CN114539259A - 一种活性生物碱化合物、苦参提取物及其在制备具有抗皮肤瘙痒作用的产品中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学技术领域，具体公开了一种活性生物碱化合物、苦参提取物及其在制备具有抗皮肤瘙痒作用的产品中的应用。所述的活性生物碱化合物，其具有式Ⅰ或式II所示的结构。所述的苦参提取物中含有式Ⅰ或式II所示结构的化合物。研究表明，式Ⅰ或式II所示结构的活性生物碱化合物均具有抗皮肤瘙痒作用。因此，将本发明所述的活性生物碱化合物或苦参提取物作为抗皮肤瘙痒活性物使用，在护肤品、化妆品以及药物中具有广泛的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种活性生物碱化合物、苦参提取物及其在制备具有抗皮肤瘙痒作用的产品中的应用。
背景技术
皮肤衰老是一个自然发生的生理过程，但某些不利外界因素刺激会造成皮肤的进一步损伤，加速衰老进程，其中，皮肤瘙痒症是老年人最常见的皮肤疾患。抗组胺药是临床上治疗皮肤瘙痒症常用药之一。
中医药治疗皮肤病的历史悠久，经验丰富，可控制反复发作性皮肤病或延长其复发时间，减轻或避免化学药的副作用，延缓病变进程，延长存活时间，故追求疗效稳定，安全可靠的中药趋势愈发明显。苦参首载于《神农本草经》，具有清热燥湿、解毒杀虫、利水消肿的功效，主要用于痢疾、肠炎，热淋及阴肿阴痒，湿疹、湿疮等的治疗。随着近年来国内外对苦参的不断研究，其治疗应用领域不断扩大，苦参提取物也被广泛应用于相关皮肤疾病治疗。但是，苦参提取物是否对皮肤瘙痒具有很好的治疗作用，尚未有研究报道；并且苦参提取物中哪些化合物对皮肤瘙痒具有治疗作用，是需要本领域技术人员进一步研究开发的。因此，以中药苦参为原料，开发具有抗皮肤瘙痒作用的活性化合物具有重要的应用价值。
发明内容
鉴于此，本发明首先提供了一种活性生物碱化合物以及苦参提取物；研究表明，所述的活性生物碱化合物以及苦参提取物具有抗皮肤瘙痒作用。
本发明的详细技术方案如下：
一种活性生物碱化合物，其具有式Ⅰ或式II所示的结构；
本发明从苦参提取物中分离得到了式Ⅰ或式II所示结构的活性生物碱化合物，研究表明，式Ⅰ或式II所示结构的活性生物碱化合物具有抗皮肤瘙痒作用。发明人在研究中还惊奇的发现：式Ⅰ所示结构的活性生物碱化合物其抗皮肤瘙痒作用要远远好于式II所示结构的活性生物碱化合物；而式Ⅰ和式II所示结构的活性生物碱化合物其区别在于式II所示结构的活性生物碱化合物其含有羰基的环上共轭有2个不饱和双键，而式Ⅰ所示结构的活性生物碱化合物其含有羰基的环上的2个不饱和双键被H取代；这说明：本发明所述母核结构的活性生物碱化合物含有羰基的环上的2个不饱和双键被H取代后，其抗皮肤瘙痒作用得到了大幅的提高。
本发明还提供一种苦参提取物，所述的苦参提取物中含有式Ⅰ或式II所示结构的化合物。
由于式Ⅰ或式II所示结构的活性生物碱化合物具有抗皮肤瘙痒作用；因此，本领域技术人员可知，含有式Ⅰ或式II所示结构的活性生物碱化合物均具有抗皮肤瘙痒作用。
优选地，所述的苦参提取物通过包含如下步骤的方法制备得到：取中药苦参，采用有机溶剂提取，提取结束后将提取液浓缩干燥后得苦参有机溶剂提取物，即所述的苦参提取物。
进一步优选地，所述的有机溶剂为体积分数为50％～95％的乙醇水溶液。
最优选地，所述的有机溶剂为体积分数为70％～80％的乙醇水溶液。
进一步优选地，将苦参有机溶剂提取物进一步通过硅胶柱层析制备得到苦参提取物；
所述的硅胶柱层析的具体洗脱条件为：先用体积分数为90～95:10～5的氯仿和甲醇组成的混合有机溶剂洗脱，收集洗脱液浓缩干燥后得流份A；再用体积分数为80～85:20～15的氯仿和甲醇组成的混合有机溶剂洗脱，收集洗脱液浓缩干燥后得流份B；取流份B即得所述的苦参提取物。
最优选地，所述的硅胶柱层析的具体洗脱条件为：先用体积分数为93:7的氯仿和甲醇组成的混合有机溶剂洗脱，收集洗脱液浓缩干燥后得流份A；再用体积分数为83:7的氯仿和甲醇组成的混合有机溶剂洗脱，收集洗脱液浓缩干燥后得流份B；取流份B即得所述的苦参提取物。
硅胶柱洗脱条件对于能否制备得到具有抗皮肤瘙痒作用的苦参提取物起着决定性作用；并不是随意的选择硅胶柱洗脱条件制备得到的苦参提取物均具有抗皮肤瘙痒作用；研究表明：在本发明所述的硅胶柱洗脱条件下制备得到的流份B，其具有优异的抗皮肤瘙痒作用，其抗皮肤瘙痒作用要远远高于苦参有机溶剂提取物，以及取其它流份得到的苦参提取物。
本发明还提供上述活性生物碱化合物或苦参提取物在制备具有抗皮肤瘙痒作用的产品中的应用。
优选地，所述的抗皮肤瘙痒为抗老年皮肤瘙痒。
优选地，所述的产品为药物、护肤品或化妆品。
有益效果：
(1)本发明提供了活性生物碱化合物或苦参提取物。试验结果表明活性生物碱化合物或苦参提取物能明显延长衰老皮肤瘙痒小鼠瘙痒潜伏搔抓时间，减轻皮肤瘙痒小鼠搔抓次数。这说明：式Ⅰ或式II所示结构的活性生物碱化合物以及苦参提取物具有抗皮肤瘙痒作用。尤其是式Ⅰ所示结构的活性生物碱化合物其抗瘙痒作用最为显著，其抗瘙痒作用要远远好于式II所示结构的活性生物碱化合物以及阳性对照药苯海拉明；取得了预料不到的抗瘙痒作用。
(2)由于活性生物碱化合物或苦参提取物具有优异的抗皮肤瘙痒活性，因此，活性生物碱化合物或苦参提取物可以作为抗皮肤瘙痒活性物使用，在化妆品或药物中具有广泛的应用前景。
(3)本发明所述的活性生物碱化合物或苦参提取物可以采用从中药苦参中提取、分离得到，来源丰富；且苦参碱或苦参提取物，制备工艺简单、操作方便，有利于其在药品和化妆品中的应用。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例的附图，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是式Ⅰ所示结构的活性生物碱化合物的MS谱。
图2是式Ⅰ所示结构的活性生物碱化合物的1H-NMR谱图。
图3是式Ⅰ所示结构的活性生物碱化合物的13C-NMR谱图
图4是式II所示结构的活性生物碱化合物的MS谱。
图5是式II所示结构的活性生物碱化合物的1H-NMR谱图。
图6是式II所示结构的活性生物碱化合物的13C-NMR谱图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
苦参提取物以及式Ⅰ和式II所示结构的活性生物碱化合物的制备
(1)取300g干燥的苦参与6000mL体积分数为50％乙醇水溶液混合，浸泡24小时，将提取液干燥后得苦参醇提物；
(2)用重量为苦参醇提物30倍的200-300目的硅胶装柱，然后将苦参醇提物上硅胶柱；先用3倍柱体积的体积分数为93:7的氯仿和甲醇组成的混合有机溶剂洗脱，收集洗脱液浓缩干燥后得流份A；再用体积分数为83:7的氯仿和甲醇组成的混合有机溶剂洗脱，收集洗脱液浓缩干燥后得流份B；取流份B即得所述的苦参提取物；
(3)采用制备型HPLC从步骤(2)制备得到的苦参提取物中制备式Ⅰ和式II所示结构的活性生物碱化合物；制备型HPLC的具体条件为：采用C18制备型色谱柱，以0.1％三氟乙酸水溶液为流动相A，以0.1％三氟乙酸的乙腈溶液为流动相B，流动相A：流动相B＝70:30，测波长为300μm；收集10.3min以及11.9min出的色谱峰对应的流份，浓缩干燥后得化合物1和化合物2；
将分离得到的化合物1和化合物2利用质谱和NMR对其进行测定，其中质谱测定条件为ESI正离子模式毛细管电压3kV，锥孔电压50V，萃取电压5V，脱溶剂温度350℃，雾化气流350L/h。
化合物1为白色粉末，碘化铋钾显色呈阳性，
(c 0.75,CH3OH)。HR-ESI-MS显示准分子离子峰m/z 249.1970(calcld for C15H25N2O,249.1961)，提示该该化合物分子量为248，分子式为C15H24N2O，不饱和度为5。13C NMR(100MHz,CDCl3)谱共显示有15个碳，其中包括1个酰羰基信号(δC 169.5)，2个与杂原子相连的次甲基碳信号(δC 63.8,53.2)和3个与杂原子相连的亚甲基碳信号(δC57.3,57.2,43.3)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.27(1H,dd,J＝12.8,4.4Hz,H-17),3.72(1H,dt,J＝9.6,6.0Hz,H-11),2.92(1H,t,J＝12.8Hz,H-17),2.67～2.98(2H,m,H-2,10),2.30(1H,m,H-14),2.12(1H,m,H-14),1.96(2H,m),1.60～1.971(3H,m),1.20～1.55(12H,m)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:169.5(C-2),63.8(C-6),57.3(C-10),57.2(C-2),53.2(C-11),43.3(C-7),41.5(C-17),35.4(C-5),32.9(C-14),27.8(C-12),27.2(C-4),26.5(C-8),21.2(C-9),20.8(C-3),19.0(C-13)。最终，鉴定化合物1为式Ⅰ所示结构的活性生物碱化合物。
化合物2为白色粉末，碘化铋钾显色呈阳性，
(c 0.69,CH3OH)。正离子ESI-MS显示m/z 245[M+H]+，提示该化合物分子量为244，分子式为C15H20N2O，不饱和度为Ω＝5。13C NMR谱显示有15个碳，其中包括1个酰羰基信号(δC 122.2)，4个芳香碳信号(δC150.3,141.3,116.6,106.6)，1个与杂原子相连的次甲基碳信号(δC 61.6)和3个与杂原子相连的亚甲基碳信号(δC 57.9,57.7,45.4)。1H NMR(300MHz,CD3OD)谱在显示出20个氢质子信号，包括3个烯氢信号[δH7.51(1H,dd,J＝7.5,8.7Hz),6.55(1H,dd,J＝7.5Hz),6.45(1H,dd,J＝9.0Hz)]。对数据进行归属，1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.51(1H,dd,J＝7.5,8.7Hz),6.55(1H,dd,J＝7.5Hz),6.45(1H,dd,J＝9.0Hz),4.10(1H,dd,J＝7.2,15.0Hz),3.80(1H,dd,J＝12.3,15.0Hz),3.50(1H,s),3.10(1H,s),2.65(1H,d,J＝14.1Hz),2.21～2.34(4H,m),2.03～2.11(2H,m),1.74～1.79(3H,m),1.51～1.60(3H,m)；13C NMR(75MHz,CD3OD)δ:166.2(C-15),150.3(C-11),141.3(C-13),116.6(C-14),106.6(C-12),61.6(C-6),57.9(C-2),57.7(C-10),45.4(C-17),39.7(C-7),33.0(C-5),28.8(C-8),27.9(C-4),22.4(C-9),21.4(C-3)。最终，鉴定化合物2为式II所示结构的活性生物碱化合物。
实验例
为了评估本发明式Ⅰ和式II所示结构的活性生物碱化合物(简写成式Ⅰ化合物和式II化合物)及实施例1步骤(2)制备得到的苦参提取物的生物活性，进行如下效果实施例。
昆明种小鼠，SPF级，雄性，体重(40±2)g，恒温环境饲养，温度(20±2)℃，湿度40％-70％，饲养环境为光照节律12h:12h(6:00-18:00)，自由进食进水，适应性喂养1周。将小鼠随机分为5组，每组8只，分别为正常组；皮肤衰老瘙痒模型组；苯海拉明组；苦参生物碱-1组；苦参生物碱-2组；苦参提取物组。实验开始后，除正常组外，其余各组小鼠颈背部皮下注射D-半乳糖注射液125/mg·kg，连续6周(正常组予同等剂量生理盐水)。第7周开始，各用药组小鼠按0.5mg/cm2涂抹给药，于每日傍晚给药1次，连续7d(正常组、皮肤衰老瘙痒模型组每日给予同等剂量蒸馏水)。实验过程中，小鼠颈背部剪刀剃毛，保持颈背部无毛。
于第7天涂药1h后，静脉注射0.025％低分子右旋糖酐-40注射液，30min后，摄像机记录小鼠搔抓表现。
表1生物碱化合物及苦参提取物对小鼠瘙痒潜伏时间及瘙痒次数的影响
注:与皮肤瘙痒模型组比较*p＜0.05,**p＜0.01.
从表1数据中可以看出，皮肤瘙痒模型组瘙痒潜伏时间缩短，瘙痒次数增多。而与皮肤瘙痒模型组比较，用药后各用药组瘙痒潜伏时间显著延长，瘙痒次数显著减少。
从表1数据中可以看出，本发明制备得到的苦参提取物组瘙痒潜伏时间以及瘙痒次数与苯海拉明组相当。这说明本发明制备的得到的苦参提取物其治疗瘙痒作用与阳性对照药苯海拉明相当，具有十分优异的抗瘙痒作用。
从表1数据中可以看出，式Ⅰ和式II所示结构的活性生物碱化合物组的瘙痒潜伏时间显著长于苯海拉明组；此外，式Ⅰ所示结构的活性生物碱化合物组的瘙痒次数显著小于苯海拉明组，式II所示结构的活性生物碱化合物组的瘙痒次数要远远大于苯海拉明组以及式Ⅰ所示结构的活性生物碱化合物组。这说明：不同结构的生物碱化合物其抗瘙痒作用差别是巨大的；当式II所示结构的活性生物碱化合物含有羰基的环上的2个不饱和双键被H取代后得到的式Ⅰ所示结构的活性生物碱化合物，其抗皮肤瘙痒作用要远远好于式II所示结构的活性生物碱化合物；同时也远远好于阳性对照药苯海拉明。
以上所揭露的仅为本发明较佳实施例而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，本领域普通技术人员可以理解实现上述实施例的全部或部分流程，并依本发明权利要求所作的等同变化，仍属于发明所涵盖的范围。
Claims (10)
1.一种活性生物碱化合物，其特征在于，具有式Ⅰ或式II所示的结构；
2.一种苦参提取物，其特征在于，所述的苦参提取物中含有式Ⅰ或式II所示结构的化合物。
3.一种苦参提取物，其特征在于，所述的苦参提取物通过包含如下步骤的方法制备得到：取中药苦参，采用有机溶剂提取，提取结束后将提取液浓缩干燥后得苦参有机溶剂提取物，即所述的苦参提取物。
4.根据权利要求3所述的苦参提取物，其特征在于，所述的有机溶剂为体积分数为50％～95％的乙醇水溶液。
5.根据权利要求4所述的苦参提取物，其特征在于，所述的有机溶剂为体积分数为70％～80％的乙醇水溶液。
6.根据权利要求3所述的苦参提取物，其特征在于，将苦参有机溶剂提取物进一步通过硅胶柱层析制备得到苦参提取物；
所述的硅胶柱层析的具体洗脱条件为：先用体积分数为90～95:10～5的氯仿和甲醇组成的混合有机溶剂洗脱，收集洗脱液浓缩干燥后得流份A；再用体积分数为80～85:20～15的氯仿和甲醇组成的混合有机溶剂洗脱，收集洗脱液浓缩干燥后得流份B；取流份B即得所述的苦参提取物。
7.根据权利要求6所述的苦参提取物，其特征在于，将苦参有机溶剂提取物进一步通过硅胶柱层析制备得到苦参提取物；
所述的硅胶柱层析的具体洗脱条件为：先用体积分数为93:7的氯仿和甲醇组成的混合有机溶剂洗脱，收集洗脱液浓缩干燥后得流份A；再用体积分数为83:7的氯仿和甲醇组成的混合有机溶剂洗脱，收集洗脱液浓缩干燥后得流份B；取流份B即得所述的苦参提取物。
8.权利要求1～7任一项所述的活性生物碱化合物或苦参提取物在制备具有抗皮肤瘙痒作用的产品中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的抗皮肤瘙痒为抗老年皮肤瘙痒。
10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的产品为药物、护肤品或化妆品。
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