CN114502561B - Lsd1抑制剂 - Google Patents
Lsd1抑制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114502561B CN114502561B CN202080068659.4A CN202080068659A CN114502561B CN 114502561 B CN114502561 B CN 114502561B CN 202080068659 A CN202080068659 A CN 202080068659A CN 114502561 B CN114502561 B CN 114502561B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- mmol
- isomer
- pharmaceutically acceptable
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 229940123628 Lysine (K)-specific demethylase 1A inhibitor Drugs 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 212
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 72
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 31
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical group N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 27
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 101001050886 Homo sapiens Lysine-specific histone demethylase 1A Proteins 0.000 claims description 20
- 102100024985 Lysine-specific histone demethylase 1A Human genes 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000006568 (C4-C7) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 4
- -1 heterocyclic spiro compound Chemical class 0.000 abstract description 110
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 abstract description 5
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 101000615488 Homo sapiens Methyl-CpG-binding domain protein 2 Proteins 0.000 abstract description 4
- 102100021299 Methyl-CpG-binding domain protein 2 Human genes 0.000 abstract description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 4
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 96
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 93
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 29
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 17
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 15
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 15
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 13
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 6
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 6
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 6
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 5
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 4
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 4
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSNKEJIFARPOSQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-(1-benzothiophen-2-ylmethyl)benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCC2=CC3=C(S2)C=CC=C3)C=CC=1 WSNKEJIFARPOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 3
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 102100032187 Androgen receptor Human genes 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 102100036279 DNA (cytosine-5)-methyltransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010074870 Histone Demethylases Proteins 0.000 description 2
- 102000008157 Histone Demethylases Human genes 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000036676 acute undifferentiated leukemia Diseases 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 2
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007705 epithelial mesenchymal transition Effects 0.000 description 2
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 2
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 231100000822 oral exposure Toxicity 0.000 description 2
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 2
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- 125000006704 (C5-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- PKYCWFICOKSIHZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,7-dihydroxyphenoxazin-10-yl)ethanone Chemical compound OC1=CC=C2N(C(=O)C)C3=CC=C(O)C=C3OC2=C1 PKYCWFICOKSIHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylaniline Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POILWHVDKZOXJZ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypent-3-en-2-one Chemical compound CC(O)=CC(C)=O POILWHVDKZOXJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 4-isocyanato-4'-methyldiphenylmethane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006164 6-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010004542 Bezoar Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 102000000905 Cadherin Human genes 0.000 description 1
- 108050007957 Cadherin Proteins 0.000 description 1
- 101000687585 Caenorhabditis elegans REST corepressor spr-1 Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 108010009540 DNA (Cytosine-5-)-Methyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101100477411 Dictyostelium discoideum set1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000687583 Drosophila melanogaster REST corepressor Proteins 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- YPZRHBJKEMOYQH-UYBVJOGSSA-L FADH2(2-) Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1[C@@H]([C@H](O)[C@@H]1O)O[C@@H]1COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C(NC(=O)NC2=O)=C2NC2=C1C=C(C)C(C)=C2 YPZRHBJKEMOYQH-UYBVJOGSSA-L 0.000 description 1
- 229920002430 Fibre-reinforced plastic Polymers 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010036115 Histone Methyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000011787 Histone Methyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 1
- 101000931098 Homo sapiens DNA (cytosine-5)-methyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical group NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 229920000433 Lyocell Polymers 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000055027 Protein Methyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108700040121 Protein Methyltransferases Proteins 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 101100334370 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) fas2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064390 Tumour invasion Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- LUTSRLYCMSCGCS-BWOMAWGNSA-N [(3s,8r,9s,10r,13s)-10,13-dimethyl-17-oxo-1,2,3,4,7,8,9,11,12,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] acetate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)C(=O)CC=C3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)C)C1 LUTSRLYCMSCGCS-BWOMAWGNSA-N 0.000 description 1
- SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(phenoxymethyl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)CC=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQYBUJYBXOVWQW-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-(3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)methanone Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C=CC=1)C(=O)N1CC2=CC=CC=C2CC1 YQYBUJYBXOVWQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N cyclooctylcyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1C1CCCCCCC1 NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000001671 embryonic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008995 epigenetic change Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000011151 fibre-reinforced plastic Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-YPZZEJLDSA-N iodane Chemical compound [125IH] XMBWDFGMSWQBCA-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012804 iterative process Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical group CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005484 neopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000000194 supercritical-fluid extraction Methods 0.000 description 1
- 239000013595 supernatant sample Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 1
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
- C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
Abstract
一类作为赖氨酸特异性去甲基化酶1(LSD1)抑制剂的杂螺环化合物，及其在制备治疗与LSD1相关疾病的药物中的应用。所述杂螺环化合物是式(Ⅰ)所示化合物、其异构体及其药学上可接受的盐。
Description
本申请主张如下优先权：
CN201910935182.4，申请日：2019.09.29；
CN202010838523.9，申请日：2020.08.19。
技术领域
本发明涉及一类作为赖氨酸特异性去甲基化酶1(LSD1)抑制剂的杂螺环化合物，及其在制备治疗与LSD1相关疾病的药物中的应用。具体涉及式(I)所示化合物、其异构体及其药学上可接受的盐。
背景技术
组蛋白翻译后修饰包括甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化等过程，是表观遗传学的重要调控手段，通过改变染色质结构影响基因表达[Xueshun Wang，Boshi Huang，Takayoshi Suzuki et al.，Epigenomics，2015，1379-1396；]。尽管这些修饰并不改变DNA的基础序列，但这种表观遗传的变化可能通过细胞***在整个细胞生命周期或者细胞迭代过程持续存在[Adrian Bird，Nature，2007，396-398]。因此表观遗传学功能异常与各种疾病的病理过程密切相关[James T Lynch，William J Harris&Tim C P Somervaille，Expert Opin.Ther.Targets，2012，1239-1249]，比如各种实体瘤，血液瘤，病毒感染，神经***异常等疾病。因此，表观遗传学现在成为药物研发领域的研究热点。组蛋白的甲基化状态由组蛋白甲基转移酶和组蛋白去甲基化酶共同调控。赖氨酸特异性去甲基化酶(Lysinespecific demethylase 1，LSD1，又名KDM1A)是第一个被报道的组蛋白赖氨酸去甲基化酶，通过调控组蛋白赖氨酸的甲基化状态，广泛参与转录调控，影响细胞增殖和分化、胚胎干细胞多能性等诸多生理过程。[Yujiang Shi，Fei Lan，Caitlin Matson et al.，Cell，2004，941-953][Daniel P.Mould，Alison E.McGonagle，Daniel H.Wiseman et al.，MedicinalResearch Reviews，2015，586-618]。LSD1结构包括三个主要部分：N-末端的SWIRM结构域，C-末端的氨基氧化酶结构域(AOL)和中央的Tower域。[Ruchi Anand，Ronen Marmorstein，Journal of Biological Chemistry，2007，35425-35429]。C-末端的氨基氧化酶结构域包括两个活性口袋，一个是FAD结合的位点，另一个是用于识别并与底物结合的位点[PeteStavropoulos，Günter Blobel，AndréHoelz，Nature Structral&Molecular Biology，2006，626-632]。SWIRM结构域的功能还没有明确的结论，它不直接参与FAD或者底物的结合，但是这个区域的突变或者是去除都会降低LSD1的活性，因此推测该区域可能是通过调整构象，影响活性区域的作用。[Yong Chen，Yuting Yang，Feng Wang et al.，Biochemistry，2006，13956-13961]。Tower结构域是LSD1与其他蛋白因子的结合域。LSD1与不同蛋白因子相结合后，作用于不同底物，从而对组蛋白以及基因表达起到不同的调控作用。比如LSD1与CoREST相结合后，会优先作用于组蛋白H3K4，通过去甲基化，去除激活相关的组蛋白标记，抑制基因转录；而与雄激素受体蛋白结合后，重组的LSD1会优先作用于H3K9，通过去甲基化激活雄激素受体相关的基因转录[Ruchi Anand，Ronen Marmorstein，Journal of Biological Chemistry，2007，35425-35429；Eric Metzger，MelanieWissmann，Na Yin et al.，Nature，2005，436-439.]。此外，LSD1还调控部分非组蛋白底物的甲基化状态，包括抑癌基因p53和DNA甲基转移酶1(DNA methyltransferase 1，DNMT1)等[Yi Chao Zheng，Jinlian Ma，Zhiru Wang，Medicinal Research Reviews，2015，1032-1071]。
LSD1是FAD依赖的氨基氧化酶，其中质子转移被认为是其最可能的氧化机理[Zheng Y C，Yu B，Chen Z S，et al.Epigenomics，2016，8，651-666.]。首先通过质子转移，将底物的N-CH3键转化成亚胺键，这个亚胺离子中间体发生水解反应，一边生成去甲基的胺，另一边生成甲醛。在这个催化循环过程中，FAD被还原成FADH2，随后又被一分子的氧气氧化回到FAD，同时生成一分子H2O2[Yujiang Shi，Fei Lan，Caitlin Matson，Cell，2004，941-953]。
LSD1在多种不同类型的肿瘤中异常表达。LSD1在急性髓性白血病(acute myeloidleukemia，AML)亚型中高表达，是维持白血病干细胞(leukemia stem cell，LSC)潜能的重要因素。LSD1在多种实体瘤如肺癌、乳腺癌、***癌、肝癌和胰腺癌中高表达，与肿瘤的预后不良密切相关。LSD1抑制钙粘蛋白的表达，与肿瘤的侵袭和上皮-间质转移(epithelial-mesenchymal transition，EMT)密切相关[Hosseini A，Minucci S.Epigenomics，2017，9，1123-1142.]。
LSD1抑制剂目前没有药物获批上市，已有8个药物处于临床研究阶段，主要用于血液肿瘤、小细胞肺癌和尤文氏肉瘤等疾病的治疗。然而，面对巨大的未满足市场，该领域仍然需要活性更好，药代动力学参数更优的候选化合物推进临床试验，以满足治疗需求。
发明内容
本发明提供了式(I)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
R1为C1-3烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、-C1-3烷基-C3-7环烷基、-C1-3烷基-4-7元杂环烷基、-C1-3烷基-苯基或-C1-3烷基-5-6元杂芳基，其中所述C1-3烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、-C1-3烷基-C3-7环烷基、-C1-3烷基-苯基或-C1-3烷基-5-6元杂芳基任选被1、2或3个Ra取代；
R2为H或C1-3烷基；
或者，R1和R2与其所连接的N原子连接一起形成结构单元
D1为单键、O、N(Rd11)或C(Rd12)2；
D2为O、N(Rd21)或C(Rd22)2；
D3为O、S(＝O)2、N(Rd31)或C(Rd32)2；
D4为O、N(Rd41)或C(Rd42)2；
D5为单键、O、N(Rd51)或C(Rd52)2；
Rd11、Rd21、Rd31、Rd41和Rd51分别独立地为H或C1-3烷基；
Rd12、Rd22、Rd32、Rd42和Rd52分别独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH或C1-3烷基；
Ra为F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选被1、2或3个R取代；
R选自F、Cl、Br、I、OH和NH2；
m为0、1或2；
n为0、1或2，且m和n不能同时为0；
r为0或1；
q为0或1；
g为1、2或3；
所述5-6元杂芳基包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-和N的杂原子或杂原子团；
带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在；
带“#”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
本发明还提供了式(I)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
R1为C1-3烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、-C1-3烷基-C3-7环烷基、-C1-3烷基-4-7元杂环烷基、-C1-3烷基-苯基或-C1-3烷基-5-6元杂芳基，其中所述C1-3烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、-C1-3烷基-C3-7环烷基、-C1-3烷基-苯基或-C1-3烷基-5-6元杂芳基任选被1、2或3个Ra取代；
R2为H或C1-3烷基；
或者，R1和R2与其所连接的N原子连接一起形成结构单元
D1为单键、O、N(Rd11)或C(Rd12)2；
D2为O、N(Rd21)或C(Rd22)2；
D3为O、N(Rd31)或C(Rd32)2；
D4为O、N(Rd41)或C(Rd42)2；
D5为单键、O、N(Rd51)或C(Rd52)2；
Rd11、Rd21、Rd31、Rd41和Rd51分别独立地为H或C1-3烷基；
Rd12、Rd22、Rd32、Rd42和Rd52分别独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH或C1-3烷基；
Ra为F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选被1、2或3个R取代；
R选自F、Cl、Br、I、OH和NH2；
m为0、1或2；
n为0、1或2，且m和n不能同时为0；
r为0或1；
q为0或1；
g为1、2或3；
所述5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基分别包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-和N的杂原子或杂原子团；
带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在；
带“#”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
本发明的一些方案中，上述Ra为F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、CH3或CF3，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R1为CH3、-CH2-CH3、 其中所述CH3、-CH2-CH3、/> 任选被1、2或3个Ra取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R1为CH3、-CH2-COOH、 其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R2为H或CH3，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述Rd11、Rd21、Rd31、Rd41和Rd51分别独立地为H或CH3，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述Rd12、Rd22、Rd32、Rd42和Rd52分别独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH或CH3，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元为/> 其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元为/> 其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元为/> 其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元为/> 其他变量如本发明所定义。
本发明还有一些方案是由上述各变量任意组合而来。
本发明的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
其中，R1和R2如本发明所定义；
带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在；
带“#”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
本发明的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
其中，R1和R2如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
其中，R1和R2如本发明所定义。
本发明还提供了下式化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
本发明的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
本发明的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
本发明的一些方案中，上述药学上可接受的盐为盐酸盐。
本发明还提供了上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐在制备治疗LSD1相关病症的药物上的应用。
技术效果
作为新型的LSD1抑制剂，本发明的化合物对LSD1具有显著的抑制活性；并且对NCI-H1417细胞、HL60细胞以及MV-4-11细胞增殖抑制活性明显；另外，本发明化合物具有良好的药代动力学性质，包括良好的口服生物利用度，口服暴露量，半衰期和清除率等。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(D)”或者“(+)”表示右旋，“(L)”或者“(-)”表示左旋，“(DL)”或者“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键和楔形虚线键/>表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键/>和直形虚线键/>表示立体中心的相对构型，用波浪线/>表示楔形实线键/>或楔形虚线键/>或用波浪线/>表示直形实线键/>和直形虚线键
除非另有说明，当化合物中存在双键结构，如碳碳双键、碳氮双键和氮氮双键，且双键上的各个原子均连接有两个不同的取代基时(包含氮原子的双键中，氮原子上的一对孤对电子视为其连接的一个取代基)，如果该化合物中双键上的原子与其取代基之间用波浪线连接，则表示该化合物的(Z)型异构体、(E)型异构体或两种异构体的混合物。例如下式(A)表示该化合物以式(A-1)或式(A-2)的单一异构体形式存在或以式(A-1)和式(A-2)两种异构体的混合物形式存在；下式(B)表示该化合物以式(B-1)或式(B-2)的单一异构体形式存在或以式(B-1)和式(B-2)两种异构体的混合物形式存在。下式(C)表示该化合物以式(C-1)或式(C-2)的单一异构体形式存在或以式(C-1)和式(C-2)两种异构体的混合物形式存在。
本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valencetautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2，4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当一个取代基的键可以交叉连接到一个环上的两一个以上原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合，例如，结构单元表示其取代基R可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成/>也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成/>所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5-7元环”是指环绕排列5-7个原子的“环”。
除非另有规定，“3-12元环”表示由3至12个环原子组成的环烷基、杂环烷基、环烯基或杂环烯基。所述的环包括单环，也包括螺环、并环和桥环等双环或多环体系。除非另有规定，该环任选地包含1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子。所述3-12元环包括3-10元、3-9元、3-8元、3-7元、3-6元、3-5元、4-10元、4-9元、4-8元、4-7元、4-6元、4-5元、5-10元、5-9元、5-8元、5-7元、5-6元、6-10元、6-9元、6-8元和6-7元环等。术语“5-7元杂环烷基”包括哌啶基等，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。
除非另有规定，术语“C1-6烷基”用于表示直链或支链的由1至6个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-6烷基包括C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6和C5烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-6烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)、戊基(包括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基等。
除非另有规定，术语“C1-4烷基”用于表示直链或支链的由1至4个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-4烷基包括C1-2、C1-3和C2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-4烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)等。
除非另有规定，术语“C1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-3烷基包括C1-2和C2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，术语“C1-6烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述C1-6烷氧基包括C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6、C5、C4和C3烷氧基等。C1-6烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)、丁氧基(包括n-丁氧基、异丁氧基、s-丁氧基和t-丁氧基)、戊氧基(包括n-戊氧基、异戊氧基和新戊氧基)、己氧基等。
除非另有规定，术语“C1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C1-3烷氧基包括C1-2、C2-3、C3和C2烷氧基等。C1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
除非另有规定，“C3-7环烷基”表示由3至7个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。所述C3-7环烷基包括C3-6、C3-5、C4-7、C4-6、C4-5、C5-7或C5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C3-8环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片烷基、[2.2.2]二环辛烷等。
除非另有规定，术语“3-6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由3至6个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“3-6元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述3-6元杂环烷基包括4-6元、5-6元、4元、5元和6元杂环烷基等。3-6元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1，2-噁嗪基、1，2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。
除非另有规定，术语“4-7元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由4至7个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“4-7元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述4-7元杂环烷基包括5-6元、4元、5元、6元和7元杂环烷基等。4-7元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1，2-噁嗪基、1，2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。
除非另有规定，本发明术语“C6-10芳环”和“C6-10芳基”可以互换使用，术语“C6-10芳环”或“C6-10芳基”表示由6至10个碳原子组成的具有共轭π电子体系的环状碳氢基团，它可以是单环、稠合双环或稠合三环体系，其中各个环均为芳香性的。其可以是一价、二价或者多价，C6-10芳基包括C6-9、C9、C10和C6芳基等。C6-10芳基的实例包括但不限于苯基、萘基(包括1-萘基和2-萘基等)。
除非另有规定，本发明术语“5-6元杂芳环”和“5-6元杂芳基”可以互换使用，术语“5-6元杂芳基”表示由5至6个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。5-6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-6元杂芳基包括5元和6元杂芳基。所述5-6元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、***基(1H-1，2，3-***基、2H-1，2，3-***基、1H-1，2，4-***基和4H-1，2，4-***基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
除非另有规定，Cn-n+m或Cn-Cn+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C1-12包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、和C12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C1-12包括C1-3、C1-6、C1-9、C3-6、C3-9、C3-12、C6-9、C6-12、和C9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1，1-二-(4′-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：aq代表水；HATU代表O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表当量、等量；CDI代表羰基二咪唑；Pd(PPh3)4代表四三苯基膦钯；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；BOC代表叔丁氧羰基是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸；NaCNBH3代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc2O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；本发明化合物的盐酸盐，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH到中性，经过高效液相色谱法分离(中性，碳酸氢铵体系)得到化合物的游离碱。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例1
合成路线：
第一步
将化合物1-1(20.0g，70.1mmol)溶于水(200mL)中，用冰水浴将反应液降温至0℃，向反应液中加入氢氧化钠溶液(1mol/L，280mL)，反应液在25℃下搅拌反应0.5小时。反应液用乙酸乙酯(300mL x 2)萃取。合并有机相用水(300mL x 1)洗涤，饱和食盐水(300mL x 1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂后得到化合物1-2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29-7.25(m，2H)，7.18-7.15(m，1H)，7.05-7.04(m，2H)，2.59-2.55(m，1H)，1.91-1.87(m，1H)，1.08-0.99(m，2H)。
第二步
将化合物1-3(19.2g，75.2mmol)和化合物1-2(9.11g，68.4mmol)溶于无水二氯甲烷(200mL)中，向反应液中加入醋酸硼氢化钠(36.2g，171mmol)，反应液在25℃下继续搅拌12小时。反应液用二氯甲烷(100mL)稀释后依次用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL x 2)，饱和食盐水(200mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物1-4。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18-7.16(m，2H)，7.11-7.17(m，1H)，6.96-6.94(m，2H)，3.92-3.89(m，1H)，3.61-3.55(m，1H)，3.52-3.48(m，3H)，3.27-3.23(m，2H)，2.24-2.21(m，1H)，1.99-1.94(m，1H)，1.85-1.79(m，1H)，1.55-1.47(m，6H)，1.38(s，9H)，1.01-0.90(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]+373，实测值373。
第三步
将化合物1-4(3.80g，10.2mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，在0℃下向反应液中加入N，N-二异丙基乙胺(2.64g，20.4mmol)和化合物1-5(1.48g，12.2mmol)。反应液在15℃下搅拌1小时。加水(100mL)，用二氯甲烷(100mL x 3)萃取，有机相用饱和氯化钠(100mL x 1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经过薄层层析法分离(1∶1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.44)得到化合物1-6。MS-ESI计算值[M+H-100]+357，[M+H-56]+401，实测值357，401。
第四步
将化合物1-6(4.03g，8.83mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)中，向反应液中加入盐酸乙酸乙酯(4mol/L，22.1mL)。反应液在10℃下搅拌0.5小时。将反应液直接浓缩，得到粗产物化合物1-7。MS-ESI计算值[M+H]+357，实测值357。
第五步
将化合物1-7(3.15g，8.84mmol)溶于乙腈(30mL)中，向反应液中加入三乙胺(2.24g，22.1mmol)和化合物1-8(2.21g，13.3mmol)。反应液在50℃下搅拌12小时。加水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，有机相用饱和氯化钠(100mL x 1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。得到粗产品化合物1-9。MS-ESI计算值[M+H]+443，实测值443。
第六步
将化合物1-9(3.73g，8.43mmol)溶于四氢呋喃(30mL)和水(30mL)中，向反应液中加入氢氧化钠(674mg，16.9mmol)。反应液在50℃下搅拌12小时。将反应液直接浓缩，加水(80mL)并用乙酸乙酯(80mL x 3)萃取，水相用盐酸(1mol/L)调节pH至5，再用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，有机相用饱和氯化钠(50mL x 2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。得到粗产品化合物1-10。MS-ESI计算值[M+H]+415，实测值415。
第七步
将化合物1-10(200mg，0.483mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中，向反应液中加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基脲六氟磷酸盐(275mg，0.724mmol)，N，N-一二异丙基乙胺(125mg，0.965mmol)和化合物1-11(26.1mg，0.579mmol)。反应液在25℃下搅拌12小时。加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相用饱和氯化钠(20mL x 1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经过薄层层析法分离(10∶1二氯甲烷/甲醇，Rf＝0.20)得到化合物1-12。MS-ESI计算值[M+H]+442，实测值442。
第八步
将化合物1-12(147mg，0.314mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，向反应液中加Pd(PPh3)4(36.3mg，31.4μmol)和二乙胺(230mg，3.14mmol)。反应液在80℃下搅拌反应3小时，减压浓缩除去溶剂。用高效液相色谱法(酸性，盐酸体系)制备得到化合物1的盐酸盐。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.35-7.21(m，2H)，7.25-7.22(m，3H)，4.39-4.30(m，2H)，4.25-4.18(m，3H)，3.60-3.54(m，2H)，3.39-3.30(m，2H)，3.08-3.00(m，7H)，2.70-2.66(m，1H)，2.49-2.43(m，1H)，2.24-2.10(m，4H)，2.04-2.00(m，1H)，1.70-1.65(m，1H)，1.43-1.42(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H]+358，实测值358。
实施例2
合成路线：
第一步
将化合物1-10(200mg，0.483mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中，向反应液中加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基脲六氟磷酸盐(275mg，0.724mmol)，N，N-二异丙基乙胺(125mg，0.965mmol)和化合物2-1(33.1mg，0.579mmol)。反应液在25℃下搅拌12小时。加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相用饱和氯化钠(20mL x 1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经过薄层层析法分离(10∶1二氯甲烷/甲醇，Rf＝0.26)得到化合物2-2。MS-ESI计算值[M+H]+454，实测值454。
第二步
将化合物2-2(150mg，0.262mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，向反应液中加Pd(PPh3)4(30.3mg，26.3μmol)和二乙胺(192mg，2.62mmol)。反应液在80℃下搅拌反应3小时，减压浓缩除去溶剂。用高效液相色谱法(酸性，盐酸体系)制备得到化合物2的盐酸盐。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.35-7.31(m，2H)，7.26-7.21(m，3H)，4.26-4.16(m，3H)，4.05-3.93(m，2H)，3.57-3.50(m，2H)，3.42-3.58(m，2H)，3.06-3.03(m，1H)，2.77-2.73(m，1H)，2.70-2.66(m，1H)，2.49-2.42(m，1H)，2.27-2.09(m，4H)，2.03-1.99(m，1H)，1.70-1.65(m，1H)，1.45-1.39(m，1H)，0.80-0.75(m，2H)，0.60-0.57(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]+370，实测值370。
实施例3
合成路线：
第一步
将化合物1-10(200mg，0.483mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中，向反应液中加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基脲六氟磷酸盐(275mg，0.724mmol)，N，N-二异丙基乙胺(125mg，0.965mmol)和化合物3-1(41.2mg，0.579mmol)。反应液在25℃下搅拌12小时。加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相用饱和氯化钠(20mL x 1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经过薄层层析法分离(10∶1二氯甲烷/甲醇，Rf＝0.28)得到化合物3-2。MS-ESI计算值[M+H]+468，实测值468。
第二步
将化合物3-2(164mg，0.343mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，向反应液中加Pd(PPh3)4(39.7mg，34.3μmol)和二乙胺(251mg，3.43mmol)。反应液在80℃下搅拌反应3小时，减压浓缩除去溶剂。用高效液相色谱法(酸性，盐酸体系)制备得到化合物3的盐酸盐。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.35-7.31(m，2H)，7.26-7.21(m，3H)，4.29-4.20(m，5H)，3.75-3.59(m，2H)，3.51-3.48(m，4H)，3.41-3.32(m，2H)，3.06-3.03(m，1H)，2.68-2.67(m，1H)，2.49-2.38(m，1H)，2.25-2.10(m，4H)，2.03-2.02(m，3H)，1.95-1.91(m，2H)，1.67-1.66(m，1H)，1.44-1.42(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H]+384，实测值384。
实施例4
合成路线：
第一步
将化合物1-10(200mg，0.483mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中，向反应液中加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基脲六氟磷酸盐(275mg，0.724mmol)，N，N-二异丙基乙胺(125mg，0.965mmol)和化合物4-1(50.4mg，0.579mmol)。反应液在25℃下搅拌12小时。加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相用饱和氯化钠(20mL x 1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经过薄层层析法分离(10∶1二氯甲烷/甲醇，Rf＝0.26)得到化合物4-2。MS-ESI计算值[M+H]+484，实测值484。
第二步
将化合物4-2(156mg，0.311mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，向反应液中加Pd(PPh3)4(35.9mg，31.1μmol)和二乙胺(227mg，3.11mmol)。反应液在80℃下搅拌反应3小时，减压浓缩除去溶剂。用高效液相色谱法(酸性，盐酸体系)制备得到化合物4的盐酸盐。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.35-7.31(m，2H)，7.26-7.21(m，3H)，4.50-4.34(m，2H)，4.25-4.18(m，3H)，3.73-3.68(m，4H)，3.63-3.44(m，6H)，3.34-3.32(m，2H)，3.06-3.03(m，1H)，2.70-2.66(m，1H)，2.46-2.44(m，1H)，2.26-2.10(m，4H)，2.01-1.97(m，1H)，1.69-1.66(m，1H)，1.45-1.42(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H]+400，实测值400。
实施例5
合成路线：
第一步
将化合物1-10(200mg，0.483mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中，向反应液中加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基脲六氟磷酸盐(275mg，0.724mmol)，N，N-二异丙基乙胺(125mg，0.965mmol)和化合物5-1(87.8mg，0.579mmol)。反应液在25℃下搅拌12小时。加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相用饱和氯化钠(20mL x 1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经过薄层层析法分离(20∶1二氯甲烷/甲醇，Rf＝0.27)得到化合物5-2。MS-ESI计算值[M+H]+512，实测值512。
第二步
将化合物5-2(204mg，0.387mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，在氮气保护下向反应液中加入四三苯基磷钯(44.7mg，38.7μmol)和二乙基胺(283mg，3.87mmol)。反应液在80℃下搅拌3小时。将反应液直接浓缩，得到粗产品化合物5-3。MS-ESI计算值[M+H]+428，实测值428。
第三步
将化合物5-3(165mg，0.386mmol)溶于四氢呋喃(2mL)和水(2mL)中，向反应液中加氢氧化钠(15.4mg，0.386mmol)。反应液在50℃下搅拌反应1小时，减压浓缩除去溶剂，加盐酸(1mol/L)调节pH至5。用高效液相色谱法(酸性，盐酸体系)制备得到化合物5的盐酸盐。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.35-7.31(m，2H)，7.26-7.21(m，3H)，4.51-4.43(m，1H)，4.40-4.36(m，1H)，4.28-4.16(m，5H)，4.05(s，2H)，4.64-4.52(m，3H)，3.39-3.29(m，2H)，3.06-3.02(m，1H)，2.67-2.66(m，1H)，2.45-2.43(m，1H)，2.22-2.12(m，4H)，2.02-1.95(m，1H)，1.68-1.63(m，1H)，1.45-1.42(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H]+414，实测值414。
实施例6
合成路线：
第一步
将化合物1-4(1.10g，2.95mmol)溶于无水二氯甲烷中(20mL)，加入三乙胺(448mg，4.43mmol)和三氟乙酸酐(930mg，4.43mmol)。反应液在15℃下搅拌反应12小时。向反应液中加入二氯甲烷(50mL)，有机相用盐酸(1M，50mL x 1)和饱和食盐水(50mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，母液浓缩，粗产物经过硅胶柱层析法分离(5/1二氯甲烷/甲醇，Rf＝0.38)得到化合物6-1。MS-ESI计算值[M-56+H]+413，[M-Boc+H]+369，实测值413，369。
第二步
将化合物6-1(600mg，1.28mmol)溶于无水二氯甲烷(6mL)中，在20℃下加入三氟乙酸(4.62g，40.5mmol)。反应液在20℃下搅拌反应2小时，减压浓缩除去溶剂，剩余物溶于二氯甲烷(6mL)中，再向其中加入三乙胺(250μL)后在室温下搅拌半小时，减压浓缩除去溶剂，得到化合物6-2。MS-ESI计算值[M+H]+369，实测值369。
第三步
将化合物6-2(200mg，0.543mmol)和化合物6-3(136mg，0.814mmol)溶于乙腈(4mL)中，向反应液中加入三乙胺(137mg，1.36mmol)。反应液在50℃下搅拌12小时。加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相用饱和氯化钠(20mL x 1)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产物经过薄层层析法分离(1∶1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.35)得到化合物6-4。MS-ESI计算值[M+H]+455，实测值455。
第四步
将化合物6-4(150mg，0.328mmol)溶于四氢呋喃(2mL)和水(2mL)中，向反应液中加氢氧化钠(19.7mg，0.492mmol)。反应液在50℃下搅拌反应12小时，减压浓缩，并用盐酸水溶液(1mol/L)调节PH至5。用高效液相色谱法(酸性，盐酸体系)制备得到化合物6的盐酸盐。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.35-7.31(m，2H)，7.25-7.21(m，3H)，4.24-4.13(m，5H)，3.65-3.60(m，2H)，3.37-3.36(m，1H)，3.33-3.32(m，1H)，3.06-3.05(m，1H)，2.66-2.65(m，1H)，2.48-2.47(m，1H)，2.19-2.17(m，4H)，2.14-2.11(m，1H)，1.67-1.65(m，1H)，1.44-1.42(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H]+331，实测值331。
实施例7
合成路线：
第一步
将化合物6-2(2.50g，6.79mmol)和化合物7-1(1.59g，8.15mmol)溶于乙腈(25mL)中，向反应液中加入三乙胺(1.37g，13.6mmol)。反应液在50℃下搅拌12小时。加水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠(100mL x 1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经过硅胶柱层析法分离(2∶1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.27)得到化合物7-2。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.26-7.22(m，2H)，7.18-7.15(m，1H)，7.00-6.99(m，2H)，4.57-4.56(m，1H)，4.03-4.02(m，1H)，3.88-3.84(m，1H)，3.04-3.02(m，2H)，2.55-2.50(m，4H)，2.47-2.46(m，1H)，2.12-2.11(m，1H)，1.98-1.97(m，1H)，1.74-1.72(m，1H)，1.70-1.69(m，2H)，1.68-1.67(m，2H)，1.40-1.39(m，9H)，1.22-1.16(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]+483，实测值483。
第二步
将化合物7-2(2.80g，5.80mmol)溶于乙酸乙酯(28mL)中，向反应液中加盐酸乙酸乙酯(14.5mL，4M)。反应液在25℃下搅拌反应3小时，减压浓缩除去溶剂，得到化合物7-3。MS-ESI计算值[M+H]+427，实测值427。
第三步
将化合物7-3(200mg，0.469mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中，向反应液中加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基脲六氟磷酸盐(214mg，0.563mmol)，N，N，-二异丙基乙胺(90.9mg，0.704mmol)。反应液在25℃下搅拌1小时。再向反应液中加入化合物7-4(55.3mg，0.516mmol)，反应液在25℃下搅拌12小时。加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL x3)萃取，合并有机相用饱和氯化钠(10mL x 1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经过薄层层析法分离(1∶1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.31)得到化合物7-5。MS-ESI计算值[M+H]+516，实测值516。
第四步
将化合物7-5(80.0mg，0.155mmol)溶于四氢呋喃(1mL)和水(1mL)中，向反应液中加氢氧化钠(12.4mg，0.310mmol)。反应液在60℃下搅拌反应12小时，减压浓缩除去溶剂，加盐酸(1mol/L)调节pH至5。用高效液相色谱法(酸性，盐酸体系)制备得到化合物7的盐酸盐。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.35-7.30(m，5H)，7.27-7.26(m，2H)，7.22-7.20(m，3H)，4.45(s，2H)，4.23-4.22(m，1H)，4.16-4.14(m，2H)，4.01-4.00(m，2H)，3.55-3.50(m，2H)，3.37-3.35(m，1H)，3.04-3.03(m，1H)，2.62-2.61(m，1H)，2.50-2.48(m，1H)，2.17-2.11(m，5H)，2.10-1.96(m，1H)，1.64-1.62(m，1H)，1.45-1.43(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H]+420，实测值420。
实施例8
合成路线：
第一步
将化合物7-3(200mg，0.469μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中，向反应液中加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基脲六氟磷酸盐(214mg，563μmol)，N，N-二异丙基乙胺(90.9mg，0.704mmol)。反应液在25℃下搅拌1小时。再向反应液中加入化合物8-1(58.4mg，0.516mmol)，反应液在25℃下搅拌12小时。加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合并有机相用饱和氯化钠(10mL x 1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经过薄层层析法分离(1∶1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.37)得到化合物8-2。MS-ESI计算值[M+H]+522，实测值522。
第二步
将化合物8-2(80.0mg，0.153mmol)溶于四氢呋喃(1mL)和水(1mL)中，向反应液中加氢氧化钠(12.3mg，0.307mmol)。反应液在60℃下搅拌反应12小时，减压浓缩除去溶剂，加盐酸(1mol/L)调节pH至5。用高效液相色谱法(酸性，盐酸体系)制备得到化合物8的盐酸盐。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.34-7.30(m，2H)，7.24-7.21(m，1H)，7.20-7.19(m，2H)，4.17-4.13(m，3H)，3.91(s，2H)，3.78-3.77(m，1H)，3.37-3.30(m，2H)，3.12-3.10(m，2H)，3.07-3.04(m，1H)，2.96-2.95(m，1H)，2.54-2.51(m，1H)，2.50-2.47(m，1H)，2.13-2.08(m，4H)，2.03-1.96(m，1H)，1.77-1.75(m，4H)，1.74-1.73(m，1H)，1.60-1.50(m，2H)，1.45-1.40(m，1H)，1.39-1.24(m，3H)，0.99-0.96(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]+426，实测值426。
实施例9
合成路线：
第一步
将化合物7-3(300mg，0.704mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中，向反应液中加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基脲六氟磷酸盐(401mg，1.06mmol)，N，N-二异丙基乙胺(182mg，1.41mmol)。反应液在25℃下搅拌1小时。再向反应液中加入化合物9-1(136mg，0.774mmol)，反应液在25℃下搅拌12小时。加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合并有机相用饱和氯化钠(10mL x 1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经过薄层层析法分离(1∶1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.41)得到化合物9-2。MS-ESI计算值[M+H]+584，实测值584。
第二步
将化合物9-2(30.0mg，51.4μmol)溶于四氢呋喃(1mL)和水(1mL)中，向反应液中加氢氧化钠(4.11mg，0.103mmol)。反应液在50℃下搅拌反应2小时，减压浓缩除去溶剂，加盐酸(1mol/L)调节pH至5。用高效液相色谱法(酸性，盐酸体系)制备得到化合物9的盐酸盐。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.65-7.64(m，1H)，7.61-7.59(m，2H)，7.58-7.57(m，1H)，7.35-7.31(m，2H)，7.25-7.24(m，1H)，7.22-7.20(m，2H)，4.54(s，2H)，4.24-4.22(m，1H)，4.20-4.04(m，4H)，3.54-3.51(m，2H)，3.37-3.36(m，2H)，3.04-3.02(m，1H)，2.64-2.61(m，1H)，2.55-2.50(m，1H)，2.19-1.96(m，5H)，1.65-1.60(m，1H)，1.45-1.43(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H]+488，实测值488。
实施例10
合成路线：
第一步
将化合物7-3(300mg，0.704mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，向反应液中加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基脲六氟磷酸盐(401mg，1.06mmol)，N，N-二异丙基乙胺(182mg，1.41mmol)。反应液在25℃下搅拌1小时。再向反应液中加入化合物10-1(72.1mg，0.774mmol)，反应液在25℃下搅拌12小时。加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合并有机相用饱和氯化钠(10mL x 1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经过薄层层析法分离(1∶1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.43)得到化合物10-2。MS-ESI计算值[M+H]+502，实测值502。
第二步
将化合物10-2(35.0mg，69.8μmol)溶于四氢呋喃(1mL)和水(1mL)中，向反应液中加氢氧化钠(5.58mg，0.140mmol)。反应液在50℃下搅拌反应2小时，减压浓缩除去溶剂，加盐酸(1mol/L)调节pH至5。用高效液相色谱法(酸性，盐酸体系)制备得到化合物10的盐酸盐。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.62-7.60(m，2H)，7.38-7.36(m，4H)，7.34-7.32(m，1H)，7.26-7.21(m，2H)，7.17-7.16(m，1H)，4.25-4.15(m，5H)，3.62-3.57(m，2H)，3.42-3.39(m，2H)，3.06-3.04(m，1H)，2.60-2.59(m，1H)，2.50-2.47(m，1H)，2.28-2.24(m，1H)，2.16-2.11(m，3H)，1.96-1.95(m，1H)，1.62-1.61(m，1H)，1.47-1.43(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H]+406，实测值406。
实施例11
合成路线：
第一步
将化合物7-3(300mg，0.704mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，向反应液中加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基脲六氟磷酸盐(401mg，1.06mmol)，N，N-二异丙基乙胺(182mg，1.41mmol)。反应液在25℃下搅拌1小时。再向反应液中加入化合物11-1(166mg，774μmol)，反应液在25℃下搅拌12小时。加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合并有机相用饱和氯化钠(10mL x 1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经过薄层层析法分离(1∶1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.33)得到化合物11-2。MS-ESI计算值[M+H]+623，实测值623。
第二步
将化合物11-2(40.0mg，64.2μmol)溶于四氢呋喃(1mL)和水(1mL)中，向反应液中加氢氧化钠(5.14mg，0.128mmol)。反应液在50℃下搅拌反应3小时，减压浓缩除去溶剂得到化合物11-3。MS-ESI计算值[M+H]+527，实测值527。
第三步
将化合物11-3(30.0mg，57.0μmol)溶于甲醇(1mL)中，向反应液中加盐酸甲醇(142μL，4mol/L)。反应液在25℃下搅拌反应2小时，减压浓缩除去溶剂。用高效液相色谱法(酸性，盐酸体系)制备得到化合物11的盐酸盐。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.36-7.32(m，2H)，7.27-7.26(m，1H)，7.23-7.21(m，2H)，4.71-4.68(m，1H)，4.53-4.50(m，1H)，4.34-4.32(m，1H)，4.24-4.17(m，3H)，4.02-3.99(m，1H)，3.61-3.57(m，3H)，3.40-3.36(m，3H)，3.34-3.33(m，1H)，3.04-3.01(m，1H)，2.80-2.77(m，1H)，2.62-2.61(m，1H)，2.51-2.48(m，1H)，2.15-2.11(m，4H)，2.01-1.99(m，1H)，1.60-1.58(m，1H)，1.45-1.40(m，7H)。MS-ESI计算值[M+H]+427，实测值427。
实施例12
合成路线：
第一步
将化合物7-3(200mg，0.469mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，向反应液中加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基脲六氟磷酸盐(268mg，0.704mmol)，N，N-二异丙基乙胺(182mg，1.41mmol)。反应液在27℃下搅拌1小时。再向反应液中加入化合物12-1(64.0mg，0.563mmol)，反应液在27℃下搅拌12小时。加水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL x2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠(50mL x 1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经过硅胶柱层析法分离(1∶2石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.09)得到化合物12-2。MS-ESI计算值[M+H]+522，实测值522。
第二步
将化合物12-2(85.0mg，0.163mmol)溶于四氢呋喃(1mL)，乙醇(0.5mL)和水(1mL)中，向反应液中加氢氧化钠(13.0mg，0.326mmol)。反应液在50℃下搅拌反应3小时，减压浓缩除去溶剂，加盐酸(1mol/L)调节pH至7。用高效液相色谱法(酸性，盐酸体系)制备得到化合物12的盐酸盐。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.36-7.31(m，2H)，7.27-7.20(m，3H)，4.56(s，2H)，4.23-4.14(m，4H)，4.03(s，2H)，3.71-3.56(m，2H)，3.51-3.35(m，1H)，3.05-3.03(m，1H)，2.62-2.59(m，4H)，2.55-2.45(m，1H)，2.17-2.10(m，4H)，2.01-1.92(m，1H)，1.62-1.61(m，1H)，1.46-1.44(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H]+426，实测值426。
实施例13
合成路线：
第一步
将化合物7-3(200mg，0.469mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，向反应液中加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基脲六氟磷酸盐(268mg，0.703mmol)，N，N-二异丙基乙胺(182mg，1.41mmol)。反应液在27℃下搅拌1小时。再向反应液中加入化合物13-1(61.0mg，0.563mmol)，反应液在27℃下搅拌12小时。加水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL x2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠(50mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经过薄层层析法分离(1∶2石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.2)得到化合物13-2。MS-ESI计算值[M+H]+517，实测值517。
第二步
将化合物13-2(145mg，0.281mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，乙醇(1mL)和水(2mL)中，向反应液中加氢氧化钠(22.0mg，0.561mmol)。反应液在50℃下搅拌反应3小时，减压浓缩除去溶剂，加盐酸(1mol/L)调节pH至7。用高效液相色谱法(酸性，盐酸体系)制备得到化合物13的盐酸盐。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.82-8.62(m，1H)，8.60-8.58(m，1H)，8.09-8.07(m，1H)，8.02-7.99(m，1H)，7.36-7.31(m，2H)，7.26-7.20(m，3H)，4.22-4.15(m，6H)，3.72-3.45(m，4H)，3.05-3.03(m，1H)，2.75-2.58(m，2H)，2.15-2.07(m，6H)，1.61-1.45(m，1H)，1.12-1.19(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H]+421，实测值421。
实施例14
合成路线
第一步
将化合物7-3(200mg，0.469mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，向反应液中加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基脲六氟磷酸盐(0.232mg，0.610mmol)，N，N-二异丙基乙胺(121mg，0.938mmol)。反应液在27℃下搅拌1小时。再向反应液中加入化合物14-1(70.0mg，0.563mmol)，反应液在27℃下搅拌12小时。加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mLx 2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠(10mL x 1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经过薄层层析法分离(1∶2石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.16)得到化合物14-2。MS-ESI计算值[M+H]+534，实测值534。
第二步
将化合物14-2(50.0mg，94.0μmol)溶于四氢呋喃(1mL)，乙醇(0.5mL)和水(1mL)中，向反应液中加氢氧化钠(7.50mg，0.187mmol)。反应液在50℃下搅拌反应3小时，减压浓缩除去溶剂，加盐酸(1mol/L)调节pH至7。用高效液相色谱法(酸性，盐酸体系)制备得到化合物14的盐酸盐。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.35-7.33(m，4H)，7.32-7.30(m，1H)，7.19-7.17(m，2H)，7.08-7.04(m，2H)，4.42(s，2H)，4.8-4.25(m，1H)，4.15-4.11(m，2H)，3.97-3.96(m，2H)，3.48-3.47(m，2H)，3.27-3.26(m，1H)，3.03-3.01(m，1H)，2.60-2.55(m，2H)，2.11-1.93(m，6H)，1.57-1.56(m，1H)，1.45-1.43(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H]+438，实测值438。
实施例15
合成路线：
第一步
将化合物7-3(200mg，0.469mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，向反应液中加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基脲六氟磷酸盐(0.232g，0.601mmol)，N，N-二异丙基乙胺(121mg，0.938mmol)。反应液在27℃下搅拌1小时。再向反应液中加入化合物15-1(34.0mg，0.563mmol)，反应液在27℃下搅拌12小时。加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL x2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠(10mL x 1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经过薄层层析法分离(1∶2石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.13)得到化合物15-2。MS-ESI计算值[M+H]+470，实测值470。
第二步
将化合物15-2(30.0mg，59.0μmol)溶于四氢呋喃(1mL)，乙醇(0.5mL)和水(1mL)中，向反应液中加氢氧化钠(5.00mg，0.119mmol)。反应液在50℃下搅拌反应3小时，减压浓缩除去溶剂，加盐酸(1mol/L)调节pH至4。用高效液相色谱法(酸性，盐酸体系)制备得到化合物15的盐酸盐。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.34-7.30(m，2H)，7.26-7.24(m，1H)，7.22-7.18(m，2H)，4.22-4.14(m，3H)，3.93(s，2H)，3.63-3.61(m，4H)，3.39-3.37(m，2H)，3.31-3.30(m，2H)，3.03-3.01(m，1H)，2.58-2.56(m，1H)，2.54-2.42(m，1H)，2.30-2.20(m，5H)，1.60-1.58(m，1H)，1.44-1.42(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H]+374，实测值374。
实施例16
合成路线：
第一步
将化合物7-3(50.0mg，117μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，向反应液中加入三正丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液，56.0mg，176μmol)，N，N-二异丙基乙胺(30.3mg，235μmol)反应液在25℃下搅拌1小时。再向其中加入化合物16-1(9.86mg，176μmol)。反应液在25℃下搅拌12小时。加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相用饱和氯化钠(10mL x1)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物16-2。MS-ESI计算值[M+H]+465，实测值465。
第二步
将化合物16-2(54.0mg，116μmol)溶于四氢呋喃(1mL)和水(1mL)中，向反应液中加入一水合氢氧化锂(9.76mg，233μmol)。反应液在55℃下搅拌反应12小时，减压浓缩除去溶剂。用高效液相色谱法(中性体系)分离纯化，向得到的馏分中加浓盐酸(20μL)后处理得到化合物16的盐酸盐。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.33-7.31(m，2H)，7.26-7.21(m，3H)，4.28(s，2H)，4.20-4.16(m，3H)，4.01-4.00(m，2H)，3.41-3.37(m，3H)，3.28-3.24(m，1H)，3.03-3.00(m，1H)，2.65-2.64(m，1H)，2.48-2.47(m，1H)，2.17-2.04(m，5H)，1.66-1.65(m，1H)，1.42-1.40(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H]+369，实测值369。
实施例17
合成路线：
第一步
将化合物7-3(150mg，352μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，向反应液中加入三正丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液，168mg，528μmol)，N，N-二异丙基乙胺(90.9mg，704μmol)，再向其中加入化合物17-1(153mg，704μmol)。反应液在25℃下搅拌12小时。加水(10mL)，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，有机相用饱和氯化钠(10mL x 1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物17-2。MS-ESI计算值[M+H]+626，实测值626。
第二步
将化合物17-2(120mg，192μmol)溶于四氢呋喃(2mL)和水(1mL)中，向反应液中加一水合氢氧化锂(16.1mg，384μmol)。反应液在55℃下搅拌反应12小时，用盐酸(1mol/L)调节pH至7，减压浓缩除去溶剂，得到粗产物化合物17-3。MS-ESI计算值[M+H]+530，实测值530。
第三步
将化合物17-3(50.0mg，94.4mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，0℃下向反应液中加入三甲基溴硅烷(145mg，944μmol)。反应液在25℃下搅拌12小时。将反应液减压浓缩。用高效液相色谱法(中性体系)分离纯化，向得到的馏分中加浓盐酸(20μL)后处理得到化合物17的盐酸盐。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.55-7.54(m，1H)，7.43-7.40(m，1H)，7.35-7.31(m，2H)，7.26-7.25(m，1H)，7.23-7.21(m，2H)，4.23-4.21(m，3H)，4.18-4.16(m，2H)，4.03-3.92(m，2H)，3.56-3.55(m，2H)，3.47-3.45(m，2H)，3.05-3.04(m，1H)，2.67-2.66(m，1H)，2.49-2.48(m，1H)，2.19-2.07(m，5H)，1.67-1.66(m，1H)，1.43-1.41(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H]+474，实测值474。
实施例18
合成路线：
第一步
将化合物7-3(300mg，0.648mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基脲六氟膦酸盐(370mg，0.972mmol)和N，N-二异丙基乙胺(251mg，1.94mmol)，反应液在30℃下搅拌1小时，再向反应液中加入化合物18-1(133mg，0.778mmol)，反应液在30℃搅拌12小时。向反应液中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗产物经过薄层层析法(10∶1二氯甲烷/甲醇，Rf＝0.31)分离纯化得到化合物18-2。MS-ESI计算值[M+H]+544，实测值544。
第二步
将化合物18-2(140mg，0.258mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，乙醇(1mL)和H2O(1mL)的混合溶液，向溶液中加入氢氧化钠(20.6mg，0.515mmol)，反应液在50℃下搅拌3小时，反应液减压浓缩，加入H2O(2mL)稀释，用稀盐酸(1mol/L)调节反应液pH至4，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经过制备高效液相色谱法分离纯化得到化合物18的盐酸盐。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.34-7.30(m，2H)，7.25-7.24(m，1H)，7.21-7.19(m，2H)，4.42(s，2H)，4.24-4.09(m，5H)，3.93-3.87(m，2H)，3.66-3.54(m，2H)，3.30-3.25(m，4H)，3.20-3.19(m，2H)，3.04-3.01(m，1H)，2.64-2.60(m，1H)，2.47-2.42(m，1H)，2.23-1.95(m，5H)，1.64-1.59(m，1H)，1.45-1.39(m，1H)。MS-ESI计算值[M+H]+448，实测值448。
实施例19，20
合成路线：
将化合物2(203mg，0.549mmol)经超临界流体萃取法(柱：Chiralcel OD-3 50×4.6mm I.D.，3μm；流动相：A：二氧化碳B：甲醇(0.05％二乙胺)；梯度：B在A中从5％到40％；流量：3mL/min；柱温：35℃；柱压：100Bar)分离纯化得到化合物19(保留时间：1.610分钟)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.24-7.20(m，2H)，7.14-7.10(m，1H)，7.05-7.03(m，2H)，3.98-3.94(m，1H)，3.62-3.54(m，2H)，2.98-2.96(m，2H)，2.67-2.64(m，1H)，2.66-2.46(m，4H)，2.30-2.26(m，1H)，2.12-2.07(m，1H)，1.94-1.90(m，1H)，1.79-1.76(m，2H)，1.70-1.60(m，3H)，1.07-0.99(m，2H)，0.76-0.71(m，2H)，0.53-0.49(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]+370，实测值370。
化合物20(保留时间：1.973分钟)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.24-7.20(m，2H)，7.14-7.10(m，1H)，7.05-7.03(m，2H)，3.98-3.94(m，1H)，3.66-3.54(m，2H)，2.97-2.96(m，2H)，2.67-2.64(m，1H)，2.60-2.44(m，4H)，2.30-2.26(m，1H)，2.12-2.07(m，1H)，1.90-1.86(m，1H)，1.78-1.75(m，2H)，1.70-1.56(m，3H)，1.08-1.01(m，2H)，0.76-0.71(m，2H)，0.53-0.49(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]+370，实测值370。
生物化学检测：
实验例1：酶活性评价
本试验目的是检测化合物对LSD1的体外抑制活性。本试验采用的酶为人源LSD1，标准底物为组蛋白H3K4me肽(20μM)，采用酶荧光偶联法，通过辣根过氧化酶(HPR)和荧光试剂Amplex Red联合检测LSD1反应后生成的H2O2的方法测定化合物的活性。从10μM开始3倍稀释，检测化合物的10个浓度下IC50值。化合物在加入底物开始反应前，酶和底物共孵化30分钟。荧光检测器：EnVision，激发波长：Ex/Em＝530/590nM。
测试化合物对LSD1抑制活性，结果如表1所示。
表1：本发明化合物体外酶活性筛选试验结果
| 化合物编号 | IC50(nM) | 化合物编号 | IC50(nM) |
| 化合物1的盐酸盐 | 17.74 | 化合物6的盐酸盐 | 120.7 |
| 化合物2的盐酸盐 | 19.99 | 化合物10的盐酸盐 | 37.35 |
| 化合物3的盐酸盐 | 33.86 | 化合物11的盐酸盐 | 13.14 |
| 化合物4的盐酸盐 | 18.13 | 化合物13的盐酸盐 | 36.32 |
| 化合物5的盐酸盐 | 100.6 | 化合物18的盐酸盐 | 112.3 |
结论：本发明化合物对LSD1抑制活性明显。
实验例2：对NCI-H1417细胞增殖抑制活性评价：
实验目的：检测待测化合物对NCI-H1417细胞增殖抑制活性。
实验材料：RPMI 1640培养基，胎牛血清，Promega CellTiter-Glo试剂。NCI-H1417细胞系购自ATCC。Envision多标记分析仪(PerkinElmer)。
实验方法：将化合物溶解到10mM，在化合物板里用DMSO 5倍稀释化合物，化合物起始为2mM，用Bravo进行三倍稀释，10个浓度，用Echo转板250nL到空白的384细胞板的上下双复孔，往转了250nL DMSO/化合物里面加入每孔/1000个细胞/50μL的细胞悬液，化合物稀释了200倍，即起始作用浓度是10μM。细胞板置于二氧化碳培养箱中培养10天。向细胞板中加入每孔25μL的Promega CellTiter-Glo试剂，室温振荡10分钟使发光信号稳定。采用PerkinElmer Envision多标记分析仪读数。
数据分析：利用方程式(Max-Ratio)/(Max-Min)*100％将原始数据换算成抑制率，IC50的值即可通过四参数进行曲线拟合得出。(XLFIT5中205模式得出，iDBS)。
测试化合物对NCI-H1417细胞增殖抑制活性，结果如表2所示。
表2：本发明化合物对NCI-H1417细胞增殖抑制试验结果
| 化合物编号 | IC50(nM) | 化合物编号 | IC50(nM) |
| 化合物1的盐酸盐 | 4.51 | 化合物5的盐酸盐 | 33.10 |
| 化合物2的盐酸盐 | 3.22 | 化合物6的盐酸盐 | 28.18 |
| 化合物4的盐酸盐 | 4.76 | -- | -- |
结论：本发明化合物对NCI-H1417细胞增殖抑制活性明显。
实验例3：对HL60细胞增殖抑制活性评价：
实验目的：检测待测化合物对HL60细胞增殖抑制活性。
实验材料：RPMI-1640培养基，胎牛血清，盘尼西林/链霉素抗生素购自维森特。CellTiter-Glo(细胞活率化学发光检测试剂)试剂购自Promega。HL60细胞系购自南京科佰生命科技有限公司。Nivo多标记分析仪(PerkinElmer)。
实验方法：将HL60细胞种于白色384孔板中，40μL细胞悬液每孔，其中包含600个HL60细胞。细胞板置于二氧化碳培养箱中过夜培养。将待测化合物用排枪进行5倍稀释至第10个浓度，即从2mM稀释至1.024nM，设置双复孔实验。向中间板中加入78μL培养基，再按照对应位置，转移2μL每孔的梯度稀释化合物至中间板，混匀后转移10μL每孔到细胞板中。细胞板置于二氧化碳培养箱中培养6天。另准备一块细胞板，在加药当天读取信号值作为最大值(下面方程式中Max值)参与数据分析。向此细胞板每孔加入20μL细胞活率化学发光检测试剂，室温孵育10分钟使发光信号稳定。采用多标记分析仪读数。
数据分析：利用方程式(Sample-Min)/(Max-Min)＊100％将原始数据换算成抑制率，IC50的值即可通过四参数进行曲线拟合得出(GraphPad Prism中″log(inhibitor)vs.response--Variable slope″模式得出)。
测试化合物对HL60细胞增殖抑制活性，结果如表3所示。
表3：本发明化合物对HL60细胞增殖抑制试验结果
| 化合物编号 | IC50(nM) | 化合物编号 | IC50(nM) |
| 化合物1的盐酸盐 | 1.73 | 化合物5的盐酸盐 | 4.51 |
| 化合物2的盐酸盐 | 2.34 | 化合物6的盐酸盐 | 2.34 |
| 化合物4的盐酸盐 | 2.35 | -- | -- |
结论：本发明化合物对HL60细胞增殖抑制活性明显。
实验例4：对MV-4-11细胞增殖抑制活性评价：
实验目的：检测待测化合物对MV-4-11细胞增殖抑制活性。
实验材料：IMDM培养基，胎牛血清，盘尼西林/链霉素抗生素购自维森特。CellTiter-Glo(细胞活率化学发光检测试剂)试剂购自Promega。MV-4-11细胞系购自南京科佰生命科技有限公司。Nivo多标记分析仪(PerkinElmer)。
实验方法：将MV-4-11细胞种于白色96孔板中，80μL细胞悬液每孔，其中包含6000个MV-4-11细胞。细胞板置于二氧化碳培养箱中过夜培养。
将待测化合物用排枪进行5倍稀释至第8个浓度，即从2mM稀释至25.6nM，设置双复孔实验。向中间板中加入78μL培养基，再按照对应位置，转移2μL每孔的梯度稀释化合物至中间板，混匀后转移20μL每孔到细胞板中。细胞板置于二氧化碳培养箱中培养6天。另准备一块细胞板，在加药当天读取信号值作为最大值(下面方程式中Max值)参与数据分析。向此细胞板每孔加入25μL细胞活率化学发光检测试剂，室温孵育10分钟使发光信号稳定。采用多标记分析仪读数。
数据分析：利用方程式(Sample-Min)/(Max-Min)*100％将原始数据换算成抑制率，IC50的值即可通过四参数进行曲线拟合得出(GraphPad Prism中″log(inhibitor)vs.response--Variable slope″模式得出)。
测试化合物对MV-4-11细胞增殖抑制活性，结果如表4所示。
表4：本发明化合物对MV-4-11细胞增殖抑制试验结果
| 化合物编号 | IC50(nM) | 化合物编号 | IC50(nM) |
| 化合物1的盐酸盐 | 2.1 | 化合物5的盐酸盐 | 6.93 |
| 化合物2的盐酸盐 | 0.91 | 化合物6的盐酸盐 | 34.7 |
| 化合物4的盐酸盐 | 1.38 | -- | -- |
结论：本发明化合物对MV-4-11细胞增殖抑制活性明显。
实验例5：化合物药代动力学评价
实验目的：测试化合物在CD-1小鼠体内的药代动力学
实验材料：
CD-1小鼠(雄性，7～9周龄，上海斯莱克)
实验操作：
以标准方案测试化合物静脉注射及口服给药后的啮齿类动物药代特征，实验中候选化合物配成澄清溶液，给予小鼠单次静脉注射及口服给药。静注及口服溶媒为10％二甲基亚砜与90％的10％的羟丙基β环糊精配成的混合溶媒。该项目使用四只雄性CD-1小鼠，两只小鼠进行静脉注射给药，给药剂量为1mg/kg，收集0h(给药前)和给药后0.0833，0.25，0.5，1，2，4，8，24h的血浆样品，另外两只小鼠口服灌胃给药，给药剂量为2mg/kg，收集0h(给药前)和给药后0.25、0.5，1，2，4，8，24h的血浆样品，收集24小时内的全血样品，3000g离心15分钟，分离上清得血浆样品，加入4倍体积含内标的乙腈溶液沉淀蛋白，离心取上清液加入等倍体积的水再离心取上清进样，以LC-MS/MS分析方法定量分析血药浓度，并计算药代参数，如达峰浓度(Cmax)，清除率(CL)，半衰期(T1/2)，组织分布(Vdss)，药时曲线下面积(AUC0-last)，生物利用度(F)等。
实验结果如表5所示：
表5本发明化合物药代动力学测试结果
结论：本发明化合物具有良好的药代动力学性质，包括良好的口服生物利用度，口服暴露量，半衰期和清除率等。
Claims (17)
1.式(Ⅰ)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
R1为C1-3烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、-C1-3烷基-C3-7环烷基、-C1-3烷基-4-7元杂环烷基、-C1-3烷基-苯基或-C1-3烷基-5-6元杂芳基，其中所述C1-3烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、-C1-3烷基-C3-7环烷基、-C1-3烷基-苯基或-C1-3烷基-5-6元杂芳基任选被1、2或3个Ra取代；
R2为H或C1-3烷基；
或者，R1和R2与其所连接的N原子连接一起形成结构单元
D1为单键、O、N(Rd11)或C(Rd12)2；
D2为O、N(Rd21)或C(Rd22)2；
D3为O、S(＝O)2、N(Rd31)或C(Rd32)2；
D4为O、N(Rd41)或C(Rd42)2；
D5为单键、O、N(Rd51)或C(Rd52)2；
Rd11、Rd21、Rd31、Rd41和Rd51分别独立地为H或C1-3烷基；
Rd12、Rd22、Rd32、Rd42和Rd52分别独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH或C1-3烷基；Ra为F、Cl、Br、I、OH、CN、COOH、或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选被1、2或3个R取代；
R选自F、Cl、Br、I、OH和NH2；
m为1；
n为1；
r为1；
q为1；
g为1、2或3；
所述5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基分别包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-和N的杂原子或杂原子团；
带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在；
带“#”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
2.根据权利要求1所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，Ra为F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、CH3或CF3。
3.根据权利要求1所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R1为CH3、-CH2-CH3、 其中所述CH3、-CH2-CH3、/>任选被1、2或3个Ra取代。
4.根据权利要求3所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R1为CH3、-CH2-COOH、
5.根据权利要求1所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R2为H或CH3。
6.根据权利要求1所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，Rd11、Rd21、Rd31、Rd41和Rd51分别独立地为H或CH3。
7.根据权利要求1所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，Rd12、Rd22、Rd32、Rd42和Rd52分别独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH或CH3。
8.根据权利要求1所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元为/>
9.根据权利要求1所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元为
10.根据权利要求1所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
其中，R1和R2如权利要求1所定义，
带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在；
带“#”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
11.根据权利要求1所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
其中，R1和R2如权利要求1所定义。
12.根据权利要求11所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
其中，R1和R2如权利要求11所定义。
13.下式化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
14.根据权利要求13所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
15.根据权利要求14所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
16.根据权利要求1-15任意一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐为盐酸盐。
17.根据权利要求1-16任意一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐在制备治疗LSD1相关病症的药物上的应用。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2019109351824 | 2019-09-29 | ||
| CN201910935182 | 2019-09-29 | ||
| CN202010838523 | 2020-08-19 | ||
| CN2020108385239 | 2020-08-19 | ||
| PCT/CN2020/118824 WO2021058024A1 (zh) | 2019-09-29 | 2020-09-29 | Lsd1抑制剂 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114502561A CN114502561A (zh) | 2022-05-13 |
| CN114502561B true CN114502561B (zh) | 2023-12-26 |
Family
ID=75166784
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202080068659.4A Active CN114502561B (zh) | 2019-09-29 | 2020-09-29 | Lsd1抑制剂 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114502561B (zh) |
| WO (1) | WO2021058024A1 (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2024513260A (ja) | 2021-04-08 | 2024-03-22 | オリゾン ジェノミックス ソシエダッド アノニマ | 骨髄癌処置のためのｌｓｄ１阻害剤の組み合わせ |
| WO2023217784A1 (en) | 2022-05-09 | 2023-11-16 | Oryzon Genomics, S.A. | Methods of treating nf1-mutant tumors using lsd1 inhibitors |
| WO2023217758A1 (en) | 2022-05-09 | 2023-11-16 | Oryzon Genomics, S.A. | Methods of treating malignant peripheral nerve sheath tumor (mpnst) using lsd1 inhibitors |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103857393A (zh) * | 2011-03-25 | 2014-06-11 | 葛兰素史密斯克莱知识产权（第2号）有限公司 | 环丙基胺作为lsd1抑制剂 |
| CN104203914A (zh) * | 2011-10-20 | 2014-12-10 | 奥瑞泽恩基因组学股份有限公司 | 作为lsd1抑制剂的(杂)芳基环丙胺化合物 |
| WO2015123408A1 (en) * | 2014-02-13 | 2015-08-20 | Incyte Corporation | Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors |
| CN109153636A (zh) * | 2016-05-09 | 2019-01-04 | 朱比连特比利斯有限公司 | 作为双重lsd1/hdac抑制剂的环丙基-酰胺化合物 |
| WO2019025588A1 (en) * | 2017-08-03 | 2019-02-07 | Oryzon Genomics, S.A. | METHODS OF TREATING ALTERATIONS IN BEHAVIOR |
| CN110248926A (zh) * | 2017-01-24 | 2019-09-17 | 南京明德新药研发有限公司 | Lsd1抑制剂及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2939082C (en) * | 2014-02-13 | 2022-06-07 | Incyte Corporation | Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors |
-
2020
- 2020-09-29 WO PCT/CN2020/118824 patent/WO2021058024A1/zh active Application Filing
- 2020-09-29 CN CN202080068659.4A patent/CN114502561B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103857393A (zh) * | 2011-03-25 | 2014-06-11 | 葛兰素史密斯克莱知识产权（第2号）有限公司 | 环丙基胺作为lsd1抑制剂 |
| CN104203914A (zh) * | 2011-10-20 | 2014-12-10 | 奥瑞泽恩基因组学股份有限公司 | 作为lsd1抑制剂的(杂)芳基环丙胺化合物 |
| WO2015123408A1 (en) * | 2014-02-13 | 2015-08-20 | Incyte Corporation | Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors |
| CN109153636A (zh) * | 2016-05-09 | 2019-01-04 | 朱比连特比利斯有限公司 | 作为双重lsd1/hdac抑制剂的环丙基-酰胺化合物 |
| CN110248926A (zh) * | 2017-01-24 | 2019-09-17 | 南京明德新药研发有限公司 | Lsd1抑制剂及其制备方法和应用 |
| WO2019025588A1 (en) * | 2017-08-03 | 2019-02-07 | Oryzon Genomics, S.A. | METHODS OF TREATING ALTERATIONS IN BEHAVIOR |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114502561A (zh) | 2022-05-13 |
| WO2021058024A1 (zh) | 2021-04-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN114502561B (zh) | Lsd1抑制剂 | |
| TWI761961B (zh) | 稠合吡啶酮類化合物及其製備方法和應用 | |
| CN112689638B (zh) | 作为lsd1抑制剂的环丙胺类化合物及其应用 | |
| EP3845532B1 (en) | Quinolino-pyrrolidin-2-one derivative and application thereof | |
| CN112672994B (zh) | 作为lsd1抑制剂的杂螺环类化合物及其应用 | |
| CN117083281A (zh) | 嘧啶并杂环类化合物及其应用 | |
| EP4074699A1 (en) | Compound as cyclin-dependent kinase 9 inhibitor and use thereof | |
| CN116917286A (zh) | 6-氨基甲酸酯取代的杂芳环衍生物 | |
| KR102592556B1 (ko) | 아자인돌 유도체 및 이의 FGFR과 C-Met 억제제로서의 용도 | |
| CN117015540A (zh) | 噻吩类化合物及其应用 | |
| CN114555600B (zh) | 作为cdk2/4/6三重抑制剂的氨基嘧啶类化合物 | |
| US20230095530A1 (en) | Compound used as ret kinase inhibitor and application thereof | |
| CN112424189B (zh) | 吡咯烷基脲衍生物及其在TrkA相关疾病的应用 | |
| CN116425770A (zh) | 作为Cdc7抑制剂的四并环类化合物 | |
| EP3712157A1 (en) | Pyridopyrimidine compounds acting as mtorc 1/2 double-kinase inhibitors | |
| CN115433207A (zh) | 作为egfr抑制剂的大环杂环类化合物及其应用 | |
| EP4116294A1 (en) | Benzo 2-azaspiro[4.4]nonane compound and use thereof | |
| EP3868758B1 (en) | Thiadiazole derivatives and use thereof as a gls1 inhibitors for the treatment of cancer | |
| TWI834127B (zh) | 噻吩類化合物及其應用 | |
| CN113286790B (zh) | 喹唑啉衍生物在制备治疗鼻咽癌药物中的应用 | |
| EP4353724A1 (en) | Compound as cdk kinase inhibitor and use thereof | |
| CN113087724B (zh) | 异噻唑并嘧啶酮类化合物，包含其的药物组合物及其用途 | |
| CN113286594B (zh) | 吡啶并嘧啶类化合物在制备治疗鼻咽癌药物中的应用 | |
| RU2783243C2 (ru) | Макроциклическое соединение, выполняющее функции ингибитора wee1, и варианты его применения |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 40067889 Country of ref document: HK |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |