CN114539172A - 一种无溶剂连续化制备磺胺喹噁啉的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种无溶剂连续化制备磺胺喹噁啉的方法，它包括以下步骤：在室温条件下，将2‑氯喹噁啉、工业磺胺、碳酸钾于反应釜中混合，然后以一定投料速率投入到已设定好温度与转速的熔融挤出机中；物料在挤出机内螺杆啮合作用下发生反应，所得产物以半固态由出口挤出。本发明通过采用上述技术，相比于传统釜式的反应，其温度下降，挤出反应能耗明显降低；同时，由于挤出设备具备的连续性，可持续得到磺胺喹噁啉产物，缩短了反应时间，增加生产效率，减少生产成本，在磺胺喹噁啉大规模生产中具有明显的技术优势，在未来将具有广阔的发展前景。
Description
技术领域
本发明涉及制药工艺技术领域，特别是一种无溶剂连续化制备磺胺喹噁啉的方法。
背景技术
磺胺喹噁啉作为60年代的兽药，目前在市场上仍旧占有很大份额，其与甲氧苄啶等增效剂合用，能显著增强对球虫等的杀灭作用，也因此具有非常广阔的应用前景，其分子式如下所示：
常规的磺胺喹噁啉制备方法为，以2-氯代喹噁啉与磺胺为原料，在有溶剂存在下或无溶剂原料熔融态条件下进行缩合反应得到，其过程同时存在反应温度高、生产成本高，间歇化生产的问题，反应方程式及机理如下所示：
反应方程式：
反应机理：
机械化学(Mechanochemistry)可以用来进行化学反应，同时减少或消除溶剂的使用，从而使化学合成的危险性更小，生产效率得到提高，成本降低，总体上更加经济。这种形式的合成工艺目前已实现从批量球磨实验改进到了使用挤出(Extrusion)连续加工工艺。而反应挤出也在2019年被IUPAC选为将改变世界的十大化学创新之一。
双螺杆挤出(TSE)广泛用于制药、聚合物、和食品工业的混合和加工，在目前正在探索可扩展的、连续的机械化学合成中，展示的产品实例包括金属有机骨架(MOF)、深度共熔溶剂(DESS)、金属配合物、缩合产物，以及应用于化学酶齐聚、氟化反应和多组分反应(MCR)等药物化学领域。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种利用双螺杆挤出技术，在反应时间、温度和生产成本方面具有明显优势的一种无溶剂连续化制备磺胺喹噁啉的方法。
本发明解决技术问题所采用的技术方案为：一种无溶剂连续化制备磺胺喹噁啉的方法，其特征在于以挤出机为反应设备，制备方法包括如下步骤：
1)将原料2-氯喹噁啉、磺胺、碳酸钾混合均匀，备用；
2)对挤出机中各反应筒区进行升温预热，稳定后保温；
3)调节好挤出机螺杆转速，将步骤1)的混合物料以一定速率缓慢加入挤出机中，在螺杆转动过程中反应；
4)挤出机挤出的产物经过碱溶酸析处理，得到产物磺胺喹噁啉。
进一步地，本发明还限定了挤出机为啮合同向双螺杆挤出机。
进一步地，本发明还限定了步骤1)中的2-氯喹噁啉、磺胺、碳酸钾的投料摩尔比为1.0：0.5～2.0：0.5～2.5，优选为1.0：1.2：1.3。
进一步地，本发明还限定了步骤2)中的挤出机三个区域的温度依次为120～160℃、140～180℃、160～200℃，优选为140℃、155℃、170℃。
进一步地，本发明还限定了步骤3)中的螺杆转速为10～100rrm/min，优选为30-50rrm/min，最优为35rrm/min。
进一步地，本发明还限定了步骤3)中的混合物料的加入速度为0.1～10.0g/min，优选为1.2g/min。
更进一步地，本发明还限定了步骤4)中的碱溶酸析处理过程为：挤出物料用饮用水溶解，加入活性炭脱色，在该温度下滴加盐酸调pH至5-6，冷却至室温，分离结晶固体和母液，结晶固体烘干后得磺胺喹噁啉干品。
本发明同现有技术相比，其优势体现在：
本发明通过采用挤出机为反应设备，并设置为梯级升温反应，在螺杆旋转过程中进行反应，有效解决了2-氯代喹噁啉与磺胺在缩合反应过程中反应时间长、温度高以及由于产物固化可能导致搅拌桨损耗等问题，在能保证收率、纯度的同时，大大降低了生产成本，具有实现工业化生产的发展前景及良好的应用价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述，但不能将方案中所涉及的技术参数理解为对本发明的限制。
本发明实施例中，均采用SJZS-7A微型双螺杆挤出机进行反应。
实施例1：磺胺喹噁啉的制备
将20.5g 2-氯喹噁啉、25.8g工业磺胺、22.4g碳酸钾混合均匀得到物料备用，将螺杆三个区域温度设置为120℃、140℃、160℃并保持温度，螺杆转速调整为30rrm/min，将物料以0.8g/min的速率加入挤出机，挤出产物加至60℃饮用水中溶解，活性炭脱色半小时，在该温度下滴加盐酸，调pH至5-6，冷却至室温，分离结晶和母液，烘干后得磺胺喹噁啉干品，收率81.51％，纯度96.42％。
实施例2：磺胺喹噁啉的制备
将物料20.5g 2-氯喹噁啉、27.9g工业磺胺、22.4g碳酸钾混合均匀备用，将螺杆三个区域温度设置为140℃、160℃、180℃，保持温度，螺杆转速调整为40rrm/min，将物料以1.2g/min的速率加入挤出机，挤出产物加至60℃饮用水中溶解，活性炭脱色半小时，在该温度下滴加盐酸，调pH至5-6，冷却至室温，分离结晶和母液，烘干后得磺胺喹噁啉干品，收率88.45％，纯度95.41％。
实施例3：2-氯代喹噁啉的制备
将物料20.5g 2-氯喹噁啉、27.9g工业磺胺、24.1g碳酸钾混合均匀备用，将螺杆三个区域温度设置为130℃、155℃、180℃，保持温度，螺杆转速调整为50rrm/min，将物料以1.0g/min的速率加入挤出机，挤出产物加至60℃饮用水中溶解，活性炭脱色半小时，在该温度下滴加盐酸，调pH至5-6，冷却至室温，分离结晶和母液，烘干后得磺胺喹噁啉干品，收率85.78％，纯度94.55％。
实施例4：2-氯代喹噁啉的制备
将物料20.5g 2-氯喹噁啉、25.8g工业磺胺、24.1g碳酸钾混合均匀备用，将螺杆三个区域温度设置为140℃、155℃、170℃，保持温度，螺杆转速调整为35rrm/min，将物料以1.2g/min的速率加入挤出机，挤出产物加至60℃饮用水中溶解，活性炭脱色半小时，在该温度下滴加盐酸，调pH至5-6，冷却至室温，分离结晶和母液，烘干后得磺胺喹噁啉干品，收率89.52％，纯度96.88％。
实施例5：2-氯代喹噁啉的制备
将物料20.5g 2-氯喹噁啉、25.8g工业磺胺、22.4g碳酸钾混合均匀备用，将螺杆三个区域温度设置为130℃、145℃、160℃，保持温度，螺杆转速调整为50rrm/min，将物料以1.0g/min的速率加入挤出机，挤出产物加至60℃饮用水中溶解，活性炭脱色半小时，在该温度下滴加盐酸，调pH至5-6，冷却至室温，分离结晶和母液，烘干后得磺胺喹噁啉干品，收率80.22％，纯度96.32％。
实施例6：2-氯代喹噁啉的制备
将物料20.5g 2-氯喹噁啉、23.6g工业磺胺、19.0g碳酸钾混合均匀备用，将螺杆三个区域温度设置为120℃、145℃、200℃，保持温度，螺杆转速调整为40rm/min，将物料以0.8g/min的速率加入挤出机，挤出产物加至60℃饮用水中溶解，活性炭脱色半小时，在该温度下滴加盐酸，调pH至5-6，冷却至室温，分离结晶和母液，烘干后得磺胺喹噁啉干品，收率79.98％，纯度95.44％。
实施例7：2-氯代喹噁啉的制备
将物料20.5g 2-氯喹噁啉、25.8g工业磺胺、22.4g碳酸钾混合均匀备用，将螺杆三个区域温度设置为130℃、145℃、170℃，保持温度，螺杆转速调整为35rrm/min，将物料以1.2g/min的速率加入挤出机，挤出产物加至60℃饮用水中溶解，活性炭脱色半小时，在该温度下滴加盐酸，调pH至5-6，冷却至室温，分离结晶和母液，烘干后得磺胺喹噁啉干品，收率83.54％，纯度97.48％。
实施例8：2-氯代喹噁啉的制备
将物料20.5g 2-氯喹噁啉、23.6g工业磺胺、24.1g碳酸钾混合均匀备用，将螺杆三个区域温度设置为145℃、165℃、185℃，保持温度，螺杆转速调整为50rrm/min，将物料以1.0g/min的速率加入挤出机，挤出产物加至60℃饮用水中溶解，活性炭脱色半小时，在该温度下滴加盐酸，调pH至5-6，冷却至室温，分离结晶和母液，烘干后得磺胺喹噁啉干品，收率76.68％，纯度96.67％。
实施例9：2-氯代喹噁啉的制备
将物料20.5g 2-氯喹噁啉、23.6g工业磺胺、24.1g碳酸钾混合均匀备用，将螺杆三个区域温度设置为120℃、145℃、200℃，保持温度，螺杆转速调整为50rrm/min，将物料以1.0g/min的速率加入挤出机，挤出产物加至60℃饮用水中溶解，活性炭脱色半小时，在该温度下滴加盐酸，调pH至5-6，冷却至室温，分离结晶和母液，烘干后得磺胺喹噁啉干品，收率82.63％，纯度96.35％。
Claims (7)
1.一种无溶剂连续化制备磺胺喹噁啉的方法，其特征在于以挤出机为反应设备，制备方法包括如下步骤：
1)将原料2-氯喹噁啉、磺胺、碳酸钾混合均匀，备用；
2)对挤出机中各反应筒区进行升温预热，稳定后保温；
3)调节好挤出机螺杆转速，将步骤1)的混合物料以一定速率缓慢加入挤出机中，在螺杆转动过程中反应；
4)挤出机挤出的产物经过碱溶酸析处理，得到产物磺胺喹噁啉。
2.根据权利要求1所述的一种无溶剂连续化制备磺胺喹噁啉的方法，其特征在于挤出机为啮合同向双螺杆挤出机。
3.根据权利要求1所述的一种无溶剂连续化制备磺胺喹噁啉的方法，其特征在于步骤1)中的2-氯喹噁啉、磺胺、碳酸钾的投料摩尔比为1.0：0.5～2.0：0.5～2.5，优选为1.0：1.2：1.3。
4.根据权利要求1所述的一种无溶剂连续化制备磺胺喹噁啉的方法，其特征在于步骤2)中的挤出机三个区域的温度依次为120～160℃、140～180℃、160～200℃，优选为140℃、155℃、170℃。
5.根据权利要求1所述的一种无溶剂连续化制备磺胺喹噁啉的方法，其特征在于步骤3)中的螺杆转速为10～100rrm/min，优选为30-50rrm/min，最优为35rrm/min。
6.根据权利要求1所述的一种无溶剂连续化制备磺胺喹噁啉的方法，其特征在于步骤3)中的混合物料的加入速度为0.1～10.0g/min，优选为1.2g/min。
7.根据权利要求1所述的一种无溶剂连续化制备磺胺喹噁啉的方法，其特征在于步骤4)中的碱溶酸析处理过程为：挤出物料用饮用水溶解，加入活性炭脱色，在该温度下滴加盐酸调pH至5-6，冷却至室温，分离结晶固体和母液，结晶固体烘干后得产品磺胺喹噁啉。
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