CN114470306A - 基于壳聚糖的生物组织粘合剂及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种基于壳聚糖的生物组织粘合剂,通过以下方法制备:(1)将有机高分子单体和氧化壳聚糖溶解于水中,混匀,得前驱体溶液;所述有机高分子单体选自丙烯酰胺、丙烯酸、乙二醇或乙烯醇中的任意一种或两种以上;所述氧化壳聚糖是指多糖分子链上的伯醇基被氧化为醛羰基的壳聚糖;(2)将自由基引发剂加入前驱体溶液中,混匀,得预聚合溶液;(3)将预聚合溶液过膜并注入封闭玻璃反应模具中,在加热条件下引发聚合,得到生物组织粘合剂。本发明的生物组织粘合剂,具有强大的湿面组织粘附力和出色的止血能力,可以用于制备具有促进手术或组织创伤的止血闭合功能和/或具有促进创面愈合功能的产品,应用前景良好。
Description
技术领域
本发明涉及一种基于壳聚糖的生物组织粘合剂及其制备方法与应用,属于生物医用材料技术领域。
背景技术
随着材料科学与医学技术的发展,组织粘合剂为外科手术缝合伤口提供了一种更便捷高效的手段,其能在湿润且动态条件下快速闭合伤口,实现止血并防止渗漏。在临床应用中,组织粘合剂的功能目前主要是替代或辅助传统手术缝合线和用于伤口闭合的订书钉,可在一定程度上提高外科手术效率。组织粘合剂具有很好的力学柔韧、拉伸性能,能有效避免新生肉芽组织再创伤,同时能为伤口提供湿润温和的环境,有效避免伤口感染、促进伤口愈合。组织粘合剂的应用范围不仅应用于伤口闭合、外科密封剂,还扩大到可穿戴电子、精密医学、癌症治疗等新兴领域。但目前组织粘合剂在临床应用上仍存在着许多局限性,与湿面组织间粘附力弱,不易降解或降解产物存在潜在细胞毒性,易诱发持续的组织炎症反应性等风险。
分子间键合是组织粘合剂与基材表面间形成粘附作用的主要机制,尤其是在潮湿条件下,共价键比非共价键更强更稳定,对生物医学领域的粘合剂应用很重要。其中,醛基与机体组织表面大量的氨基形成席夫碱键共价连接是最广泛的制备生物组织粘合剂的方法。
壳聚糖被认为是一种安全无毒、生物相容性好、可生物降解的天然多糖聚合物,其理化特性已在食品、制药和农药等领域得到利用。CN 113861447 A公开了一种改性羟丙基壳聚糖粘附自愈水凝胶及其制备方法和应用,先用咖啡酸对羟丙基壳聚糖进行化学改性,将咖啡酸键合到羟丙基壳聚糖上,然后复合丙烯酰胺改性,接着通过氧化魔芋葡甘露聚糖和N,N’-亚甲基双丙烯酰胺混合交联剂进行交联,最后保温即得;该水凝胶具有优异的粘附、自愈、力学和溶胀性能。
发明内容
针对上述现有技术,本发明提供了一种基于天然大分子多糖——壳聚糖的生物组织粘合剂。本发明的生物组织粘合剂,具有强大的湿面组织粘附力和出色的止血能力。
本发明是通过以下技术方案实现的:
一种基于壳聚糖的生物组织粘合剂,是通过以下方法制备得到的:
(1)将有机高分子单体和氧化壳聚糖溶解于水中,混匀,得前驱体溶液。
所述有机高分子单体选自丙烯酰胺、丙烯酸、乙二醇或乙烯醇中的任意一种或两种以上。
所述氧化壳聚糖是指多糖分子链上的伯醇基被氧化为醛羰基的壳聚糖,醛羰基化氧化度为45%~80%。
所述有机高分子单体与氧化壳聚糖的重量比为:30~50:1~3。
所述前驱体溶液中,有机高分子单体的浓度为30%~50%(质量体积比,单位g/ml,下同),壳聚糖的浓度为1%~3%。
(2)将自由基引发剂加入前驱体溶液中,混匀,得预聚合溶液。
所述自由基引发剂选自过硫酸铵,其添加量为前驱体溶液的0.1%~1%。
(3)将预聚合溶液过膜并注入封闭玻璃反应模具中,在加热条件下引发聚合,得到生物组织粘合剂。
所述膜的孔径为0.4~0.8μm;所述聚合反应的温度为50~70℃,时间为6~12小时。
进一步地,所述氧化壳聚糖是通过以下方法制备得到的:以天然多糖聚合物——壳聚糖为原料,采用四甲基哌啶氧化物(四甲基哌啶氮氧自由基,TEMPO)选择性催化氧化体系,将多糖分子链上伯醇基氧化为醛羰基,所得氧化壳聚糖为醛基功能化多糖聚合物,其结构式如下:
式中,R为NH2或NHCOCH3。
更进一步地,所述氧化壳聚糖的制备方法包括以下步骤:
(1)将四甲基哌啶氧化物(TEMPO)和氧化剂溶解于水中,形成TEMPO氧化体系。
所述氧化剂选自次氯酸钠。
所述TEMPO氧化体系中,四甲基哌啶氧化物的浓度为0.01%~0.1%,氧化剂的浓度为10%~20%。
(2)将壳聚糖加入TEMPO氧化体系,在常温(20~28℃)、避光条件下反应1~3小时,反应完成后,用有机溶剂洗涤,去除杂质或残余物。
所述反应体系中壳聚糖的浓度为1%~5%。
所述反应过程中维持反应体系的pH值稳定在7.5~8.0,并持续搅拌。
所述洗涤可以用70%~100%的乙醇溶液(体积浓度)进行梯度离心洗涤。
(3)洗涤后的反应产物真空冷冻干燥,得到醛基功能化的氧化壳聚糖。
利用上述方法制备得到的生物组织粘合剂,由有机高分子聚合物(聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、聚乙二醇或聚乙烯醇)和氧化壳聚糖组成,具有强大的湿面组织粘附力和出色的止血能力,可以用在手术或组织创伤的止血闭合和促进创面愈合中,用于制备具有促进手术或组织创伤的止血闭合功能和/或具有促进创面愈合功能的产品(包括制剂或制品)。
上述氧化壳聚糖在制备生物组织粘合剂中的应用。
本发明从席夫碱反应产生的优异组织整合能力出发,通过TEMPO氧化方式改性天然大分子多糖,合成了一种醛基功能化壳聚糖,利用醛基与组织表面大量氨基间的席夫碱键合,制备了一种具有良好的力学性能、强湿态组织粘附性、出色的止血效率以及细胞亲和性与可降解性兼具的生物组织粘合剂,有望应用在救治动脉大出血和急性创伤致内脏不可控出血等医学领域,应用前景良好。
本发明的基于壳聚糖的生物组织粘合剂,以壳聚糖为原料,采用TEMPO氧化体系合成了醛基功能化壳聚糖(壳聚糖分子结构中大量羟基和氨基提供了反应位点),通过改性修饰引入了羧基和醛羰基,既保留了壳聚糖本身的优异性能,又赋予其新的功能活性,扩大了其在临床医学、组织工程上的应用。
本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义。
附图说明
图1:TEMPO氧化改性后壳聚糖的FT-IR谱图。
图2:PAA、PAA-壳聚糖、PAA-羧甲基壳聚糖、PAA-TEMPO氧化壳聚糖在湿态猪皮组织表面间的搭接剪切粘附强度对比。
图3:组织粘合剂密封液体泄漏的离体猪心脏模型示意图,其中,左侧心脏为使用组织粘合剂贴附前的照片,中间心脏为使用组织粘合剂贴附时的照片,右侧心脏为使用组织粘合剂贴附后5s的照片。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。然而,本发明的范围并不限于下述实施例。本领域技术人员能够理解,在不背离本发明的精神和范围的前提下,可以对本发明进行各种变化和修饰。
下述实施例中所涉及的仪器、试剂、材料等,若无特别说明,均为现有技术中已有的常规仪器、试剂、材料等,可通过正规商业途径获得。下述实施例中所涉及的实验方法,检测方法等,若无特别说明,均为现有技术中已有的常规实验方法,检测方法等。
实施例1 TEMPO氧化壳聚糖的制备
在避光条件下,准确称取0.2g的TEMPO,溶解于去离子水中,以200rpm的转速持续搅拌直至溶解均匀。接着缓慢加入200mL主要氧化剂次氯酸钠溶液(有效氯浓度4%),并使用1M盐酸调节pH值为7.8。
将12g的粉末壳聚糖添加到上述TEMPO氧化体系中,在室温下持续缓慢搅拌反应2小时,反应过程中使用0.5M NaOH溶液维持反应体系的pH值稳定。加入无水乙醇(1:10,v/v)以终止氧化反应,并调节pH至7.0,然后静置30min后使得氧化产物沉淀析出。使用梯度乙醇溶液不断反复离心洗涤沉淀6次,以除去未反应完全的试剂或杂质。将氧化产物在超低温冰箱(温度为-80℃)中预冻过夜,然后进行真空冷冻干燥3d,冻干样品置于-20℃避光保存。
采用盐酸羟胺法测定TEMPO氧化壳聚糖的氧化程度,计算得到其醛羰基化氧化度为51.6%。
采用傅立叶变换红外光谱(FT-IR)表征TEMPO氧化壳聚糖的化学结构,实验结果如图1所示,在1743cm-1处出现了一个新的吸收峰,可归属于醛羰基的特征吸收峰,表明壳聚糖成功氧化引入醛羰基。
实施例2生物组织粘合剂的制备
将实施例1中制备得到的TEMPO氧化壳聚糖2克和有机高分子单体丙烯酸30克分散于100ml去离子水中,在室温下以300rpm转速持续搅拌直至得到均一溶液,然后加入2.0mL0.35M自由基引发剂过硫酸铵溶液,使用一次性无菌注射器将水凝胶预聚合溶液注入厚度为100μm的封闭玻璃反应模具中,通过自由基引发聚合反应,在60℃条件下过夜制得水凝胶。水凝胶形成后,将水凝胶浸入75%乙醇溶液中,以除去未反应完全的杂质,然后将其完全干燥。最后将组织粘合剂贴片与干燥剂置于密封袋中,并于-20℃条件下保存备用。
使用500N传感器的微机控制电子万能试验机,以离体猪皮组织为模型,以20mm/min的测试速度进行组织粘合剂搭接剪切拉伸粘附测试,以单一的聚丙烯酸(PAA)、PAA-壳聚糖(CS)、PAA-羧甲基壳聚糖(CMC)为对照(PAA-壳聚糖、PAA-羧甲基壳聚糖的制备方法同PAA-TEMPO氧化壳聚糖,不同之处在于:用天然壳聚糖、羧甲基壳聚糖替换TEMPO氧化壳聚糖)。实验结果如图2所示,在猪皮组织上,单一的聚丙烯酸(PAA)的粘附强度为77kPa,PAA-壳聚糖(CS)的粘附强度为83kPa,PAA-羧甲基壳聚糖(CMC)的粘附强度为104kPa,PAA-TEMPO氧化壳聚糖(TCS)的粘附强度为173kPa。该实验结果说明TCS对组织粘合剂的粘合强度提升起到十分关键的作用,主要是由于TEMPO氧化壳聚糖具有高反应活性的功能化醛基,在微酸性条件下容易与组织表面蛋白中氨基通过席夫碱反应生成亚胺键共价连接,实现对组织的强粘附作用。
实施例3生物组织粘合剂的应用
采用离体猪脏器模型,评估了组织粘合剂在湿润且动态条件下的粘附止血性能。使用新鲜的猪心脏为模型进行体外粘附止血实验。在猪心脏上穿刺直径为10~20mm的孔洞,然后将20mL/min液体流量的灌注管***猪心脏模拟大出血。使用组织粘合剂(实施例2制备)贴附到受损器官部位并按压5s后密封切口,监测组织粘合剂的液体泄漏密封情况。
实验结果如图3所示,组织粘合剂可以直接应用于脏器破损部位,在温和压力(大约1kPa)按压5s后实现紧密粘附并形成液体密封,未发现破损处液体渗漏。虽然已经开发了一些对器官组织以及颈动脉具有较强粘附力的医用粘合剂,但它们通常依赖于恶劣的触发条件,如紫外线照射和/或长时间(超过3min)施加较大压力以形成牢固的粘合作用力,这限制了它们在临床应用中的高效性。本发明制备的生物组织粘合剂能够简便、即时实现撕裂内脏高效快速止血,是现有手术缝线或缝合钉的一个很好的替代品,并有潜力在临床实践中应用。
给本领域技术人员提供上述实施例,以完全公开和描述如何实施和使用所主张的实施方案,而不是用于限制本文公开的范围。对于本领域技术人员而言显而易见的修饰将在所附权利要求的范围内。
Claims (10)
1.一种基于壳聚糖的生物组织粘合剂的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)将有机高分子单体和氧化壳聚糖溶解于水中,混匀,得前驱体溶液;
所述有机高分子单体选自丙烯酰胺、丙烯酸、乙二醇或乙烯醇中的任意一种或两种以上;
所述氧化壳聚糖是指多糖分子链上的伯醇基被氧化为醛羰基的壳聚糖;
(2)将自由基引发剂加入前驱体溶液中,混匀,得预聚合溶液;
(3)将预聚合溶液过膜并注入封闭玻璃反应模具中,在加热条件下引发聚合,得到生物组织粘合剂。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述氧化壳聚糖是通过以下方法制备得到的:以壳聚糖为原料,采用四甲基哌啶氧化物选择性催化氧化体系,将多糖分子链上伯醇基氧化为醛羰基;
所述氧化壳聚糖的醛羰基化氧化度为45%~80%。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述氧化壳聚糖的制备方法包括以下步骤:
(1)将四甲基哌啶氧化物和氧化剂溶解于水中,形成TEMPO氧化体系;
(2)将壳聚糖加入TEMPO氧化体系,在避光条件下反应1~3小时,反应完成后,用有机溶剂洗涤,去除杂质或残余物;
(3)洗涤后的反应产物干燥,得到醛基功能化的氧化壳聚糖。
4.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于:所述步骤(1)中,氧化剂选自次氯酸钠;
所述TEMPO氧化体系中,四甲基哌啶氧化物的浓度为0.01%~0.1%,氧化剂的浓度为10%~20%。
5.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于:所述步骤(2)中,反应体系中壳聚糖的浓度为1%~5%;
所述反应过程中维持反应体系的pH值稳定在7.5~8.0,并持续搅拌;
所述有机溶剂选自乙醇溶液、无水乙醇。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述有机高分子单体与氧化壳聚糖的重量比为:30~50:1~3;所述前驱体溶液中,有机高分子单体的浓度为30%~50%,壳聚糖的浓度为1%~3%。
7.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述自由基引发剂选自过硫酸铵;
所述膜的孔径为0.4~0.8μm;所述聚合反应的温度为50~70℃,时间为6~12小时。
8.利用权利要求1~7中任一项所述的制备方法制备得到的生物组织粘合剂。
9.权利要求8所述的生物组织粘合剂在制备具有促进手术或组织创伤的止血闭合功能和/或具有促进创面愈合功能的产品中的应用。
10.氧化壳聚糖在制备生物组织粘合剂中的应用,所述氧化壳聚糖是指多糖分子链上的伯醇基被氧化为醛羰基的壳聚糖。
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