CN1144796C - 新的中间体化合物和旋光活性辛酸衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的中间体化合物，即，N-(2S-(2-高烯基)辛酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺、N-(2S-(2-丙炔基)辛酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺和N-(2R-(2-丙基)辛酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺，它们的制备方法和使用这些中间体化合物制备旋光活性的2S-(2-丙烯基)辛酸，2S-(2-丙炔基)辛酸和2R-丙基辛酸的方法。按照本发明可以制备旋光纯度和目前的方法相同或更高的旋光活性2R-丙基辛酸，反应步骤少，效率高。

Description

新的中间体化合物和旋光活性辛酸衍生物的制备方法
                    技术领域
本发明涉及新的中间体化合物，其制备方法和使用所述中间体制备旋光活性的辛酸衍生物的方法。
更详细地说，本发明涉及新的中间体化合物N-(2S-(2-丙烯基)辛酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺、N-(2S-(2-丙炔基)辛酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺和N-(2R-(2-丙基)辛酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺，它们的制备方法和使用这些中间体化合物制备旋光活性的2S-(2-丙烯基)辛酸、2S-(2-丙炔基)辛酸和2R-丙基辛酸的方法。
                    背景技术
本发明制备的旋光活性辛酸衍生物是制备医药品有用的中间体，或者是作为医药品的有用的化合物。例如2R-丙基辛酸的外消旋体，据特开平7-316092实施例7(33)中的记载，可以治疗和预防星形胶质细胞机能异常引起的神经变性疾病。
其后的研究结果发现，旋光活性的2R-丙基辛酸有特别强的活性，因此对于有效地制备该化合物的方法进行了各种研究，目前公知有以下方法：
例如特开平8-291106记载了使用旋光活性的胺进行旋光拆分的方法，但是从外消旋体旋光拆分2R-丙基辛酸的方法化学收率(从己基丙二酸甲酯开始需要6步骤，全合成收率5.9％)，旋光纯度(90.0％e.e)十分差，不能作为实用的方法。
作为得到旋光活性的2R-丙基辛酸的其它方法，使用旋光活性原料的方法是公知的，例如有特开平8-295648记载的使用旋光活性的脯氨醇的方法，使用该方法可以得到高旋光纯度(96.0％e.e)的旋光活性支链的链烷酸，但是化学收率十分不好(从戊酰氯开始5步骤，全合成收率20.1％)，未必是实用的方法。
                    发明的公开
本发明人深入研究的结果，通过使用光学活性的(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺，成功地制备了新的中间体N-(2S-(2-丙烯基)辛酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺、N-(2S-(2-丙炔基)辛酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺和N-(2R-(2-丙基)辛酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺，而且通过使用上述中间体，成功地制备了高旋光纯度(95-99％e.e)的旋光性2S-(2-丙烯基)辛酸、2S-(2-丙炔基)辛酸和(2R)-2-丙基辛酸，完成了本发明。
即，本发明提供以下的新的中间体化合物，其制备方法和使用所述中间体化合物制备旋光活性的辛酸衍生物的方法。
[1]N-(2S-(2-丙烯基)辛酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺、N-(2S-(2-丙炔基)辛酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺、或N-(2R-(2-丙基)辛酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺。
[2]上述第1项记载的N-(2S-(2-丙烯基)辛酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺。
[3]上述第1项记载的N-(2S-(2-丙炔基)辛酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺。
[4]上述第1项记载的N-(2R-(2-丙基)辛酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺。
[5]上述第2项记载的N-(2S-(2-丙烯基)辛酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺的制备方法，其特征是使N-辛酰基-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺和烯丙基卤化物反应。
[6]上述第3项记载的N-(2S-(2-丙炔基)辛酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺的制备方法，其特征是使N-辛酰基-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺和炔丙基卤化物反应。
[7]上述第4项记载的N-(2R-(2-丙基)辛酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺的制备方法，其特征是还原上述第2项记载的N-(2S-(2-丙烯基)辛酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺。
[8]上述第4项记载的N-(2R-(2-丙基)辛酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺的制备方法，其特征是还原上述第3项记载的N-(2S-(2-丙炔基)辛酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺。
[9]旋光活性2S-(2-丙烯基)辛酸的制备方法，其特征是水解上述第2项记载的N-(2S-(2-丙烯基)辛酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺。
[10]旋光活性(2R)-2-丙基辛酸的制备方法，其特征是还原用上述第9项记载的方法得到的旋光活性2S-(2-丙烯基)辛酸。
[11]旋光活性2S-(2-丙炔基)辛酸的制备方法，其特征是水解上述第3项记载的N-(2S-(2-丙炔基)辛酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺。
[12]旋光活性(2R)-2-丙基辛酸的制备方法，其特征是还原上述第11项记载的旋光活性2S-(2-丙炔基)辛酸。
[13]旋光活性(2R)-2-丙基辛酸的制备方法，其特征是水解上述第4项记载的N-(2R-(2-丙基)辛酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺。
                    发明的详细说明
本发明能够以高旋光纯度(95-99％e.e)，高化学收率(从辛酰基氯开始经过4步骤全合成收率42.5-72.1％)地得到旋光活性的2R-丙基辛酸。
而且，使用四烷基氢氧化铵水解樟脑磺内酰胺衍生物，是本发明人首次完成的目前全新的反应。
作为本发明新的中间体化合物具有优良的结晶性，通过重结晶能够简单地提高旋光纯度。例如N-(2S-(2-丙炔基)辛酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺，通过反应后的柱色谱精制可以得到非对映体过量率为96.8％(液体色谱法)，而且通过重结晶，非对映体过量率可以提高到99.4％(液体色谱法)。
制备本发明的2R-丙基辛酸的方法有以下(A)-(D)4种方法，分别依以下步骤进行：
(A)采用樟脑磺内酰胺和辛酸或其衍生物的反应→烯丙基卤化物的反应→水解反应→还原反应的方法：
1)使(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺和辛酸或其衍生物反应的步骤；
2)使得到的N-辛酰基-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺和烯丙基卤化物反应的步骤；
3)使得到的N-(2S-(2-丙烯基)辛酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺水解的步骤；
4)通过将得到的旋光活性的2S-(2-丙烯基)辛酸还原的步骤，得到(2R)-2-丙基辛酸。
(B)采用樟脑磺内酰胺和辛酸或其衍生物的反应→与炔丙基卤化物的反应→水解反应→还原反应的方法：
1)使(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺和辛酸或其衍生物反应的步骤；
2)使得到的N-辛酰基-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺和炔丙基卤化物反应的步骤；
3)使得得到的N-(2S-(2-丙炔基)辛酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺水解的步骤；
4)通过将得到的旋光活性的2S-(2-丙炔基)辛酸还原的步骤，得到2R-丙基辛酸。
(C)采用樟脑磺内酰胺和辛酸或其衍生物的反应→与烯丙基卤化物的反应→还原反应→水解反应的方法：
1)使(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺和辛酸或其衍生物反应的步骤；
2)使得到的N-辛酰基-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺和烯丙基卤化物反应的步骤；
3)使得到的N-(2S-(2-丙烯基)辛酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺还原的步骤；
4)通过将得到的N-(2R-(2-丙基)辛酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺水解的步骤，得到2R-丙基辛酸。
(D)采用樟脑磺内酰胺和辛酸或其衍生物的反应→与炔丙基卤化物的反应→还原反应→水解反应的方法：
1)使(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺和辛酸或其衍生物反应的步骤；
2)使得到的N-辛酰基-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺和炔丙基卤化物反应的步骤；
3)使得到的N-(2S-(2-丙炔基)辛酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺还原的步骤；
4)通过将得到的N-(2R-(2-丙基)辛酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺水解的步骤，得到2R-丙基辛酸。
以上4种方法简要地表示于反应历程1。
在反应历程1中，X表示一般公知的离去基(例如甲苯磺酰基，甲磺酰基，氯，溴或碘原子等)；
(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺和辛酸或其衍生物反应的方法是公知的(参照Tetrahedron，48，2453(1992))。例如可以通过使用酰卤的方法进行。
采用酰卤的方法例如通过将辛酸在惰性溶剂(氯仿，二氯甲烷，***，四氢呋喃)中，或者不使用溶剂，和酰卤(草酰氯、亚硫酰二氯等)于-20℃至回流温度下反应，再将得到的辛酸酰氯在碱[叔胺(吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲基氨基吡啶等)，碱金属氢化物(氢化钠、氢化钾等)或有机锂(正丁基锂、苯基锂等)]的存在下，在惰性溶剂(氯仿、二氯甲烷、***、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲苯等)中，和(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺于0-40℃进行反应。
上述反应在惰性气体(氩气、氮气等)气氛下，于无水条件下进行是优选的。
N-辛酰基-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺和烯丙基卤化物或炔丙基卤化物的反应可以采用使用有机金属进行烷基化反应。使用有机金属的烷基化反应是公知的。
在例如惰性有机溶剂中(四氢呋喃、二噁烷、***、苯、二甲氧基乙烷、己烷、环己烷、六甲基磷酰胺、二甲基吲唑二酮及它们的混合溶剂等)，于有或无金属碘化物(碘化锂、碘化钠、碘化钾等)存在下，并且于碱存在下(正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、苯基锂、二异丙基氨基锂、氢化锂、氢化钠等)，通过使用烯丙基卤化物或炔丙基卤化物于-70℃-20℃进行反应。
旋光活性的2S-(2-丙烯基)辛酸、旋光活性的2S-(2-丙炔基)辛酸、N-(2S-(2-丙烯基)辛酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺或N-(2S-(2-丙炔基)辛酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺的还原反应采用催化还原方法进行。
催化还原反应是公知的，例如在惰性溶剂(醋酸乙酯、四氢呋喃、四氢吡喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、***、联苯醚、甲醇、乙醇、异丙醇、苯、甲苯、二甲苯、丙酮、甲乙酮、苯基甲基酮、乙腈、六甲基磷酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基咪唑烷酮、及其它们的混合溶剂等)中，于氢气气氛下，用催化剂[钯/炭、钯、铂、氧化铂、镍、氢氧化钯、铑、铑/炭、钌、钌/炭、三(三苯基膦)氯化铑等]于0-60℃进行。
N-(2S-(2-丙烯基)辛酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺、N-(2S-(2-丙炔基)辛酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺或N-(2R-(2-丙基)辛酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺的水解反应按照以下方法进行。
(i)用碱金属氢氧化物的方法是公知的(参照Tetrahedon，43，1969(1987)和Helv.Chem.Acta.，72，1337(1989)。例如在和水混合的溶剂(四氢呋喃，二噁烷或它们和水的混合溶剂等)中，在有或无过氧化物(过氧化氢、叔丁基过氧化氢或它们的水溶液等)存在下，使用碱金属氢氧化物(氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或它们的水溶液等)，于0-40℃进行反应。
按照该方法完全不进行外消旋化反应，能够维持旋光纯度。
(ii)用四烷基氢氧化铵使樟脑磺内酰胺水解的方法，这是至今完全没有公开的新的反应。该反应是在和水混合的溶剂(四氢呋喃、二甲氧基乙烷、叔丁醇、二噁烷或它们和水的混合溶剂等)中，在过氧化物(过氧化氢、叔丁基过氧化氢或它们的水溶液等)存在下或不存在下，使用四烷基氢氧化铵(四丁基氢氧化铵、四辛基氢氧化铵、四癸基氢氧化铵或它们的水溶液等)，于-20～40℃进行反应。但是在樟脑磺内酰胺衍生物含有双键或三键时，为了防止过酸氧化双键或三键，于过量的含有双键的化合物(2-甲基-2-丁烯等)存在下进行反应。
按照该方法完全不进行外消旋化反应，能够维持旋光纯度。
另外，用和本发明相同的方法操作，使用(1R)-(+)-2，10-樟脑磺内酰胺代替作为原料的旋光活性的(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺，可以制备旋光活性的2R-(2-丙烯基)辛酸、2R-(2-丙炔基)辛酸或2S-丙基辛酸。
本发明使用的N-(2S-(2-丙烯基)辛酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺、N-(2S-(2-丙炔基)辛酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺和N-(2R-(2-丙基)辛酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺是文献未记载的新化合物，作为中间体用于制备2R-丙基辛酸。
另外，本发明的中间体2S-(2-丙烯基)辛酸的外消旋体是公知的(Chem.Pharm.Bull.，24，538(1976))；2S-(2-丙炔基)辛酸的外消旋体是公知的(Tetradhedron Lett.，25，5323(1984))；(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺是公知的(CAS-№94594-90-8)；N-辛酰基-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺是公知的(Tetradhedron，48，2453(1992))；及2S-(2-丙炔基)辛酸是公知的(特开平8-291106)。
                实施本发明的最佳方式
以下实施例用于具体说明本发明，但是本发明的范围不受其限制。
实施例1
N-辛酰基-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺的制备
Figure C9980854200111
(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺(15.0g)的四氢呋喃(100ml)溶液中加入三乙胺(14.6ml)和二甲基氨基吡啶(0.85g)，于0℃往该溶液中滴加辛酰氯(12.5g)的四氢呋喃(20ml)溶液，反应混合物于0℃搅拌1小时，往反应混合物中加入水(14ml)，浓缩混合物，残留物用醋酸乙酯稀释，用2N盐酸水溶液、水、饱和氯化钠水溶液(×2)，1N氢氧化钠水溶液(×2)、水、饱和氯化钠水溶液顺次洗涤，用无水硫酸镁干燥，浓缩，得到有以下物性值的标题化合物(24.0g，粗收率100％)。
TLC：Rf 0.33(酢酸乙酯∶己烷＝3∶17)；
NMR(CDCl3)：δ3.86(1H，t，J＝6.3Hz)，3.49(1H，d，J＝13.2Hz)，3.43(1H，d，J＝13.2Hz)，2.72(2H，dt，J＝7.9，2.6Hz)，2.09(2H，m)，1.88(3H，m)，1.67(2H，m)，1.31(10H，m)，1.14(3H，s)，0.96(3H，s)，0.86(3H，t，J＝6.8Hz)；
IR(liquid film)：ν2957，2930，2857，1698，1458，1414，1375，1331，1271，1237，1217，1165，1134，1109，1065，1040cm-1。
实施例2
N-(2S-(2-丙烯基)辛酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺的制备
于0℃往二异丙基胺(20.0ml)的四氢呋喃(40ml)溶液中滴加1.6M的正丁基锂己烷溶液(94ml)。混合物于同样温度下搅拌30分钟，将该溶液于-72℃慢慢滴加到参考例1制备的化合物(52.2g)的四氢呋喃(80ml)溶液中。混合物于同样温度下搅拌30分钟，往该混合物中滴加烯丙基溴化物(18ml)和碘化锂(3.7g)的四氢呋喃(15ml)和二甲基吲唑二酮(23ml)的混合溶液。反应混合物于-78℃，搅拌1小时，-20℃搅拌4小时，0℃搅拌1小时。往反应混合物中加水，浓缩。残留物用己烷∶醋酸乙酯＝1∶1的混合溶剂萃取。萃取物用2N盐酸水溶液、水(×2)、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液顺次洗涤，用无水硫酸镁干燥，浓缩。残留物用甲醇重结晶2次，得到有以下物性值的标题化合物(37.4g，从(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺2步骤的收率71.7％)。
TLC：Rf 0.45(己烷∶醋酸乙酯＝17∶3)；
NMR(CDCl3)：δ5.80(1H，ddt，J＝15.6，9.8，7.2Hz)，5.05(1H，ddt，J＝15.6，2.2Hz)，4.98(1H，dd，J＝9.8，2.2Hz)，3.90(2H，t，J＝6.3Hz)，3.51(1H，d，J＝13.9Hz)，3.42(1H，d，J＝13.9Hz)，3.12(1H，m)，2.36(2H，t，J＝7.0Hz)，2.03(2H，d，J＝6.4Hz)，1.88(2H，m)，1.74(1H，m)，1.26(10H，m)，1.16(3H，s)，0.96(3H，s)，0.86(3H，t，J＝6.4Hz)：
IR(KBr)：ν3075，2994，2857，1682，1640，1471，1445，1418，1401，1327，1291，1273，1252，1238，1217，1167，1136，1117，1069，1042，992，947，909cm-1；
m.p.：94～95℃；
非对映体过量率：99％(液体色谱法)
实施例3
2S-(2-丙烯基)辛酸的制备
Figure C9980854200131
往实施例2制备的化合物(10.0g)的二甲氧基乙烷(10ml)溶液中，于-10℃下加入2-甲基-2-丁烯(8.3ml)和30％过氧化氢(5.4ml)。一边激烈搅拌该混合物，一边滴加40％四丁基氢氧化铵水溶液(34ml)。反应混合物于-10℃搅拌2小时。往反应混合物中加入2N亚硫酸钠水溶液(35ml)，升至室温，搅拌1小时。往反应混合物中加入1N草酸水溶液，用醋酸乙酯∶异丙醚＝1∶4的混合溶剂萃取2次。萃取物用1N草酸水溶液、水(×2)、饱和氯化钠水溶液顺次洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩。往残留物中加入异丙醚∶己烷＝1∶2的混合溶剂，过滤不溶物。浓缩滤液，得到有以下物性值的标题化合物(5.72g)。
TLC：Rf 0.46(己烷∶醋酸乙酯＝7∶3)；
TLC：Rf 0.46(ヘキサン∶酢酸エチル＝7∶3)；
NMR(CDCl3)：δ5.78(1H，ddt，J＝17.0，10.1，6.9Hz)，5.10(1H，dd，J＝17.0，1.9Hz)，5.05(1H，dd，J＝10.1，1.9Hz)，2.44(2H，m)，2.30(1H，m)，1.64(1H，m)，1.55(1H，m)，1.30(8H，brs)，0.90(3H，t，J＝6.8Hz)；
IR(neat)：ν2930，2859，1709，1644，1460，1420，1289，1250，1210，992，916cm-1；
旋光纯度：99％e.e(气体色谱法)
实施例4
2R-丙基辛酸的制备
往实施例3(a)制备的化合物(168mg)的甲醇(1.2ml)和醋酸乙酯(1.2ml)的混合溶液中加入10％的钯/炭(17mg)。反应混合物于氢气气氛下室温搅拌1小时。反应混合物通过Celite(商品名)过滤，浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱法精制(己烷∶醋酸乙酯＝9∶1→4∶1)，得到有以下物性值的标题化合物(109mg，从实施例2制备的化合物开始2步骤收率74％)。
TLC：Rf 0.46(己烷∶醋酸乙酯＝7∶3)；
NMR(CDCl3)：δ2.38(1H，m)，1.55(2H，m)，1.53-1.20(12H，m)，0.94(3H，t，J＝6.8Hz)，0.90(3H，t，J＝6.8Hz)；
IR(neat)：ν2959，2932，1707，1470，1420，1379，1289，1215，943cm-1；
旋光纯度：95.2％e.e.(液体色谱法)
实施例5
N-(2R-(2-丙基)辛酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺的制备
往10％的钯/炭(500mg，含水60.7％)中加入实施例2制备的化合物(2.0g)的醋酸乙酯(7ml)和二甲氧基乙烷(7ml)的混合溶液。反应混合物于氢气气氛下室温搅拌1小时。反应混合物通过Celite(商品名)过滤，浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱法精制(己烷∶醋酸乙酯＝9∶1)，得到有以下物性值的标题化合物(2.01g，收率100％)，为固体。
TLC：Rf 0.37(己烷∶醋酸乙酯＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ3.90(1H，t，J＝6.3Hz)，3.51(1H，d，J＝13.2Hz)，3.43(1H，d，J＝13.2Hz)，3.01，(1H，m)，2.07(2H，m)，1.88(3H，m)，1.77-1.19(16H，m)，1.16(3H，s)，0.97(3H，s)，0.89(3H，t，J＝6.8Hz)，0.83(3H，t，J＝6.8Hz)；
IR(KBr)：ν2959，2861，1684，1468，1458，1416，1401，1375，1327，1281，1278，1250，1237，1165，1136，1113，1062，1040cm-1。
非对映体过量率：99％(液体色谱法)
实施例6
2R-丙基辛酸的制备
Figure C9980854200151
往40％四丁基氢氧化铵水溶液(1.4ml)中加入二甲氧基乙烷(2ml)和甲苯(2ml)，浓缩.该操作重复4次，调制成为无水四丁基氢氧化铵.往实施例5制备的化合物(400mg)的四氢呋喃(2ml)溶液中，于-20℃滴加30％过氧化氢水溶液(0.21ml)和调制的无水四丁基氢氧化铵的四氢呋喃(2ml)溶液。反应混合物于-20℃搅拌50分钟。往反应混合物中加入1.5N亚硫酸钠水溶液(1.4ml)，升至室温，搅拌30分钟。浓缩反应混合物，加入水、2N盐酸水溶液，用醋酸乙酯∶异丙醚＝1∶4的混合溶剂萃取2次。萃取物用水(×2)、饱和氯化钠水溶液顺次洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩。往残留物中加入异丙醚，过滤不溶物，浓缩，残留物用硅胶柱色谱法精制(己烷∶醋酸乙酯＝19∶1)，得到有以下物性值的标题化合物(115mg，收率59.3％)。
TLC：Rf 0.46(己烷∶醋酸乙酯＝7∶3)；
NMR(CDCl3)：δ2.38(1H，m，)，1.55(2H，m)，1.53-1.20(12H，m)，0.94(3H，t，J＝6.8Hz)，0.90(3H，t，J＝6.8Hz)；
IR(neat)：ν2959，2932，1707，1470，1420，1379，1289，1215，943cm-1；
旋光纯度：99％e.e.(液体色谱法)
实施例7
N-(2S-(2-丙炔基)辛酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺的制备
于0℃往异丙基胺(6.7ml)的四氢呋喃(13ml)溶液中滴加1.6M的正丁基锂己烷溶液(32ml)。混合物于同样温度下搅拌20分钟。将该溶液于-78℃慢慢滴加到参考例1制备的化合物(16.0g)的四氢呋喃(27ml)溶液中。混合物于同样温度下搅拌30分钟，往该混合溶液中滴加炔丙基溴化物(5.2ml)和碘化锂(1.24g)的四氢呋喃(5ml)和二甲基吲唑二酮(7.6ml)的混合溶液。反应混合物于-78℃搅拌1.5小时，于-30℃搅拌2小时。往反应混合物中加水，浓缩。残留物用己烷∶醋酸乙酯＝1∶1的混合溶剂萃取。萃取物用饱和氯化铵水溶液(×2)、水(×3)、饱和氯化钠水溶液顺次洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物用硅胶柱色谱法精制(己烷∶醋酸乙酯＝19∶1→9∶1)，得到有以下物性值的标题化合物(14.6g，从(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺开始2步骤收率83.0％)。
TLC：Rf 0.55(甲苯∶醋酸乙酯＝19∶1)
NMR(CDCl3)：δ3.93(1H，dd，J＝7.1，5.4Hz)，3.53(1H，d，J＝13.9Hz)，3.45(1H，d，J＝13.9Hz)，3.21(1H，m)，2.55(2H，m)，2.11(2H，m)，1.99(1H，t，J＝2.6Hz)，1.87(4H，m)，1.57-1.23(11H，m)，1.19(3H，s)，0.98(3H，s)，0.87(3H，t，J＝6.7Hz)；
IR(KBr)：ν3318，2970，2945，2850，1690，1470，1458，1433，1418，1397，1323，1280，1270，1238，1220，1165，1134，1110，1061，1040，947cm-2；
非对映体过量率：96.8％(液体色谱法)
如此得到的标题化合物用异丙醇∶水＝5∶1重结晶，得到有以下物性值的标题化合物。
非对映体过量率：99.4％(液体色谱法)
实施例8(a)
2S-(2-丙炔基)辛酸
于-10℃下往实施例7制备的化合物[400mg，非对映体过量率：96.8％(液体色谱法)]的二甲氧基乙烷(4ml)溶液中加入2-甲基-2-丁烯(0.33ml)和30％过氧化氢(0.22ml)。一边激烈搅拌该混合物，一边滴加40％的四丁基氢氧化铵水溶液(1.4ml)。反应混合物于-10℃搅拌10分钟。往反应混合物中加入1.5N的亚硫酸钠水溶液(1.5ml)，升温到室温，搅拌30分钟。浓缩反应混合物，加水，用醋酸乙酯∶异丙醚＝1∶4的混合溶剂萃取2次。往水层中加入2N盐酸水溶液，用异丙醚萃取2次，萃取物用水(×2)、饱和氯化钠水溶液顺次洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物用硅胶柱色谱法精制(己烷∶醋酸乙酯＝9∶1)，得到以下物性值的标题化合物(172mg，收率89.6％。
TLC：Rf 0.55(甲苯∶醋酸乙酯＝19∶1)
NMR(CDCl3)：δ2.62(1H，m)，2.54(1H，ddd，J＝16.6，6.8，2.6Hz)，2.43(1H，ddd，J＝16.6，6.8，2.6Hz)，2.03(1H，t J＝2.6Hz)，1.70(2H，m)，1.30(8H，m)，0.90(3H，t，J＝6.8Hz)；
IR(neat)：ν3312，2930，1717，1559，1541，1509，1458，1289，938cm-1。
旋光纯度：96.4％e.e.(气相色谱法)
实施例8(b)
2S-(2-丙炔基)辛酸
于0℃下往实施例7制备的化合物[400mg，非对映体过量率：96.8％(液体色谱法)]的四氢呋喃(16ml)和水(2.6ml)的混合溶液中滴加30％过氧化氢(0.86ml)，往该混合物中滴加2N氢氧化锂水溶液(2.1ml)。反应混合物于-10℃搅拌2小时，于室温搅拌1.5小时。往反应混合物中加入1.5N的亚硫酸钠水溶液(5.6ml)，升温到室温，搅拌3小时。浓缩反应混合物，加水，用醋酸乙酯∶异丙醚＝1∶4的混合溶剂萃取2次。萃取物用水(×3)、饱和氯化钠水溶液顺次洗涤。总水层中加入2N盐酸水溶液，用异丙醚萃取2次。萃取物用水(×2)、饱和氯化钠水溶液顺次洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物用硅胶柱色谱法精制(己烷∶醋酸乙酯＝9∶1)，得到以下物性值的标题化合物(169mg，收率88％)。
TLC：Rf 0.55(甲苯∶醋酸乙酯＝19∶1)
NMR(CDCl3)：δ2.62(1H，m)，2.54(1H，ddd，J＝16.6，6.8，2.6Hz)，2.43(1H，ddd，J＝16.6，6.8，2.6Hz)，2.03(1H，t J＝2.6Hz)，1.70(2H，m)，1.30(8H，m)，0.90(3H，t，J＝6.8Hz)；
IR(neat)：ν3312，2930，1717，1559，1541，1509，1458，1289，938cm-1。
旋光纯度：96.8％e.e.(气相色谱法)
实施例9(a)
2R-丙基辛酸的制备
往实施例8(a)制备的化合物(114mg)的醋酸乙酯(2ml)溶液中加入钯/炭(10mg)。反应混合物于室温氢气气氛下搅拌10分钟。用Celite(商品名)通过并过滤反应混合物，浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝9∶1→4∶1)精制，得到以下物性值的标题化合物(113mg，收率97％)
TLC：Rf 0.34(己烷∶醋酸乙酯＝4∶1)
NMR(CDCl3)：δ2.46-2.27(1H，m)，1.75-1.12(14H，m)，0.96-0.75(6H，m)；
IR(neat)：ν2959，2932，2860，1708，1466，1419，1380，1290，1255，1217，1112，944cm-2。
实施例9(b)
2R-丙基辛酸的制备
Figure C9980854200191
往实施例8(a)制备的化合物[3.0g，99.3％e.e.(液体色谱法)]的二甲氧基乙烷(75ml)溶液中加入5％钯/炭(600mg，含水50％)。反应混合物于氢气气氛及5大气压下反应1小时，再于30℃搅拌4小时，冷却反应混合物到室温，用Celite(商品名)通过并过滤，浓缩滤液，残留物溶解于己烷∶醋酸乙酯＝5∶1中，用2N氢氧化钠水溶液萃取。水层加入浓盐酸，用己烷∶醋酸乙酯＝5∶1的混合溶剂萃取，萃取物用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，得到以下物性值的标题化合物(2.7g，收率89％)
TLC：Rf 0.34(己烷∶醋酸乙酯＝4∶1)
旋光纯度：96.8％e.e.(液体色谱法)
                    产业利用的领域
按照本发明，可以比目前的方法其旋光纯度相同或者更高，反应步骤少，效率高地制备出作为医药品的旋光活性的2R-丙基辛酸或制备它用的中间体化合物。
即按照目前公知的方法，2R-丙基辛酸为90.0％e.e.(特开平8-291106的方法)或96.0％e.e.(特开平8-295648的方法)，而按照本发明的方法，可以得到95-99％e.e.的高旋光纯度的2R-丙基辛酸。
而且旋光活性的2R-丙基辛酸的制备，从化学收率及反应步骤考虑，本发明的方法比目前的方法更为优越。即按照目前的方法，从已基丙二酸二甲酯开始经过6步骤反应，全合成收率为5.9％(特开平8-291106)或从戊酰氯开始经过5步骤反应全合成收率为20.1％(特开平8-295648)，而本发明的方法，从辛酸酰氯开始经过4步骤反应，全合成收率为42.5-72.1％，即能够以高收率，更少的反应步骤制备2R-丙基辛酸。
因此可以说，如以上所述的本发明的方法适合于工业上大量合成2R-丙基辛酸。

Claims (13)

1.N-(2S-(2-丙烯基)辛酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺、N-(2S-(2-丙炔基)辛酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺或N-(2R-(2-丙基)辛酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺。
2.权利要求1的化合物，为N-(2S-(2-丙烯基)辛酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺。
3.权利要求1的化合物，为N-(2S-(2-丙炔基)辛酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺。
4.权利要求1的化合物，为N-(2R-(2-丙基)辛酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺。
5.制备权利要求2的N-(2S-(2-丙烯基)辛酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺的方法，其特征是使N-辛酰基-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺和烯丙基卤化物反应。
6.制备权利要求3的N-(2S-(2-丙炔基)辛酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺的方法，其特征是使N-辛酰基-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺和炔丙基卤化物反应。
7.制备权利要求4的N-(2R-(2-丙基)辛酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺的方法，其特征是还原权利要求2的N-(2S-(2-丙烯基)辛酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺。
8.制备权利要求4的N-(2R-(2-丙基)辛酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺的方法，其特征是还原权利要求3的N-(2S-(2-丙炔基)辛酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺。
9.制备旋光活性的2S-(2-丙烯基)辛酸的方法，其特征是水解权利要求2的N-(2S-(2-丙烯基)辛酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺。
10.制备旋光活性的(2R)-2-丙基辛酸的方法，其特征是水解权利要求2的N-(2S-(2-丙烯基)辛酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺，然后还原所得到的旋光活性的2S-(2-丙烯基)辛酸。
11.制备旋光活性的2S-(2-丙炔基)辛酸的方法，其特征是水解权利要求3的旋光活性的N-(2S-(2-丙炔基)辛酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺。
12.制备旋光活性的(2R)-2-丙基辛酸的方法，其特征是水解权利要求3的旋光活性的N-(2S-(2-丙炔基)辛酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺，然后还原得到的旋光活性的2S-(2-丙炔基)辛酸。
13.制备旋光活性的(2R)-2-丙基辛酸的方法，其特征是水解权利要求4的旋光活性的N-(2R-(2-丙基)辛酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺内酰胺。
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI268921B (en) * 1999-02-18 2006-12-21 Ono Pharmaceutical Co A process for preparing (2R)-2-propyloctanoic acid
DE10002945A1 (de) * 2000-01-13 2001-07-26 Heinz Nau Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Analoga der Valproinsäure
US6441187B1 (en) * 2000-08-23 2002-08-27 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Method for producing camphorsultam
JP2005298334A (ja) * 2001-12-19 2005-10-27 Ono Pharmaceut Co Ltd 新規な中間体化合物およびそれを用いる化合物の製造方法
EP1650187A4 (en) * 2003-04-18 2008-02-20 Kaneka Corp OPTSCH AKTIVES 2-ALLYLCARBONSÄUREDERIVATIV AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
US7589221B2 (en) 2003-06-10 2009-09-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing (2R)-2-propyloctanoic acid and intermediate therefor
EP1741697B1 (en) * 2004-04-28 2012-12-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Crystal comprising (2r)-2-propyloctanoic acid and dibenzylamine
WO2006075596A1 (ja) * 2005-01-13 2006-07-20 Kuraray Co., Ltd. ２－アリルカルボン酸化合物の製造方法
EP2266559A1 (en) 2005-03-15 2010-12-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for ophthalmic disease
US8975298B2 (en) 2005-06-27 2015-03-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for pain
WO2007046347A1 (ja) 2005-10-18 2007-04-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 筋萎縮性側索硬化症患者の運動神経保護用医薬
JPWO2007072902A1 (ja) 2005-12-22 2009-06-04 小野薬品工業株式会社 急性期脳梗塞治療剤
WO2007094404A1 (ja) * 2006-02-16 2007-08-23 Sumitomo Chemical Company, Limited 光学活性カルボン酸化合物の製造方法
WO2008006394A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 F.I.S. Fabbrica Italiana Sintetici S.P.A Process for the preparation of optically active (4e)-5- halo-2-alkylpent-4-enoic acids and their ester derivatives
CN102417445B (zh) * 2011-11-05 2013-11-13 中国科学院山西煤炭化学研究所 一种由马来酸合成丁二酸的方法
CN102675166B (zh) * 2012-05-11 2014-03-26 山东齐都药业有限公司 用于制备2-丙基庚酸的新中间体、其制备方法及2-丙基庚酸的制备方法
US9309259B2 (en) * 2013-03-08 2016-04-12 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process for ixabepilone, and intermediates thereof
WO2018214089A1 (zh) * 2017-05-25 2018-11-29 沈阳张明化工有限公司 2-丙基庚酸的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE163006T1 (de) * 1993-06-01 1998-02-15 Ono Pharmaceutical Co Pentansäurederivate
JP3032447B2 (ja) 1995-04-24 2000-04-17 小野薬品工業株式会社 光学活性な２−プロピルオクタン酸の製造方法
JP3084345B2 (ja) 1995-04-26 2000-09-04 小野薬品工業株式会社 光学活性な２−プロピルオクタン酸の製造方法

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