CN114569584B - 一种盐酸达泊西汀口腔速溶膜及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种盐酸达泊西汀口腔速溶膜及其制备方法。该盐酸达泊西汀口腔速溶膜，包括盐酸达泊西汀自微乳、成膜材料、增塑剂、崩解剂、掩味剂和助剂，属于药物制剂技术领域。其中，盐酸达泊西汀自微乳为盐酸达泊西汀的应用提供了一种新型制剂及制剂原料，填补了盐酸达泊西汀自微乳制备领域的空白。本申请提供的盐酸达泊西汀口腔速溶膜，采用口腔速溶膜的形式方便人体快速吸收药物、方便使用、口感好、使用较低剂量可达到较好疗效，并且采用特殊片层结构制成口腔速溶膜，在保证盐酸达泊西汀高溶解度的同时，获得状态稳定、可快速崩解的口腔速溶膜。

Description

一种盐酸达泊西汀口腔速溶膜及其制备方法

技术领域

本申请涉及药物制剂领域，尤其涉及一种盐酸达泊西汀口腔速溶膜及其制备方法。

背景技术

早泄（Premature Ejaculation，PE）是最常见的***功能障碍，表现为***在******之前、过程当中或者***后不久，以及未获性满足之前仅由于极小的性刺激即发生持续的或反复的***。早泄作为男性常见性功能障碍疾病，临床发病率可达30%左右，临床可分为继发性、原发性、早泄样***功能障碍及自然变异性4种。目前临床治疗方式较多，包括药物、手术及行为疗法等。

其中盐酸达泊西汀是临床唯一个被临床认可的早泄治疗药物。盐酸达泊西汀属于5-羟色胺再摄取抑制剂，是目前临床上治疗继发性早泄的最有效的一种西药，盐酸达泊西汀可以选择性地阻断5-羟色胺的再摄取，有效调节中枢神经***的5-羟色胺水平，进而达到延长***潜伏期的目的，但其临床疗效仍有待提高。

口腔速溶膜( ODF )属于口腔黏膜给药的固体剂型，因体积小、口感好、制备简单、携带及存储方便等诸多优点，已受到国内外广泛关注，目前已有大量口腔速溶膜产品上市，市场前景广阔。但盐酸达泊西汀作为难溶性药物，在制作成口腔速溶膜剂时因无法被口腔内唾液迅速溶解完全，存在载药不均、有效吸收受限的问题，且砂砾样口感影响患者服药，限制了其口腔速溶膜的开发。

自微乳是一种极具优越性的增溶体系，口服后遇体液能自发乳化形成粒径小于100 nm的O/W型乳剂，乳滴比表面积大，对胃肠等黏膜细胞渗透性强，不少辅料还具有抑制P-糖蛋白外排作用，因而能从增加药物溶解、促进吸收、减少排除等多个角度提高生物利用度。目前，已有不少药物通过制成自微乳提高了其溶解度并增进吸收。然而，液体自微乳存在储存不便、稳定性差、剂型选择少等问题，有待解决。

现有技术中已有度他雄胺、吲哚美辛等药物制备成自微乳化口腔速溶膜的先例（参考文献：杨露, 李小芳, 罗开沛,等. 自微乳化口腔速溶膜研究进展[J]. 亚太传统医药, 2017, 13(4):3.）。但并未有研究将盐酸达泊西汀为原料药制备自微乳化口腔速溶膜。

发明内容

本发明的目的是提供一种特殊结构的盐酸达泊西汀口腔速溶膜及其制备方法，使用该方法制备获得的盐酸达泊西汀口腔速溶膜使其具有口感细腻，易于吸收，稳定性高的优点。

一方面，本申请提供了一种盐酸达泊西汀口腔速溶膜，所述口腔速溶膜包括两层成膜层和夹在所述两层成膜层之间的盐酸达泊西汀自微乳层；

按质量百分比计，所述盐酸达泊西汀自微乳层包括：5％~20％盐酸达泊西汀自微乳、20％~60％聚乙烯吡咯烷酮、1％~15％微晶纤维素、10~30％羧甲基纤维素、10％~20％丙二醇、1％~10％瓜尔豆胶和1％~10％赤藓糖醇。

进一步的，按质量百分比计，所述盐酸达泊西汀自微乳层包括：10％盐酸达泊西汀自微乳、40％聚乙烯吡咯烷酮、10％微晶纤维素、10％羧甲基纤维素、15％丙二醇、7％瓜尔豆胶和8％赤藓糖醇。

进一步的，所述盐酸达泊西汀自微乳由盐酸达泊西汀、油相、乳化剂、助乳化剂和稳定剂制备获得，所述盐酸达泊西汀、油相、乳化剂、助乳化剂和稳定剂的质量比为1：（60~80）：（3~7）：（1~3）：（1~3）。

进一步的，所述盐酸达泊西汀、油相、乳化剂、助乳化剂和稳定剂的质量比为1：69.5：6.3：2.1：2.1。

进一步的，所述油相选自油酸乙酯、中链甘油三酯、油酸、蓖麻油和橄榄油中的一种或多种；

所述乳化剂选自吐温-80或司盘-80；

所述助乳化剂选自丙二醇、PEG200、PEG400、甲醇、乙醇和丙三醇中的一种或多种；

所述稳定剂选自PEG300、三乙醇胺、没食子酸丙酯和丁基羟基茴香醚中的一种或多种。

进一步的，所述油相为油酸乙酯；所述乳化剂为司盘-80；所述助乳化剂为PEG400；所述稳定剂为PEG300。

进一步的，所述盐酸达泊西汀自微乳采用如下方法制备：

步骤一、将油相、乳化剂、助乳化剂和稳定剂在温度20℃~60℃、转速100~400 r/min下磁力搅拌10~50 min，混匀，得空白自微乳；

步骤二、将盐酸达泊西汀加入至所述空白自微乳中，在温度40℃~60℃、转速100~400 r/min下磁力搅拌0.5~2 h混合均匀，得到所述盐酸达泊西汀自微乳。

在一种优选的实施例中，上述盐酸达泊西汀自微乳的制备方法，包括如下步骤：

步骤一、油酸乙酯、司盘-80、PEG400、PEG300的总质量为10 g，其中油酸乙酯：司盘-80：PEG400：PEG300的质量比为33:3:1:1，40℃下300 r/min 磁力搅拌30 min，混匀，得空白自微乳；

步骤二、于4g空白自微乳中精密加入50 mg盐酸达泊西汀，在温度40℃、转速100~400 r/min下磁力搅拌1 h，得到盐酸达泊西汀自微乳。

其中，PEG300可以起到帮助盐酸达泊西汀快速溶解的作用，并可以提高盐酸达泊西汀自微乳的长期稳定性。

进一步的，按质量百分比计，所述成膜层包括：20％~60％聚乙烯吡咯烷酮、1％~15％微晶纤维素、10~30％羧甲基纤维素、10％~20％丙二醇、1％~10％瓜尔豆胶、1％~10％赤藓糖醇和1％~10％pH调节剂。

进一步的，所述pH调节剂为丙二醇藻蛋白酸酯。

丙二醇藻蛋白酸酯可在口腔速溶膜崩解时提供特殊酸性环境，防止盐酸达泊西汀析出，帮助盐酸达泊西汀快速吸收，但其与盐酸达泊西汀自微乳共同制备成口腔速溶膜时，影响口腔速溶膜的柔韧性和崩解速度，因此本申请盐酸达泊西汀口腔速溶膜特殊分层结构，使其在保证盐酸达泊西汀快速吸收的同时，维持较好的口腔速溶膜理化性质。

另一方面，本申请还提供了一种上述盐酸达泊西汀口腔速溶膜的制备方法，所述方法包括：

步骤一、向蒸馏水中加入聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、羧甲基纤维素，置于40℃~90℃恒温水浴，磁力搅拌至溶液变澄清透明，静置，获得混合溶液；

步骤二、向所述混合溶液中加入丙二醇、瓜尔豆胶和赤藓糖醇，于温度50℃~70℃下恒温水浴搅拌混合均匀，超声脱气1~6小时，获得混合浆料；

步骤三、将所述混合浆料分为两等份，其中一份混合浆料加入盐酸达泊西汀自微乳，搅拌溶解，待溶液变澄清，得到混合浆料A；另一份混合浆料中加入丙二醇藻蛋白酸酯，超声脱气，混合均匀，得到混合浆料B；

步骤四、于表面皿上涂布混合浆料B，自然晾干后再于混合浆料B上涂布混合浆料A，自然晾干后再于混合浆料A上涂布混合浆料B，后于10℃~90 ℃鼓风干燥箱中干燥，脱膜后裁剪，获得所述盐酸达泊西汀口腔速溶膜。

在一种优选的实施例中，上述盐酸达泊西汀口腔速溶膜的制备方法，包括如下步骤：

步骤一、向5 mL蒸馏水中加入占处方总质量比为40％聚乙烯吡咯烷酮、10％微晶纤维素、10％羧甲基纤维素，置于60℃恒温水浴，磁力搅拌至溶液变澄清透明，静置5~7小时；

步骤二、在上述溶液中加入占处方总质量15％的丙二醇、7％的瓜尔豆胶、8％赤藓糖醇，60℃恒温水浴搅拌混合均匀，超声脱气1小时，获得混合浆料；

步骤三、将混合浆料分为两等份；其中一份混合浆料加入占混合浆料A总质量10％盐酸达泊西汀自微乳试剂，搅拌溶解，待溶液变澄清，得到混合浆料A；另一份混合浆料中加入占混合浆料B总质量的10％丙二醇藻蛋白酸酯，超声脱气，混合均匀，得到混合浆料B；

步骤四、于表面皿上，先涂布混合浆料B后，自然晾干后于混合浆料B上涂布混合浆料A，自然晾干后再于混合浆料A上涂布混合浆料B，后于60℃鼓风干燥箱中干燥9 h，脱膜后将膜剂裁剪成2 cm×2 cm大小，即得盐酸达泊西汀口腔速溶膜。

盐酸达泊西汀口腔速溶膜作为一种盐酸达泊西汀新剂型，置于舌上后无需饮水即可快速溶解释放药物，药物可直接在口腔中通过粘膜吸收，可保证盐酸达泊西汀快速被人体吸收起效。并且，该给药方式不用进入胃肠道，这样可以避免肝脏首过效应，相比其他剂型具有利用度高的优点。

本发明具有如下有益效果：

1、本申请提供的盐酸达泊西汀口腔速溶膜，为盐酸达泊西汀制剂提供了一种新思路，采用口腔速溶膜的形式方便人体快速吸收药物，方便使用，并且通过自微乳的形式提高了盐酸达泊西汀的溶解度，使得口感细腻，易于吸收。本申请中的盐酸达泊西汀口腔速溶膜因其特殊的成分组合与三层结构，使得在保证口腔速溶膜药效、口感、吸收速度的同时，可以保持良好的稳定性、快速的崩解效率。

2、本申请提供了一种盐酸达泊西汀自微乳，为盐酸达泊西汀提供了一种新型制剂及制剂原料，填补了盐酸达泊西汀自微乳制备领域的空白。盐酸达泊西汀自微乳中，盐酸达泊西汀处于特殊离子状态，可以克服晶型不同带来的溶解度差异，大大提高盐酸达泊西汀溶解度，提高人体吸收效率。

具体实施方式

为了更清楚的阐释本申请的整体构思，下面以实施例的方式进行详细说明。在下文的描述中，给出了大量具体的细节以便提供对本发明更为彻底的理解。然而，对于本领域技术人员来说显而易见的是，本发明可以无需一个或多个这些细节而得以实施。在其他的例子中，为了避免与本发明发生混淆，对于本领域公知的一些技术特征未进行描述。

实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。

如未特殊说明，在以下实施方式中，所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

其中：UV-2550紫外可见光分光光度计由日本Shimadzu公司提供；DF-101S 集热式恒温加热磁力搅拌器由巩义市予华仪器有限责任公司提供；CJJ78-1磁力加热搅拌器由金坛市白塔新宝仪器厂提供；数显千分测厚规0~10 mm，由浙江德清盛泰芯电子科技有限公司提供；TGL-16B离心机由上海安亭科学仪器厂提供；DHG-9240型电热恒温鼓风干燥箱由上海三发科学仪器有限公司提供；78X-2型片剂四用测定仪由上海黄海药检仪器有限公司提供；BSM 220.4型电子天平由上海卓精电子科技有限公司提供；纯水由Millipore实验室超纯水机制备；其他试剂都为化学纯试剂。

实施例1 测试盐酸达泊西汀在不同辅料中的溶解度实验

设计取不同的油相1.0 g、乳化剂0.1g、助乳化剂0.1g，分别置于10 mL西林瓶中，加入过量的盐酸达泊西汀，磁力搅拌溶解，40℃，搅拌6 h，观察是否达到最大溶解度，若盐酸达泊西汀全部溶解，则继续加入样品，直至饱和状态，有不溶样品析出为止。然后置于离心管中，3000 r/min离心10 min，取上清液适量，加甲醇稀释定容至合适浓度，置于比色皿中，使用紫外分光光度计检测其盐酸达泊西汀的含量，记录吸光度并计算盐酸达泊西汀在各种油相中的溶解度，具体溶解度见表1。

由表1可知，盐酸达泊西汀在油相中溶解度的排列顺序为油酸乙酯＞橄榄油＞中链甘油三酯＞油酸＞蓖麻油，其中盐酸达泊西汀在油酸乙酯中溶解度最高，可达到56.882±0.089 mg/g。并且，以油酸乙酯作为油相，司盘-80作为乳化剂，PEG400作为助乳化剂时，盐酸达泊西汀的溶解度最高，可达到96.564±0.024 mg/g。因此，选择油酸乙酯作为油相、司盘-80作为乳化剂成分进行下一步实验。

实施例2 盐酸达泊西汀自微乳化体系

乳化剂和助乳化剂之间的配伍效果是影响自微乳质量的重要因素之一，当乳化剂和助乳化剂具有较好的配伍效果时，能够提高自微乳的稳定性及乳化效果。

基于溶解度测定结果，以对盐酸达泊西汀有较大溶解度的油酸乙酯作为油相，选择对药物有较高溶解度且乳化能力较强的司盘-80作为乳化剂，分别以丙二醇、PEG200、PEG400为助乳化剂，油相1.0 g、乳化剂0.1g，将乳化剂和助乳化剂分别按1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1的比例在磁力搅拌器（水浴温度控制在40℃）中混匀，在搅拌的过程中加入蒸馏水，观察外观澄明度并记录乳化时间，并将其作为评价乳化剂和助乳化剂相容性的指标，根据文献将自微乳划分为以下五个等级，乳化效果分级标准如表2所示，具体配伍结果如表3所示（参考文献：Jo K , Kim H , Khadka P, et al. Enhanced intestinallymphatic absorption of saquinavir through supersaturated self-microemulsifying drug delivery systems[J]. 亚洲药物制剂科学(英文), 2020, 15(3):11）。

由表3结果可得，通过观察外观是否澄清或透明和体外乳化实验进行测试，确定盐酸达泊西汀自微乳载药***最优成分为：油酸乙酯、司盘-80、PEG400，其中，乳化剂司盘-80与助乳化剂PEG400质量比Km值为3:1或2:1。

实施例3

本实施例提供了一种盐酸达泊西汀自微乳制备方法，包括如下步骤：

步骤一、油酸乙酯、司盘-80、PEG400的总质量为10 g，其中油酸乙酯：司盘-80：PEG400的质量比为33:3:1，40℃下300 r/min 磁力搅拌30 min，得空白自微乳。

步骤二、于4g空白自微乳中精密加入50 mg盐酸达泊西汀，在温度40℃、转速100~400 r/min下磁力搅拌1 h，得到盐酸达泊西汀自微乳。

实施例4

本实施例提供了一种盐酸达泊西汀自微乳制备方法，包括如下步骤：

步骤一、油酸乙酯、司盘-80、PEG400的总质量为10 g，其中油酸乙酯：司盘-80：PEG400的质量比为30:3:1，40℃下300 r/min 磁力搅拌30 min，得空白自微乳。

步骤二、于4g空白自微乳中精密加入50 mg盐酸达泊西汀，在温度40℃、转速100~400 r/min下磁力搅拌1 h，得到盐酸达泊西汀自微乳。

实施例5

本实施例提供了一种盐酸达泊西汀自微乳制备方法，包括如下步骤：

步骤一、油酸乙酯、司盘-80、PEG400的总质量为10 g，其中油酸乙酯：司盘-80：PEG400的质量比为36:3:1，40℃下300 r/min 磁力搅拌30 min，得空白自微乳。

步骤二、于4g空白自微乳中精密加入50 mg盐酸达泊西汀，在温度40℃、转速100~400 r/min下磁力搅拌1 h，得到盐酸达泊西汀自微乳。

实施例6

本实施例提供了一种盐酸达泊西汀自微乳制备方法，包括如下步骤：

步骤一、油酸乙酯、司盘-80、PEG400的总质量为10 g，其中油酸乙酯：司盘-80：PEG400的质量比为33:2:1，40℃下300 r/min 磁力搅拌30 min，得空白自微乳。

步骤二、于4g空白自微乳中精密加入50 mg盐酸达泊西汀，在温度40℃、转速100~400 r/min下磁力搅拌1 h，得到盐酸达泊西汀自微乳。

实施例7

本实施例提供了一种盐酸达泊西汀自微乳制备方法，包括如下步骤：

步骤一、油酸乙酯、司盘-80、PEG400、PEG300的总质量为10 g，其中油酸乙酯：司盘-80：PEG400：PEG300的质量比为33:3:1:1，40℃下300 r/min 磁力搅拌30 min，得空白自微乳。

步骤二、于4g空白自微乳中精密加入50 mg盐酸达泊西汀，在温度40℃、转速100~400 r/min下磁力搅拌1 h，得到盐酸达泊西汀自微乳。

实施例8

本实施例提供了一种盐酸达泊西汀自微乳制备方法，包括如下步骤：

步骤一、油酸乙酯、司盘-80、PEG400、三乙醇胺的总质量为10 g，其中油酸乙酯：司盘-80：PEG400：三乙醇胺的质量比为33:3:1:1，40℃下300 r/min 磁力搅拌30 min，得空白自微乳。

步骤二、于4g空白自微乳中精密加入50 mg盐酸达泊西汀，在温度40℃、转速100~400 r/min下磁力搅拌1 h，得到盐酸达泊西汀自微乳。

实施例9 盐酸达泊西汀自微乳化体系稳定性考察

取上述处方制得的自微乳适量，加水稀释100倍，磁力搅拌，转速为100 r/min，测定完全形成微乳的时间，并对盐酸达泊西汀自微乳化体系稳定性进行考察。

自微乳化体系容易存在长期保存稳定性差的问题。由此，本申请进一步对盐酸达泊西汀自微乳化体系的稳定性进行考察。将上述实施例中制备的盐酸达泊西汀自微乳试剂在相同25℃环境中放置15天和30天，以离心稳定性（5000 r/min×10 min）和分散均一性为筛选指标，考察结果如表4所示。

由表4结果可得，到十五天为止，实施例3、实施例7、实施例8相比其他实施例的自微乳体系更加稳定。该结果证明，盐酸达泊西汀自微乳体系在油酸乙酯：司盘-80：PEG400的质量比为33:3:1以及稳定剂PEG300或三乙醇胺的存在下溶解度更好，自微乳体系更为稳定。其中，实施例3~实施例6可看出油酸乙酯：司盘-80：PEG400的质量比对所得盐酸达泊西汀自微乳体系的稳定性有较大影响，其中，盐酸达泊西汀自微乳体系在油酸乙酯：司盘-80：PEG400的质量比为33:3:1时，盐酸达泊西汀自微乳体系最为稳定。

而三十天时，实施例7中盐酸达泊西汀自微乳体系最为稳定，长期放置依旧保持均匀分散的状态，且离心后仍未发现药物析出，表明离心对该盐酸达泊西汀自微乳的稳定性不会产生影响。并且，实施例7与实施例8证明稳定剂PEG300对于盐酸达泊西汀自微乳体系的稳定性保持具有重要作用。这可能是由于盐酸达泊西汀在酸性环境下更易溶解，稳定剂PEG300对其pH环境有一定的影响，使得盐酸达泊西汀在实施例7中能够保持一个更加稳定的状态。

同时，本申请发现实施例7中盐酸达泊西汀相较其他实施例完全形成自微乳时间较短，证明加入PEG300后，可缩短盐酸达泊西汀形成自微乳的时间，促进盐酸达泊西汀的溶解。

最终测得实施例7所制备的盐酸达泊西汀自微乳粒径为22.02 nm，载药量最高可达12.3 mg/g。

实施例10 盐酸达泊西汀口腔速溶膜辅料添加量单因素试验

以聚乙烯吡咯烷酮添加量作为变量进行单因素实验。具体操作方法为：分别用占总质量比10％，20％，30％，40％的聚乙烯吡咯烷酮与10％微晶纤维素、10％~50％羧甲基纤维素、10％的丙二醇、7％瓜尔豆胶、1％~10％赤藓糖醇混合，研磨均匀，冷却至室温后，将盐酸达泊西汀自微乳试剂搅拌溶解于上述混合液中，风干制备盐酸达泊西汀速溶膜。进行硬度和崩解时间的测量，结果如表5所示。

以丙二醇添加量作为变量进行单因素实验。具体操作方法为：分别用占总质量比5％，10％，15％，20％的丙二醇与40％的聚乙烯吡咯烷酮、10％微晶纤维素、10％~30％羧甲基纤维素、7％瓜尔豆胶、1％~10％赤藓糖醇混合，研磨均匀，冷却至室温后，将盐酸达泊西汀自微乳试剂搅拌溶解于上述混合液中，风干制备盐酸达泊西汀速溶膜。进行硬度和崩解时间的测量，结果如表5所示。

以瓜尔豆胶添加量作为变量进行单因素实验。具体操作方法为：分别用5％，6％，7％，8％的瓜尔豆胶与40％的聚乙烯吡咯烷酮、10％微晶纤维素、10％~30％羧甲基纤维素、15％丙二醇、1％~10％赤藓糖醇混合，研磨均匀，冷却至室温后，将盐酸达泊西汀自微乳试剂搅拌溶解于上述混合液中，风干制备盐酸达泊西汀速溶膜。进行硬度和崩解时间的测量，结果如表5所示。

根据药典中规定：硬度不超过4 kg，崩解时间不大于180 s。由此，聚乙烯吡咯烷酮添加量选择40％，丙二醇添加量选择15％，瓜尔豆胶添加量选择7％。

盐酸达泊西汀口腔速溶膜处方为：（占总质量百分比为）10％盐酸达泊西汀自微乳、40％聚乙烯吡咯烷酮、15％丙二醇、7％瓜尔豆胶、10％微晶纤维素、10％羧甲基纤维素、8％赤藓糖醇。

对比例1

本实施例提供了一种盐酸达泊西汀口腔速溶膜的制备方法，包括如下步骤：

步骤一、向5 mL蒸馏水中加入占处方总质量比为40％聚乙烯吡咯烷酮、10％微晶纤维素、10％羧甲基纤维素，置于60℃恒温水浴，磁力搅拌至溶液变澄清透明，静置5~7小时；

步骤二、加入占处方总质量10％盐酸达泊西汀原料药；

步骤三、在上述溶液中加入占处方总质量15％的丙二醇、7％的瓜尔豆胶、10％丙二醇藻蛋白酸酯、8％赤藓糖醇，60 ℃恒温水浴搅拌混合均匀，超声脱气1小时；

迅速涂布于表面皿上，于60 ℃鼓风干燥箱中干燥3 h，脱膜后将膜剂裁剪成2 cm×2 cm大小，即得盐酸达泊西汀口腔速溶膜。

对比例2

本实施例提供了一种盐酸达泊西汀口腔速溶膜的制备方法，包括如下步骤：

步骤一、向5 mL蒸馏水中加入占处方总质量比为40％聚乙烯吡咯烷酮、10％微晶纤维素、10％羧甲基纤维素，置于60℃恒温水浴，磁力搅拌至溶液变澄清透明，静置5~7小时；

步骤二、加入占处方总质量10％盐酸达泊西汀自微乳；

步骤三、在上述溶液中加入占处方总质量15％的丙二醇、7％的瓜尔豆胶、10％丙二醇藻蛋白酸酯、8％赤藓糖醇，60 ℃恒温水浴搅拌混合均匀，超声脱气1小时；

迅速涂布于表面皿上，于60℃鼓风干燥箱中干燥3 h，脱膜后将膜剂裁剪成2 cm×2 cm大小，即得盐酸达泊西汀口腔速溶膜。

实施例11

本实施例提供了一种盐酸达泊西汀口腔速溶膜的制备方法，包括如下步骤：

步骤一、向5 mL蒸馏水中加入占处方总质量比为40％聚乙烯吡咯烷酮、10％微晶纤维素、10％羧甲基纤维素，置于60℃恒温水浴，磁力搅拌至溶液变澄清透明，静置5~7小时；

步骤二、在上述溶液中加入占处方总质量15％的丙二醇、7％的瓜尔豆胶、8％赤藓糖醇，60 ℃恒温水浴搅拌混合均匀，超声脱气1小时，获得混合浆料；

步骤三、将混合浆料分为两等份，其中一份混合浆料加入占混合浆料A总质量10％盐酸达泊西汀自微乳试剂，搅拌溶解，待溶液变澄清，得到混合浆料A；另一份混合浆料，超声脱气，混合均匀，得到混合浆料B；

步骤四、于表面皿上，先涂布混合浆料B后，自然晾干后于混合浆料B上涂布混合浆料A，自然晾干后再于混合浆料A上涂布混合浆料B，后于60 ℃鼓风干燥箱中干燥9 h，脱膜后将膜剂裁剪成2 cm×2 cm大小，即得盐酸达泊西汀口腔速溶膜。

实施例12

本实施例提供了一种盐酸达泊西汀口腔速溶膜的制备方法，包括如下步骤：

步骤一、向5 mL蒸馏水中加入占处方总质量比为40％聚乙烯吡咯烷酮、10％微晶纤维素、10％羧甲基纤维素，置于60℃恒温水浴，磁力搅拌至溶液变澄清透明，静置5~7小时；

步骤二、在上述溶液中加入占处方总质量15％的丙二醇、7％的瓜尔豆胶、8％赤藓糖醇，60 ℃恒温水浴搅拌混合均匀，超声脱气1小时，获得混合浆料；

步骤三、将混合浆料分为两等份，其中一份混合浆料加入占混合浆料A总质量10％盐酸达泊西汀自微乳试剂，搅拌溶解，待溶液变澄清，得到混合浆料A；另一份混合浆料中加入占混合浆料B总质量的10％丙二醇藻蛋白酸酯，超声脱气，混合均匀，得到混合浆料B；

步骤四、于表面皿上，先涂布混合浆料B后，自然晾干后于混合浆料B上涂布混合浆料A，自然晾干再于混合浆料A上涂布混合浆料B，后于60 ℃鼓风干燥箱中干燥9 h，脱膜后将膜剂裁剪成2 cm×2 cm大小，即得盐酸达泊西汀口腔速溶膜。

本实验所制备的膜剂，每6 cm²的理论含药量为6.75 mg，结果符合要求。

实施例13 盐酸达泊西汀口腔速溶膜性质测试

在盐酸达泊西汀口腔速溶膜相同位置重复折叠和展开数次直到薄膜破裂，通过记录折叠和展开的次数来确定其折叠耐力，具体测试结果见表6。

取10 mL 37℃的蒸馏水置于烧杯中，将1片盐酸达泊西汀口腔速溶膜用夹子夹住后放入烧杯中，从膜剂放入水中开始使用秒表计时，记录膜剂完全崩解并分散的时间，重复测定3次，具体测试结果见表6。

采用pH 6.8磷酸盐缓冲液(取0.20 mol·L^-1 KH₂PO₄溶液250 mL，加0.20 mol/LNaOH溶液118 mL，用水稀释至1000 mL)作为溶出介质模拟口腔唾液进行盐酸达泊西汀口腔速溶膜体外溶出研究。取实施例盐酸达泊西汀口腔速溶膜各3片分别投入装有30 mL溶出介质的烧杯中进行溶出试验，磁力搅拌速度为50 r/min，溶出介质温度恒定在(37±0.5) ℃。在膜剂接触介质时开始计时，分别于1、3、5、10 min 使用带有过滤器的注射器取样1 mL，同时补充相同体积的溶出介质。测定溶出情况，计算累积释放度，结果见表6。

本申请发现实施例10所得处方在实际操作中，仍存在折叠耐力不够、溶出时间略长的问题，因此结合制作方法对其进行了进一步的改进，改进结果如表6所示。

由表6可知，实施例12制备的盐酸达泊西汀口腔速溶膜折叠耐力好，崩解速度快，体外溶出速度快，膜剂更加均匀。对比例1与实施例12相比，可看出采用盐酸达泊西汀自微乳给药，提高了盐酸达泊西汀在药物中的溶解度，更易被人体吸收，且在制成膜剂时可使膜剂厚度更加均匀。实施例12与实施例11相比，在溶解过程中实施例12出现膜剂周围pH下降的现象，可以看出，丙二醇藻蛋白酸酯可以作为pH调节剂提供酸性环境，提高盐酸达泊西汀在人口腔中的溶解度和吸收度，缩短体外溶出时间。对比例2与实施例12相比，可以看出，分层制备盐酸达泊西汀口腔速溶膜可缩短口腔速溶膜的崩解时间和体外溶出时间，防止丙二醇藻蛋白酸酯与盐酸达泊西汀自微乳发生反应，提高口腔速溶膜稳定性。

以上所述仅为本申请的实施例而已，并不用于限制本申请。对于本领域技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原理之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的权利要求范围之内。

Claims (3)

1.一种盐酸达泊西汀口腔速溶膜，其特征在于，所述口腔速溶膜包括两层成膜层和夹在所述两层成膜层之间的盐酸达泊西汀自微乳层；

按质量百分比计，所述盐酸达泊西汀自微乳层包括：10％盐酸达泊西汀自微乳、40％聚乙烯吡咯烷酮、10％微晶纤维素、10％羧甲基纤维素、15％丙二醇、7％瓜尔豆胶和8％赤藓糖醇；

所述盐酸达泊西汀自微乳由盐酸达泊西汀、油相、乳化剂、助乳化剂和稳定剂制备获得，所述盐酸达泊西汀、油相、乳化剂、助乳化剂和稳定剂的质量比为1：69.5：6.3：2.1：2.1；

所述油相为油酸乙酯；所述乳化剂为司盘-80；所述助乳化剂为PEG400；所述稳定剂为PEG300；

按质量百分比计，所述成膜层包括：40％聚乙烯吡咯烷酮、10％微晶纤维素、10％羧甲基纤维素、15％丙二醇、7％瓜尔豆胶、8％赤藓糖醇和10％丙二醇藻蛋白酸酯。

2.根据权利要求1所述的口腔速溶膜，其特征在于，所述盐酸达泊西汀自微乳采用如下方法制备：

步骤一、将油相、乳化剂、助乳化剂和稳定剂在温度20℃~60℃、转速100~400 r/min下磁力搅拌10~50 min，混匀，得空白自微乳；

步骤二、将盐酸达泊西汀加入至所述空白自微乳中，在温度40℃~60℃、转速100~400r/min下磁力搅拌0.5~2 h混合均匀，得到所述盐酸达泊西汀自微乳。

3.一种如权利要求1或2所述的盐酸达泊西汀口腔速溶膜的制备方法，其特征在于，所述方法包括：

步骤一、向蒸馏水中加入聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、羧甲基纤维素，置于40℃~90℃恒温水浴，磁力搅拌至溶液变澄清透明，静置，获得混合溶液；

步骤二、向所述混合溶液中加入丙二醇、瓜尔豆胶和赤藓糖醇，于温度50℃~70℃下恒温水浴搅拌混合均匀，超声脱气1~6小时，获得混合浆料；

步骤三、将所述混合浆料分为两等份，其中一份混合浆料加入盐酸达泊西汀自微乳，搅拌溶解，待溶液变澄清，得到混合浆料A；另一份混合浆料中加入丙二醇藻蛋白酸酯，超声脱气，混合均匀，得到混合浆料B；

步骤四、于表面皿上涂布混合浆料B，自然晾干后再于混合浆料B上涂布混合浆料A，自然晾干后再于混合浆料A上涂布混合浆料B，后于10℃~90 ℃鼓风干燥箱中干燥，脱膜后裁剪，获得所述盐酸达泊西汀口腔速溶膜。