CN114671792B - 一种制备1α-骨化醇的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备1α‑骨化醇的方法,以VD3为原料,经酰化、环化、氧化制备出1‑OH‑3,5‑环‑VD3,再经酰化、环复原、分离、提纯、皂化、结晶,得到高纯度的1α‑骨化醇。本发明每步反应均可在常温下进行,对设备要求不高,便于操作,避免了中间体因热异构化,同时减少了分离纯化步骤,提高了收率;通过调整反应物和合成路线,极大地缩短了生产周期;该方法原料易得,操作方便,反应条件温和、绿色环保,既克服了中间体的不稳定性,又减少了中间体分离、提纯等繁琐步骤,具有产品单一、产率高、适合工业化生产的特点。
Description
技术领域
本发明属于化学药物合成技术领域,具体涉及一种制备1α-骨化醇的方法。
背景技术
1α-骨化醇为维生素D3的一种较重要的活性代谢物,是骨化三醇类似物,其分子式为C27H44O2,结构式为:
1α-骨化醇(1α-OH-VD3)只需在肝脏羟化即成为具有活性的1α,25-(OH)2-VD3,具有调节骨的无机盐的作用。适应于改善慢性肾功能不全、甲状旁腺机能减退、抗维生素D佝偻病、骨软化病时维生素D代谢异常产生的各种症状,如低钙血症、手足搐搦、骨痛、骨病变及骨质疏松症等。
1α-骨化醇分子结构中手性中心较多,立体异构体数目庞大,且性质不稳定,对光、热、空气很敏感,尤其是反应过程多,异构体之间极性相近,因此合成的纯度难以把握。文献报道的1α-骨化醇合成方法有多种,其中被各制药厂家普遍采用的方法是以维生素D3为起始原料,经酯化、关环、氧化、开环、水解等5步反应得到1α-骨化醇,生产周期约为1个月,收率约为10%~15%。公开号为CN103073469A的专利公开了一种阿法骨化醇的制备方法,以维生素D3为原料,经对甲苯磺酰化、关环、氧化、开环,再利用Diels-Alder反应除去大部分化学反应后生成的反式异构体杂质,最后经制备型高压液相色谱精制纯化即得高纯度的阿法骨化醇。此方法虽然能够得到纯度较高的阿法骨化醇,但制备过程中,对温度要求较高,需要多次纯化或者用制备液相来纯化,对设备投入要求高,不利于工业化生产。
现有的合成、分离方法存在一定的局限性,使收率低、周期长,且难以有效获得阿法骨化醇纯品,亟需设计一种便于控制、符合工业化生产的制备方法。
发明内容
基于现有技术的不足,本发明的目的在于提供一种制备1α-骨化醇的方法,以VD3为原料,经一系列条件温和的反应制得1α-骨化醇,操作方便、产物纯度高,适合工业化生产。
为了实现上述目的,本发明采用的技术方案为:
一种制备1α-骨化醇的方法,包括以下步骤:
以VD3为起始原料,与甲苯磺酰氯酰化反应(I),合成VD3-3-对甲苯磺酸酯;将VD3-3-对甲苯磺酸酯与无水碳酸钠环化反应,合成3,5-环-VD3,再经氧化反应,合成1-OH-3,5-环-VD3;
将1-OH-3,5-环-VD3与醋酐酰化反应(II),合成1-乙酰基-3,5-环-VD3,再在对甲苯磺酸作用下发生环复原,合成1-乙酰基-3-OH-VD3;
将1-乙酰基-3-OH-VD3经分离提纯得到顺式1-乙酰基-3-OH-VD3;再经皂化、结晶,即得1α-骨化醇。
上述方法中所用原料均为普通市售产品。
本发明所述制备1α-骨化醇的方法,合成路线如下:
本发明首先以VD3为原料,经酰化、环化、氧化制备出1-OH-3,5-环-VD3,再经酰化、环复原、分离、提纯、皂化、结晶,得到高纯度的1α-骨化醇。每步反应均可在常温下进行,对设备要求不高,便于操作,避免了中间体因热异构化;通过调整反应物和合成路线,前几步反应均采用粗品继续反应,极大地缩短了生产周期,减少了分离纯化步骤,提高了收率。该方法原料易得,操作方便,反应条件温和、绿色环保,既克服了中间体的不稳定性,又减少了中间体分离、提纯等繁琐步骤,具有产品单一、产率高、适合工业化生产的特点。
附图说明
图1为本发明的合成工艺路线图。
具体实施方式
为了使本发明的技术目的、技术方案和有益效果更加清楚,下面结合具体实施例对本发明的技术方案作出进一步的说明,但所述实施例旨在解释本发明,而不能理解为对本发明的限制,实施例中未注明具体技术或条件者,按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。
一种制备1α-骨化醇的方法,如图1所示,包括以下步骤:
(1)酰化反应(I)
以正己烷为反应介质,在氮气保护下,向正己烷中加入VD3(C27H44O;分子量(mw)384.65)及对甲苯磺酰氯(C7H7ClO2S;mw 190.64),搅拌反应,3位羟基被保护起来,生成VD3-3-对甲苯磺酸酯(C41H56O6S2;mw 709.01);在冰浴下,进行水洗以除去对甲苯磺酰氯和盐酸,待静置分层后,取正己烷相减压浓缩脱溶,得到VD3-3-对甲苯磺酸酯。
其中,所述VD3与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1~5;正己烷中VD3加入量为0.1~0.5mol/L;减压浓缩脱溶的条件是温度40℃~60℃、真空压力≤-0.05MPa。
(2)环化反应
在氮气保护下,向甲醇(CH4O;mw 32.04)中加入VD3-3-对甲苯磺酸酯与无水碳酸钠(Na2CO3;mw 105.99),搅拌反应,A环的3位和5位环化;然后用正己烷萃取,经减压浓缩脱溶,得到3,5-环-VD3(C28H46O;mw 398.68)。
其中,所述VD3-3-对甲苯磺酸双酯与无水碳酸钠的摩尔比为1:0.5~5;甲醇中VD3-3-对甲苯磺酸酯的加入量为0.1~0.2mol/L;减压浓缩脱溶的条件是温度40℃~60℃、真空压力≤-0.05MPa。
(3)氧化反应
以二氯甲烷为反应溶剂,加入3,5-环-VD3,再加入二氧化硒(SeO2;mw 110.96)为氧化剂,搅拌反应,在氧化剂的作用下,3,5-环-VD3的1位上引入一个羟基;加入氢氧化钾以除去过量的氧化剂,再水洗、固液分离,取固体干燥,得到1-OH-3,5-环-VD3(C28H46O2;mw414.67)。
其中,所述3,5-环-VD3与二氧化硒的摩尔比为1:0.5~5;二氯甲烷中3,5-环-VD3的加入量为0.1~0.35mol/L;所述干燥的条件是温度40℃~55℃、采用真空或惰性气体保护。
(4)酰化反应(II)
以正己烷为反应介质,在氮气保护下,向正己烷中加入1-OH-3,5-环-VD3及醋酐(C4H6O3;mw 102.09),搅拌反应,1位的羟基被保护起来;加入碳酸钠以中和过量的醋酐;再水洗、固液分离,取固体干燥,得到1-乙酰基-3,5-环-VD3(C30H48O3;mw 456.71)。
其中,所述1-OH-3,5-环-VD3及醋酐的摩尔比为1:1~10;正己烷中1-OH-3,5-环-VD3的加入量为0.1~0.5mol/L;所述干燥的条件是温度40℃~55℃、采用真空或惰性气体保护。
(5)环复原
在氮气保护下,向二氧六环和水的混合液中加入1-乙酰基-3,5-环-VD3及对甲苯磺酸(C7H8O3S;mw 172.20),搅拌反应,3、5环打开复原;加入碳酸钠以中和过量的对甲苯磺酸;然后经正己烷萃取、减压浓缩脱溶,得到1-乙酰基-3-OH-VD3(C29H46O3;mw 442.68)。
其中,所述二氧六环和水的混合液是由二氧六环与水按照体积比1:1~10混合而成;所述1-乙酰基-3-OH-VD3及对甲苯磺酸的摩尔比为1:0.1~10;二氧六环和水的混合液中1-乙酰基-3-OH-VD3的加入量为0.1~0.5mol/L;减压浓缩脱溶的条件是温度40℃~60℃、真空压力≤-0.05MPa。
(6)分离提纯
将步骤(5)得到的1-乙酰基-3-OH-VD3溶于正己烷中(正己烷的用量为使1-乙酰基-3-OH-VD3恰好全部溶解为止),先采用硅胶柱分离纯化(洗脱液为正己烷-乙醇(99:1)),再采用制备色谱分离(反相十八烷基键合硅胶色谱柱,流动相为甲醇水溶液-乙腈、流速为1.5mL/min、柱温25~35℃),收集目标组分后,减压浓缩脱溶(温度35℃~50℃、真空压力≤-0.05MPa),即得顺式1-乙酰基-3-OH-VD3。
前面5步反应均未进行精制纯化,该步骤硅胶柱分离纯化时对于硅胶的要求相对较高,由于硅胶不耐碱性,且吸附性能有限的硅胶,对于极性较为接近的物质很难分离。因此,硅胶柱分离纯化采用150g活化硅胶(200~300目)装柱,活化硅胶的处理步骤如下:
(a)将300g硅胶置于1000mL 5~7mol/L的盐酸中,于40~60℃搅拌回流5~7h,水洗至中性,控干水份,于110~140℃真空干燥3~5h,得到酸化硅胶;
(b)在氮气保护下,将步骤(a)所得酸化硅胶分散于1000mL正己烷中,再加入80~120mLγ-氨丙基三甲氧基硅烷,升温至50~70℃并搅拌10~14小时,然后固液分离,取固体用正己烷、乙醇、水分别洗涤,控干水份,于90~120℃真空干燥3~5h,得到硅烷化硅胶;
(c)称取300g硅烷化硅胶分散于1000mL甲醇中,加入60~80mL乙二胺,于60~80℃反应20~26h,然后固液分离,取固体用甲醇洗涤,于90~120℃真空干燥3~5h,得到胺基化硅胶;
(d)称取300g硅烷化硅胶及15~45g三氯化铝加入至1000mL甲醇中,搅拌20~26h后,固液分离,取固体于90~120℃真空干燥3~5h,即得活化硅胶(Al3+改性硅胶)。
硅胶表面初始状态的活性较低,功能化基团很难与之结合,上述处理步骤通过酸化使硅胶表面裸露出大量的硅羟基,再通过γ-氨丙基三甲氧基硅烷的架桥作用,将乙二胺偶联接枝到硅胶表面,提高硅胶的耐碱性,再经Al3+配位改性,提高了活化硅胶的离子交换和亲和能力,对碱性和可解离的物质的吸附性能大大增强,而且不易发生死吸附,只需调整洗脱液pH为酸性,则可完成脱附。
(7)皂化、结晶
以甲醇为反应介质,在氮气保护下,向甲醇中加入顺式1-乙酰基-3-OH-VD3及氢氧化钾,搅拌反应,1位的保护基团脱去生成1α-OH-VD3(C27H44O2;mw 400.65);用盐酸中和过量的氢氧化钾;浓缩后(浓缩至脱出溶剂的量为甲醇用量的50~80%),用正己烷萃取、结晶、过滤、真空干燥,得到1α-OH-VD3。
其中,所述顺式1-乙酰基-3-OH-VD3及氢氧化钾的摩尔比为1:1~10;甲醇中顺式1-乙酰基-3-OH-VD3的加入量为0.1~0.5mol/L;所述正己烷萃取时,正己烷的用量为皂化浓缩后所得产物的5~50倍;所述结晶是在正己烷萃取物中结晶,结晶温度为-15~30℃,时间5~48h;所述真空干燥的温度控制为30~45℃。
上述方法中所用原料及仪器均采用普通市售产品。
实施例1
一种制备1α-骨化醇的方法,包括以下步骤:
(1)酰化反应(I)
在氮气保护下,向100mL正己烷中加入9.62g VD3(25.0mmol)及10.50g对甲苯磺酰氯(55.1mmol),搅拌反应4h;在冰浴条件下,水洗3~4次,待静置分层后,取正己烷相,于50℃、真空压力≤-0.05MPa减压浓缩脱溶,得到13.47g VD3-3-对甲苯磺酸酯。
(2)环化反应
在氮气保护下,向250mL甲醇中加入步骤(1)所得VD3-3-对甲苯磺酸酯(25.0mmol)与1.40g无水碳酸钠(13.2mmol),搅拌反应6h;然后用正己烷萃取2~3次,合并萃取液,于50℃、真空压力≤-0.05MPa减压浓缩脱溶,得到9.80g 3,5-环-VD3。
(3)氧化反应
向200mL二氯甲烷中加入步骤(2)所得3,5-环-VD3(24.58mmol)及2.50g二氧化硒(22.5mmol),搅拌反应2h;加入15mL体积百分数为10%的氢氧化钾溶液,搅拌30min,再水洗至最后一次水洗液的pH为7~8,固液分离,取固体于50℃真空干燥,得到9.39g1-OH-3,5-环-VD3。
(4)酰化反应(II)
在氮气保护下,向75mL正己烷中加入步骤(3)所得1-OH-3,5-环-VD3(22.64mmol)及5mL醋酐,搅拌反应8h;加入碳酸钠以中和过量的醋酐(加入碳酸钠溶液至没有气体产生);再水洗3~4次,固液分离,取固体于45℃真空干燥,得到10.18g 1-乙酰基-3,5-环-VD3。
(5)环复原
在氮气保护下,向200mL二氧六环和水的混合液(二氧六环和水按照体积比3:7混匀而成)中加入步骤(4)所得1-乙酰基-3,5-环-VD3(22.29mmol)及3.25g对甲苯磺酸(18.87mmol起催化剂作用),搅拌反应4h;加入碳酸钠以中和过量的对甲苯磺酸(加入碳酸钠溶液至没有气体产生);然后用正己烷萃取2~3次,合并萃取液,于50℃、真空压力≤-0.05MPa减压浓缩脱溶,得到10.36g 1-乙酰基-3-OH-VD3。
(6)分离提纯
将步骤(5)得到的1-乙酰基-3-OH-VD3溶于正己烷中,先采用硅胶柱分离纯化(洗脱液为正己烷-乙醇(99:1)),再采用制备色谱分离(反相十八烷基键合硅胶色谱柱,流动相为甲醇水溶液-乙腈梯度洗脱、流速为1.5mL/min、柱温30℃,检测波长265nm),收集目标组分后,减压浓缩脱溶(温度35℃~50℃、真空压力≤-0.05MPa),即得7.23g顺式1-乙酰基-3-OH-VD3。
其中,硅胶柱分离纯化采用150g活化硅胶(200~300目)装柱,活化硅胶的处理步骤如下:
(a)将300g硅胶置于1000mL 6mol/L的盐酸中,于50℃搅拌回流6h,水洗至中性,控干水份,于130℃真空干燥4h,得到酸化硅胶;
(b)在氮气保护下,将步骤(a)所得酸化硅胶分散于1000mL正己烷中,再加入100mLγ-氨丙基三甲氧基硅烷,升温至60℃并搅拌12小时,然后固液分离,取固体用正己烷、乙醇、水分别洗涤,控干水份,于100℃真空干燥4h,得到硅烷化硅胶;
(c)称取300g硅烷化硅胶分散于1000mL甲醇中,加入66mL乙二胺,于70℃反应24h,然后固液分离,取固体用甲醇洗涤,于100℃真空干燥4h,得到胺基化硅胶;
(d)称取300g硅烷化硅胶及30g三氯化铝加入至1000mL甲醇中,搅拌24h后,固液分离,取固体于90℃真空干燥4h,即得活化硅胶(Al3+改性硅胶)。
制备色谱分离时流动相A为40%甲醇水溶液、流动相B为乙腈,所述流动相A与所述流动相B按以下梯度洗脱程序(流动相A与所述流动相B的体积比):在0-5分钟内,流动相A和流动相B的体积比保持80:20不变;(2)在5-20分钟内,流动相A和流动相B的体积比由80:20匀速渐变至60:40;(3)在20-35分钟内,流动相A和流动相B的体积比由60:40匀速渐变至40:60;(5)在35-40分钟内,流动相A和流动相B的体积比保持40:60不变。
经活化硅胶柱分离纯化后,已无其他杂质,使用上述梯度洗脱,1-乙酰基-3-OH-VD3出峰情况良好,顺式1-乙酰基-3-OH-VD3的保留时间为18.996min,面积为332986μV/s、高度为28216μV;反式1-乙酰基-25-酯-3-OH-VD3的保留时间为21.088min,面积为29138μV/s、高度为3673μV。
(7)皂化、结晶
在氮气保护下,向100mL甲醇中加入步骤(6)所得顺式1-乙酰基-3-OH-VD3(16.33mmol)及1.0g氢氧化钾(17.82mmol),搅拌反应2h;用10%盐酸中和过量的氢氧化钾,浓缩至脱出60~80mL溶剂后,用300mL正己烷分3次萃取,合并萃取液,直接用萃取液结晶(室温、24小时),得到纯度为99.7%的1α-OH-VD3,产率62.3%。
实施例2
一种制备1α-骨化醇的方法,包括以下步骤:酰化反应(I)、环化反应、氧化反应、酰化反应(II)、环复原、分离提纯、皂化、结晶;其中,除皂化外,其他步骤均按照实施例1的工艺参数进行控制。实施例2所述皂化主要改变在于:改变8.98g氢氧化钾(160.0mmol),其他不变,最终得到纯度为99.5%的1α-OH-VD3,产率为59.6%。
与实施例1相比,实施例2增加了氢氧化钾的添加量,产物纯度稍有降低、产率随之减少。
实施例3
一种制备1α-骨化醇的方法,包括以下步骤:酰化反应(I)、环化反应、氧化反应、酰化反应(II)、环复原、分离提纯、皂化、结晶;其中,除结晶外,其他步骤均按照实施例1的工艺参数进行控制。实施例3所述结晶主要改变在于:改变8.98g氢氧化钾(160.0mmol),其他不变,最终得到纯度为99.7%的1α-OH-VD3,产率为64.4%。
与实施例1相比,实施例3主要改变在于:降低了结晶温度至0~5℃,结晶时间缩短为12h,产物产率增大。
实施例4
一种制备1α-骨化醇的方法,包括以下步骤:酰化反应(I)、环化反应、氧化反应、酰化反应(II)、环复原、分离提纯、皂化、结晶;其中,除分离提纯外,其他步骤均按照实施例1的工艺参数进行控制。与实施例1相比,实施例4所述分离提纯主要改变在于:采用未活化处理的硅胶。最终得到纯度为98%的1α-OH-VD3,产率50.7%。
综上所述,实施例1~4均有效合成1α-OH-VD3,生产周期短,产率高,经济可行,实施例1~3采用活化硅胶分离纯化,能更好地提高产率。
Claims (8)
1.一种制备1α-骨化醇的方法,其特征在于,包括以下步骤:
以VD3为起始原料,与甲苯磺酰氯进行酰化反应(I),合成VD3-3-对甲苯磺酸酯;将VD3-3-对甲苯磺酸酯与无水碳酸钠进行环化反应,合成3,5-环-VD3,再经氧化反应,合成1-OH-3,5-环-VD3;将1-OH-3,5-环-VD3与醋酐进行酰化反应(II),合成1-乙酰基-3,5-环-VD3,再在对甲苯磺酸作用下发生环复原,合成1-乙酰基-3-OH-VD3;将1-乙酰基-3-OH-VD3经分离提纯得到顺式1-乙酰基-3-OH-VD3;再经皂化、结晶,即得1α-骨化醇;
其中,所述酰化反应(I)具体为:以正己烷为反应介质,在氮气保护下,向正己烷中加入VD3及对甲苯磺酰氯,搅拌反应0.5~5小时;于-5~0℃水洗,待静置分层后,取正己烷相减压浓缩脱溶,得到VD3-3-对甲苯磺酸酯;
所述环化反应具体为:在氮气保护下,向甲醇中加入VD3-3-对甲苯磺酸酯与无水碳酸钠,搅拌反应0.5~10小时后,用正己烷萃取,经减压浓缩脱溶,得到3,5-环-VD3;
所述氧化反应具体为:以二氯甲烷为反应介质,加入3,5-环-VD3,再加入二氧化硒为氧化剂,搅拌反应0.5~10小时后,加入氢氧化钾以除去过量的氧化剂,再水洗、固液分离,取固体干燥,得到1-OH-3,5-环-VD3;
所述酰化反应(II)具体为:以正己烷为反应介质,在氮气保护下,向正己烷中加入1-OH-3,5-环-VD3及醋酐,搅拌反应0.5~24小时后,加入碳酸钠以中和过量的醋酐,再水洗、固液分离,取固体干燥,得到1-乙酰基-3,5-环-VD3;
所述环复原具体为:在氮气保护下,向二氧六环和水的混合液中加入1-乙酰基-3,5-环-VD3及对甲苯磺酸,搅拌反应0.5~10小时后,加入碳酸钠以中和过量的对甲苯磺酸,然后经正己烷萃取、减压浓缩脱溶,得到1-乙酰基-3-OH-VD3;
所述分离提纯具体为:将1-乙酰基-3-OH-VD3溶于正己烷中,先采用硅胶柱分离纯化,再采用制备色谱分离,收集目标组分后,减压浓缩脱溶,即得顺式1-乙酰基-3-OH-VD3;其中,所述硅胶柱采用活化硅胶装柱,所述活化硅胶通过酸化使硅胶表面裸露出大量的硅羟基,再通过γ-氨丙基三甲氧基硅烷的架桥作用,将乙二胺偶联接枝到硅胶表面,再经Al3+配位改性;
所述VD3-3-对甲苯磺酸酯、3,5-环-VD3、1-OH-3,5-环-VD3、1-乙酰基-3,5-环-VD3、1-乙酰基-3-OH-VD3及1α-骨化醇的结构式依次如下:
2.根据权利要求1所述制备1α-骨化醇的方法,其特征在于:所述VD3与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1~5;正己烷中VD3加入量为0.1~0.5mol/L。
3.根据权利要求1所述制备1α-骨化醇的方法,其特征在于:所述VD3-3-对甲苯磺酸酯与无水碳酸钠的摩尔比为1:0.5~5;甲醇中VD3-3-对甲苯磺酸酯的加入量为0.1~0.2mol/L。
4.根据权利要求1所述制备1α-骨化醇的方法,其特征在于:所述3,5-环-VD3与二氧化硒的摩尔比为1:0.5~5;二氯甲烷中3,5-环-VD3的加入量为0.1~0.35mol/L。
5.根据权利要求1所述制备1α-骨化醇的方法,其特征在于:所述1-OH-3,5-环-VD3及醋酐的摩尔比为1:1~10;正己烷中1-OH-3,5-环-VD3的加入量为0.1~0.5mol/L。
6.根据权利要求1所述制备1α-骨化醇的方法,其特征在于:所述二氧六环和水的混合液是由二氧六环与水按照体积比1:1~10混合而成;所述1-乙酰基-3-OH-VD3及对甲苯磺酸的摩尔比为1:0.1~10;二氧六环和水的混合液中1-乙酰基-3-OH-VD3的加入量为0.1~0.5mol/L。
7.根据权利要求1所述制备1α-骨化醇的方法,其特征在于,所述皂化具体为:以甲醇为反应介质,在氮气保护下,向甲醇中加入顺式1-乙酰基-3-OH-VD3及氢氧化钾,搅拌反应0.5~24小时后,用盐酸中和过量的氢氧化钾后,真空浓缩;其中,所述顺式1-乙酰基-3-OH-VD3及氢氧化钾的摩尔比为1:1~10;甲醇中顺式1-乙酰基-3-OH-VD3的加入量为0.1~0.5mol/L。
8.根据权利要求7所述制备1α-骨化醇的方法,其特征在于,所述结晶具体为:将皂化所得产物用正己烷萃取,直接用正己烷于-15~30℃结晶5~48小时,过滤、真空干燥,得到1α-OH-VD3。
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Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103073469A (zh) * | 2013-01-16 | 2013-05-01 | 青岛正大海尔制药有限公司 | 一种阿法骨化醇的制备方法 |
CN103073468A (zh) * | 2012-11-27 | 2013-05-01 | 天津大学 | 一种骨质疏松治疗药1α-羟基维生素D3的合成方法 |
CN107382805A (zh) * | 2017-08-09 | 2017-11-24 | 南京海融医药科技股份有限公司 | 一种制备高纯度的1α‑羟基维生素D3的方法 |
CN111072540A (zh) * | 2019-12-26 | 2020-04-28 | 山东华铂凯盛生物科技有限公司 | 一种阿法骨化醇改进的制备方法 |
-
2022
- 2022-04-24 CN CN202210434241.1A patent/CN114671792B/zh active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103073468A (zh) * | 2012-11-27 | 2013-05-01 | 天津大学 | 一种骨质疏松治疗药1α-羟基维生素D3的合成方法 |
CN103073469A (zh) * | 2013-01-16 | 2013-05-01 | 青岛正大海尔制药有限公司 | 一种阿法骨化醇的制备方法 |
CN107382805A (zh) * | 2017-08-09 | 2017-11-24 | 南京海融医药科技股份有限公司 | 一种制备高纯度的1α‑羟基维生素D3的方法 |
CN111072540A (zh) * | 2019-12-26 | 2020-04-28 | 山东华铂凯盛生物科技有限公司 | 一种阿法骨化醇改进的制备方法 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
1α-羟基维生素D3原及25-羟基维生素D3的合成;孙彬;《中国博士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》(第04期);E079-4 * |
1α-羟基维生素D3的合成及钯-硫体系催化的烯丙位氧酰基化反应研究;李晓寒;《中国博士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》(第08期);E079-6 * |
邹平主编.《有机化学实验》.四川科学技术出版社,2005,(第2005年1月第1版),85-86. * |
阿法骨化醇合成的新方法;陈阳生等;《中国新药杂志》;第14卷(第12期);1441-1443 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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GR01 | Patent grant | ||
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