率。标签数据例如包括其他数目个标签，例如，对于结直肠癌，突变会多一些，因而，基于背景图谱信息所生成标签数据在标签的数目和取值方面会存在差异。
在步骤210处，计算设备110确定标签与预定数据库的肿瘤突变标签数据之间的相似度，以便生成标签矩阵。
应当理解，如果直接将指示96种碱基序列的突变频谱的背景图谱信息分解到COSMIC(Catalogue of Somatic Mutations in Cancer)数据库的30个肿瘤突变标签特征上，会存在一定的问题，即输入文件的碱基内部背景结构并非与已知的参考背景完全一样，这就可能会把本来是不同类别的标签特征值预测成一种标签特征值，同理，也可能会导致过拟合，把一种标签特征值预测为两种或者更多种标签特征值。本公开通过利用NMF算法，根据突变背景结构特征，找到适合的标签，这些标签可以很好的代表在各样本中的贡献性，然后计算这些新的标签与预订数据库(例如COSMIC标签数据库存在的30种COSMIC标签特征值进行相似性分析(cosine similarity)，得到二者之间的相似度，进而生成标签矩阵，这些标签矩阵中的标签特征值可以综合已有标签经验和与外源性致癌物质存在强相关的潜在的变异信息，由此，不仅可以避免将本来是不同类别的标签特征值预测成一种标签特征值或者把一种标签特征值预测为两种或者更多种标签特征值，而且可以避免过拟合。
关于标签矩阵，其例如指示标签矩阵指示待测样本标识和与待测样本标识相关联的多个标签特征值，多个标签特征值中的每一个标签特征值用于指示与对应的肿瘤突变标签数据相关的最大的相似度值。
关于预定数据库，其例如为COSMIC(Catalogue of Somatic Mutations inCancer)数据库，预定数据库包括30个肿瘤突变标签特征。
关于生成标签矩阵的方法，其例如包括：计算标签数据所包括的多个标签中的每个标签与预定数据库的每个肿瘤突变标签数据之间的相似度值；比较所计算的相似度，以便确定与每个肿瘤突变标签数据相关的最大的相似度值；以及基于与每个肿瘤突变标签数据相关的最大的相似度值和待测样本标识，生成标签矩阵，标签矩阵指示待测样本标识和与待测样本标识相关联的多个标签特征值，多个标签特征值中的每一个标签特征值用于指示与对应的肿瘤突变标签数据相关的最大的相似度值。下文将结合图3具体说明用于生成标签矩阵的方法300，在此，不再赘述。
例如，计算设备110例如将步骤208处所确定的标签与预定数据库的肿瘤突变标签数据中的肿瘤突变标签特征(例如，COSMIC数据库中的30个肿瘤突变标签特征)进行相似性分析。以下结合公式(1)说明进行相似性分析的方法。
Figure BDA0003539279340000121
在上述公式(1)中，A代表标签矩阵。Ai代表标签矩阵中的第i个标签。B代表预定数据库的肿瘤突变标签数据。Bi代表肿瘤突变标签数据中的第i个肿瘤突变标签特征。cosine(A,B)代表用于指示标签数据与预定数据库的肿瘤突变标签数据之间的相似关系的相似度值。
然后，计算设备110针对所计算的相似度值进行筛选，确定与COSMIC数据库中每个肿瘤突变标签特征相关的最大的相似度值，以及基于这些最大的相似度值的集合生成标签矩阵。在一些实施例中，标签矩阵例如被称为ori-hrd-score矩阵。
在步骤212处，计算设备110基于所生成的标签矩阵，预测关于待测样本的同源重组修复缺陷。
在一些实施例中，关于预测待测样本的同源重组修复缺陷的方法，其例如包括：基于预定数据库的肿瘤突变标签数据与待测样本的关联癌种，确定标签数据中的目标标签特征值；确定目标标签特征值是否满足预定条件；响应于确定目标标签特征值满足预定条件，确定待测样本存在同源重组修复缺陷；以及响应于确定目标标签特征值未满足预定条件，确定待测样本不存在同源重组修复缺陷。下文将结合图4具体说明用于预测待测样本的同源重组修复缺陷的方法400，在此，不再赘述。
在另一些实施例中，关于预测待测样本的同源重组修复状态的方法，其包括：计算设备110基于标签矩阵和待测样本数量，生成输入数据矩阵；确定目标筛选特征百分比；基于输入数据矩阵和目标筛选特征百分比，生成目标输入特征；以及经由经训练的预测模型提取目标输入特征的特征，以便生成关于待测样本的同源重组修复缺陷的预测结果。通过采用上述手段，本公开可以针对泛癌种或者单癌种准确而全面地预测HRD。
关于输入数据矩阵，其例如是计算设备110基于步骤210处所生成的标签矩阵(例如，Ori-hrd-score矩阵)和待测样本数量(例如，待测样本数量n)，生成的n*30的输入数据矩阵。该输入数据矩阵例如指示多个待测样本的标签矩阵。
以下表2例如示出了13*30的输入数据矩阵中的部分数据。其中，待测样本数量n＝13，输入数据矩阵包括针对13个待测样本中的每个样本的30个标签特征值。应当理解，表2仅是示意性地示出了针对13个样本中每个样本的30个特征值中的7个标签特征值。
表2
Figure BDA0003539279340000131
Figure BDA0003539279340000141
关于确定目标筛选特征百分比的方法，其例如包括：计算设备110基于筛选特征百分比，针对输入数据矩阵进行筛选，以便获得候选特征值；将候选特征值、训练集的标签矩阵和关于同源重组修复缺陷的分类数据进行拟合，得到拟合模型；计算拟合模型的准确率；以及基于拟合模型的准确率和筛选特征百分比，确定目标拟合模型和目标筛选特征百分比。下文将结合图5具体说明用于确定目标筛选特征百分比的方法500，在此，不再赘述。
例如，计算设备110针对n*30的输入数据矩阵，按照预定比例(例如2:1)随机进行分类，以便形成作为训练集的输入数据矩阵和作为测试集的输入数据矩阵；针对训练集进行交叉验证，以便筛选出目标输入特征。
关于生成目标输入特征的方法，例如包括：计算设备110基于筛选特征百分比(该筛选特征的百分比例如固定间隔来进行，例如间隔为2的百分比，即按照1到100之间，以2％的增量来递增)，针对输入数据矩阵进行筛选，以便获得候选标签特征值；将候选标签特征值、作为测试集的输入数据矩阵和关于同源重组修复缺陷的分类数据进行拟合，得到拟合模型；计算拟合模型的准确率；以及基于拟合模型的准确率和筛选特征百分比，确定目标拟合模型和目标筛选特征百分比。
关于确定目标筛选特征百分比包括：确定拟合模型的最大准确率所对应的筛选特征百分比为目标筛选特征百分比。确定目标筛选特征百分比之后，计算设备110可以基于输入数据矩阵和目标筛选特征百分比，生成目标输入特征。例如，可以得到50个训练模型的准确率和对应筛选特征百分比的区间，将这两个数据作图，可以看到拟合模型的性能随特征筛选比例，准确率也有变化，而在x％的筛选值的时候，准确率会达到峰值，可以体现最佳的模型准确率，例如。我们在模型5％的特征时可以达到最准确，准确率为0.88，那这个5％对应的特征值就是最佳标签特征值的组合，例如输入数据矩阵中的标签特征值3(mark3)、标签特征值10(mark10)、标签特征值13(mark13)、标签特征值15(mark15)、标签特征值26(mark26)的组合。计算设备110最终生成的目标输入特征例如为输入数据矩阵中的标签特征值3(mark3)、标签特征值10(mark10)、标签特征值13(mark13)、标签特征值15(mark15)、标签特征值26(mark26)的组合。
关于预测模型，其例如是利用筛选出的目标输入特征的样本(该输入特征的样本例如带有用于指示“存在HRD”或者“不存在HRD”的分类标签)，针对目标拟合模型进行训练，以便生成经训练的预测模型。
在一些实施例中，方法200还包括：评估预测模型。例如，计算设备110将作为测试集的目标输入特征输入预测模型，确定目标输入特征所带有的关于HRD的分类标签和预测结果所指示的HRD分类之间的一致性，进而确定基于测试集的测试准确率，确定测试准确率的峰值与基于训练集获得的训练准确率的峰值之间的偏差是否大于或者等于预定偏差阈值，如果确定测试准确率的峰值与训练准确率的峰值之间的偏差小于预定偏差阈值，则表明二者较为接近，则确定预测模型符合预定条件。例如，测试准确率的峰值为0.87，与训练准确率的峰值0.88较为接近，则表明预测模型为符合预定条件的预测模型。
在上述方案中，通过基于所确定的变异位点，获取人类参考基因组上变异位点所在突变碱基的上游和下游各预定范围内的位点的碱基序列，以便生成背景图谱信息，由于突变位点的背景碱基序列与外源性致癌物质存在强相关，因而本公开能够使得所生成的背景图谱信息包含更为丰富的、与外源性致癌物质存在强相关的变异信息。另外，通过计算基于背景图谱信息所生成的标签数据与预定数据库的肿瘤突变标签数据之间的相似度，以便生成标签矩阵；以及基于所生成的标签矩阵预测待测样本的同源重组修复状态，本公开能够使得用于预测同源重组修复状态的标签矩阵不仅包括预定数据库中肿瘤突变标签特征所指示的已有经验，而且包括经由相似度值所提取的预定数据库未包含的更为丰富的、潜在的其他突变特征，进而可以结合预定数据库中肿瘤突变标签特征所指示的已有经验。
以下将结合图3描述根据本公开的实施例的用于生成标签矩阵的方法300。图3示出了根据本公开的实施例的用于生成标签矩阵的方法300的流程图。应当理解，方法300例如可以在图6所描述的电子设备600处执行。也可以在图1所描述的计算设备110处执行。应当理解，方法300还可以包括未示出的附加动作和/或可以省略所示出的动作，本公开的范围在此方面不受限制。
在步骤302处，计算设备110计算标签数据所包括的多个标签中的每个标签与预定数据库的每个肿瘤突变标签数据之间的相似度值。
关于标签数据，其例如是经由以下步骤生成的：计算设备110基于方法200中所生成的关于变异位点的输入文件(VCF文件)所确定的变异位点，定位至人类参考基因组序列上，以便获得对应突变碱基上游和下游各1bp的位点碱基序列，以便形成指示96种碱基序列的背景图谱信息，背景图谱信息例如指示样本中对应的96种碱基序列的计数矩阵。例如，计算设备110采用NMF算法，将背景图谱信息分解成标签数据。标签数据例如包括4个标签，分别是标签A、标签B、标签C、标签D。4个标签中的每个标签指示96种碱基序列基于不同比例组合的概率。
计算设备110将标签数据所包括的多个标签(例如，标签A、标签B、标签C、标签D)分别与COSMIC数据库中30个肿瘤突变标签特征进行相似性分析，以便获得相似度值(例如，获得4*30＝210个相似度值)。该相似度值的取值在0至1之间。应当理解，相似度值越接近于1，则表明与COSMIC数据库中对应的肿瘤突变标签特征越相似，则相似度值所对应的标签越类似于COSMIC数据库中对应的肿瘤突变标签特征。
在步骤304处，计算设备110比较所计算的相似度，以便确定与每个肿瘤突变标签数据相关的最大的相似度值。
在步骤306处，计算设备110基于与每个肿瘤突变标签数据相关的最大的相似度值和待测样本标识，生成标签矩阵，标签矩阵指示待测样本标识和与待测样本标识相关联的多个标签特征值，多个标签特征值中的每一个标签特征值用于指示与对应的肿瘤突变标签数据相关的最大的相似度值。
例如，计算设备110基于针对待测样本的最大的相似度值的集合形成标签矩阵(例如，ori-hrd-score矩阵)，该标签矩阵如上文的表2中与待测样本标识相关联的30个标签特征值(表2中仅示意性示出了7个标签特征值)。标签矩阵中的30个标签特征值分别指示了与COSMIC数据库中的30个肿瘤突变标签特征相关的最大的相似度值。
通过采用上述手段，本公开所生成的标签矩阵，既可以利用已知预定数据库中肿瘤突变标签特征所指示的经验，而且可以通过相似度值提取已知预定数据库未包含的潜在特征，因此能够生成反映更为全面信息的标签集合，有利于提高预测同源重组修复缺陷的全面性和准确性。
以下将结合图4描述根据本公开的实施例的用于预测关于待测样本的同源重组修复缺陷的方法400。图4示出了根据本公开的实施例的用于预测关于待测样本的同源重组修复缺陷的方法400的流程图。应当理解，方法400例如可以在图6所描述的电子设备600处执行。也可以在图1所描述的计算设备110处执行。应当理解，方法400还可以包括未示出的附加动作和/或可以省略所示出的动作，本公开的范围在此方面不受限制。
在步骤402处，计算设备110基于预定数据库的肿瘤突变标签数据与待测样本的关联癌种，确定标签数据中的目标标签特征值。
例如，如果计算设备110预定数据库的目标肿瘤突变标签数据标识与待测样本的关联癌种相关，则将标签数据中的、与待测样本的关联癌种相关的肿瘤突变标签数据相对应的标签特征值确定为目标标签特征值。例如，待测样本为卵巢癌的样本类型，对于卵巢癌中存在COSMIC数据库中的COSMIC肿瘤标签1、COSMIC肿瘤标签3、COSMIC肿瘤标签5，另外，COSMIC肿瘤标签1存在于所有癌种中。
例如，计算设备110针对标签矩阵(例如，ori-hrd-score矩阵)中所包括的、与COSMIC肿瘤标签3、COSMIC肿瘤标签5对应的标签特征值3(即，mark3)和标签特征值5(即，mark5)确定为目标标签特征值。
在步骤404处，计算设备110确定目标标签特征值是否满足预定条件。
关于确定目标标签特征值满足预定条件的方法，其例如包括：响应于确定以下任一项满足，确定目标标签特征值满足预定条件：标签数据中的各个目标标签特征值均大于或者等于预定阈值；或者标签数据中的各个目标标签特征值分别大于或者等于对应的各个预定阈值。。例如，计算设备110确定ori-hrd-score矩阵中的标签特征值3(即，mark3)和标签特征值5(即，mark5)是否均大于或者等于预定阈值(该预定阈值，即，cutoff值，例如为0.7)
在步骤406处，如果计算设备110确定目标标签特征值满足预定条件，确定待测样本存在同源重组修复缺陷。例如，对于下述表3中样本5，其标签特征值3(即，mark3)和标签特征值5(即，mark5)均大于或者等于预定阈值0.7，因此，计算设备110确定样本5存在同源重组修复缺陷。例如，待测样本可能对铂类药物和PARP抑制剂敏感。
在步骤408处，如果计算设备110确定目标标签特征值未满足预定条件，确定待测样本不存在同源重组修复缺陷。例如，对于下述表3中样本1，其特征标记值3和特征标记值5均未大于或者等于预定阈值0.7，因此，计算设备110确定样本1不存在同源重组修复缺陷。
例如，针对13个卵巢癌患者的待测样本进行了测序，并获得了标签矩阵(例如。ori-hrd-score矩阵)，以及基于标签矩阵进行同源重组修复缺陷(HRD)预测。如下表3例如示出了针对上述13个卵巢癌患者的待测样本的标签特征值和关于同源重组修复缺陷的预测结果(即HRD预测结果)
表3
Figure BDA0003539279340000191
关于上述表3中的用药疗效信息，其指示了患者用药后用药有效或者用药无效的状态。经由针对卵巢癌患者进行了长达一年以上的PARPi抑制剂的疗效追踪，患者均使用了奥拉帕利。当患者连续三个月以上的完全缓解和部分缓解，则认为用药有效，否则认为用药无效。研究数据表明，针对上述13个待测样本，经由本公开方法所预测的同源重组修复缺陷的状态与用药疗效信息所指示的一致。由此，表明本公开能够显著地提高预测同源重组修复缺陷的准确性。
以下将结合图5描述根据本公开的实施例的用于确定目标筛选特征百分比的方法500。图5示出了根据本公开的实施例的用于确定目标筛选特征百分比的方法500的流程图。应当理解，方法500例如可以在图6所描述的电子设备600处执行。也可以在图1所描述的计算设备110处执行。应当理解，方法500还可以包括未示出的附加动作和/或可以省略所示出的动作，本公开的范围在此方面不受限制。
在步骤502处，计算设备110基于筛选特征百分比，针对输入数据矩阵进行筛选，以便获得候选标签特征值。
例如，按照筛选特征百分比(例如，筛选特征百分比以间隔为2的百分比，即按照1到100之间，以2％的增量来递增)，针对表2所示的输入数据矩阵进行筛选，以便获得候选特征值。
在步骤504处，计算设备110将候选标签特征值、作为测试集的输入数据矩阵和关于同源重组修复缺陷的分类数据进行拟合，得到拟合模型。
在步骤506处，计算设备110计算拟合模型的准确率。
在步骤508处，计算设备110基于拟合模型的准确率和筛选特征百分比，确定目标拟合模型和目标筛选特征百分比。
例如，利用所筛选出的候选标签特征值、作为测试集的输入数据矩阵和关于同源重组修复缺陷的分类数据，计算所筛选出的候选标签特征值组合下的关于同源重组修复缺陷的敏感性(sensitivity)和特异性,(specificity)；绘制ROC曲线，以便基于所绘制的ROC曲线，将对应于敏感性最高并且特异性最佳(假阳性率最低)的特征值组合作为目标输入特征阈值。例如，在敏感性方面，例如特征值组合为：标签特征值3(例如，mark3大于或者等于该标签特征值所对应的预定阈值0.75)、标签特征值10(例如，mark10大于或者等于该标签特征值所对应的预定阈值0.65)、标签特征值13(例如，mark13大于或者等于该标签特征值所对应的预定阈值0.87、标签特征值15(例如，mark15大于或者等于该标签特征值所对应的预定阈值0.78、标签特征值26(例如，mark26大于或者等于该标签特征值所对应的预定阈值0.79)时，该特征值组合下的敏感性为0.94，特异性为0.87，达到了最大AUC＝0.95。因此，目标输入特征包括标签特征值3、标签特征值10、标签特征值13、标签特征值15、标签特征值26的组合。
通过采用上述手段，本公开可以选取对于关于同源重组修复缺陷预测结果的准确性最为有利的特征作为预测模型的输入特征，进而提高预测结果的准确性。
图6示意性示出了适于用来实现本公开实施例的电子设备600的框图。设备600可以是用于实现执行图2至图5所示的方法200至500的设备。如图所示，设备600包括中央处理单元(CPU)601，其可以根据存储在只读存储器(ROM)602中的计算机程序指令或者从存储单元608加载到随机访问存储器(RAM)603中的计算机程序指令，来执行各种适当的动作和处理。在RAM 603中，还可存储设备600操作所需的各种程序和数据。CPU 601、ROM 602以及RAM603通过总线604彼此相连。输入/输出(I/O)接口605也连接至总线604。
设备600中的多个部件连接至I/O接口605，包括：输入单元606、输出单元607、存储单元608，处理单元601执行上文所描述的各个方法和处理，例如执行方法200至500。例如，在一些实施例中，方法200至500可被实现为计算机软件程序，其被存储于机器可读介质，例如存储单元608。在一些实施例中，计算机程序的部分或者全部可以经由ROM 602和/或通信单元609而被载入和/或安装到设备600上。当计算机程序加载到RAM 603并由CPU 601执行时，可以执行上文描述的方法200-600、600、900和1200的一个或多个操作。备选地，在其他实施例中，CPU 601可以通过其他任何适当的方式(例如，借助于固件)而被配置为执行方法200至500的一个或多个动作。
需要进一步说明的是，本公开可以是方法、装置、***和/或计算机程序产品。计算机程序产品可以包括计算机可读存储介质，其上载有用于执行本公开的各个方面的计算机可读程序指令。
计算机可读存储介质可以是可以保持和存储由指令执行设备使用的指令的有形设备。计算机可读存储介质例如可以是但不限于电存储设备、磁存储设备、光存储设备、电磁存储设备、半导体存储设备或者上述的任意合适的组合。计算机可读存储介质的更具体的例子(非穷举的列表)包括：便携式计算机盘、硬盘、随机存取存储器(RAM)、只读存储器(ROM)、可擦式可编程只读存储器(EPROM或闪存)、静态随机存取存储器(SRAM)、便携式压缩盘只读存储器(CD-ROM)、数字多功能盘(DVD)、记忆棒、软盘、机械编码设备、例如其上存储有指令的打孔卡或凹槽内凸起结构、以及上述的任意合适的组合。这里所使用的计算机可读存储介质不被解释为瞬时信号本身，诸如无线电波或者其他自由传播的电磁波、通过波导或其他传输媒介传播的电磁波(例如，通过光纤电缆的光脉冲)、或者通过电线传输的电信号。
这里所描述的计算机可读程序指令可以从计算机可读存储介质下载到各个计算/处理设备，或者通过网络、例如因特网、局域网、广域网和/或无线网下载到外部计算机或外部存储设备。网络可以包括铜传输电缆、光纤传输、无线传输、路由器、防火墙、交换机、网关计算机和/或边缘服务器。每个计算/处理设备中的网络适配卡或者网络接口从网络接收计算机可读程序指令，并转发该计算机可读程序指令，以供存储在各个计算/处理设备中的计算机可读存储介质中。
用于执行本公开操作的计算机程序指令可以是汇编指令、指令集架构(ISA)指令、机器指令、机器相关指令、微代码、固件指令、状态设置数据、或者以一种或多种编程语言的任意组合编写的源代码或目标代码，该编程语言包括面向对象的编程语言—诸如Smalltalk、C++等，以及常规的过程式编程语言—诸如“C”语言或类似的编程语言。计算机可读程序指令可以完全地在用户计算机上执行、部分地在用户计算机上执行、作为一个独立的软件包执行、部分在用户计算机上部分在远程计算机上执行、或者完全在远程计算机或服务器上执行。在涉及远程计算机的情形中，远程计算机可以通过任意种类的网络—包括局域网(LAN)或广域网(WAN)—连接到用户计算机，或者，可以连接到外部计算机(例如利用因特网服务提供商来通过因特网连接)。在一些实施例中，通过利用计算机可读程序指令的状态信息来个性化定制电子电路，例如可编程逻辑电路、现场可编程门阵列(FPGA)或可编程逻辑阵列(PLA)，该电子电路可以执行计算机可读程序指令，从而实现本公开的各个方面。
这里参照根据本公开实施例的方法、设备(***)、和计算机程序产品的流程图和/或框图描述了本公开的各个方面。应当理解，流程图和/或框图的每个方框以及流程图和/或框图中各方框的组合，都可以由计算机可读程序指令实现。
这些计算机可读程序指令可以提供给语音交互装置中的处理器、通用计算机、专用计算机或其它可编程数据处理装置的处理单元，从而生产出一种机器，使得这些指令在通过计算机或其它可编程数据处理装置的处理单元执行时，产生了实现流程图和/或框图中的一个或多个方框中规定的功能/动作的装置。也可以把这些计算机可读程序指令存储在计算机可读存储介质中，这些指令使得计算机、可编程数据处理装置和/或其他设备以特定方式工作，从而，存储有指令的计算机可读介质则包括一个制造品，其包括实现流程图和/或框图中的一个或多个方框中规定的功能/动作的各个方面的指令。
也可以把计算机可读程序指令加载到计算机、其它可编程数据处理装置、或其它设备上，使得在计算机、其它可编程数据处理装置或其它设备上执行一序列操作步骤，以产生计算机实现的过程，从而使得在计算机、其它可编程数据处理装置、或其它设备上执行的指令实现流程图和/或框图中的一个或多个方框中规定的功能/动作。
附图中的流程图和框图显示了根据本公开的多个实施例的设备、方法和计算机程序产品的可能实现的体系架构、功能和操作。在这点上，流程图或框图中的每个方框可以代表一个模块、程序段或指令的一部分，该模块、程序段或指令的一部分包含一个或多个用于实现规定的逻辑功能的可执行指令。在有些作为替换的实现中，方框中所标注的功能也可以以不同于附图中所标注的顺序发生。例如，两个连续的方框实际上可以基本并行地执行，它们有时也可以按相反的顺序执行，这依所涉及的功能而定。也要注意的是，框图和/或流程图中的每个方框、以及框图和/或流程图中的方框的组合，可以用执行规定的功能或动作的专用的基于硬件的***来实现，或者可以用专用硬件与计算机指令的组合来实现。
以上已经描述了本公开的各实施例，上述说明是示例性的，并非穷尽性的，并且也不限于所披露的各实施例。在不偏离所说明的各实施例的范围和精神的情况下，对于本技术领域的普通技术人员来说许多修改和变更都是显而易见的。本文中所用术语的选择，旨在最好地解释各实施例的原理、实际应用或对市场中的技术改进，或者使本技术领域的其它普通技术人员能理解本文披露的各实施例。
以上该仅为本公开的可选实施例，并不用于限制本公开，对于本领域的技术人员来说，本公开可以有各种更改和变化。凡在本公开的精神和原则之内，所作的任何修改、等效替换、改进等，均应包含在本公开的保护范围之内。

Claims (13)

1.一种用于预测同源重组修复缺陷的方法，包括：
基于关于待测样本的测序数据与人类参考基因组序列的比对，生成关于待测样本的比对结果数据；
基于所述比对结果数据，确定变异位点；
基于变异位点，获取人类参考基因组上变异位点所在突变碱基的上游和下游各预定范围内的位点的碱基序列，以便生成背景图谱信息；
基于背景图谱信息，生成标签数据，所述标签数据包括多个标签；
确定标签与预定数据库的肿瘤突变标签数据之间的相似度，以便生成标签矩阵；以及
基于所生成的标签矩阵，预测关于待测样本的同源重组修复缺陷。
2.根据权利要求1所述的方法，其中确定标签与预定数据库的肿瘤突变标签数据之间的相似度以便生成标签矩阵包括：
计算标签数据所包括的多个标签中的每个标签与预定数据库的每个肿瘤突变标签数据之间的相似度值；
比较所计算的相似度，以便确定与每个肿瘤突变标签数据相关的最大的相似度值；以及
基于与每个肿瘤突变标签数据相关的最大的相似度值和待测样本标识，生成标签矩阵，所述标签矩阵指示待测样本标识和与待测样本标识相关联的多个标签特征值，多个标签特征值中的每一个标签特征值用于指示与对应的肿瘤突变标签数据相关的最大的相似度值。
3.根据权利要求1所述的方法，其中基于所生成的标签矩阵，预测关于待测样本的同源重组修复缺陷包括：
基于标签矩阵和待测样本数量，生成输入数据矩阵；
确定目标筛选特征百分比；
基于输入数据矩阵和目标筛选特征百分比，生成目标输入特征；以及
经由经训练的预测模型提取目标输入特征的特征，以便生成关于待测样本的同源重组修复缺陷的预测结果。
4.根据权利要求3所述的方法，其中确定目标筛选特征百分比包括：
基于筛选特征百分比，针对输入数据矩阵进行筛选，以便获得候选特征值；
将候选标签特征值、作为测试集的输入数据矩阵和关于同源重组修复缺陷的分类数据进行拟合，得到拟合模型；
计算所述拟合模型的准确率；以及
基于拟合模型的准确率和筛选特征百分比，确定目标拟合模型和目标筛选特征百分比。
5.根据权利要求4所述的方法，其中确定目标筛选特征百分比包括：
确定拟合模型的最大准确率所对应的筛选特征百分比为目标筛选特征百分比。
6.根据权利要求1所述的方法，其中基于所生成的标签矩阵，预测关于待测样本的同源重组修复缺陷包括：
基于预定数据库的肿瘤突变标签数据与待测样本的关联癌种，确定标签数据中的目标标签特征值；
确定目标标签特征值是否满足预定条件；
响应于确定目标标签特征值满足预定条件，确定待测样本存在同源重组修复缺陷；以及
响应于确定目标标签特征值未满足预定条件，确定待测样本不存在同源重组修复缺陷。
7.根据权利要求1所述的方法，其中基于所述比对结果数据，确定变异位点包括：
基于所述比对结果数据，确定候选变异位点；以及
基于支持序列数、突变碱基质量值、突变频率和正负链比，过滤所确定的候选变异位点，以便确定变异位点。
8.根据权利要求1所述的方法，其中获取人类参考基因组上对应突变碱基的上游和下游各预定范围内的位点碱基序列，以便生成背景图谱信息包括：
将所确定的变异位点定位至人类参考基因组序列上，以便获得变异位点所在突变碱基的上游和下游各1bp的位点的碱基序列；以及
基于所述碱基序列，生成背景图谱信息。
9.根据权利要求1所述的方法，其中基于背景图谱信息，生成标签数据包括：
基于背景图谱信息，经由非负矩阵分解，生成标签数据，所述标签数据包括多个标签特征值，所述背景图谱信息指示96种碱基序列的突变频谱。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述预定数据库包括30个肿瘤突变标签特征。
11.根据权利要求1所述的方法，其中确定目标标签特征值满足预定条件包括：
响应于确定以下任一项满足，确定目标标签特征值满足预定条件：
标签数据中的各个目标标签特征值均大于或者等于预定阈值；或者
标签数据中的各个目标标签特征值分别大于或者等于对应的各个预定阈值。
12.一种计算设备，包括：
至少一个处理单元；
至少一个存储器，所述至少一个存储器被耦合到所述至少一个处理单元并且存储用于由所述至少一个处理单元执行的指令，所述指令当由所述至少一个处理单元执行时，使得所述设备执行根据权利要求1至11任一项所述的方法的步骤。
13.一种计算机可读存储介质，其上存储有计算机程序，所述计算机程序被机器执行时实现根据权利要求1至11中任一项所述的方法。
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