CN114569619A - Pi3k抑制剂单用或联合egfr抑制剂在制备治疗头颈癌或胃癌的药物中的用途 - Google Patents

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CN114569619A CN202111450806.7A CN202111450806A CN114569619A CN 114569619 A CN114569619 A CN 114569619A CN 202111450806 A CN202111450806 A CN 202111450806A CN 114569619 A CN114569619 A CN 114569619A
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张晓婷
杜文沛
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Abstract

本发明提供了PI3K抑制剂单用或联合EGFR抑制剂在制备治疗头颈癌或胃癌的药物中的用途，具体而言，本发明提供一种选择性PI3K抑制剂单用或联合EGFR抑制剂在制备治疗PIK3CA基因突变的胃癌或头颈癌的药物中的用途。

Description

PI3K抑制剂单用或联合EGFR抑制剂在制备治疗头颈癌或胃癌 的药物中的用途
技术领域
本申请属于医药领域，涉及一种PI3K抑制剂单用或联合EGFR抑制剂在制备治疗头颈癌或胃癌的药物中的用途。
背景技术
头颈部肿瘤为上消化道、唾液腺、甲状腺异质性恶性肿瘤的合称。全球每年发病率为830,000，为第六大常见肿瘤类型，死亡率为430,000，具有发病率高、致死率高特点。在中国，头颈部肿瘤每年发病率为75,000，占全球的9％，是发病率最高的发展中国家。
在头颈部肿瘤患者中，90％表现为头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)，75％的头颈鳞癌发病与烟草、酒精暴露相关，少数与人***瘤病毒(HPV)相关。由于头颈部解剖结构特殊且复杂多样，患者易出现基本生理功能(咀嚼、吞咽、呼吸等)、感觉功能(味觉、嗅觉、听觉)、语言功能破坏，严重降低患者生活质量。目前头颈鳞癌常规诊疗方案有手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗，对患者的局部控制率和生活质量有所提高，但5年生存期仍低于50％，治愈率低。并且对于复发或转移头颈鳞癌，常规治疗方案反应差、患者获益率低，头颈鳞癌中仍存在大量临床需求未被满足。
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)属于脂激酶家族，根据结构与功能，可分为I类、II类、III类，I类与肿瘤发生发展最为密切。I类PI3K蛋白为异源二聚体，由p85调节亚基和p-110催化亚基构成，根据差异可细分为PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、PI3Kδ亚型。PI3Kα与PI3Kβ亚型活性较高，主要参与葡萄糖代谢、血管生成，与肿瘤发生发展相关。PI3Kγ、PI3Kδ则主要在淋巴细胞中表达，在免疫反应、炎症反应中发挥作用。
PIK3CA基因所编码的p110α蛋白为PI3K的催化亚基，参与PI3K蛋白活化。活化的PI3K可催化PIP2转化为PIP3激活下游信号，传导生长因子、信号传导复合物所引起的细胞信号转导级联反应，从而调控细胞一系列重要生命活动。如代谢、增殖、分化、蛋白质合成等。有研究表明，PI3K/mTOR信号通路易在病理条件下出现失调，与癌症、糖尿病、心血管疾病、神经***等疾病相关，尤其在肿瘤广泛存在，如乳腺癌、头颈癌、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、***癌、肺癌、卵巢癌、肾癌。常见PI3K/mTOR信号通路失调形式包括：PIK3CA基因发生活性增强性点突变、基因拷贝数增加，以及PTEN基因出现部分缺失、点突变都将引起。其中PIK3CA基因变化在乳腺癌、头颈鳞癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌、肺癌中比例高。
EGFR属于跨膜蛋白酪氨酸激酶erbB受体家族，可以与其配体形成同源二聚体；或与家族中其他受体(如erbB2，erbB3，或erbB4)形成异源二聚体，从而激活细胞内多个下游的信号通路，参与细胞增殖、生存及抗凋亡活动。针对EGFR靶点所开发的anti-EGFR治疗可通过阻遏上皮生长因子受体，抑制肿瘤细胞的增殖、分化、侵袭活动，提高复发或转移性头颈鳞癌患者的缓解率、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。
在我国胃癌中，PIK3CA基因突变的比例约为10％，并与胃癌不良预后强相关。胃癌一线疗法以化疗为主，对于Her2阳性患者加用曲妥珠单抗，但对于携带有PIK3CA突变胃癌患者，对曲妥珠单抗反应较差，并易产生耐药性，因此PI3K抑制剂对携带PIK3CA突变患者有潜在治疗效果。
而目前，针对一线治疗中存在的一系列问题并没有好的临床治疗方案。因此，提高现有治疗方案的临床疗效，或者改善PI3K抑制剂目前一线治疗中存在的不良反应或者耐药性问题，并为HBV阳性患者提供治疗选择，进一步扩大头颈鳞癌患者临床获益。
发明内容
本发申请供一种PI3K抑制剂单用或联合EGFR抑制剂在制备治疗头颈癌或胃癌的药物中的用途。
在本发明优选的实施方案中，所述头颈癌或胃癌优选PIK3CA基因突变的头颈癌或胃癌。
在本发明优选的实施方案中，头颈癌选自鳞状细胞癌或非鳞状细胞癌，优选鳞状细胞癌。
在本发明进一步优选的实施方案中，所述PIK3CA突变体为PIK3CA H1047R突变体、PIK3CA H1047L突变体、PIK3CA E545K突变体、PIK3CA E545D突变体、PIK3CA E545A突变体、PIK3CA E453K突变体或PIK3CA E542K突变体，或其任意组合。
在本发明优选的实施方案中，PI3K抑制剂为选择性PI3K抑制剂，选自(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)-3-甲氧基丙酰胺，或其药理学上可接受的盐。
在本发明进一步优选的实施方案中，化合物药理学上可接受的盐选自硫酸、磷酸、苯磺酸、肉桂酸、酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、富马酸或甲磺酸，优选硫酸、酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、富马酸或甲磺酸，更优选硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸或甲磺酸，进一步优选乙烷磺酸。
在本发明进一步优选的实施方案中，PI3K抑制剂为(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺或其药理学上可接受的盐；优选乙烷磺酸，其结构如下所示：
Figure BDA0003385863240000031
在本发明优选的实施方案中，EGFR抑制剂选自IgG单克隆抗体；IgG单克隆抗体优选耐昔妥珠单抗或西妥昔单抗，更优选西妥昔单抗。
在本发明进一步优选的实施方案中，PI3K抑制剂的单次给药剂量范围选自0.1-1000mg/kg；优选1-50mg/kg；更优选3-10mg/kg；进一步优选3mg/kg、5mg/kg或10mg/kg。剂量范围具体可选0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg。
在本发明优选的实施方案中，PI3K抑制剂的单次给药剂量范围选自0.1-1000mg/kg；优选1-10mg/kg；更优选3mg/kg。示例性的剂量选自0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg、100mg。
在本发明进一步优选的实施方案中，PI3K抑制剂的给药频次为一日一次、一日二次或一日三次。
在本发明进一步优选的实施方案中，PI3K抑制剂一日一次给药，单次给药剂量选自3mg/kg、5mg/kg或10mg/kg。
在本发明优选的实施方案中，PI3K抑制剂一日一次给药，单次给药剂量为3mg/kg。
在本发明优选的实施方案中，EGFR抑制剂的单次给药剂量范围选自1-1000mg/kg；优选10-50mg/kg；更优选30mg/kg。示例性的剂量选自1mg、2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg、20mg、22.5mg、25mg、27.5mg、30mg、32.5mg、35mg、37.5mg、40mg、42.5mg、45mg、47.5mg、50mg、52.5mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg。
在本发明优选的实施方案中，EGFR抑制剂的给药频次为一周一次，一周两次，一周三次或两周一次。
在本发明优选的实施方案中，EGFR抑制剂一周两次给药，单次给药剂量为30mg/kg。
在本发明优选的实施方案中，PI3K抑制剂与EGFR抑制剂同时、并行、独立或按顺序地应用。
在本发明优选的实施方案中PI3K抑制剂的单位剂量为0.1-200mg，优选0.1-100mg，更优选1-100mg，进一步优选5-80mg，更进一步优选10-80mg，最优选约10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg。
本申请所述的给药途径选自经口给药、胃肠外给药、经皮给药，所述胃肠外给药包括但不限于静脉注射、皮下注射、肌肉注射，优选口服给药。
本发明所述的方案中，所述的PI3K抑制剂任选的还包含其他组分，所述其他组分包括但不限于其他***疾病的药物中的用途。
本发明所述的方案中，所述的联合任选的还包含其他组分，所述其他组分包括但不限于其他***疾病的药物中的用途。
本发明还提供了一种***疾病的方法，包括向患者施用有效量上述PI3K抑制剂。
本申请还涉及一种上述PI3K抑制剂以及一种或多种药用载体、赋形剂、稀释剂的药物组合物。
所述药物组合物可以制成药学上可接受的任一剂型。例如，可以配制为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、栓剂、吸入剂或喷雾剂。
本申请所述的含PI3K抑制剂的药物组合物，可以单独给药，或者与一种或多种治疗剂联合使用。
本发明还提供一种联合制剂，其包含：
(a)一个或多个PI3K抑制剂；
(b)一个或多个EGFR抑制剂。
在本发明优选的实施方案中，联合制剂包含：
(a)(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺或其药理学上可接受的盐；
(b)IgG单克隆抗体；
所述IgG单克隆抗体选自耐昔妥珠单抗或西妥昔单抗；优选西妥昔单抗。
在本发明优选的实施方案中，联合制剂包含：
(a)(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺乙磺酸盐；
(b)西妥昔单抗。
在本发明优选的实施方案中，该联合制剂用于***疾病。
在本发明优选的实施方案中，该联合制剂用于治疗乳腺癌、卵巢癌、***癌、黑色素瘤、脑瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、皮肤癌、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、脂肪肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、***瘤、睾丸肿瘤、子宫癌、头颈癌、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、***、胆囊癌、胆管癌或绒毛膜上皮癌，优选头颈癌；头颈癌选自鳞状细胞癌或非鳞状细胞癌，优选鳞状细胞癌；进一步优选PIK3CA基因突变的头颈癌；PIK3CA突变体为PIK3CAH1047R突变体、PIK3CA H1047L突变体、PIK3CA E545K突变体、PIK3CA E545D突变体、PIK3CAE545A突变体、PIK3CA E453K突变体或PIK3CA E542K突变体，或其任意组合。
在本发明优选的实施方案中PI3K抑制剂的单位剂量为0.1-200mg，优选0.1-100mg，更优选0.1-50mg，进一步优选5-30mg，更进一步优选10-30mg，最优选约20mg。
在本发明优选的实施方案中，EGFR抑制剂单位剂量为0.1-1000mg，优选1-500mg，更优选50-500mg，进一步优选100-400mg，更进一步优选150-250mg，最优选约200mg。
本发明还提供了一种***疾病的方法，包括向患者施用包括施用有效剂量的下列化合物的组合：
(a)PI3K抑制剂；
(b)EGFR抑制剂；
PI3K抑制剂与EGFR抑制剂同时、并行、独立或按顺序地应用。
在本发明优选的实施方案中，***疾病的方法，包括向患者施用包括施用有效剂量的下列化合物的组合：
(a)(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺或其药理学上可接受的盐；
(b)IgG单克隆抗体；
所述IgG单克隆抗体选自耐昔妥珠单抗或西妥昔单抗；优选西妥昔单抗。
本申请还涉及一种上述PI3K抑制剂与EGFR抑制剂，以及一种或多种药用载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
所述药物组合物可以制成药学上可接受的任一剂型。例如，可以配制为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、栓剂、吸入剂或喷雾剂。
本申请所述的含PI3K抑制剂与EGFR抑制剂的药物组合物，可以单独给药，或者与一种或多种治疗剂联合使用。
本申请还提供了一种用于***疾病的药物中的用途的药物试剂盒，其中包装有本申请所述的PI3K抑制剂与EGFR抑制剂的药物组合物。
本申请将PI3K抑制剂与EGFR抑制剂联合给药，从而增强了肿瘤疾病的药物中的用途，以及改善了治疗效果。
本申请中所述的“联合”是一种给药方式，是指在一定时间期限内给予至少一种剂量的选择性PI3K抑制剂和至少一种剂量的EGFR抑制剂，其中两种物质都显示药理学作用。所述的时间期限可以是一个给药周期内，优选4周内，3周内，2周内，1周内，或24小时以内。可以同时或依次给予多靶点酪氨酸激酶抑制剂和EGFR抑制剂。这种期限包括这样的治疗，其中通过相同给药途径或不同给药途径给予选择性PI3K抑制剂和EGFR抑制剂。
术语“有效量”指在哺乳动物中有效治疗疾病或病症的药物量。在癌症的情况中，治疗有效量的药物可减少癌细胞的数目；缩小肿瘤的尺寸；抑制(即一定程度的减缓和优选阻止)癌细胞浸润到周围器官中；抑制(即一定程度的减缓和优选阻止)肿瘤转移；一定程度的抑制肿瘤生长；和/或一定程度的减轻一种或多种与该病症有关的症状。根据药物可阻止现有癌细胞生长和/或杀死现有癌细胞的程度，它可以是细胞抑制性的和/或细胞毒性的。对于癌症治疗，可通过评估存活持续时间、无进展存活(PFS)持续时间、响应率(RR)、响应持续时间和/或生活质量来测量体内功效。
本发明的选择性PI3K抑制剂，对野生型、突变型的PI3K-α均有高抑制活性，能通过抑制PI3K/mTOR信号通路发挥抗肿瘤效用，对伴随有PIK3CA基因突变肿瘤有显著抑制作用。目前正在开展在实体瘤临床实验Phase I，对PIK3CA基因突变发生率较高的乳腺癌、头颈鳞癌、胃癌有潜在治疗效应。
由于在头颈鳞癌中，EGFR过表达与PIK3CA基因突变共同存在，PI3K选择性抑制剂联合西妥昔单抗对头颈鳞癌细胞有明显协同效果。药物A-1联合西妥昔单抗，对于头颈鳞癌有潜在治疗效果，二者联合可改善目前一线治疗中存在不良反应、耐药性问题，并为HPV阳性患者提供治疗选择，进一步扩大头颈鳞癌患者临床获益。
附图说明
图1为药物A-1对人头颈鳞癌PDX模型HN0626裸小鼠皮下移植瘤的药效；
图2为药物A-1对人头颈鳞癌PDX模型HN3474裸小鼠皮下移植瘤的疗效；
图3为药物A-1对人头颈鳞癌PDX模型HN3504裸小鼠皮下移植瘤的疗效；
图4为药物A-1对人胃癌PDX模型GA0098裸小鼠皮下移植瘤的疗效；
图5为药物A-1对人胃癌PDX模型GA6209裸小鼠皮下移植瘤的疗效；
图6为药物A-1对人头颈癌Cal-33裸小鼠皮下移植瘤的疗效；
图7为药物A-1对人头颈癌Cal-33裸小鼠体重的影响；
图8为药物A-1、药物B单用或二者合用对人头颈癌Cal-33裸小鼠皮下移植瘤的疗效；
图9为药物A-1、药物B单用或二者合用对人头颈癌Cal-33裸小鼠体重的影响。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本申请，本申请的实施例仅用于说明本申请的技术方案，并非限定本申请的实质和范围。
生物评价方法
测试例1、本发明化合物对PI3Kα/β/γ/δ激酶活性抑制作用的测定
1.实验目的：
测试化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺对PI3Kα/β/γ/δ激酶活性抑制的活性。
2.实验仪器和试剂：
离心机(5810R)购自Eppendorf公司；
移液器购自Eppendorf或METTLER TOLEDO(Rainin品牌)公司；
酶标仪购自美国BioTek公司，型号为SynergyH1全功能酶标仪；
化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺，制备方法参考专利WO2019228341；
实验所使用的酶的具体信息如下表所示：
Figure BDA0003385863240000071
Figure BDA0003385863240000081
3.实验方法：
本实验采用Promega公司的ADP-Glo脂质激酶测定方法(Promega#V9102)，脂质激酶PI3Kα/β/γ/δ在底物PIP2：3PS和ATP存在的条件下发生催化反应，ATP生成ADP，通过测定反应中ADP的含量来表征脂质激酶的活性，并得出化合物对PI3Kα/β/γ/δ激酶活性抑制的半数抑制浓度IC50。
具体实验操作如下：
激酶反应在白色384孔板(Perkin Elmer#6007299)中进行，每孔加入2μL用含1％DMSO的ddH2O稀释的不同浓度的化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺，阳性对照孔加入2μL含1％DMSO的ddH2O，然后每孔加入2μL用5×激酶缓冲液(HEPES 250mM，MgCl2 3mM，NaCl250mM，BSA 0.05％)稀释的0.1～2nM PI3K激酶溶液，阴性对照孔加入2μL的5×激酶缓冲液，所有孔加入4μL用10×Dilution buffer和ddH2O配制的50μM底物PIP2：3PS(Promega#V1701)，最后加入2μL用水稀释的50～100μM ATP溶液启动反应，室温反应90～120分钟后，每孔加入10μL ADP-Glo Reagent(含10mM MgCl2)室温反应60分钟以去除反应中多余的ATP，后每孔加入20μL Kinase Detection Reagent，室温避光反应20分钟后用BioTekSynergy H1酶标仪检测化学发光值。
4.实验数据处理方法：
通过于板上阳性对照孔(DMSO对照孔)和阴性对照孔(不添加激酶)计算使用化合物处理的孔的百分比抑制数据{％抑制率＝100-[(测试化合物值-阴性对照值)]/(阳性对照值-阴性对照值)×100}。使用GraphPad prism拟合不同浓度和相应百分比抑制率数据至4参数非线性逻辑公式计算出IC50值。
5.实验结果：
表1本发明化合物对PI3Kα/γ/β/δ体外酶学活性的IC50结果
Figure BDA0003385863240000082
Figure BDA0003385863240000091
注：数据以“平均值±标准误差”表示。
6.实验结论：
通过以上数据可知本发明化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺对PI3Kα/β/γ/δ激酶均具有一定的抑制作用，且对PI3Kα激酶抑制作用更明显。
测试例2、本发明化合物对PI3Kα突变型癌症细胞的增殖抑制作用的测定
1.实验目的：
测试化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺对PI3Kα突变型人胃癌细胞株MKN1、HGC-27、AGS以及人头颈鳞癌细胞株Cal-33、Detroit 562的增殖抑制的活性。
2.实验仪器：
离心机(5702R)购自Eppendorf公司；
二氧化碳培养箱购自Thermo公司；
生物安全柜购自上海***公司；
移液器购自Eppendorf或METTLER TOLEDO(Rainin品牌)公司；
酶标仪购自美国BioTek公司，型号为SynergyH1全功能酶标仪；
PI3Kα突变型人胃癌细胞株MKN1(南京科佰生物科技有限公司)；
PI3Kα突变型人胃癌细胞株HGC-27(中国科学院上海细胞库)；
PI3Kα突变型人胃癌细胞株AGS(南京科佰生物科技有限公司)；
PI3Kα突变型人头颈鳞癌细胞株Cal-33(南京科佰生物科技有限公司)；
PI3Kα突变型人头颈鳞癌细胞株Detroit 562(南京科佰生物科技有限公司)。
化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺，制备方法参考专利WO2019228341。
3.实验方法：
采用Cell Titer-Glo的方法检测了化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺对PI3Kα突变型人胃癌细胞株MKN1、HGC-27、AGS以及人头颈鳞癌细胞株Cal-33、Detroit 562的增殖抑制作用。细胞株培养在含10％FBS(Gibco#10099-141C)的RPMI 1640培养基(Gibco#22400089)中，在37℃，5％CO2的条件下培养。实验前收集细胞，细胞计数后调整细胞密度，将细胞以1000-10000细胞/孔的密度种于白色96孔板(Corning#3610)，放入37℃，5％CO2培养箱培养过夜后加入配制好的不同浓度的化合物溶液，同时设相应的溶媒对照，继续放入37℃，5％CO2培养箱培养48-96小时后，将细胞板及其内容物平衡至室温，每孔加入20-100μL Cell Titer-Glo溶液(Promega#G7573)，振荡混匀后室温避光孵育5～30分钟，用BioTek的SynergyH1酶标仪检测化学发光值。
4.实验数据处理方法：
通过于板上溶媒对照孔计算使用化合物处理的孔的百分比抑制数据{％抑制率＝100-(测试化合物值/溶媒对照值)×100}。使用GraphPad prism拟合不同浓度和相应百分比抑制率数据至4参数非线性逻辑公式计算出IC50值。
5.实验结果：
表2体外培养肿瘤细胞增殖抑制的IC50结果
细胞种类 细胞类型 PIK3CA突变类型 IC<sub>50</sub>(nM)
MKN1 人胃癌 E545K 37±6.4
HGC-27 人胃癌 E542K 29±4.2
AGS 人胃癌 E545A E453K 8.1±0.86
Cal-33 人头颈鳞癌 H1047R 5.5±1.6
Detroit 562 人头颈鳞癌 H1047R 27±12
注：数据以“平均值±标准误差”表示。
6.实验结论：
通过以上数据可知本发明化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺对PI3Kα突变型人胃癌细胞株MKN1、HGC-27、AGS以及人头颈鳞癌细胞株Cal-33、Detroit 562的增殖抑制的活性试验中均显示出一定的抑制作用。
测试例3、药物A-1对人头颈鳞癌PDX在BALB/c裸小鼠皮下异种移植瘤模型中的体内药效研究
1.实验目的
为进一步确认与评价药物A-1在人头颈鳞癌中药效，选取PIK3CA突变的人头颈鳞癌PDX模型开展异种移植瘤体内药效研究。
2.实验材料
药物A-1为(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的乙烷磺酸盐，制备方法参考PCT/CN2020/130035，药物配置用0.5％HPMC；
人头颈鳞癌PDX模型HN0626、HN3504、HN3474由中美冠科生物技术(太仓)有限公司提供。HN0626模型为PIK3CA H1047L突变，HN3504模型为PIK3CA H1047R突变，HN3474模型为PIK3CA E545K突变；
BALB/c裸小鼠，接种时小鼠周龄为4-9周，♀，江苏集萃药康生物科技有限公司。
3.实验方法
从头颈鳞癌异种移植模型HN0626，HN3474，HN3504荷瘤小鼠收取肿瘤组织，切成直径为2-3mm的瘤块接种于BALB/c裸小鼠右前肩胛处皮下。当荷瘤鼠平均肿瘤体积到达约150～200mm3时，将小鼠按照表1设计随机分组，各组内的肿瘤体积的变异系数(CV)用公式CV＝SD/MTV×100％计算，应小于30％。分组当天开始给药，分组当天定义为第0天，具体给药方式、给药剂量详见表3。每周2次测量肿瘤体积，称重小鼠体重，并记录数据。
表3人头颈鳞癌PDX肿瘤模型中的给药途径、剂量及方案
Figure BDA0003385863240000111
注：给药体积为10μL/g
4.实验数据收集与统计分析
本实验过程中动物实验的实验方案均通过CrownBio IACUC委员会审核并批准通过。实验过程中，动物实验操作均根据AAALAC(国际实验动物评估和认可委员会)的要求。肿瘤接种后，常规监测包括了肿瘤生长及治疗对动物正常行为的影响，具体内容有实验动物的活动性，摄食和饮水情况，体重增加或降低情况，眼睛、被毛及其它异常情况。实验过程中观察到的临床症状均记录在原始数据中。肿瘤体积计算公式：肿瘤体积(mm3)＝1/2×(a×b2)(其中a表示长径，b表示短径)。实验中使用StudyDirectorTM(版本号3.1.399.19，供应商Studylog System,Inc.,S.San Francisco,CA,USA)软件收集数据，包括肿瘤的长短径的测量和动物体重的称量。原始数据由天平和游标卡尺测量后直接导入软件，数据的任何变动都将被记录在此软件中。
所有实验结果以平均瘤体积±SEM(平均标准误差)表示。实验指标为考察药物对肿瘤生长的影响，具体指标为T/C％或抑瘤率TGI(％)。
T/C(％)＝(T-T0)/(C-C0)×100其中T、C为实验结束时的肿瘤体积，T0、C0为实验开始时的肿瘤体积。
抑瘤率(TGI)％＝100-T/C(％)。当肿瘤出现消退时，抑瘤率(TGI)(％)＝100-(T-T0)/T0×100。如果肿瘤比起始体积缩小，即T<T0或C<C0时，即定义为肿瘤部分消退(PR)；如果肿瘤完全消失，即定义为肿瘤完全消退(CR)。
实验结束(Day20)达到实验终点，或肿瘤体积达到2000mm3，CO2麻醉处死物，随后解剖取瘤并拍照。
5.实验结果
表4药物A-1在头颈鳞癌各模型中的药效分析结果
Figure BDA0003385863240000121
注：数据以“平均值±标准误差”表示；
肿瘤体积数据中，括号内为相应的溶剂对照组(溶媒组)的数据。
药物A-1对人头颈鳞癌PDX模型HN0626、HN3474和HN3504裸小鼠皮下移植瘤的药效分别如图1、2和3所示。
HN0626、HN3474及HN3504三个模型在治疗期间，无小鼠出现明显体重下降，耐受良好。
6.实验结论
以上药效实验结果显示，药物A-1在人头颈鳞癌HN0626、HN3474和HN3504模型中均能显著降低异种移植瘤生长，并耐受良好。
综上所述，表明药物A-1对PIK3CA突变头颈鳞癌有一定治疗效果。
测试例4、药物A-1对人胃癌PDX在BALB/c裸小鼠皮下异种移植瘤模型中的体内药效研究
1.实验目的
为进一步确认与评价药物A-1在人胃癌中药效，选取PIK3CA突变的人胃癌PDX模型开展异种移植瘤体内药效研究。
2.实验材料
药物A-1为(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的乙烷磺酸盐，制备方法参考PCT/CN2020/130035，药物配置用0.5％HPMC；
人胃癌PDX模型GA0098、GA6209由中美冠科生物技术(太仓)有限公司提供。GA0098模型为PIK3CA E545K突变，GA6209为PIK3CA H1047R突变。
BALB/c裸小鼠，接种时小鼠周龄为5-8周，♀，江苏集萃药康生物科技有限公司。
3.实验方法
从胃癌异种移植模型GA0098和GA6209荷瘤小鼠收取肿瘤组织，切成直径为2-3mm的瘤块接种于BALB/c裸小鼠右前肩胛处皮下。当荷瘤鼠平均肿瘤体积到达约150～200mm3时，将小鼠按照表格5设计随机分组，各组内的肿瘤体积的变异系数(CV)用公式CV＝SD/MTV×100％计算，应小于30％。分组当天开始给药，分组当天定义为第0天，具体给药方式、给药剂量详见表5。每周2次测量肿瘤体积，称重小鼠体重，并记录数据。
表5人胃癌PDX肿瘤模型中的给药途径、剂量及方案
Figure BDA0003385863240000131
注：给药体积为10μL/g。
4.实验数据收集与统计分析
本实验过程中动物实验的实验方案均通过CrownBio IACUC委员会审核并批准通过。实验过程中，动物实验操作均根据AAALAC(国际实验动物评估和认可委员会)的要求。肿瘤接种后，常规监测包括了肿瘤生长及治疗对动物正常行为的影响，具体内容有实验动物的活动性，摄食和饮水情况，体重增加或降低情况，眼睛、被毛及其它异常情况。实验过程中观察到的临床症状均记录在原始数据中。肿瘤体积计算公式：肿瘤体积(mm3)＝1/2×(a×b2)(其中a表示长径，b表示短径)。实验中使用StudyDirectorTM(版本号3.1.399.19，供应商Studylog System,Inc.,S.San Francisco,CA,USA)软件收集数据，包括肿瘤的长短径的测量和动物体重的称量。原始数据由天平和游标卡尺测量后直接导入软件，数据的任何变动都将被记录在此软件中。
所有实验结果以平均瘤体积±SEM(平均标准误差)表示。实验指标为考察药物对肿瘤生长的影响，具体指标为T/C％或抑瘤率TGI(％)。
T/C(％)＝(T-T0)/(C-C0)×100，其中T、C为实验结束时的肿瘤体积，T0、C0为实验开始时的肿瘤体积。
抑瘤率(TGI)(％)＝100-T/C(％)。当肿瘤出现消退时，抑瘤率(TGI)(％)＝100-(T-T0)/T0×100。如果肿瘤比起始体积缩小，即T<T0或C<C0时，即定义为肿瘤部分消退(PR)；如果肿瘤完全消失，即定义为肿瘤完全消退(CR)。
实验结束(Day20)达到实验终点，或肿瘤体积达到2000mm3，CO2麻醉处死物，随后解剖取瘤并拍照。
所有实验结果以平均瘤体积±SEM(平均标准误差)表示。
5.实验结果
表6药物A-1在
Figure BDA0003385863240000141
胃癌PDX各模型中的药效分析结果
Figure BDA0003385863240000142
注：肿瘤体积数据中，括号内为相应的溶剂对照组(溶媒组)的数据。
药物A-1对人胃癌PDX模型GA0098和GA6209裸小鼠皮下移植瘤的疗效分别如图4和5所示。
6.实验结论
以上药效实验结果显示，药物A-1在人胃癌GA0098、GA6209模型中能显著降低异种移植瘤生长，并耐受良好。并且在GA0098模型中，药物A-1 10mg/kg×21Days治疗组异种移植瘤表现出消退，抑瘤作用明显。
综上所述，表明药物A-1对PIK3CA突变胃癌有一定治疗效果。
测试例5、药物A-1对人头颈鳞癌细胞Cal-33在BALB/c裸小鼠皮下异种移植瘤模型中的体内药效研究
1.实验目的
评价药物A-1对人头颈鳞癌Cal-33细胞裸小鼠皮下移植瘤的疗效
2.实验材料
药物A-1为(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的乙烷磺酸盐，制备方法参考PCT/CN2020/130035，药物配置用0.5％HPMC；
Cal-33细胞购自南京科佰生物科技有限公司。用150cm2培养瓶贴壁培养，培养条件为DMEM培养基中加10％胎牛血清以及1％链霉素/青霉素，于37℃、含5％CO2空气的培养箱中培养。一周2次传代，当细胞呈指数生长期时，胰酶消化、收集细胞，计数，接种。
BALB/c裸小鼠，6-7周，♀，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司。
1.实验方法
裸小鼠皮下接种人头颈鳞癌Cal-33细胞，待肿瘤生长至100-150mm3后，根据肿瘤体积将动物分组(D0)，分组当天未给药，第二天开始小鼠灌胃给药(p.o)，每日1次(QD)，或腹腔注射(i.p)，每周2次(BIW)；给药体积10mL/kg；溶剂组给予相同体积的“溶剂”(0.5％HPMC)；具体给药剂量和给药方案见表7。每周测2次肿瘤体积，称小鼠体重，记录数据。
实验指标为考察药物对肿瘤生长的影响，具体指标为T/C％或抑瘤率TGI(％)。每周二次用游标卡尺测量肿瘤直径，肿瘤体积(V)计算公式为：
V＝1/2×a×b2其中a、b分别表示长、宽。
T/C(％)＝(T-T0)/(C-C0)×100其中T、C为实验结束时的肿瘤体积，T0、C0为实验开始时的肿瘤体积。
抑瘤率(TGI)(％)＝100-T/C(％)。
当肿瘤出现消退时，抑瘤率(TGI)(％)＝100-(T-T0)/T0×100
如果肿瘤比起始体积缩小，即T<T0或C<C0时，即定义为肿瘤部分消退(PR)；如果肿瘤完全消失，即定义为肿瘤完全消退(CR)。
实验结束(D21)、达到实验终点、或肿瘤体积达到2000mm3，CO2麻醉处死物，随后解剖取瘤并拍照。
实验数据用GraphPad Prism 6.0分析、作图。
表7给药途径、剂量及方案
组别 给药剂量 给药周期 给药途径
溶剂组 -- QD*21次 p.o
药物A-1 3mg/kg QD*21次 p.o
3.实验结果
表8对人头颈鳞癌Cal-33裸小鼠皮下移植瘤的疗效实验结果
Figure BDA0003385863240000151
注：D0:第一次给药前一天时间；
药物A-1对人头颈鳞癌Cal-33裸小鼠皮下移植瘤的疗效见图6；
药物A-1对人头颈鳞癌Cal-33裸小鼠体重的影响见附图7；
药物A-1(3mg/kg，p.o.，QD×21次)对Cal-33皮下移植瘤的抑瘤率为93.27％；荷瘤小鼠对药物能很好的耐受，没有明显体重减轻等症状发生。
4.实验结论：
根据上述数据可知，本发明药物A-1可抑制人头颈癌Cal-33裸小鼠皮下移植瘤的生长，荷瘤小鼠对单药的剂量能很好的耐受。
测试例6、药物A-1联合药物B对人头颈鳞癌细胞Cal-33在BALB/c裸小鼠皮下异种移植瘤模型中的体内药效研究
1.实验目的
评价药物A-1、药物B二者联用对人头颈鳞癌Cal-33细胞裸小鼠皮下移植瘤的疗效。
2.实验材料
药物A-1为(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的乙烷磺酸盐，制备方法参考PCT/CN2020/130035，药物配置用0.5％HPMC；
药物B为西妥昔单抗，购于广州市恒金堂大药房有限公司，生产商为Mreck KGaA，药物稀释用注射用水。
Cal-33细胞购自南京科佰生物科技有限公司。用150cm2培养瓶贴壁培养，培养条件为DMEM培养基中加10％胎牛血清以及1％链霉素/青霉素，于37℃、含5％CO2空气的培养箱中培养。一周2次传代，当细胞呈指数生长期时，胰酶消化、收集细胞，计数，接种。
BALB/c裸小鼠，6-7周，♀，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司。
2.实验方法
裸小鼠皮下接种人头颈鳞癌Cal-33细胞，待肿瘤生长至100-150mm3后，根据肿瘤体积将动物分组(D0)，分组当天未给药，第二天开始小鼠灌胃给药(p.o)，每日1次(QD)，或腹腔注射(i.p)，每周2次(BIW)；给药体积10mL/kg；溶剂组给予相同体积的“溶剂”(0.5％HPMC)；具体给药剂量和给药方案见表1。每周测2次肿瘤体积，称小鼠体重，记录数据。
实验指标为考察药物对肿瘤生长的影响，具体指标为T/C％或抑瘤率TGI(％)。每周二次用游标卡尺测量肿瘤直径，肿瘤体积(V)计算公式为：
V＝1/2×a×b2其中a、b分别表示长、宽。
T/C(％)＝(T-T0)/(C-C0)×100其中T、C为实验结束时的肿瘤体积，T0、C0为实验开始时的肿瘤体积。
抑瘤率(TGI)(％)＝100-T/C(％)。
当肿瘤出现消退时，抑瘤率(TGI)(％)＝100-(T-T0)/T0×100
如果肿瘤比起始体积缩小，即T<T0或C<C0时，即定义为肿瘤部分消退(PR)；如果肿瘤完全消失，即定义为肿瘤完全消退(CR)。
实验结束(D21)、达到实验终点、或肿瘤体积达到2000mm3，CO2麻醉处死物，随后解剖取瘤并拍照。
实验数据用GraphPad Prism 6.0分析、作图。二组肿瘤体积之间比较采用双尾T检验。三组或多组间比较用one-way ANOVA repeated measure，如果F值有显著性差异，应在ANOVA分析之后使用Dunnett’s进行多重比较。P<0.05定义为差异有统计学显著性。
表9.给药途径、剂量及方案
组别 分组 给药 途径
1 溶剂 QD*21次 p.o
2 药物A-1 3mg/kg QD*21次 p.o
3 药物B 30mg/kg BIW*6次 i.p
4 药物A-1 3mg/kg+药物B 30mg/kg QD*21次+BIW*6次 p.o+i.p
3.实验结果
表10.对人头颈鳞癌Cal-33裸小鼠皮下移植瘤的疗效实验结果
Figure BDA0003385863240000171
注：
D0:第一次给药前一天时间；
P值为与溶剂对照组相比所得数值；
$为与药物A 3mg/kg组比较，P<0.05；
#为与药物B 30mg/kg组比较，P<0.01。
药物A-1、药物B单用或二者联用对人头颈鳞癌Cal-33裸小鼠皮下移植瘤的疗效见图8。
药物A-1、药物B单用或二者联用对人头颈鳞癌Cal-33裸小鼠体重的影响见附图9。
药物A-1(3mg/kg，p.o.，QD×21次)对Cal-33皮下移植瘤的抑瘤率为93.27％；药物B(30mg/kg，i.p，BIW×6次)与药物A-1(3mg/kg，p.o.，QD×21次)联用抑瘤率提高到171.07％，显著强于单药疗效(P<0.05，与单药比较)，且联用组有5/5肿瘤部分消退；荷瘤小鼠对以上药物均能很好耐受，没有明显体重减轻等症状发生。
4.实验结论：
根据上述数据可知，本发明药物A-1可抑制人头颈癌Cal-33裸小鼠皮下移植瘤的生长，与药物B联用可显著协同增强抑瘤效果。荷瘤小鼠对单药或联合用药的剂量均能很好耐受。

Claims (12)

1.一种PI3K抑制剂单用或联合EGFR抑制剂在制备治疗头颈癌或胃癌的药物中的用途；其特征在于，
所述头颈癌或胃癌为PIK3CA基因突变的头颈癌或胃癌，头颈癌选自鳞状细胞癌或非鳞状细胞癌；优选鳞状细胞癌；
所述的PIK3CA突变体为PIK3CA H1047R突变体、PIK3CA H1047L突变体、PIK3CA E545K突变体、PIK3CA E545D突变体、PIK3CA E545A突变体、PIK3CAE453K突变体或PIK3CA E542K突变体，或其任意组合；
所述PI3K抑制剂为(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)-3-甲氧基丙酰胺或其药理学上可接受的盐；
所述的EGFR抑制剂为IgG单克隆抗体；IgG单克隆抗体优选耐昔妥珠单抗或西妥昔单抗；更优选西妥昔单抗。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述化合物药理学上可接受的盐选自硫酸、磷酸、苯磺酸、肉桂酸、酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、富马酸或甲磺酸；优选硫酸、酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、富马酸或甲磺酸；更优选硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸或甲磺酸；进一步优选乙烷磺酸。
3.根据权利要求1-2任一项所述的用途，其特征在于，所述PI3K抑制剂的单次给药剂量范围选自0.1-1000mg/kg；优选1-50mg/kg；更优选3-10mg/kg；进一步优选3mg/kg、5mg/kg或10mg/kg。
4.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其特征在于，所述PI3K抑制剂的给药频次为一日一次、一日二次或一日三次。
5.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其特征在于，所述PI3K抑制剂一日一次给药，单次给药剂量选自3mg/kg、5mg/kg或10mg/kg。
6.根据权利要求1-5任一项所述的用途，其特征在于，所述EGFR抑制剂的单次给药剂量范围选自1-1000mg/kg；优选10-50mg/kg；更优选30mg/kg。
7.根据权利要求1-6任一项所述的用途，其特征在于，所述EGFR抑制剂的给药频次为一周一次，一周两次，一周三次或两周一次。
8.根据权利要求1-7任一项所述的用途，其特征在于，所述EGFR抑制剂一周两次给药，单次给药剂量为30mg/kg。
9.根据权利要求1-8任一项所述的用途，其特征在于，所述PI3K抑制剂与EGFR抑制剂同时、并行、独立或按顺序地应用。
10.一种联合制剂，其包括：
(a)(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺或其药理学上可接受的盐；
(b)IgG单克隆抗体；
所述IgG单克隆抗体选自耐昔妥珠单抗或西妥昔单抗；优选西妥昔单抗。
11.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1-10任一项所述的PI3K抑制剂，或选择性PI3K与EGFR组合抑制剂以及一种或多种可药用载体、赋形剂或稀释剂。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，PI3K抑制剂单独使用时的单位剂量为0.1-200mg；优选0.1-100mg；更优选1-100mg；进一步优选5-80mg；更进一步优选10-80mg。
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