CN114671792B - 一种制备1α-骨化醇的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备1α‑骨化醇的方法，以VD3为原料，经酰化、环化、氧化制备出1‑OH‑3,5‑环‑VD3，再经酰化、环复原、分离、提纯、皂化、结晶，得到高纯度的1α‑骨化醇。本发明每步反应均可在常温下进行，对设备要求不高，便于操作，避免了中间体因热异构化，同时减少了分离纯化步骤，提高了收率；通过调整反应物和合成路线，极大地缩短了生产周期；该方法原料易得，操作方便，反应条件温和、绿色环保，既克服了中间体的不稳定性，又减少了中间体分离、提纯等繁琐步骤，具有产品单一、产率高、适合工业化生产的特点。
Description
技术领域
本发明属于化学药物合成技术领域，具体涉及一种制备1α-骨化醇的方法。
背景技术
1α-骨化醇为维生素D3的一种较重要的活性代谢物，是骨化三醇类似物，其分子式为C27H44O2，结构式为：
1α-骨化醇(1α-OH-VD3)只需在肝脏羟化即成为具有活性的1α,25-(OH)2-VD3，具有调节骨的无机盐的作用。适应于改善慢性肾功能不全、甲状旁腺机能减退、抗维生素D佝偻病、骨软化病时维生素D代谢异常产生的各种症状，如低钙血症、手足搐搦、骨痛、骨病变及骨质疏松症等。
1α-骨化醇分子结构中手性中心较多，立体异构体数目庞大，且性质不稳定，对光、热、空气很敏感，尤其是反应过程多，异构体之间极性相近，因此合成的纯度难以把握。文献报道的1α-骨化醇合成方法有多种，其中被各制药厂家普遍采用的方法是以维生素D3为起始原料，经酯化、关环、氧化、开环、水解等5步反应得到1α-骨化醇，生产周期约为1个月，收率约为10％～15％。公开号为CN103073469A的专利公开了一种阿法骨化醇的制备方法，以维生素D3为原料，经对甲苯磺酰化、关环、氧化、开环，再利用Diels-Alder反应除去大部分化学反应后生成的反式异构体杂质，最后经制备型高压液相色谱精制纯化即得高纯度的阿法骨化醇。此方法虽然能够得到纯度较高的阿法骨化醇，但制备过程中，对温度要求较高，需要多次纯化或者用制备液相来纯化，对设备投入要求高，不利于工业化生产。
现有的合成、分离方法存在一定的局限性，使收率低、周期长，且难以有效获得阿法骨化醇纯品，亟需设计一种便于控制、符合工业化生产的制备方法。
发明内容
基于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种制备1α-骨化醇的方法，以VD3为原料，经一系列条件温和的反应制得1α-骨化醇，操作方便、产物纯度高，适合工业化生产。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种制备1α-骨化醇的方法，包括以下步骤：
以VD3为起始原料，与甲苯磺酰氯酰化反应(I)，合成VD3-3-对甲苯磺酸酯；将VD3-3-对甲苯磺酸酯与无水碳酸钠环化反应，合成3,5-环-VD3，再经氧化反应，合成1-OH-3,5-环-VD3；
将1-OH-3,5-环-VD3与醋酐酰化反应(II)，合成1-乙酰基-3,5-环-VD3，再在对甲苯磺酸作用下发生环复原，合成1-乙酰基-3-OH-VD3；
将1-乙酰基-3-OH-VD3经分离提纯得到顺式1-乙酰基-3-OH-VD3；再经皂化、结晶，即得1α-骨化醇。
上述方法中所用原料均为普通市售产品。
本发明所述制备1α-骨化醇的方法，合成路线如下：
本发明首先以VD3为原料，经酰化、环化、氧化制备出1-OH-3,5-环-VD3，再经酰化、环复原、分离、提纯、皂化、结晶，得到高纯度的1α-骨化醇。每步反应均可在常温下进行，对设备要求不高，便于操作，避免了中间体因热异构化；通过调整反应物和合成路线，前几步反应均采用粗品继续反应，极大地缩短了生产周期，减少了分离纯化步骤，提高了收率。该方法原料易得，操作方便，反应条件温和、绿色环保，既克服了中间体的不稳定性，又减少了中间体分离、提纯等繁琐步骤，具有产品单一、产率高、适合工业化生产的特点。
附图说明
图1为本发明的合成工艺路线图。
具体实施方式
为了使本发明的技术目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面结合具体实施例对本发明的技术方案作出进一步的说明，但所述实施例旨在解释本发明，而不能理解为对本发明的限制，实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。
一种制备1α-骨化醇的方法，如图1所示，包括以下步骤：
(1)酰化反应(I)
以正己烷为反应介质，在氮气保护下，向正己烷中加入VD3(C27H44O；分子量(mw)384.65)及对甲苯磺酰氯(C7H7ClO2S；mw 190.64)，搅拌反应，3位羟基被保护起来，生成VD3-3-对甲苯磺酸酯(C41H56O6S2；mw 709.01)；在冰浴下，进行水洗以除去对甲苯磺酰氯和盐酸，待静置分层后，取正己烷相减压浓缩脱溶，得到VD3-3-对甲苯磺酸酯。
其中，所述VD3与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1～5；正己烷中VD3加入量为0.1～0.5mol/L；减压浓缩脱溶的条件是温度40℃～60℃、真空压力≤-0.05MPa。
(2)环化反应
在氮气保护下，向甲醇(CH4O；mw 32.04)中加入VD3-3-对甲苯磺酸酯与无水碳酸钠(Na2CO3；mw 105.99)，搅拌反应，A环的3位和5位环化；然后用正己烷萃取，经减压浓缩脱溶，得到3,5-环-VD3(C28H46O；mw 398.68)。
其中，所述VD3-3-对甲苯磺酸双酯与无水碳酸钠的摩尔比为1:0.5～5；甲醇中VD3-3-对甲苯磺酸酯的加入量为0.1～0.2mol/L；减压浓缩脱溶的条件是温度40℃～60℃、真空压力≤-0.05MPa。
(3)氧化反应
以二氯甲烷为反应溶剂，加入3,5-环-VD3，再加入二氧化硒(SeO2；mw 110.96)为氧化剂，搅拌反应，在氧化剂的作用下，3,5-环-VD3的1位上引入一个羟基；加入氢氧化钾以除去过量的氧化剂，再水洗、固液分离，取固体干燥，得到1-OH-3,5-环-VD3(C28H46O2；mw414.67)。
其中，所述3,5-环-VD3与二氧化硒的摩尔比为1:0.5～5；二氯甲烷中3,5-环-VD3的加入量为0.1～0.35mol/L；所述干燥的条件是温度40℃～55℃、采用真空或惰性气体保护。
(4)酰化反应(II)
以正己烷为反应介质，在氮气保护下，向正己烷中加入1-OH-3,5-环-VD3及醋酐(C4H6O3；mw 102.09)，搅拌反应，1位的羟基被保护起来；加入碳酸钠以中和过量的醋酐；再水洗、固液分离，取固体干燥，得到1-乙酰基-3,5-环-VD3(C30H48O3；mw 456.71)。
其中，所述1-OH-3,5-环-VD3及醋酐的摩尔比为1:1～10；正己烷中1-OH-3,5-环-VD3的加入量为0.1～0.5mol/L；所述干燥的条件是温度40℃～55℃、采用真空或惰性气体保护。
(5)环复原
在氮气保护下，向二氧六环和水的混合液中加入1-乙酰基-3,5-环-VD3及对甲苯磺酸(C7H8O3S；mw 172.20)，搅拌反应，3、5环打开复原；加入碳酸钠以中和过量的对甲苯磺酸；然后经正己烷萃取、减压浓缩脱溶，得到1-乙酰基-3-OH-VD3(C29H46O3；mw 442.68)。
其中，所述二氧六环和水的混合液是由二氧六环与水按照体积比1:1～10混合而成；所述1-乙酰基-3-OH-VD3及对甲苯磺酸的摩尔比为1:0.1～10；二氧六环和水的混合液中1-乙酰基-3-OH-VD3的加入量为0.1～0.5mol/L；减压浓缩脱溶的条件是温度40℃～60℃、真空压力≤-0.05MPa。
(6)分离提纯
将步骤(5)得到的1-乙酰基-3-OH-VD3溶于正己烷中(正己烷的用量为使1-乙酰基-3-OH-VD3恰好全部溶解为止)，先采用硅胶柱分离纯化(洗脱液为正己烷-乙醇(99:1))，再采用制备色谱分离(反相十八烷基键合硅胶色谱柱，流动相为甲醇水溶液-乙腈、流速为1.5mL/min、柱温25～35℃)，收集目标组分后，减压浓缩脱溶(温度35℃～50℃、真空压力≤-0.05MPa)，即得顺式1-乙酰基-3-OH-VD3。
前面5步反应均未进行精制纯化，该步骤硅胶柱分离纯化时对于硅胶的要求相对较高，由于硅胶不耐碱性，且吸附性能有限的硅胶，对于极性较为接近的物质很难分离。因此，硅胶柱分离纯化采用150g活化硅胶(200～300目)装柱，活化硅胶的处理步骤如下：
(a)将300g硅胶置于1000mL 5～7mol/L的盐酸中，于40～60℃搅拌回流5～7h，水洗至中性，控干水份，于110～140℃真空干燥3～5h，得到酸化硅胶；
(b)在氮气保护下，将步骤(a)所得酸化硅胶分散于1000mL正己烷中，再加入80～120mLγ-氨丙基三甲氧基硅烷，升温至50～70℃并搅拌10～14小时，然后固液分离，取固体用正己烷、乙醇、水分别洗涤，控干水份，于90～120℃真空干燥3～5h，得到硅烷化硅胶；
(c)称取300g硅烷化硅胶分散于1000mL甲醇中，加入60～80mL乙二胺，于60～80℃反应20～26h，然后固液分离，取固体用甲醇洗涤，于90～120℃真空干燥3～5h，得到胺基化硅胶；
(d)称取300g硅烷化硅胶及15～45g三氯化铝加入至1000mL甲醇中，搅拌20～26h后，固液分离，取固体于90～120℃真空干燥3～5h，即得活化硅胶(Al3+改性硅胶)。
硅胶表面初始状态的活性较低，功能化基团很难与之结合，上述处理步骤通过酸化使硅胶表面裸露出大量的硅羟基，再通过γ-氨丙基三甲氧基硅烷的架桥作用，将乙二胺偶联接枝到硅胶表面，提高硅胶的耐碱性，再经Al3+配位改性，提高了活化硅胶的离子交换和亲和能力，对碱性和可解离的物质的吸附性能大大增强，而且不易发生死吸附，只需调整洗脱液pH为酸性，则可完成脱附。
(7)皂化、结晶
以甲醇为反应介质，在氮气保护下，向甲醇中加入顺式1-乙酰基-3-OH-VD3及氢氧化钾，搅拌反应，1位的保护基团脱去生成1α-OH-VD3(C27H44O2；mw 400.65)；用盐酸中和过量的氢氧化钾；浓缩后(浓缩至脱出溶剂的量为甲醇用量的50～80％)，用正己烷萃取、结晶、过滤、真空干燥，得到1α-OH-VD3。
其中，所述顺式1-乙酰基-3-OH-VD3及氢氧化钾的摩尔比为1:1～10；甲醇中顺式1-乙酰基-3-OH-VD3的加入量为0.1～0.5mol/L；所述正己烷萃取时，正己烷的用量为皂化浓缩后所得产物的5～50倍；所述结晶是在正己烷萃取物中结晶，结晶温度为-15～30℃，时间5～48h；所述真空干燥的温度控制为30～45℃。
上述方法中所用原料及仪器均采用普通市售产品。
实施例1
一种制备1α-骨化醇的方法，包括以下步骤：
(1)酰化反应(I)
在氮气保护下，向100mL正己烷中加入9.62g VD3(25.0mmol)及10.50g对甲苯磺酰氯(55.1mmol)，搅拌反应4h；在冰浴条件下，水洗3～4次，待静置分层后，取正己烷相，于50℃、真空压力≤-0.05MPa减压浓缩脱溶，得到13.47g VD3-3-对甲苯磺酸酯。
(2)环化反应
在氮气保护下，向250mL甲醇中加入步骤(1)所得VD3-3-对甲苯磺酸酯(25.0mmol)与1.40g无水碳酸钠(13.2mmol)，搅拌反应6h；然后用正己烷萃取2～3次，合并萃取液，于50℃、真空压力≤-0.05MPa减压浓缩脱溶，得到9.80g 3,5-环-VD3。
(3)氧化反应
向200mL二氯甲烷中加入步骤(2)所得3,5-环-VD3(24.58mmol)及2.50g二氧化硒(22.5mmol)，搅拌反应2h；加入15mL体积百分数为10％的氢氧化钾溶液，搅拌30min，再水洗至最后一次水洗液的pH为7～8，固液分离，取固体于50℃真空干燥，得到9.39g1-OH-3,5-环-VD3。
(4)酰化反应(II)
在氮气保护下，向75mL正己烷中加入步骤(3)所得1-OH-3,5-环-VD3(22.64mmol)及5mL醋酐，搅拌反应8h；加入碳酸钠以中和过量的醋酐(加入碳酸钠溶液至没有气体产生)；再水洗3～4次，固液分离，取固体于45℃真空干燥，得到10.18g 1-乙酰基-3,5-环-VD3。
(5)环复原
在氮气保护下，向200mL二氧六环和水的混合液(二氧六环和水按照体积比3:7混匀而成)中加入步骤(4)所得1-乙酰基-3,5-环-VD3(22.29mmol)及3.25g对甲苯磺酸(18.87mmol起催化剂作用)，搅拌反应4h；加入碳酸钠以中和过量的对甲苯磺酸(加入碳酸钠溶液至没有气体产生)；然后用正己烷萃取2～3次，合并萃取液，于50℃、真空压力≤-0.05MPa减压浓缩脱溶，得到10.36g 1-乙酰基-3-OH-VD3。
(6)分离提纯
将步骤(5)得到的1-乙酰基-3-OH-VD3溶于正己烷中，先采用硅胶柱分离纯化(洗脱液为正己烷-乙醇(99:1))，再采用制备色谱分离(反相十八烷基键合硅胶色谱柱，流动相为甲醇水溶液-乙腈梯度洗脱、流速为1.5mL/min、柱温30℃，检测波长265nm)，收集目标组分后，减压浓缩脱溶(温度35℃～50℃、真空压力≤-0.05MPa)，即得7.23g顺式1-乙酰基-3-OH-VD3。
其中，硅胶柱分离纯化采用150g活化硅胶(200～300目)装柱，活化硅胶的处理步骤如下：
(a)将300g硅胶置于1000mL 6mol/L的盐酸中，于50℃搅拌回流6h，水洗至中性，控干水份，于130℃真空干燥4h，得到酸化硅胶；
(b)在氮气保护下，将步骤(a)所得酸化硅胶分散于1000mL正己烷中，再加入100mLγ-氨丙基三甲氧基硅烷，升温至60℃并搅拌12小时，然后固液分离，取固体用正己烷、乙醇、水分别洗涤，控干水份，于100℃真空干燥4h，得到硅烷化硅胶；
(c)称取300g硅烷化硅胶分散于1000mL甲醇中，加入66mL乙二胺，于70℃反应24h，然后固液分离，取固体用甲醇洗涤，于100℃真空干燥4h，得到胺基化硅胶；
(d)称取300g硅烷化硅胶及30g三氯化铝加入至1000mL甲醇中，搅拌24h后，固液分离，取固体于90℃真空干燥4h，即得活化硅胶(Al3+改性硅胶)。
制备色谱分离时流动相A为40％甲醇水溶液、流动相B为乙腈，所述流动相A与所述流动相B按以下梯度洗脱程序(流动相A与所述流动相B的体积比)：在0-5分钟内，流动相A和流动相B的体积比保持80:20不变；(2)在5-20分钟内，流动相A和流动相B的体积比由80:20匀速渐变至60:40；(3)在20-35分钟内，流动相A和流动相B的体积比由60:40匀速渐变至40:60；(5)在35-40分钟内，流动相A和流动相B的体积比保持40:60不变。
经活化硅胶柱分离纯化后，已无其他杂质，使用上述梯度洗脱，1-乙酰基-3-OH-VD3出峰情况良好，顺式1-乙酰基-3-OH-VD3的保留时间为18.996min，面积为332986μV/s、高度为28216μV；反式1-乙酰基-25-酯-3-OH-VD3的保留时间为21.088min，面积为29138μV/s、高度为3673μV。
(7)皂化、结晶
在氮气保护下，向100mL甲醇中加入步骤(6)所得顺式1-乙酰基-3-OH-VD3(16.33mmol)及1.0g氢氧化钾(17.82mmol)，搅拌反应2h；用10％盐酸中和过量的氢氧化钾，浓缩至脱出60～80mL溶剂后，用300mL正己烷分3次萃取，合并萃取液，直接用萃取液结晶(室温、24小时)，得到纯度为99.7％的1α-OH-VD3，产率62.3％。
实施例2
一种制备1α-骨化醇的方法，包括以下步骤：酰化反应(I)、环化反应、氧化反应、酰化反应(II)、环复原、分离提纯、皂化、结晶；其中，除皂化外，其他步骤均按照实施例1的工艺参数进行控制。实施例2所述皂化主要改变在于：改变8.98g氢氧化钾(160.0mmol)，其他不变，最终得到纯度为99.5％的1α-OH-VD3，产率为59.6％。
与实施例1相比，实施例2增加了氢氧化钾的添加量，产物纯度稍有降低、产率随之减少。
实施例3
一种制备1α-骨化醇的方法，包括以下步骤：酰化反应(I)、环化反应、氧化反应、酰化反应(II)、环复原、分离提纯、皂化、结晶；其中，除结晶外，其他步骤均按照实施例1的工艺参数进行控制。实施例3所述结晶主要改变在于：改变8.98g氢氧化钾(160.0mmol)，其他不变，最终得到纯度为99.7％的1α-OH-VD3，产率为64.4％。
与实施例1相比，实施例3主要改变在于：降低了结晶温度至0～5℃，结晶时间缩短为12h，产物产率增大。
实施例4
一种制备1α-骨化醇的方法，包括以下步骤：酰化反应(I)、环化反应、氧化反应、酰化反应(II)、环复原、分离提纯、皂化、结晶；其中，除分离提纯外，其他步骤均按照实施例1的工艺参数进行控制。与实施例1相比，实施例4所述分离提纯主要改变在于：采用未活化处理的硅胶。最终得到纯度为98％的1α-OH-VD3，产率50.7％。
综上所述，实施例1～4均有效合成1α-OH-VD3，生产周期短，产率高，经济可行，实施例1～3采用活化硅胶分离纯化，能更好地提高产率。
Claims (8)
1.一种制备1α-骨化醇的方法，其特征在于，包括以下步骤：
以VD3为起始原料，与甲苯磺酰氯进行酰化反应(I)，合成VD3-3-对甲苯磺酸酯；将VD3-3-对甲苯磺酸酯与无水碳酸钠进行环化反应，合成3,5-环-VD3，再经氧化反应，合成1-OH-3,5-环-VD3；将1-OH-3,5-环-VD3与醋酐进行酰化反应(II)，合成1-乙酰基-3,5-环-VD3，再在对甲苯磺酸作用下发生环复原，合成1-乙酰基-3-OH-VD3；将1-乙酰基-3-OH-VD3经分离提纯得到顺式1-乙酰基-3-OH-VD3；再经皂化、结晶，即得1α-骨化醇；
其中，所述酰化反应(I)具体为：以正己烷为反应介质，在氮气保护下，向正己烷中加入VD3及对甲苯磺酰氯，搅拌反应0.5～5小时；于-5～0℃水洗，待静置分层后，取正己烷相减压浓缩脱溶，得到VD3-3-对甲苯磺酸酯；
所述环化反应具体为：在氮气保护下，向甲醇中加入VD3-3-对甲苯磺酸酯与无水碳酸钠，搅拌反应0.5～10小时后，用正己烷萃取，经减压浓缩脱溶，得到3,5-环-VD3；
所述氧化反应具体为：以二氯甲烷为反应介质，加入3,5-环-VD3，再加入二氧化硒为氧化剂，搅拌反应0.5～10小时后，加入氢氧化钾以除去过量的氧化剂，再水洗、固液分离，取固体干燥，得到1-OH-3,5-环-VD3；
所述酰化反应(II)具体为：以正己烷为反应介质，在氮气保护下，向正己烷中加入1-OH-3,5-环-VD3及醋酐，搅拌反应0.5～24小时后，加入碳酸钠以中和过量的醋酐，再水洗、固液分离，取固体干燥，得到1-乙酰基-3,5-环-VD3；
所述环复原具体为：在氮气保护下，向二氧六环和水的混合液中加入1-乙酰基-3,5-环-VD3及对甲苯磺酸，搅拌反应0.5～10小时后，加入碳酸钠以中和过量的对甲苯磺酸，然后经正己烷萃取、减压浓缩脱溶，得到1-乙酰基-3-OH-VD3；
所述分离提纯具体为：将1-乙酰基-3-OH-VD3溶于正己烷中，先采用硅胶柱分离纯化，再采用制备色谱分离，收集目标组分后，减压浓缩脱溶，即得顺式1-乙酰基-3-OH-VD3；其中，所述硅胶柱采用活化硅胶装柱，所述活化硅胶通过酸化使硅胶表面裸露出大量的硅羟基，再通过γ-氨丙基三甲氧基硅烷的架桥作用，将乙二胺偶联接枝到硅胶表面，再经Al3+配位改性；
所述VD3-3-对甲苯磺酸酯、3,5-环-VD3、1-OH-3,5-环-VD3、1-乙酰基-3,5-环-VD3、1-乙酰基-3-OH-VD3及1α-骨化醇的结构式依次如下：
2.根据权利要求1所述制备1α-骨化醇的方法，其特征在于：所述VD3与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1～5；正己烷中VD3加入量为0.1～0.5mol/L。
3.根据权利要求1所述制备1α-骨化醇的方法，其特征在于：所述VD3-3-对甲苯磺酸酯与无水碳酸钠的摩尔比为1:0.5～5；甲醇中VD3-3-对甲苯磺酸酯的加入量为0.1～0.2mol/L。
4.根据权利要求1所述制备1α-骨化醇的方法，其特征在于：所述3,5-环-VD3与二氧化硒的摩尔比为1:0.5～5；二氯甲烷中3,5-环-VD3的加入量为0.1～0.35mol/L。
5.根据权利要求1所述制备1α-骨化醇的方法，其特征在于：所述1-OH-3,5-环-VD3及醋酐的摩尔比为1:1～10；正己烷中1-OH-3,5-环-VD3的加入量为0.1～0.5mol/L。
6.根据权利要求1所述制备1α-骨化醇的方法，其特征在于：所述二氧六环和水的混合液是由二氧六环与水按照体积比1:1～10混合而成；所述1-乙酰基-3-OH-VD3及对甲苯磺酸的摩尔比为1:0.1～10；二氧六环和水的混合液中1-乙酰基-3-OH-VD3的加入量为0.1～0.5mol/L。
7.根据权利要求1所述制备1α-骨化醇的方法，其特征在于，所述皂化具体为：以甲醇为反应介质，在氮气保护下，向甲醇中加入顺式1-乙酰基-3-OH-VD3及氢氧化钾，搅拌反应0.5～24小时后，用盐酸中和过量的氢氧化钾后，真空浓缩；其中，所述顺式1-乙酰基-3-OH-VD3及氢氧化钾的摩尔比为1:1～10；甲醇中顺式1-乙酰基-3-OH-VD3的加入量为0.1～0.5mol/L。
8.根据权利要求7所述制备1α-骨化醇的方法，其特征在于，所述结晶具体为：将皂化所得产物用正己烷萃取，直接用正己烷于-15～30℃结晶5～48小时，过滤、真空干燥，得到1α-OH-VD3。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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