CN114569577A - 一种聚合物包衣纳米粒及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂技术领域,具体涉及一种聚合物包衣纳米粒及其制备方法。其组成结构为:亲水性凝聚物内核和含有聚氧乙烯结构单元的聚合物分子材料包衣;其中,所述亲水性凝聚物内核包括以下制备原料:阳离子组分和阴离子组分;所述阳离子组分为阳离子或可电离成阳离子的化合物或其组合物;所述阴离子组分为阴离子或可电离成阴离子的化合物或其组合物;该聚合物纳米粒在生理条件下稳定性较好,能有效提高药物疗效,改善药物安全性。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域,具体涉及一种聚合物包衣纳米粒及其制备方法。
背景技术
纳米制剂常见的技术类型包括脂质体、胶束、纳米粒、微球等,目前针对水难溶性药物的载药技术相对成熟,包括结构修饰、两性表面活性剂胶束纳米粒、脂质体被动载药等。但针对水溶性药物的纳米载药技术相对有限,不同技术类型对药物的溶解性和电离特性等有严格限制,如脂质体膜的通透性直接影响药物的包封和稳定性,至今缺少水溶性药物的有效的通用型纳米载药技术。
脂质体(liposome)是由磷脂形成的一个类球状的、包封一部分水相的封闭囊泡。脂质体结构通常含有两层磷脂膜,将内水空间和外界分隔,粒径大小可由20nm至几十微米。目前已上市脂质体药物中,仅有少数水溶性药物。如多柔比星脂质体长春新碱脂质体伊立替康脂质体以及阿糖胞苷柔红霉素脂质体等批准用于抗肿瘤等临床适应症。这些脂质体采用pH梯度载药法/铵盐梯度法等主动载药制备方式,利用跨膜梯度将水溶性药物分子载入脂质体。对被包封水溶性药物性质要求严格,需要药物在生理pH附近有可以解离的基团,具有合适的油水分布系数,为弱酸或弱碱,并且和脂质体的内相缓冲液可以形成较稳定的复合物或者沉淀。(《脂质体技术》,邓英杰主编,人民卫生出版社,2007.1)
高分子胶束(Micelle)是由含亲水端和疏水端的两亲性分子或表面活性剂(包括离子型或非离子型表面活性剂)组装成的球状结构,将疏水性药物包封在内核中。目前已进入临床试验或上市的有紫杉醇、多柔比星等抗癌药物胶束。与脂质体相比,高分子胶束能够在疏水性内核中包封大量疏水性药物,但难以封入亲水性药物。
纳米粒还有紫杉醇-白蛋白纳米粒,以生物大分子白蛋白为载体材料与紫杉醇结合形成的纳米颗粒,虽在临床上取得了很好的效益,但仍存在制备要求严格、产业化困难等问题。
微球是将药物溶解或分散于聚合物材料中所形成的微小球体或类球体,粒径一般在1~250μm范围内。常用聚合物材料为聚乳酸(PLA)和聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)等水不溶性生物降解聚合物。受包封制备工艺限制,难以实现粒径在200nm以下水溶性药物纳米粒制备。
以水溶性多肽多黏菌素的纳米制剂为例,多黏菌素脂质体的应用一直受限于其较低的包封率。现有技术中脂质体的包封率仅为50%以下,且多黏菌素脂质体随着稀释药物迅速渗漏。难以制备高包封率多黏菌素脂质体的原因:(1)脂质体膜为具有流动性的半透膜,水溶性成分容易穿过磷脂膜;(2)脂质体膜对多种离子具有非选择性的通透性,依赖离子浓度驱动的主动载药法不适用于多黏菌素的包载。
聚合物纳米粒(如聚乳酸)是一种重要的多肽纳米载体,可用于抗菌肽局部缓释纳米递药***的制备。由于多黏菌素极高的水溶性,使得多黏菌素在聚合物纳米粒包载过程中快速扩散到外水相,导致多黏菌素在聚合物纳米粒中的包封率极低。
目前已有许多纳米颗粒平台用于水溶性药物的开发,包括脂质体、聚合物纳米粒等。但在许多情况下,遇到水溶性药物纳米制剂类似的共有问题,即包封率较低、稳定性差或药物活性降低等。
已公开技术中所涉及的纳米载药体系,多采用薄膜分散法、逆相蒸发法或高压均质法制备,所制备的微粒多为脂质体或纳米粒,无法兼顾粒径分布均匀、包封率高、稳定性好、药物有效释放、提高药效以及降低毒性等特性。因此开发一种新的具有包封率高、粒径分布均匀的纳米载体***递送药物,以提高药物疗效,改善药物安全性至关重要。
发明内容
为克服以上技术问题,本发明提供了一种聚合物包衣纳米粒及其制备方法。该聚合物纳米粒能有效提高药物疗效,改善药物安全性。
为实现以上目的,本发明提供的技术方案如下:
一种聚合物包衣纳米粒,其组成结构为:亲水性凝聚物内核和含有聚氧乙烯结构单元的聚合物分子材料包衣;其中,所述亲水性凝聚物内核包括以下制备原料:阳离子组分和阴离子组分;所述阳离子组分为阳离子或可电离成阳离子的化合物或其组合物;所述阴离子组分为阴离子或可电离成阴离子的化合物或其组合物。
优选地,所述纳米粒粒径为10-400nm,PDI<0.5,优选为10-200nm,表面呈弱电性或电中性,表面电位范围为-40mV~40mV,包封率>60%。
优选地,所述纳米粒包封率>60%,优选>70%。
优选地,所述阳离子化合物或其组合物为可电离或净电荷呈正电的亲水性小分子化合物、多肽、聚合物和磷脂中的任一种或多种。
优选地,所述多肽为可电离或净电荷呈正电的分子量<10000的亲水性多肽。
优选地,所述多肽包括含有游离胺基的环状结构的可电离的亲水性多肽及其衍生物、分子量<10000的具有游离伯胺、仲胺、叔胺结构的可电离的亲水性多肽及其衍生物以及聚赖氨酸及其衍生物、聚精氨酸及其衍生物、聚组氨酸及其衍生物和富精氨酸多肽中的任一种或多种。
优选地,所述多肽为多黏菌素及其衍生物、万古霉素、替加环素、卷曲霉素、替考拉宁、达托霉素、卡泊芬净、米卡芬净、胰高血糖素、艾塞那肽、普兰林肽、度拉糖肽、利拉鲁肽、索马鲁肽、阿必鲁肽、胰岛素、罗米地辛、放线菌素、戈那瑞林、博来霉素、亮丙瑞林、戈舍瑞林、组氨瑞林、曲普瑞林、布舍瑞林、依替巴肽、艾替班特、奈西立肽、奥曲肽、利那洛肽、生长抑素、特利加压素、阿托西班、卡比托辛、催产素、赖氨酸加压素、加压素、去氨加压素、考比司他、胸腺五肽、谷胱甘肽、恩夫韦肽、胸腺法新、替莫瑞林、醋酸格拉替雷、比伐芦定、齐考诺肽、、帕瑞肽、维拉卡肽、特立帕肽和阿巴洛肽中的任一种或多种。
优选地,所述多黏菌素及其衍生物包括硫酸多黏菌素B、多黏菌素E、多黏菌素E1、多黏菌素E2和多黏菌素E甲磺酸钠、多黏菌素E1甲磺酸钠、多黏菌素E2甲磺酸钠中的任一种或多种。
优选地,所述可电离或净电荷呈正电的亲水性小分子化合物为含有胺基结构的可电离或净电荷呈正电的亲水性化合物。
优选地,所述可电离或净电荷呈正电的亲水性小分子化合物为金属类配合物及其衍生物、含有胺基结构的可电离的亲水性麻醉类/镇痛类药物、含有胺基结构的可电离的亲水性精神类药物和含有胺基结构的可电离的亲水性抗癌抗肿瘤类药物及其衍生物中的任一种或多种。
优选地,所述可电离或净电荷呈正电的亲水性小分子化合物为来那度胺、泊马度胺、达拉非尼、卡非佐米、阿卡替尼、帕博西尼、曲美替尼、硼替佐米、芦可替尼、伊马替尼、舒尼替尼、阿西替尼、瑞博西林、卡培他滨、奥西替尼、米诺地尔、扑米酮、盐酸普鲁卡因胺、氟卡尼、苯妥英钠、硫酸呱乙啶、硫酸异丙肾上腺素、盐酸克林霉素、盐酸可乐定、茶碱、氨茶碱、硫酸奎尼丁、二甲双胍、阿格列汀、沙格列汀、利拉利汀、维达列汀、特力利汀、氢***、肼屈嗪、拉贝洛尔、美托洛尔、可乐定、尼卡地平、艾司洛尔、托拉塞米、缬沙坦、地尔硫酚妥拉明、沙丁胺醇、沙美特罗、拉克酰胺、噻托溴铵、奥氮平、左乙拉西坦、哌醋甲酯、安非他酮、布瓦西坦、拉莫三嗪、卡利拉嗪、氯丙嗪、氟哌啶醇、利培酮、喹硫平、西酞普兰、棕榈酸帕利哌酮、米氮平、氯美扎酮、普瑞巴林、帕瑞昔布、布比卡因、喷他佐辛、布托啡诺、纳洛酮、可待因、哌替啶、芬太尼、二氢埃托啡、曲马多、***、酮咯酸氨丁三醇、瑞德西韦、恩曲他滨、替诺福韦酯、拉米夫定、硫酸阿米卡星、亚胺培南、达芦那韦、克拉维酸、芬戈莫德、甲磺酸利地美、苄丝肼、屈昔多巴、间位碘代苄胍、碘普罗胺、碘苯六醇、卡铂、顺铂、奥沙利铂、环己二胺二硝酸合铂、环己二胺二水合铂、奥马铂等铂类配合物及其衍生物,钌(II)配合物及其衍生物、钒配合物及其衍生物、西曲溴铵、咪唑烷基脲、葡甲胺衍生物和三乙醇胺衍生物中的任一种或多种。
优选地,所述聚合物为亲水性且侧链或主链中含有胺基、胍基或亚胺基的可电离的亲水性聚合物,以及阳离子多糖中的任一种或多种。
优选地,所述聚合物为聚乙烯亚胺(PEI)、聚酰胺-胺(PAMAM)、聚氨基酯、聚胺共酯、壳聚糖及其衍生物和聚维酮中的任一种或多种。
优选地,所述磷脂为亲水头基含有季铵基、吡啶基、胍基、咪唑基的阳离子脂类及其衍生物以及亲水头基含有胺基结构的可电离脂质及其衍生物,聚乙烯亚胺-磷脂及其衍生物和3β-[N-(N’,N’-二甲基胺乙基)氨基甲酰基]胆固醇盐酸盐(DC-CHOL)及其衍生物中的任一种或多种。
优选地,所述阴离子化合物或其组合物为可电离或阴离子亲水性小分子化合物、可电离或阴离子亲水性单糖或寡糖酸及其衍生物、可电离或阴离子亲水性多糖及其衍生物、阴离子聚氨基酸及其衍生物和核酸的任一种或多种。
优选地,所述单糖或寡糖酸及其衍生物包括硫酸化葡萄糖、硫酸化果糖、磷酸化葡萄糖、磷酸化果糖、硫酸化蔗糖、硫酸化乳糖、硫酸化海藻糖、磷酸化蔗糖、磷酸化乳糖和磷酸化海藻糖中的任一种或多种;
优选地,所述多糖及其衍生物为糖胺聚糖、纤维素类多糖、聚糖醛酸类多糖和半乳甘露聚糖类多糖及其衍生物中的任一种或多种;
优选地,所述多糖及其衍生物为透明质酸钠、交联透明质酸钠、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角质素、肝素钠、硫酸乙酰肝素、达肝素钠、依诺肝素钠和磺达肝癸钠中的任一种或多种。
优选地,所述多糖及其衍生物为醋酸纤维素、羧甲纤维素钠、羟乙基纤维素、羟乙甲纤维素、羟丙纤维素和羟丙甲纤维素中的任一种或多种。
优选地,所述多糖及其衍生物为聚葡糖醛酸、多聚糠醛酸、聚甘露糖醛酸钠、聚古罗糖醛酸钠、海藻酸、海藻酸钠、海藻酸丙二醇酯、黄原胶、西黄蓍胶、***胶和角叉菜胶中的任一种或多种。优选地,所述核酸为核糖核酸或脱氧核糖核酸。
优选地,所述核酸为siRNA、mRNA、miRNA、反义寡核苷酸、DNA、环形RNA、tRNA。
优选地,所述含有聚氧乙烯结构单元为-(CH CH O)n,n=6-460。
优选地,所述含有聚氧乙烯结构单元的聚合物分子材料为PEG-磷脂、PEG-胆固醇、PEG-聚合物、聚山梨酯、聚氧乙烯蓖麻油及其衍生物和硬脂酸聚氧乙烯酯中的任一种或多种。
优选地,所述含有聚氧乙烯结构单元的聚合物分子材料为聚乙二醇、聚乙二醇-聚乳酸、聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸聚合物、聚乙二醇-聚谷氨酸、聚谷氨酸-聚乙二醇-羧酸、聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-二肉豆蔻酰-sn-甘油、聚乙二醇-二硬脂酰甘油、聚乙二醇-二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-双棕榈酸甘油酯、聚乙二醇-二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-二月桂酰基磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-二棕榈酰磷脂酰丝氨酸、聚乙二醇-二油酰基磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-胆固醇和胆固醇-聚乙二醇-VA中的任一种或多种。
优选地,所述阳离子组分包括:多黏菌素及其衍生物、铂类配合物及其衍生物、钌(II)配合物及其衍生物、钒配合物及其衍生物、DC-胆固醇及其衍生物、壳聚糖盐酸盐及其衍生物、聚乙烯亚胺盐酸盐及其衍生物、聚-L-精氨酸盐酸盐及其衍生物、DOTAP((2,3-二油酰基)-三甲基氯化铵)、DOTMA(二油酰丙基氯化三甲铵)、胸腺法新、醋酸奥曲肽、利拉鲁肽、帕瑞肽、盐酸利培酮、盐酸可乐定、哌醋甲酯、布瓦西坦、左乙拉西坦、普瑞巴林、硼替佐米、伊马替尼、帕博西尼、达托霉素、万古霉素、替加环素、亚胺培南、盐酸克林霉素及硫酸阿米卡星中的任一种或多种。
优选地,所述阴离子组分包括:聚谷氨酸多肽及其衍生物、聚天冬氨酸多肽及其衍生物、透明质酸盐、蔗糖八硫酸酯盐、海藻酸钠、黄原胶、CMC-Na、siRNA、mRNA、磺胺嘧啶钠和羧甲基纤维素钠中的任一种或多种。
优选地,所述含有聚氧乙烯结构单元的聚合物分子材料包括:二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-甲氧基聚乙二醇、PEG-PLA(聚乙二醇聚乳酸嵌段共聚物)、1,2-二肉豆蔻酰-rac-甘油-3-甲氧基聚乙二醇、聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸聚合物、聚谷氨酸-聚乙二醇-羧酸、聚山梨酯、聚氧乙烯蓖麻油、硬脂酸聚氧乙烯酯、聚乙二醇-聚谷氨酸、聚乙二醇-双棕榈酸甘油酯、聚乙二醇-二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-二月桂酰基磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-二棕榈酰磷脂酰丝氨酸、聚乙二醇-胆固醇、胆固醇-聚乙二醇-VA中的任一种或多种。
优选地,所述的纳米粒中,阳离子组分与阴离子组分的电荷比为1-8:1-10。
优选地,所述亲水性凝聚物内核占纳米粒的质量百分比范围为1%~90%,优选5%~80%。
本发明的另一目的在于提供所述纳米粒的制备方法,包括如下步骤:
(1)将阳离子组分与阴离子组分溶解混合,制得凝聚体溶液;
(2)将含有聚氧乙烯结构单元的聚合物分子材料溶解,制得包衣溶液;
(3)将凝聚体溶液与包衣溶液进行混合,制得聚合物包衣纳米粒溶液。
优选地,所述聚合物包衣纳米粒溶液可进一步过滤和/或纯化。
优选地,所述的纳米粒的制备过程中,凝聚体溶液为均一溶液。
优选地,所述纳米粒制备方法中,所述混合采用微通道混合方式;所述微通道混合方式采用注入技术、微流控技术或喷射流技术。
优选地,所述的制备方法,凝聚体溶液和包衣溶液两种溶液的混合体积比为1-10:1-20,优选为1-8:1-10。
优选地,所述微通道混合的混合速度为0.5~400ml/min。
优选地,所述纳米粒制备方法中,注入技术为将凝聚体溶液注入包衣溶液或包衣溶液注入凝聚体溶液中。
优选地,所述纳米粒进行冻干保存。
本发明的另一目的在于提供所述纳米粒的制剂,纳米粒结构特征为含有有效成分的亲水性凝聚物内核和含聚氧乙烯结构单元的聚合物分子包衣;纳米粒包封率>60%,平均粒径为10~400nm,表面呈弱电性或电中性,表面电位范围-40mV~40mV。
优选地,所述纳米粒制剂,还含有药学上常用赋形剂,所述赋形剂包括磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、氯化钠、氯化钾、乙酸钠、乙酸、蔗糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、海藻糖、聚乙二醇、甘油、磷酸盐、醋酸盐、氨基酸、注射用水、0.5-0.9%氯化钠溶液(优选为0.9%氯化钠溶液)、1-5%葡萄糖溶液(优选为5%葡萄糖溶液)、PBS缓冲溶液中的任一种或多种。
本发明中提供的纳米粒制剂给药途径包括皮下、皮内、肌肉、关节、胸腔、脊髓腔、病灶内、颅内、静脉注射以及任何合适的输注方式以及肺部给药。
与现有技术比,本发明的技术优势在于:
(1)本发明中提供了一种性能良好的纳米粒制剂,其中纳米粒制剂中材料的选择对纳米粒的包封效率、粒径、形态、体内稳定性、药物释放速率、药效及毒性等具有一定的影响。
(2)常用的纳米药物输送***(脂质体、胶束、无机纳米粒和聚合物纳米粒等)通常采用薄膜分散法、逆相蒸发法或高压均质法制备,制备过程中涉及混合步骤时,多采用宏观流体相互作用原理进行制备,其制备工艺过程较繁琐且存在批次间结构差异,所得纳米粒的粒径分布不均一、分散性和重复性较差。本发明利用微通道混合技术对流体流速和流量的精确控制可以使不同时机引入的液体成分充分混合且高度均一有序,制备得到的纳米粒在粒子结构均一性、批次间可重复性和药物包载率等方面均表现出明显的优势。
(3)本发明的纳米粒及其制备方法与现有技术(脂质体、胶束、微球等纳米制剂)相比,将亲水性有效成分与亲水性高分子材料形成亲水性凝聚物内核,加入含有聚氧乙烯基结构的亲水性两亲性高分子材料形成包衣外壳的纳米粒,提供了一种含有亲水性凝聚物内核和含聚氧乙烯结构单元的聚合物分子包衣的球形纳米粒,其中亲水性凝聚物内核依靠包括电荷相互作用(库仑定律)、空间效应等分子间作用力形成亲水性凝聚物,该亲水性凝聚物宏观上为均一溶液,微观上为液液相分离状态。
(4)本发明提供的纳米粒保持游离亲水性药物的疗效,同时显著改善安全性。
(5)本发明提供的纳米粒制备工艺采用水性溶液精确混合工艺,不需采用有机溶剂薄膜分散法、高压均质等传统纳米制剂工艺,工艺简单,重现性好,易于实现商业化生产。
附图说明
图1.实施例1亲水性凝聚物内核溶液(左)及聚合物包衣纳米粒溶液(右)图;
图2.实施例4聚合物包衣纳米粒透射电镜图;
图3.实施例1聚合物包衣纳米粒平均粒径图;
图4.实施例4聚合物包衣纳米粒平均粒径图;
图5.实施例8聚合物包衣纳米粒平均粒径图;
图6.实施例12聚合物包衣纳米粒平均粒径图;
图7.实施例5聚合物包衣纳米粒表面电位;
图8.实施例8聚合物包衣纳米粒表面电位;
图9.实施例10聚合物包衣纳米粒表面电位;
图10.聚合物包衣纳米粒中有效成分释放曲线;
图11.实施例1和实施例2聚合物包衣纳米粒安全性试验:MTD图;
图12.实施例3聚合物包衣纳米粒安全性试验:MTD图;
图13.聚合物包衣纳米粒抑菌试验:MIC图。
现结合附图和实施例对本发明作进一步说明。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明,以使本发明技术方案更易于理解、掌握,但本发明并不局限于此。下述实施例中所述实验方法,如无特殊说明,均为常规方法;所述试剂和材料,如无特殊说明,均可从商业途径获得;且不同来源对产品性能不具有显著性影响。
实施例1
制备方法:将20mg硫酸黏菌素和32mg聚谷氨酸溶于10ml水中,得溶液1;将600mgmPEG5000-DSPE(二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-甲氧基聚乙二醇5000)溶于30ml水中,得溶液2。将溶液1以12ml/min的速度注入溶液2进行混合,混合溶液除菌过滤,即得黏菌素聚合物包衣纳米粒。
检测方法:采用Malvern ZetaSizer Nano ZS90通过动态光散射测定实施例中聚合物包衣纳米粒的平均粒径大小及多分散指数PDI。测量角为90°,分散剂折射率为1.330,测试温度为25℃。
采用Malvern ZetaSizer Nano ZS90,基于电泳光散射技术(ELS)测定实施例中聚合物包衣纳米粒的Zeta电位。分散剂折射率:1.330,测试温度:25℃。
取实施例中聚合物包衣纳米粒溶液2.5ml上样至超滤离心管(Amicon Ultra-4Centrifugal Filters,分子截留量30kD),以5000rpm/min离心,采用HLPC法测定离心管中的游离药物量和滤膜上截留的包封药物量。以4.46g/L硫酸钠溶液(pH 2.4)-乙腈(78:22)为流动相,检测波长为215nm,流速为1.0ml/min,进样体积为20μl,测得截留药物量为1.2484mg,游离药物量为0.0044630mg。(包封率计算公式为:包封率(EE%)=截留药物量/(截留药物量+游离药物量)×100%),结果见下表3。
实施例2
制备方法:将15mg硫酸多黏菌素B和54mg羧甲基纤维素钠溶于20ml水中,得溶液1;将186mg硬脂酸聚氧乙烯酯溶于10ml水中,得溶液2。采用微流控设备,将溶液1与溶液2以20ml/min的速度进行混合。混合溶液除菌过滤,即得多黏菌素B聚合物包衣纳米粒。
检测方法:同实施例1,测得截留药物量为1.2074mg,游离药物量为0.032871mg,结果见下表3。
实施例3
制备方法:将20mg环己二胺二水合铂和72mg透明质酸钠溶于10ml水中,得溶液1;将208mg PEG-胆固醇溶于30ml水中,得溶液2。采用微流控设备将溶液1与溶液2以9ml/min的速度进行混合。混合溶液经除菌过滤,即得环己二胺二水合铂聚合物包衣纳米粒。
检测方法:粒径、PDI、电位检测方法同实施例1,包封率检测方法如下:
取实施例中聚合物包衣纳米粒溶液1.5ml上样至超滤离心管(Amicon Ultra-4Centrifugal Filters,分子截留量3kD),以5000rpm/min离心,收集离心管中的游离药物。采用ICP-MS测定总药物浓度和游离药物浓度,测得总药物浓度为0.51247mg/ml,游离药物浓度为0.065258mg/ml。(包封率计算公式为:包封率(EE%)=(总药物浓度-游离药物浓度)/总药物浓度×100%),结果见下表3。
实施例4
制备方法:将14mg硫酸阿米卡星和17mg蔗糖八硫酸酯钠溶于10ml水中,得溶液1;将129mg聚山梨酯20溶于30ml水中,得溶液2。采用微流控设备将溶液1与溶液2以6ml/min的速度进行混合。混合溶液除菌过滤,即得阿米卡星聚合物包衣纳米粒。
稳定性考察:模拟生理条件(pH7.4,10mM磷酸盐+150mM NaCl),将实施例中聚合物包衣纳米粒冻干粉末采用模拟生理条件下的溶液复溶后,置于37℃下放置3天,考察聚合物包衣纳米粒体外稳定性。
检测方法:粒径、PDI、电位检测方法同实施例1,包封率检测方法如下:
取实施例中聚合物包衣纳米粒溶液1.5ml上样至超滤离心管(Amicon Ultra-4Centrifugal Filters,分子截留量3kD),以5000rpm/min离心,收集离心管中的游离药物。采用HLPC法测定总药物浓度和离心管中的游离药物浓度。流动相由80%的水溶液和20%的乙腈组成。水相通过溶解磷酸二氢钾(1.36g)、庚烷磺酸钠(1g)于1000ml超纯水中制备,并用磷酸调节pH值至3.0。检测波长为200nm,流速为1.0ml/min,进样体积为20μl,测得总药物浓度为0.35452mg/ml(0天),0.36405mg/ml(3天);游离药物浓度为0.0020755mg/ml(0天),0.0052642mg/ml(3天)。(包封率计算公式为:包封率(EE%)=(总药物浓度-游离药物浓度)/总药物浓度×100%),结果见下表3。
实施例5
制备方法:将38mg醋酸奥曲肽和18mg海藻酸钠溶于10ml水中,得溶液1;将214mg聚氧乙烯氢化蓖麻油溶于10ml水中,得溶液2。采用微流控设备将溶液1与溶液2以2ml/min的速度进行混合。混合溶液除菌过滤,即得奥曲肽聚合物包衣纳米粒。
稳定性考察:同实施例4
检测方法:粒径、PDI、电位检测方法同实施例1,包封率检测方法如下:
取实施例中聚合物包衣纳米粒溶液1.5ml上样至超滤离心管(Amicon Ultra-4Centrifugal Filters,分子截留量3kD),以5000rpm/min离心,收集离心管中的游离药物。采用HLPC法测定总药物浓度和离心管中的游离药物浓度。以四甲基氢氧化铵溶液(取10%四甲基氢氧化铵溶液20ml,加水880ml,用10%磷酸溶液调节pH值至5.4)-乙腈(900:100)作为流动相A,以四甲基氢氧化铵溶液(取10%四甲基氢氧化铵溶液20ml,加水380ml,用10%磷酸调节pH值至5.4)-乙腈(400:600)作为流动相B,流速为1.0ml/min,按下表1进行梯度洗脱;检测波长为210nm,流速为1.0ml/min,进样体积为20μl,测得总药物浓度为1.9182mg/ml(0天),1.8937mg/ml(3天);游离药物浓度为0.040467mg/ml(0天),0.065353mg/ml(3天)。(包封率计算公式为:包封率(EE%)=(总药物浓度-游离药物浓度)/总药物浓度×100%),结果见下表3。
表1梯度洗脱
实施例6
制备方法:将24mg盐酸克林霉素和72mg黄原胶溶于10ml水中,得溶液1;将156mgPEG-PLA溶于20ml水中,得溶液2。采用喷射流设备将溶液1与溶液2以16ml/min的速度进行混合。混合溶液除菌过滤,即得克林霉素聚合物包衣纳米粒。
检测方法:粒径、PDI、电位检测方法同实施例1,包封率检测方法如下:
取实施例中聚合物包衣纳米粒溶液1.5ml上样至超滤离心管(Amicon Ultra-4Centrifugal Filters,分子截留量30kD),以5000rpm/min离心,收集离心管中的游离药物。采用HLPC法测定总药物浓度和离心管中的游离药物浓度。以6.8g/L磷酸二氢钾(pH 7.5)-乙腈(55:45)为流动相,流速为1.0ml/min,检测波长为210nm,流速为1.0ml/min,进样体积为20μl,测得总药物浓度为0.81561mg/ml,游离药物浓度为0.012101mg/ml。(包封率计算公式为:包封率(EE%)=(总药物浓度-游离药物浓度)/总药物浓度×100%),结果见下表3。
实施例7
制备方法:将57mg胸腺法新和72mgCMC-Na溶于30ml水中,得溶液1;将292mgmPEG2000-DSPE(二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-甲氧基聚乙二醇2000)溶于10ml水中,得溶液2。采用微流控设备将溶液1与溶液2以12ml/min的速度进行混合。混合溶液除菌过滤,即得胸腺法新聚合物包衣纳米粒。
检测方法:粒径、PDI、电位检测方法同实施例1,包封率检测方法如下:
取实施例中聚合物包衣纳米粒溶液1.5ml上样至超滤离心管(Amicon Ultra-4Centrifugal Filters,分子截留量30kD),以5000rpm/min离心,收集离心管中的游离药物。采用HLPC法测定总药物浓度和游离药物浓度。以磷酸铵缓冲液(取硫酸铵26.4g,磷酸25ml加水溶解并稀释至2000ml)-乙腈(90:10)为流动相A,以硫酸铵缓冲液-乙腈(50:50)为流动相B,流速为1.0ml/min,按下表2进行梯度洗脱;检测波长为210nm,柱温为50℃,进样体积为20μl,测得总药物浓度为1.4209mg/ml,游离药物浓度为0.0033155mg/ml。(包封率计算公式为:包封率(EE%)=(总药物浓度-游离药物浓度)/总药物浓度×100%),结果见下表3。
表2梯度洗脱
实施例8
制备方法:将12mg DC-胆固醇溶于10ml 0.3mg/ml siRNA溶液中,得溶液1;将32mgDMG-PEG2000(1,2-二肉豆蔻酰-rac-甘油-3-甲氧基聚乙二醇2000)溶于10ml水中,得溶液2。采用微流控设备将溶液1与溶液2以12ml/min的速度进行混合。混合溶液除菌过滤,即得siRNA聚合物包衣纳米粒。
稳定性考察:同实施例4。
检测方法:粒径、PDI、电位检测方法同实施例1,包封率检测方法如下:
取实施例中聚合物包衣纳米粒溶液适量,在10000g离心力下离心30min,收集上清液(游离药物);将破乳后的聚合物包衣纳米粒溶液和上清液分别与Qubit检测试剂混合后,用Invitrogen Qubit 4型荧光定量仪测定总药物浓度和游离药物浓度,测得总药物浓度为0.15385mg/ml(0天),0.14840mg/ml(3天);游离药物浓度为0.037231mg/ml(0天),0.030001mg/ml(3天)。(包封率计算公式为:包封率(EE%)=(总药物浓度-游离药物浓度)/总药物浓度×100%),结果见下表3。
实施例9
制备方法:将12mg壳聚糖盐酸盐(CAS号为70694-72-3)溶于30ml 0.2mg/ml siRNA溶液中,得溶液1;将52mg PEG-胆固醇溶于10ml水中,得溶液2。采用微流控设备将溶液1与溶液2以6ml/min的速度进行混合。混合溶液除菌过滤,即得siRNA聚合物包衣纳米粒。
检测方法:同实施例8,测得总药物浓度为0.15644mg/ml,游离药物浓度为0.037077mg/ml结果见下表3。
实施例10
制备方法:将17mg聚乙烯亚胺盐酸盐(CAS号为49553-93-7)和14mg磺胺嘧啶钠溶于20ml水中,得溶液1;将96mg聚山梨酯20溶于10ml水中,得溶液2。采用微流控设备将溶液1与溶液2以24ml/min的速度进行混合。混合溶液除菌过滤,即得磺胺嘧啶聚合物包衣纳米粒。
稳定性考察:同实施例4。
检测方法:粒径、PDI、电位检测方法同实施例1,包封率检测方法如下:
取实施例中聚合物包衣纳米粒溶液1.5ml上样至超滤离心管(Amicon Ultra-4Centrifugal Filters,分子截留量3kD),以5000rpm/min离心,收集离心管中的游离药物。采用HLPC法测定总药物浓度和游离药物浓度。以0.1%磷酸-乙腈(85:15)为流动相,检测波长为270nm,柱温为40℃,进样体积为20μl,测得总药物浓度为0.48057mg/ml(0天),0.48896mg/ml(3天);游离药物浓度为0.017063mg/ml(0天),0.018606mg/ml(3天)。(包封率计算公式为:包封率(EE%)=(总药物浓度-游离药物浓度)/总药物浓度×100%),结果见下表3。
实施例11
制备方法:将32mg盐酸利培酮和52mg羧甲基纤维素钠溶于30ml水中,得溶液1;将291mg mPEG2000-DSPE(二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-甲氧基聚乙二醇2000)溶于10ml水中,得溶液2。采用微流控设备将溶液1与溶液2以16ml/min的速度进行混合。混合溶液除菌过滤,即得利培酮聚合物包衣纳米粒。
检测方法:粒径、PDI、电位检测方法同实施例1,包封率检测方法如下:
取实施例中聚合物包衣纳米粒溶液1.5ml上样至超滤离心管(Amicon Ultra-4Centrifugal Filters,分子截留量30kD),以5000rpm/min离心,收集离心管中的游离药物。采用HLPC法测定总药物浓度和游离药物浓度。以甲醇-0.05mol/L醋酸铵溶液(用氨试液调节pH值至6.8)(60:40)为流动相,检测波长为275nm,柱温为40℃,进样体积为20μl,测得总药物浓度为0.81783mg/ml,游离药物浓度为0.0088522mg/ml。(包封率计算公式为:包封率(EE%)=(总药物浓度-游离药物浓度)/总药物浓度×100%),结果见下表3。
实施例12
制备方法:将2mg聚-L-精氨酸盐酸盐(CAS号为26982-20-7)溶于10ml 0.2mg/mlmRNA溶液中,得溶液1;将17mg PEG-PLA溶于10ml水中,得溶液2。采用微流控设备将溶液1与溶液2以6ml/min的速度进行混合。混合溶液除菌过滤,即得mRNA聚合物包衣纳米粒。
稳定性考察:同实施例4。
检测方法:同实施例8,测得总药物浓度为0.10297mg/ml(0天),0.10196mg/ml(3天);游离药物浓度为0.014696mg/ml(0天),0.011788mg/ml(3天)。结果见下表3。
实施例13
制备方法:将32mg DOTAP((2,3-二油酰基-丙基)-三甲基氯化铵)溶于5ml的50%乙醇水溶液中,得到的溶液与30ml 0.1mg/ml的mRNA水溶液混合,制得溶液1;将48mgmPEG2000-DSPE溶于5ml水中,得溶液2。采用微流控设备将溶液1与溶液2以4ml/min的速度进行混合,使用10kD再生纤维素透析膜pH 7.4PBS 200倍体积透析两次,以除去乙醇并进行缓冲液交换,首次室温3h,末次4℃过夜。经除菌过滤,即得mRNA聚合物包衣纳米粒。
检测方法:同实施例8,测得总药物浓度为0.077670mg/ml,游离药物浓度为0.0083707mg/ml。结果见下表3。
对比例1
制备方法:将20mg硫酸黏菌素溶于40ml水中,加入600mg mPEG5000-DSPE溶解后,继续加入32mg聚谷氨酸,使用高压均质机分散混合溶液,然后除菌过滤,即得黏菌素聚合物包衣纳米粒。
检测方法:同实施例1,测得截留药物量为0.52187mg,游离药物量为0.77657mg,结果见下表3。
对比例2
制备方法:将20mg硫酸多黏菌素B和72mg玻璃酸钠溶于20ml水中,经除菌过滤,即得多黏菌素B纳米粒。
检测方法:同实施例1,测得截留药物量为0.61199mg,游离药物量为1.8497mg。结果见下表3。
对比例3
制备方法:将14mg硫酸阿米卡星溶于10ml水中,得溶液1;将427mg聚氧乙烯氢化蓖麻油溶于30ml水中,得溶液2。采用微流控设备将溶液1与溶液2以6ml/min的速度进行混合。混合溶液除菌过滤,即得硫酸阿米卡星聚合物包衣纳米粒。
稳定性考察:同实施例4。
检测方法:同实施例4,测得总药物浓度为0.35388mg/ml(0天),0.34329mg/ml(3天),游离药物浓度为0.30611mg/ml(0天),0.32767mg/ml(3天)。结果见下表3。
对比例4
制备方法:将10mg奥沙利铂溶于20ml水中,得溶液1;分别将120mg DSPC、40mg胆固醇以及40mg mPEG2000-DSPE溶于10ml无水乙醇中,得溶液2。采用微流控设备将溶液1与溶液2以9ml/min的速度进行混合。使用30kD再生纤维素透析膜1%蔗糖溶液50倍体积透析两次,以除去乙醇并进行缓冲液交换,首次室温3h,末次4℃过夜。经除菌过滤,即得奥沙利铂脂质体。
检测方法:同实施例3,测得总药物浓度为0.34389mg/ml,游离药物浓度为0.31005mg/ml,结果见下表3。
对比例5
制备方法:将38mg醋酸奥曲肽和18mg海藻酸钠溶于10ml水中,得溶液1;将14mg阴离子型表面活性剂十二烷基硫酸钠溶于10ml水中,得溶液2。采用微流控设备将溶液1与溶液2以9ml/min的速度进行混合。混合溶液除菌过滤,即得奥曲肽纳米粒。
稳定性考察:同实施例4。
检测方法:同实施例5,测得总药物浓度为1.9735mg/ml(0天),1.9411mg/ml(3天);游离药物浓度为0.028523mg/ml(0天),0.88104mg/ml(3天)。结果见下表3。
对比例6
制备方法:取10ml 0.3mg/ml siRNA溶液,作为溶液1;将32mg DMG-PEG2000溶于10ml水中,得溶液2。采用微流控设备将溶液1与溶液2以12ml/min的速度进行混合。混合溶液除菌过滤,即得siRNA聚合物包衣纳米粒。
检测方法:同实施例8,测得总药物浓度为0.15010mg/ml,游离药物浓度为0.14412mg/ml,结果见下表3。
对比例7
制备方法:将siRNA溶液用50mM pH4枸橼酸钠缓冲液稀释至0.1mg/ml,作为溶液1;将DOTAP、DOPE(二油酰磷脂酰乙醇胺)、胆固醇和DMG-PEG2000以50:10:38.5:1.5的比例溶于无水乙醇,得到50mM脂质乙醇溶液,作为溶液2。采用微流控设备将溶液1与溶液2以18ml/min的速度进行混合,溶液1与溶液2的体积比为3:1,使用10kD再生纤维素透析膜pH 7.4PBS200倍体积透析两次,以除去乙醇并进行缓冲液交换,首次室温3h,末次4℃过夜。经滤膜除菌过滤,即得siRNA脂质纳米颗粒。
检测方法:同实施例8,测得总药物浓度为0.077142mg/ml,游离药物浓度为0.0020593mg/ml,结果见下表3。
1.性能指标
按照各实施例及对比例记载的方法检测聚合物包衣纳米粒性能参数(平均粒径、多分散指数PDI、Zeta电位、包封率),结果如下表3:
表3聚合物包衣纳米粒性能数据
稳定性考察:模拟生理条件(pH7.4,10mM磷酸盐+150mM NaCl),将实施例中聚合物包衣纳米粒冻干粉末采用模拟生理条件下的溶液复溶后,置于37℃下放置3天,考察聚合物包衣纳米粒体外稳定性。
表4聚合物包衣纳米粒性能稳定性数据
2.效果例
(1)实施例1、2、对比例1、2聚合物包衣纳米粒抑菌活性试验
收集临床分离革兰阴性杆菌共44株,包括大肠埃希菌12株(碳青霉烯类敏感)、肺炎克雷伯菌12株(碳青霉烯类敏感)、鲍曼不动杆菌10株(碳青霉烯类敏感)和铜绿假单胞菌10株(碳青霉烯类敏感)进行药物敏感性试验。
按照美国临床和实验室标准化协会(Clinical and Laboratory StandardsInstitute,CLSI)2021年版推荐,采用肉汤微量稀释法测定受试物对临床分离株的最低抑菌浓度(Minimum inhibitory concentration,MIC)。
(1)抗菌药配制:受试药溶解并稀释,对照药按CLSI要求溶解并稀释,抗菌药溶液的测试浓度范围为0.015mg/L~32mg/L。
(2)培养基:阳离子调节MH肉汤(Cation adjusted-muellerhinton broth,CAMHB),为美国BD公司产品,批号:9324795。
(3)接种菌量:以直接菌落悬浮法挑取哥伦比亚血琼脂上的新鲜纯菌落制备0.5麦氏浊度后行适当稀释,试验菌终浓度为105CFU/mL。
(4)培养条件:置空气状态下,35℃±2℃培养16-20小时。
(5)结果阅读与判断:黏菌素参照欧洲EUCAST折点判定标准≤2mg/L为敏感,≥4mg/L为耐药。读取抑制细菌生长的最低抗菌药物浓度为MIC值。
(6)质控菌株:大肠埃希菌ATCC 25922和铜绿假单胞菌ATCC 27853。
(7)资料统计:采用WHONET 5.6版本软件对药敏试验结果进行统计分析。
表5受试药物对大肠埃希菌12株的体外药敏试验(MIC mg/L)
表6受试药物对肺炎克雷伯菌12株的体外药敏试验(MIC mg/L)
表7受试药物对鲍曼不动杆菌10株的体外药敏试验(MIC mg/L)
表8受试药物对铜绿假单胞菌10株的体外药敏试验(MIC mg/L)
表9受试药物对革兰阴性杆菌44株的体外药敏试验(MIC mg/L)
如上结果所示,实施例1和2对革兰阴性杆菌的抗菌活性优于硫酸黏菌素,而对比例1和2对革兰阴性菌的抗菌活性与硫酸黏菌素相当或弱低于硫酸黏菌素,表明本发明的聚合物包衣纳米粒子能显著提高药物抗菌活性,而对比例1对革兰阴性杆菌的抗菌活性与硫酸黏菌素无显著差异,对比例2对革兰阴性杆菌的抗菌活性较硫酸黏菌素略弱。
(2)考察实施例1、2,对比例1、2聚合物包衣纳米粒安全性试验
比较硫酸黏菌素、实施例1、2,对比例1、2纳米粒子在小鼠体内的药物安全性。取雄性ICR小鼠(购自上海灵畅实验动物有限公司),7~8周龄,体重25~30g,通过静脉注射给予硫酸黏菌素或多黏菌素聚合物包衣纳米粒溶液,给药浓度为1.5mg/ml,给药剂量范围为8至60mg/kg,根据动物体重调整给药体积。能使实验中所有受试者持续存活的最高剂量定义为MTD。
动物分组:在开始给药前,称重动物并根据体重随机分组。
实验指标:临床观察、动物发病/死亡和体重变化情况,以使小鼠体重降低不超过20%且无动物死亡的化合物最大剂量为最大耐受剂量。
结果见下表:
表10安全性实验结果
考察项目 | 硫酸黏菌素 | 实施例1 | 实施例2 | 对比例1 | 对比例2 |
MTD/mg/kg | 8 | ≥60 | ≥50 | 12 | 8 |
基于以上结果可知,小鼠对实施例1、2的聚合物包衣纳米粒的最大耐受剂量远高于硫酸黏菌素,而对对比例1、2的最大耐受剂量与硫酸黏菌素相当。以上结果可知本发明的聚合物包衣纳米粒子能显著改善药物在小鼠体内的安全性,对于治疗窗窄的药物,其安全性得到大大的提高。
(3)考察实施例3对HT29细胞的体外增值影响,测试受试物IC50活性数值。
细胞培养:HT29(货号:CBP30001L,购自Cobioer)用1640+10%FBS进行复苏培养。
铺板:取生长正常的细胞,用胰酶细胞消化液进行消化,离心,计数,以3000个/孔的细胞密度铺到96孔板中,每孔100μL,共60孔,周围用适量PBS进行水封,以防边缘孔内水分蒸发。
给药:细胞铺板后第二天进行给药,每孔加100μL药液,每个浓度点设两个复孔。
检测:药物处理72h后,将96孔板中的所有液体倒去,重新每孔加入100μL CCK8(用培养基1:9稀释)溶液,37℃孵育一段时间后(Vehicle组OD450达到1.0以上),用酶标仪检测450nm处的吸收。
数据处理:Inhibition Rate(%)=(1-OD450Sample/OD450Vehicle)*100。OD450Sample为药物处理组的450nm吸收值,OD450Vehicle为DMSO对照组的450nm吸收值。应用GraphPadPrism 8.0软件,使用非线性回归模型绘制S型剂量-存活率曲线并计算IC50值。
实验结果:
表11 IC50活性数值
考察项目 | 环己二胺二水合铂 | 实施例3 |
HT-29ReIC50μM | 1.61±0.23 | 0.60±0.19 |
以上结果表明,本发明中聚合物包衣纳米粒对HT-29细胞的体外增殖抑制力强于环己二胺二水合铂。
(4)考察实施例3聚合物包衣纳米粒安全性试验
取雄性Balb/c nude小鼠(购自上海灵畅实验动物有限公司),6~7周龄,体重17~21g,通过静脉注射给予环己二胺二水合铂或环己二胺二水合铂聚合物包衣纳米粒溶液,给药浓度为1.0mg/ml,根据动物体重调整给药体积。能使实验中所有受试者持续存活的最高剂量定义为MTD。
动物分组:在开始给药前,称重动物并根据体重随机分组。
实验指标:给药后,连续观察至少14天,适当安排观察的间隔和频率,以便能观察到毒性反应的出现时间及恢复时间、动物死亡时间等。如毒性反应出现较慢或恢复较慢,应适当延长观察时间。
结果见下表:
表12实验结果
考察项目 | 环己二胺二水合铂 | 实施例3 |
MTD/mpk | <4 | 8 |
结果表明,小鼠对实施例3中的聚合物包衣纳米粒的耐受性远高于对环己二胺二水合铂的耐受性,表明本发明的聚合物包衣纳米粒大大提高了环己二胺二水合铂的安全性。
(5)考察实施例4、5、6、7、11的体外释放
取1.5ml聚合物包衣纳米粒溶液,分别置于透析袋中(分子截留量为100kD)。将透析袋置于含18.5ml PBS(pH7.4,10mM磷酸盐+150mM NaCl)的离心管中,于37℃恒温水浴振荡器(100rpm)中振摇。每隔一段时间取样并将透析袋转移至新鲜介质中,用HPLC法测定透析袋外游离药物的浓度,进而计算出聚合物包衣纳米粒在各个时间点的释放度。释放曲线图见图10。
本发明所提供的聚合物包衣纳米粒在PBS(pH7.4,10mM磷酸盐+150mM NaCl)缓冲液中,可持续稳定的释放。
上述详细说明是针对本发明其中之一可行实施例的具体说明,该实施例并非用以限制本发明的专利范围,凡未脱离本发明所为的等效实施或变更,均应包含于本发明技术方案的范围内。
Claims (29)
1.一种聚合物包衣纳米粒,其组成结构为:亲水性凝聚物内核和含有聚氧乙烯结构单元的聚合物分子材料包衣;其中,所述亲水性凝聚物内核包括以下制备原料:阳离子组分和阴离子组分;所述阳离子组分为阳离子或可电离成阳离子的化合物或其组合物;所述阴离子组分为阴离子或可电离成阴离子的化合物或其组合物。
2.如权利要求1所述的聚合物包衣纳米粒,其特征在于,所述纳米粒粒径为10-400nm,PDI<0.5,表面呈弱电性或电中性,表面电位范围为-40mV~40mV,包封率>60%。
3.如权利要求1所述的聚合物包衣纳米粒,其特征在于,所述阳离子化合物或其组合物为可电离或净电荷呈正电的亲水性小分子化合物、多肽、聚合物和磷脂中的任一种或多种。
4.如权利要求3所述的聚合物包衣纳米粒,其特征在于,所述多肽为可电离或净电荷呈正电的分子量<10000的亲水性多肽;所述可电离或净电荷呈正电的亲水性小分子化合物为含有胺基结构的可电离或净电荷呈正电的亲水性化合物。
5.如权利要求3所述的聚合物包衣纳米粒,其特征在于,所述多肽包括含有游离氨基的环状结构的可电离的亲水性多肽及其衍生物、分子量<10000的具有游离伯胺、仲胺、叔胺结构的可电离的亲水性多肽及其衍生物以及聚赖氨酸及其衍生物、聚精氨酸及其衍生物、聚组氨酸及其衍生物,以及富精氨酸多肽中的任一种或多种。
6.如权利要求3所述的聚合物包衣纳米粒,其特征在于,所述可电离或净电荷呈正电的亲水性小分子化合物为金属类配合物及其衍生物、含有胺基结构的可电离的亲水性麻醉类/镇痛类药物、含有胺基结构的可电离的亲水性精神类药物和含有胺基结构的可电离的亲水性抗癌抗肿瘤类药物及其衍生物中的任一种或多种。
7.如权利要求3所述的聚合物包衣纳米粒,其特征在于,所述聚合物为亲水性且侧链或主链中含有胺基、胍基或亚胺基的可电离的亲水性聚合物,以及阳离子多糖中的任一种或多种。
8.如权利要求3所述的聚合物包衣纳米粒,其特征在于,所述聚合物为聚乙烯亚胺、聚酰胺-胺、聚氨基酯、聚胺共酯、壳聚糖及其衍生物和聚维酮中的任一种或多种。
9.如权利要求3所述的聚合物包衣纳米粒,其特征在于,所述磷脂为亲水头基含有季铵基、吡啶基、胍基或咪唑基的阳离子脂类及其衍生物以及亲水头基含有胺基结构的可电离的脂质及其衍生物,聚乙烯亚胺-磷脂及其衍生物和3β-[N-(N’,N’-二甲基胺乙基)氨基甲酰基]胆固醇盐酸盐及其衍生物中的任一种或多种。
10.如权利要求1所述的聚合物包衣纳米粒,其特征在于,所述阴离子化合物或其组合物为可电离或阴离子亲水性小分子化合物、可电离或阴离子亲水性单糖或寡糖酸及其衍生物、可电离或阴离子亲水性多糖及其衍生物、阴离子聚氨基酸及其衍生物和核酸中的任一种或多种。
11.如权利要求10所述的聚合物包衣纳米粒,其特征在于,所述单糖或寡糖酸及其衍生物包括硫酸化葡萄糖、硫酸化果糖、磷酸化葡萄糖、磷酸化果糖、硫酸化蔗糖、硫酸化乳糖、硫酸化海藻糖、磷酸化蔗糖、磷酸化乳糖和磷酸化海藻糖中的任一种或多种。
12.如权利要求10所述的聚合物包衣纳米粒,其特征在于,所述多糖及其衍生物为糖胺聚糖、纤维素类多糖、聚糖醛酸类多糖和半乳甘露聚糖类多糖及其衍生物中的任一种或多种。
13.如权利要求10所述的聚合物包衣纳米粒,其特征在于,所述多糖及其衍生物为透明质酸钠、交联透明质酸钠、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角质素、肝素钠、硫酸乙酰肝素、达肝素钠、依诺肝素钠和磺达肝癸钠中的任一种或多种。
14.如权利要求10所述的聚合物包衣纳米粒,其特征在于,所述多糖及其衍生物为醋酸纤维素、羧甲纤维素钠、羟乙基纤维素、羟乙甲纤维素、羟丙纤维素和羟丙甲纤维素中的任一种或多种。
15.如权利要求10所述的聚合物包衣纳米粒,其特征在于,所述多糖及其衍生物为聚葡糖醛酸、多聚糠醛酸、聚甘露糖醛酸钠、聚古罗糖醛酸钠、海藻酸、海藻酸钠、海藻酸丙二醇酯、黄原胶、西黄蓍胶、***胶和角叉菜胶中的任一种或多种。
16.如权利要求10所述的聚合物包衣纳米粒,其特征在于,所述核酸为核糖核酸或脱氧核糖核酸包括siRNA、mRNA、miRNA、反义寡核苷酸、DNA、环形RNA和tRNA中的任一种或多种。
17.如权利要求1所述的聚合物包衣纳米粒,其特征在于,所述含有聚氧乙烯结构单元为-(CH CH O)n,n=6-460。
18.如权利要求1所述的聚合物包衣纳米粒,其特征在于,所述含有聚氧乙烯结构单元的聚合物分子材料为PEG-磷脂、PEG-胆固醇、PEG-聚合物、聚山梨酯、聚氧乙烯蓖麻油及其衍生物和硬脂酸聚氧乙烯酯中的任一种或多种。
19.如权利要求1-18任一所述的聚合物包衣纳米粒,其特征在于,所述阳离子组分包括:多黏菌素及其衍生物、铂类配合物及其衍生物、钌(II)配合物及其衍生物、钒配合物及其衍生物、DC-胆固醇及其衍生物、壳聚糖盐酸盐及其衍生物、聚乙烯亚胺盐酸盐及其衍生物、聚-L-精氨酸盐酸盐及其衍生物、DOTAP、DOTMA、胸腺法新、醋酸奥曲肽、利拉鲁肽、帕瑞肽、盐酸利培酮、盐酸可乐定、哌醋甲酯、布瓦西坦、左乙拉西坦、普瑞巴林、硼替佐米、伊马替尼、帕博西尼、达托霉素、万古霉素、替加环素、亚胺培南、盐酸克林霉素和硫酸阿米卡星中的任一种或多种。
20.如权利要求1-18任一所述的聚合物包衣纳米粒,其特征在于,所述阴离子组分包括:聚谷氨酸多肽及其衍生物、聚天冬氨酸多肽及其衍生物、透明质酸盐、蔗糖八硫酸酯盐、海藻酸钠、黄原胶、CMC-Na、siRNA、mRNA、磺胺嘧啶钠和羧甲基纤维素钠中的任一种或多种。
21.如权利要求1-18任一所述的聚合物包衣纳米粒,其特征在于,所述含有聚氧乙烯结构单元的聚合物分子材料包括:二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-甲氧基聚乙二醇、PEG-PLA、1,2-二肉豆蔻酰-rac-甘油-3-甲氧基聚乙二醇、聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸聚合物、聚谷氨酸-聚乙二醇-羧酸、聚山梨酯、聚氧乙烯蓖麻油、硬脂酸聚氧乙烯酯、聚乙二醇-聚谷氨酸、聚乙二醇-双棕榈酸甘油酯、聚乙二醇-二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-二月桂酰基磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-二棕榈酰磷脂酰丝氨酸、聚乙二醇-胆固醇和胆固醇-聚乙二醇-VA中的任一种或多种。
22.如权利要求1所述的聚合物包衣纳米粒,其特征在于,所述的纳米粒中,阳离子组分与阴离子组分的电荷比为1-8:1-10;所述亲水性凝聚物内核占纳米粒的质量百分比范围为1%~90%,优选5%~80%。
23.如权利要求1-22任一所述聚合物包衣纳米粒的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)将阳离子组分与阴离子组分溶解混合,制得凝聚体溶液;
(2)将含有聚氧乙烯结构单元的聚合物分子材料溶解,制得包衣溶液;
(3)将凝聚体溶液与包衣溶液进行混合,制得聚合物包衣纳米粒溶液。
24.如权利要求23所述聚合物包衣纳米粒的制备方法,其特征在于,所述聚合物包衣纳米粒溶液可进一步过滤和/或纯化。
25.如权利要求23所述聚合物包衣纳米粒的制备方法,其特征在于,所述的纳米粒的制备过程中,凝聚体溶液为均一溶液;凝聚体溶液和包衣溶液两种溶液的混合体积比为1-10:1-20。
26.如权利要求23所述聚合物包衣纳米粒的制备方法,其特征在于,所述纳米粒制备方法中,所述混合采用微通道混合方式;所述微通道混合方式可采用注入技术、微流控技术或喷射流技术。
27.如权利要求26所述聚合物包衣纳米粒的制备方法,其特征在于,所述微通道混合的混合速度为0.5~400ml/min。
28.一种如权利要求1-22任一所述聚合物包衣纳米粒或权利要求23-27任一所述聚合物包衣纳米粒的制备方法制备得到的纳米粒的制剂,其特征在于,纳米粒结构特征为含有有效成分的亲水性凝聚物内核和含聚氧乙烯结构单元的聚合物分子包衣;纳米粒包封率>60%,平均粒径为10~400nm,表面呈弱电性或电中性,表面电位范围-40mV~40mV。
29.如权利要求28所述的纳米粒的制剂,其特征在于,还含有药学上常用赋形剂,所述赋形剂包括磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、氯化钠、氯化钾、乙酸钠、乙酸、蔗糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、海藻糖、聚乙二醇、甘油、磷酸盐、醋酸盐、氨基酸、注射用水、0.5-0.9%氯化钠溶液、1-5%葡萄糖溶液、PBS缓冲溶液中的任一种或多种。
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Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113397081A (zh) * | 2021-06-21 | 2021-09-17 | 扬州大学 | 一种ε-聚赖氨酸-***胶纳米颗粒的制备方法 |
CN115777862A (zh) * | 2022-12-12 | 2023-03-14 | 西北农林科技大学 | 一种ε-聚赖氨酸包覆方法、ε-聚赖氨酸包覆物及抗菌应用 |
WO2023169433A1 (zh) * | 2022-03-07 | 2023-09-14 | 晟迪生物医药(苏州)有限公司 | 一种聚合物包衣纳米粒及其制备方法 |
CN117618531A (zh) * | 2023-11-14 | 2024-03-01 | 晟迪生物医药(苏州)有限公司 | 抗菌药物组合物、被界面膜包围的胶体颗粒、其制备方法和应用 |
CN117778533A (zh) * | 2023-12-30 | 2024-03-29 | 北京剂泰医药科技有限公司 | 核酸脂质纳米颗粒复合物中核酸的定量检测方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101130575A (zh) * | 2007-07-26 | 2008-02-27 | 复旦大学 | 带有水化层包衣的壳聚糖季铵盐纳米粒及其制备方法 |
US20180344638A1 (en) * | 2015-12-18 | 2018-12-06 | Samyang Biopharmaceuticals Corporation | Method for preparing polymeric micelle containing anionic drug |
WO2019212288A1 (ko) * | 2018-05-04 | 2019-11-07 | 주식회사 삼양바이오팜 | Messenger rna 전달용 고분자 나노입자 조성물 및 그 제조방법 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5491119B2 (ja) * | 2009-10-02 | 2014-05-14 | 日東電工株式会社 | 薬物含有微粒子を含む医薬組成物およびその製造方法 |
DK3357491T3 (da) * | 2015-09-15 | 2021-08-02 | Samyang Holdings Corp | Farmaceutisk sammensætning til afgivelse af et anionisk medikament |
WO2020028319A1 (en) * | 2018-07-30 | 2020-02-06 | Sinica, Academia | Therapeutic nanoparticles by coacervate complexation and their use for treating bacteria |
CN114569577B (zh) * | 2022-03-07 | 2023-04-11 | 晟迪生物医药(苏州)有限公司 | 一种聚合物包衣纳米粒及其制备方法 |
-
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2023
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101130575A (zh) * | 2007-07-26 | 2008-02-27 | 复旦大学 | 带有水化层包衣的壳聚糖季铵盐纳米粒及其制备方法 |
US20180344638A1 (en) * | 2015-12-18 | 2018-12-06 | Samyang Biopharmaceuticals Corporation | Method for preparing polymeric micelle containing anionic drug |
WO2019212288A1 (ko) * | 2018-05-04 | 2019-11-07 | 주식회사 삼양바이오팜 | Messenger rna 전달용 고분자 나노입자 조성물 및 그 제조방법 |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113397081A (zh) * | 2021-06-21 | 2021-09-17 | 扬州大学 | 一种ε-聚赖氨酸-***胶纳米颗粒的制备方法 |
WO2023169433A1 (zh) * | 2022-03-07 | 2023-09-14 | 晟迪生物医药(苏州)有限公司 | 一种聚合物包衣纳米粒及其制备方法 |
CN115777862A (zh) * | 2022-12-12 | 2023-03-14 | 西北农林科技大学 | 一种ε-聚赖氨酸包覆方法、ε-聚赖氨酸包覆物及抗菌应用 |
CN117618531A (zh) * | 2023-11-14 | 2024-03-01 | 晟迪生物医药(苏州)有限公司 | 抗菌药物组合物、被界面膜包围的胶体颗粒、其制备方法和应用 |
CN117778533A (zh) * | 2023-12-30 | 2024-03-29 | 北京剂泰医药科技有限公司 | 核酸脂质纳米颗粒复合物中核酸的定量检测方法 |
Also Published As
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