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一种治疗猫冠状病毒感染的化合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种治疗猫冠状病毒感染的化合物及其应用，该化合物及其组合物可用于制备治疗猫冠状病毒感染的药物；本发明的化合物经磷酸化修饰，与目前报道的未经磷酸化修饰的化合物配制的含强酸性油溶剂的制剂相比，不含酒精、盐酸及其他高分子溶剂，水溶性非常好，可用生理等渗溶液配制成符合猫体液pH值的水溶性注射剂。本发明的化合物药效好、浓度高，注射液粘度小，和报道的油剂相比，抽取和注射都易于操作，等剂量下注射体积只需要普通油剂的四分之一，操作简、方便，无刺激性和腐蚀性，猫无注射疼痛，顺应性好。

Description

一种治疗猫冠状病毒感染的化合物及其应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种治疗猫冠状病毒感染的化合物及其应用。
背景技术
猫传染性腹膜炎(Feline Infectious Peritonitis，FIP)，简称猫传腹，是一种发生于猫的致命异常免疫反应，由猫携带的猫冠状病毒发生变异引起，病猫的死亡率非常高，接近100％。猫冠状病毒(FCoV)属于冠状病毒科(Coronaviridae)，是一组包膜的正链RNA病毒，通常在猫中发现。在自然界中，FCoV以两种不同的生物型存在：猫肠道冠状病毒(FECV)和猫传染性腹膜炎病毒(FIPV)，后者是FECV的突变形式。
FECV感染在猫中广泛存在，全世界估计有40-80％的猫传播该病毒。FECV长期感染猫的胃肠上皮细胞，并且通常通过粪口途径传播。猫的FECV感染大多数是无症状的，有些猫会出现腹泻、呕吐、食欲不振和发烧。
FIPV生物型在单核苷酸多态性或缺失(其使FECV中的病毒3c蛋白酶基因失活)之后出现，但是还涉及病毒刺突蛋白内的突变。3c蛋白酶的失活改变细胞向性，使得病毒能够在巨噬细胞内复制，促进FIPV的***性传播和猫传染性腹膜炎(FIP)的发作。
有报道用油溶性针剂治疗FIP，药效明显，但缺点也极其显著：1)、溶解度极低，不溶于水，为了达到治疗浓度，需要加入大量的PEG高分子溶液、酒精和盐酸等强刺激性化学溶剂，液体粘度大，抽取药液和给猫注射时难度大；2)、需要在比较强的酸性条件下溶解药物，pH约在1.3～1.9间，这个酸度对猫刺激性和疼痛反应极强；3)、为了促进药物溶解，不得已还需要加入一定量的酒精，极强的刺激性同样会导致猫的疼痛反应；4)、不易吸收；5.因为溶解度差，油剂配制浓度低，需注射的体积大；上述5个问题，导致注射时引起猫的剧烈疼痛反应，长期皮下注射，由于酸性太强，极易导致注射部分损伤至溃烂，这是用油剂治疗FIP时，猫皮肤溃烂的主要原因。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种治疗猫冠状病毒感染的化合物及其应用。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：化合物Ι或其药学上可接受的盐、水合物或酯在制备治疗猫冠状病毒感染药物中的应用，所述化合物Ι的结构式如下所示：
Figure BDA0002820658940000021
其中，R为一磷酸基
Figure BDA0002820658940000022
二磷酸基
Figure BDA0002820658940000023
或三磷酸基
Figure BDA0002820658940000024
或一磷酸基的硫代磷酸
Figure BDA0002820658940000025
二磷酸基的硫代磷酸
Figure BDA0002820658940000026
或三磷酸基的硫代磷酸
Figure BDA0002820658940000027
中的任意一种。
一种药物组合物，包含上述的化合物Ι以及药学上可接受的载体。
进一步地，上述药物组合物在制备治疗猫冠状病毒感染药物中的应用。
进一步地，所述组合物为注射用水溶液制剂，一天注射一次，治疗周期建议8-12周。
所述射用水溶液制剂采用以下方法制备：称取化合物Ι，加入注射用水搅拌溶解，其中，所述化合物与注射用水的质量体积比为2g:25ml，再加入质量百分比为1-10％的磷酸氢钠并调节溶液的pH值为5-9；用0.22微米孔径的除菌滤器过滤溶液后分装、灯检和质控，制得化合物Ι的水性制剂，将制备的水性制剂贮存于2-8℃。
进一步地，所述猫冠状病毒为猫肠道冠状病毒。
进一步地，所述猫冠状病毒为猫传染性腹膜炎病毒。
进一步地，所述化合物的用药剂量为每千克个体体重施用4-20mg，优选为每千克个体体重施用8mg。
本发明具有以下优点：本发明公开了一种治疗猫冠状病毒感染的化合物，该化合物及其组合物可用于制备治疗猫冠状病毒感染的药物；本发明的化合物经磷酸化修饰，与目前报道的未经磷酸化修饰的化合物配制的含强酸性油溶剂的制剂相比，不含酒精、盐酸及其他高分子溶剂，水溶性非常好，可用生理等渗溶液配制成符合猫体液pH值的水溶性注射剂。本发明的化合物药效好、浓度高，注射液粘度小，和报道的油剂相比，抽取和注射都易于操作，等剂量下，注射体积只需要普通油剂的四分之一，操作简单方便，无刺激性和腐蚀性，猫无注射疼痛，顺应性好。
附图说明
图1为本发明化合物的在细胞内的磷酸化原理示意图；
图2为采用本发明的水性制剂治疗猫A的结果示意图；
图3为采用本发明的水性制剂治疗猫B的结果示意图。
具体实施方式
下面结合附图及实施例对本发明做进一步的描述，本发明的保护范围不局限于以下所述：
本发明化合物Ι的结构式如下所示：
Figure BDA0002820658940000031
其中，R为一磷酸基、二磷酸基、三磷酸基、一磷酸基的硫代磷酸、二磷酸基的硫代磷酸或三磷酸基的硫代磷酸中的任意一种。
本发明的化合物分子是一种小分子核苷类似物，在体内细胞激酶的作用下，生成可与体内天然核苷酸竞争的类似物，继而抑制参与病毒增殖的RNA聚合酶，干扰猫传染性腹膜炎病毒(FIPV)的RNA合成，从而阻断猫肠道冠状病毒和猫传染性腹膜炎病毒的合成。本发明化合物亦可用于人感染的冠状病毒治疗。
GS-441524无抗病毒活性，需要进入细胞后经磷酸激酶催化，形成一磷酸、二磷酸直至三磷酸化，最后形成的三磷酸核苷酸类似物才有抗病毒活性。文献报道，此化合物的一磷酸化过程是关键限速反应，我们对此化合物进行一磷酸修饰所得的化合物CPP-101，除解决了该化合物的水溶性外，还解决了细胞内形成三磷酸的关键限速反应：一磷酸化反应，CPP-101可以直接从二磷酸化开始至三磷酸化，跳过了一磷酸化的关键限速反应步骤，这将大幅加速细胞内后续发生的二、三磷酸化反应，提高药物效果。另外，化合物CPP-101的水溶性好，易于参与体内磷酸激酶催化的磷酸化反应，只需2步磷酸化即可完成三磷酸核苷酸活性化合物的转化反应。化合物的磷酸化过程如图1所示。
其中，有抗病毒活性的三磷酸核苷酸类似物的结构为
Figure BDA0002820658940000041
化合物GS-441524的结构为
Figure BDA0002820658940000042
化合物CPP-101的结构为
Figure BDA0002820658940000043
本发明的化合物与将根据常规实践选择的常规载体和赋形剂配制。片剂将含有赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂等。水性制剂以无菌形式制备，并且当用于通过非口服施用递送时，水性制剂通常是等渗的。所有制剂将任选地含有赋形剂，例如“HandbookofPharmaceutical Excipients”(1986)中所述的赋形剂。赋形剂包括抗坏血酸和其它抗氧化剂，螯合剂如EDTA，碳水化合物如葡聚糖，羟烷基纤维素，羟烷基甲基纤维素，硬脂酸等。
虽然活性成分可以单独施用，但优选将它们作为药物制剂呈递。用于兽医的制剂可以包含至少一种如上定义的活性成分，以及一种或多种可接受的载体和任选地其它治疗成分，特别是本文所讨论的那些另外的治疗成分。在与制剂的其他成分相容并且对其接受者生理上无害的意义上，载体必须是“可接受的”。
制剂包括适合于前述施用途径的制剂。制剂可以方便地以单位剂型呈递，并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。技术和制剂通常在Remington'sPharmaceuticalSciences(Mack Publishing Co.，Easton，PA)中找到。这些方法包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。通常，制剂通过将活性成分与液体载体或细碎的固体载体或两者均匀且紧密地结合在一起来制备，然后，如果需要，使产品成形。
适合于口服施用的本发明制剂可以作为离散单元例如胶囊剂、扁囊剂或片剂呈递，每个含有预定量的活性成分；作为粉末或颗粒呈递；作为水性或非水性液体中的溶液或悬浮液呈递；活性成分也可以以大丸剂、药糖剂或糊剂形式施用。
片剂任选地与一种或多种辅助成分通过压缩或模制制成。压缩片剂可以通过在合适的机器中压制自由流动形式如粉末或颗粒的活性成分来制备，任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物来制备。片剂可任选地被包衣或刻痕，并任选地被配制，以便提供活性成分从其中的缓慢或受控释放。
制剂以单位剂量或多剂量容器呈递，例如密封的安瓿和小瓶，并且可以以冷冻干燥(冻干)条件储存，仅需要在使用前立即添加无菌液体载体例如注射用水。临时注射溶液和悬浮液由前述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备。优选的单位剂量制剂是含有如上所述的每日剂量或单位每日亚剂量或者其适当部分的活性成分的那些。
应当理解，除了上面特别提到的成分之外，本发明的制剂可以包括本领域常规的关于所讨论的制剂类型的其他试剂，例如适合于口服施用的那些可以包括调味剂。
本发明进一步提供宠物药组合物，其包含至少一种如上定义的活性成分和用于其的宠物药载体。
宠物药载体是可用于施用该组合物的物质，并且可以是固体、液体或气体物质，其在兽医领域中是惰性的或可接受的并且与活性成分相容。这些兽药组合物可以口服、胃肠外或通过任何其他所需途径施用。
本发明的化合物用于提供含有一种或多种本发明化合物作为活性成分的控释药物制剂(“控释制剂”)，其中控制和调节活性成分的释放以允许较低频率给药或改善给定活性成分的药代动力学或毒性特征。
通过适于待治疗病症的任何途径施用本发明的一种或多种化合物(本文称为活性成分)。合适的途径包括口服、直肠、鼻、肺、局部(包括口腔和舌下)、***和肠胃外(包括皮下、肌肉内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)等。
在用于治疗冠状病毒感染的本发明的方法中，本发明的化合物可以在任何时间施用于可能与其他患有冠状病毒感染或已经患有冠状病毒感染的猫科动物接触的猫科动物。在一些实施方案中，本发明的化合物可以预防性地施用于与患有冠状病毒感染的其他猫科动物接触的猫科动物。在一些实施方案中，本发明化合物可以施用于对冠状病毒感染测试呈阳性但仍未显示冠状病毒感染症状的猫科动物。在一些实施方案中，本发明化合物可以在冠状病毒感染症状开始时施用于猫科动物。
实施例1：本发明化合物Ι(CPP-101)的合成
在500ml三口瓶中加入磷酸三甲酯(220g)，GS-441524(30g)，氮气置换并在搅拌下降温至0±2℃(体系浑浊状)。缓慢滴加三氯氧磷(80g，5.2倍)，保持体系温度不高于5℃，滴加完保温反应12～16h。
HPLC检测原料＜5％时缓慢滴加冰水淬灭(温度低于10℃)。补加200ml水，二氯甲烷萃取三次(每次200ml)，水层用冷的饱和碳酸钠水溶液中和pH至6，加入10g活性炭搅拌脱色0.5小时。过滤后减压浓缩，55℃下尽量将水蒸干，加入100ml甲醇搅拌2h后过滤，将滤液在45℃下减压浓缩干后乙醇打浆0.5小时。过滤，将滤饼室温下真空干燥24小时得到粗品36.5g(HPLC：92％，收率95.4％)。
将36.5g粗品加入250ml单口瓶中，加入100ml甲醇，加热至50℃搅拌下尽量溶解澄清，热过滤后将滤液缓慢降温至0℃自然析晶24小时。快速过滤后真空干燥24小时得到产品化合物Ι32.2g(HPLC：98.8％，收率84.2％)。
实施例2：制备注射用水溶液制剂
称取实施例1制备的化合物Ι80g，加入注射用水1000ml搅拌溶解，再加入质量百分比为1％的磷酸氢钠并调节溶液的pH值为5；用0.22微米孔径的除菌滤器过滤，无菌分装、灯检和质控，制得化合物Ι的注射用水溶液制剂，将制备的注射用水溶液制剂贮存于2-8℃。
实施例3：制备注射用水溶液制剂
称取实施例1制备的化合物Ι160g，加入注射用水2000ml搅拌溶解，再加入质量百分比为10％的磷酸氢钠并调节溶液的pH值为9；用0.22微米孔径的除菌滤器过滤，无菌分装、灯检和质控，制得化合物Ι的注射用水溶液制剂，将制备的注射用水溶液制剂贮存于2-8℃。
实施例4：制备注射用水溶液制剂
称取实施例1制备的化合物Ι120g，加入注射用水1500ml搅拌溶解，再加入质量百分比为5％的磷酸氢钠并调节溶液的pH值为7；用0.22微米孔径的除菌滤器过滤溶液后分装、灯检和质控，制得化合物Ι的注射用水溶液制剂，将制备的水性制剂贮存于2-8℃。
以下通过实验说明本发明的有益效果：
1.猫A，雌性，2020.9.14入院诊治，依据猫体检及生化检测报告，诊断为猫传染性腹膜炎。住院治疗，采用本发明实施例2制备水针剂，按“每公斤体重按照0.1ml剂量”进行皮下注射给药。猫体重3.3公斤，抽取0.33ml药液皮下注射，每天一次。每周测体重一次，按照体重变化调整给药剂量。每周抽血做生化检测。每天记录饮食、精神及活动情况。治疗结果如图2所示。
2.猫B，雌性，2020.9.24依据猫体检及生化检测报告，诊断为猫传染性腹膜炎。住院治疗，采用本发明实施例1合成的化合物制备水针剂，每毫升含本发明化合物80mg，按“每公斤体重按照0.1ml剂量”进行皮下注射给药。猫体重2.9公斤，抽取0.29ml药液皮下注射，每天一次。每周测体重一次，按照新体重调整给药剂量。每周抽血做生化检测。每天记录饮食、精神及活动情况。治疗效果如图3所示。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.化合物Ι或其药学上可接受的盐、水合物或酯在制备治疗猫冠状病毒感染药物中的应用，其特征在于，所述化合物Ι的结构式如下所示：
Figure FDA0002820658930000011
其中，R为一磷酸基、二磷酸基或三磷酸基；或其磷酸基相对应的硫代磷酸。
2.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1所述的化合物Ι以及药学上可接受的载体。
3.如权利要求2所述的药物组合物在制备治疗猫冠状病毒感染药物中的应用。
4.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物为注射用水溶液制剂。
5.如权利要求4所示的药物组合物，其特征在于，所述注射用水溶液制剂采用以下方法制备：称取化合物Ι，加入注射用水搅拌溶解，其中，所述化合物与注射用水的质量体积比为2g:25ml，再加入质量百分比为1-10％的磷酸氢钠并调节溶液的pH值为5-9；用0.22微米孔径的除菌滤器过滤溶液后分装、灯检和质控，制得化合物Ι的水性制剂，将制备的水性制剂贮存于2-8℃。
6.如权利要求1或3所述的应用，其特征在于，所述猫冠状病毒为猫肠道冠状病毒。
7.如权利要求1或3所述的应用，其特征在于，所述猫冠状病毒为猫传染性腹膜炎病毒。
8.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述化合物的用药剂量为每千克个体体重施用4-20mg。
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