CN114470134B - 一种治疗慢性萎缩性胃炎的复方中药组合物及应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗慢性萎缩性胃炎的复方中药组合物，包括如下重量份的原料：乌梅10‑15份，徐长卿10‑15份，太子参10‑15份，片姜黄6‑10份，佛手6‑10份，莪术8‑10份，白花蛇舌草10‑15份，石见穿15‑30份，炒薏苡仁20‑30份，炒刺猬皮6‑10份。本发明还公开了上述治疗气虚血瘀型慢性萎缩性胃炎的复方中药组合物在制备慢性萎缩性胃炎的药物中的应用。本发明的复方中药组合物具有抗肿瘤预防癌前病变，减少CAG癌变率的作用；能够改善血流动力学及血液流变学，改善黏膜缺血及缺氧等低下的营养状态；促进胃液的分泌，增加食欲；提高机体免疫力；抗疲劳及氧化；且对多种致病菌有抗菌作用等。

Description

一种治疗慢性萎缩性胃炎的复方中药组合物及应用

技术领域

本发明涉及一种治疗慢性萎缩性胃炎的复方中药组合物及应用，属于医药研发技术领域。

背景技术

慢性萎缩性胃炎(Chronic atrophic Gastritis，CAG)是一种特殊类型的慢性胃黏膜炎症疾病，黏膜变薄，皱襞变平甚至是消失，腺体数量减少，局部组织可发生再生，形成颗粒增生或者息肉，日久病情严重肠上皮细胞代替原有的胃黏膜上皮细胞，有一定癌变的风险，病情反复，难以治愈，且治愈后亦可复发。以老年患者居多，但近年来因饮食习惯的改变、生活压力的增大及先天因素的影响等年轻患者日趋增多。因此在CAG癌变前，如何进行有效的病人管理及干预阻断，降低CAG癌变率和死亡率，成为消化科一个亟待解决的难题。

根据CAG临床表现，现代医家多将其归于“胃脘痛”、“痞满”、“嘈杂”等范畴，中医病因病机主要为脾胃虚弱，气血津液生化不足是CAG的发病之本，气滞、痰热、瘀血为发病之标。《慢性萎缩性胃炎中医诊疗共识意见》将CAG分为以下六证型：1、肝胃不和证，2、脾胃虚寒证，3、肝胃郁热证，4、湿热蕴胃证，5、胃阴不足证，6、瘀血阻络证。治疗上常选用柴胡舒肝散疏肝理气，和胃降逆；化肝煎合左金丸加减清肝泻热，和胃止痛；黄芪建中铁加减温中健脾，和胃止痛；连朴饮加减清热化湿，和中醒脾；一贯煎合芍药甘草汤加减养阴和胃，理气止痛；失笑散合丹参饮加减理气活血，化瘀止痛。中成药对于逆转、减缓萎缩进展也有着一定疗效，临床上常用中成药有胃复春、荆花胃康胶丸、气滞胃痛颗粒、温胃舒胶囊、胃苏颗粒等等。

目前临床医学认为CAG不可治愈，其病理上的改变(萎缩、肠化、异型增生)亦不可逆转，主要治疗手段有：根治幽门螺旋杆菌、保护胃黏膜、抑酸抗酸、内镜下微创治疗、增强胃肠道动力及精神类药物的运用等。但是无法做到根治，且相关药物有一定的副作用；与此相反，近年来有关中医药治疗CAG的临床报道越来越多，且疗效得到了社会的肯定，中医药主要通过以下方法治疗CAG：辨证论治、中成药、针灸治疗及中西医结合等，更有不少医家经过多年的临床实践研究，创造个人的经验方，对CAG病理类型的逆转具有显著的疗效。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中存在的不足，提供一种治疗慢性萎缩性胃炎的复方中药组合物及应用，该复方中药组合物健脾气，滋胃阴，消瘀血，止胃痛，清毒邪，散癌肿，且益气无拥塞之弊，补阴无滋腻之嫌，活血无耗血之害，构成合理，补气化瘀；全方共奏疏通厥少、益气养阴、健脾益气、养阴和胃、化瘀止痛之效；并具有预防癌前病变、抗肿瘤，改善胃黏膜的微循环，促进黏膜修复，抑菌抗炎止痛，提高机体免疫力等作用，可有效治疗气虚血瘀型CAG。

本发明的第一个目的通过以下的技术方案实现：

一种治疗慢性萎缩性胃炎的复方中药组合物，其特征在于：该复方中药组合物包括如下重量份的原料：乌梅10-15份，徐长卿10-15份，太子参10-15份，片姜黄6-10份，佛手6-10份，莪术8-10份，白花蛇舌草10-15份，石见穿15-30份，炒薏苡仁20-30份，炒刺猬皮6-10份。

作为本发明的进一步改进，所述复方中药组合物还包括针对气滞不畅较甚者的第一随证加减方，所述第一随证加减方加用郁金6-10份、枳壳6-15份、桔梗6-10份、八月札6-9份。

作为本发明的进一步改进，所述复方中药组合物还包括针对阴虚甚者的第二随证加减方，所述第二随证加减方去用白花蛇舌草，加用麦冬10-15份、南沙参10-15份和干石斛10-12份。

作为本发明的进一步改进，所述复方中药组合物还包括针对中气下陷者的第三随证加减方，所述第三随证加减方加用柴胡6-10份和升麻6-10份。

作为本发明的进一步改进，所述复方中药组合物还包括针对腹痛者的第四随证加减方，所述第四随证加减方加用延胡索6-10份、九香虫6-9份、小茴香3-6份。

作为本发明的进一步改进，所述复方中药组合物还包括针对虚寒者的第五随证加减方，所述第五随证加减方加用制附片5-10份、干姜6-10份和吴茱萸3-6份。

作为本发明的进一步改进，所述复方中药组合物还包括针对血瘀者的第六随证加减方，所述第六随证加减方加用鸡血藤12-15份和失笑散6-9份。

作为本发明的进一步改进，所述复方中药组合物还包括针对泛酸者的第七随证加减方，所述第七随证加减方加用枇杷叶6-10份、煅瓦楞子10-15份、浙贝母10-12份和乌贼骨10-15份。

本发明的第二个目的是提供所述的治疗慢性萎缩性胃炎的复方中药组合物在制备慢性萎缩性胃炎的药物中的应用。

1、本发明的组方方义如下：

梅卿汤以乌梅、徐长卿为君药。商洪涛教授治疗脾胃病时特别重视肝木与胃土的关系，五行之生克，木动必犯土，土虚木必乘，故脾胃虚弱常招致肝乘。《长沙药解》曰：“乌梅，味酸，性涩，入足厥阴肝经”，因此，商教授用乌梅泄肝舒脾、理气滋阴、疏通厥少、泻木培土，以防肝乘，脾胃更虚。著名医家叶天士也重视五行相生相克学说，提出“治脾胃必先治肝”、“治胃必佐泄肝”，强调泻厥阴养阳明，常在补气健脾方中加乌梅以泄肝。《本草纲目》记载乌梅：“治久嗽……反胃噎膈”；《本草拾遗》记载其可：“止渴调中……止吐逆”；《药性赋》记载乌梅的作用有：“主泄痢调胃和中”。胃喜润而恶燥，乌梅亦可养阴和胃，增强食欲。徐长卿能益气活血、通络止痛，《别录》载其：“益气”，《中国药植志》：“治一切痧症……肚痛，胃气痛，食积……”。CAG日久脾胃虚弱，气血生化不足，胃失濡养，不荣则痛；久病瘀血形成，不通则痛。而徐长卿有较好的止痛作用，广泛地用于各种痛症，适用于CAG患者脾胃气虚、瘀血停胃所致的胃痛。乌梅、徐长卿均可敛气下行，两者相配，一肝一胃，一补一通，一滋一行，使滋阴不碍气行，行气亦不伤阴，气阴双补益瘀血之行，肝胃合调，共奏益气滋阴活血之功。

太子参入脾经，能益气健脾，《陕西中草药》载其：“补气益血，健脾生津”，《本草再新》谓：“补脾土”；佛手既能疏肝理气，又能和胃止痛，《本经逢原》载佛手：“专破滞气”；二药共为臣药。气机升降之枢纽在于脾胃，脾胃气虚，无力运行，气机不利，招致胃脘不适。补气之太子参配合理气之佛手，一补一通，补而不滞；同时气为血之帅，气行则血行，血行则痛止，补气行气，则瘀血自然祛除，此为气血同治之法也。二药合用加强健脾益气、和胃止痛之力，同时借梅卿敛降之功，使津生有源，中土得润，气行得助，进而推陈致新，促进萎缩的胃黏膜得换新生。

佐以片姜黄、莪术二药通行气血，气血津液得以在胃中宣畅，破气血不行所成之瘀滞，去旧以求生新。《本草述》姜黄：“治……痞证，胀满喘噎，胃脘痛”；《日华子本草》记载莪术：“开胃，消食”；《本草经疏》：“蓬莪术……能破气中之血”。二药重行气活血化瘀，有破气耗气之嫌，若脾胃虚弱较甚，可酌情减量。白花蛇舌草尤善清热解毒消肿，可散已成之癥结、清久积之瘀热，《广西中药志》中记载其可治癌肿，可延缓CAG因瘀致癌的病机转化。

使药为石见穿、炒薏苡仁、炒刺猬皮三味药，加强解毒散结，渗湿健脾，化瘀止痛之功。石见穿，主产于江苏，性味苦，辛，平，具有清热解毒，活血利气，止痛之功效。《上浙江民间常用草药》载其可“活血化瘀，止血，解毒，消肿。”石见穿在中医临床上常用于治疗各类感染性疾病，如胃炎、肝炎、乳腺炎、痈肿疮毒和妇科疾病如输卵管阻塞性***、子宫内膜异位症等。薏苡仁，性味甘、淡、凉，归脾、胃、肺经，具有利水渗湿，健脾止泻，除痹排脓，解毒散结之用。《本草从新》中记述薏苡仁“微寒而属土，阳明(胃)药也，……泻水所以益土，故健脾”。陈士铎夸薏苡仁“其妙在利水而又不耗真。”炒制后产生的香味可以益脾，增加健脾止泻的作用。

刺猬皮药性苦，平。归脾、胃、大肠经。其化学成分主要由上层的刺(角蛋白)以及下层的真皮层(主要为胶原与其他蛋白质如弹性硬蛋白和脂肪等)组成。刺猬皮具有降气化瘀止痛，收敛止血、固精之功效，有助于缓解胃脘疼痛，促进平滑肌蠕动及溃疡修复。《本草》记载："主五痔阴蚀下血，赤白五色，血汁不止，阴肿痛引腰背，酒煮杀之”。唐·孟诜言：“烧灰酒服治胃逆，又煮汁服止反胃。”临床常用于胃脘疼痛、脱肛、痔疮出血、遗精、遗尿等症的治疗。此方中，刺猬皮配合佐药片姜黄、莪术加强活血散瘀止痛、疏降胃气之功。上述诸药合用，标本兼治。

现代药理研究已表明，乌梅具有抗肿瘤作用，能诱导癌细胞凋亡；能增强机体免疫力，且有抑制多种细菌生长等作用。徐长卿止痛效果较好，能对抗炎症介质，也有调节免疫、抗肿瘤等作用。太子参能保护胃肠黏膜，可抗疲劳、增强免疫。佛手能抑菌消炎、抗肿瘤、抗内皮细胞衰老。片姜黄有抗肿瘤、抗炎锁痛、抗血栓凝血、增强机体免疫等作用。莪术有明显的抗肿瘤作用，且能抗血栓形成、消炎镇痛。白花蛇舌草对多种癌症有效，广泛应用于抗癌治疗中，且能抑制炎症反应。石见穿具有良好的抗癌效果，对多种恶性肿瘤均有较好治疗作用。已有研究发现，石见穿有效成分总甾醇对人胃癌细胞SGC-7901具备显著抑制其增殖的功效，并且石见穿总甾醇的细胞毒性作用能促进人胃癌细胞SGC-7901的凋亡。薏苡仁中甘油三酯类成分具有抗肿瘤作用，临床上以薏苡仁油为主要原料的康莱特注射液已广泛用于癌症的治疗，近年来随着国内外对薏苡仁的研究不断深入，其镇痛抗炎、降压、改善糖脂代谢、调节肠道菌群、美白等作用也得到证实，说明薏苡仁具有广阔的开发前景。

综上所述，梅卿汤具有疏通厥阴少阳、益气滋阴活血、健脾益气、养阴和胃、化瘀止痛的功效；并有预防癌前病变、抗肿瘤，改善胃黏膜的微循环，促进黏膜修复，抑菌抗炎止痛，提高机体免疫力等作用。

2、方中具体药物介绍：

(1)乌梅：味酸涩，性平，归脾、肺、大肠、肝经，具有增加食欲、行气滋胃阴、生津止渴、安蛔止痛等功效。CAG病久必将影响脾胃功能，使其腐熟运化功能失司，纳食减少，而乌梅具有增加食欲的作用，可以加快CAG病情的康复；乌梅滋养阴液，即可增加胃液滋养胃黏膜，且可增加大肠津液，可为缓解便秘患者的痛苦；《本草纲目》中记载其可“解鱼毒，马汉毒，硫磺毒”，通过翻阅现代相关文献也证实了乌梅具有消毒的功效，可以降低邪毒与食物混合后经过脾胃腐熟运化进入人体给患者带来的风险。现代药理作用研究方面：①抗菌作用：乌梅具有抑制包括幽门螺旋杆菌、绿脓杆菌、大肠杆菌在内的多种细菌的作用；②抗肿瘤作用：郭继龙通过动物实验证明乌梅具有抑制肿瘤生长的作用；③乌梅可增强机体的免疫力和抗疲劳作用。

(2)徐长卿：味辛，性温，归胃、肝经，具有益气活血、通络止痛的作用。《别录》中言徐长卿：“益气”；CAG日久脾胃气血生化不足，胃失濡养，不荣则痛，再则久病瘀血形成，阻碍血液的运行，不通则痛，而徐长卿具有很好通络止痛的疗效，《中国药植志》中曾记载其：“治一切痧症和肚痛，胃气痛，食积，霍乱”；徐长卿功善活血，在《贵州民间方药集》中有其“通经活血”的记载，在妇人其不仅可治胃脘部血络不通，还可治疗崩漏。现代药理作用研究方面：①抗炎作用：徐长卿可通过抑制白细胞介素-8、肿瘤坏死因子及乳酸脱氢酶(LDH)达到炎症修复的作用，改善组织血流供应及缺氧状态；②免疫调节作用：徐长卿多糖促进淋巴及脾细胞增生；③抗肿瘤作用：林丽珊等发现徐长卿多糖对实体瘤、移植性腹水癌等肿瘤具有抑制作用。

(3)太子参：味甘微苦，性平，归脾、肺、心三经，具有益气健脾、生津润肺的功效。太子参健脾益气，可以缓解患者因脾气虚引起的胃脘隐痛、腹泻便溏、四肢疲软、少气懒言、脏器下垂等症，《陕西中草药》中明确记载其可治久病体虚、脾虚腹泻等；在《临症指南医案·脾胃》中明确记载胃阴不足患者饥饿感明显但纳食则不佳，之所以出现这种状态是因为阴虚则阳亢，虚火消耗水谷所以患者饥饿感明显；但又因阴液不足，腐熟受纳功能失常导致患者食欲不佳。太子参为清补之品，胃阴得充，虚火得抑，则可强健受纳腐熟功能，改善纳食，关于太子参治疗消化不良在《江苏植药志》中亦有记载。现代药理作用研究方面：①增强免疫作用：龚祝南等发现太子参能显著改善小鼠免疫低下及脾虚的状态，太子参可增加小鼠脾脏及胸腺的重量；②抗疲劳抗应激作用：高月娟等发现太子参汤液能增强小鼠对环境变化的适应能力，延长其在高温及低氧的环境中的生存时间，增强其抗应激能力。秦汝兰发现太子参抗疲劳，可很好的改善患者注意力不集中、情绪低落、对事物缺乏兴趣等疲劳状态；③脾胃病方面：太子参可改善脾虚引起的消化不良，增强小肠吸收功能；④抗肿瘤抑制多种癌症的发病及降低其死亡率。

(4)片姜黄：味苦辛，性温，归肝、脾经，具有通络止痛、破血行气的功效。《本草述》中明确记载姜黄可治疗胃脘痛、痞证、胀满等；陈藏器曾言姜黄“破血立通，下气最速”，凡是因气滞血瘀、经络不通引起的脘腹刺痛、痞胀不适、舌质紫暗伴有瘀点瘀斑、舌下静脉淤滞等皆可用姜黄。不过因姜黄行气破血之力较强，商教授强调如若患者以虚症为主，则应慎用。现代药理作用研究方面：①抗菌抗炎作用：胡晨霞通过实验研究证实姜黄水可减轻大鼠滑膜炎；②抗肿瘤作用：姜黄抑制癌细胞，且当与胡萝卜比例为8：2时，协同作用明显；③抗氧化作用：姜黄素通过维持氧化酶活性、抑制脂过氧化及提高细胞内还原型谷胱甘肽等实现其清除氧自由基抗氧化作用。

(5)莪术：性温，味苦辛，归脾、肝经，具有破血行气、消积止痛的功效。贾所学曾在《药品化义》中记载莪术可破气中之血，消积散结，具有治疗积聚、血瘀引起的各部位刺痛等作用；且可消食积。莪术为耗血之品，不可长期过量服用，脾胃虚者服用可耗损真气，使虚者益虚，关于这点在缪希雍的《本草经疏》中有详细记载。现代药理作用研究方面：①抗肿瘤作用：徐立春等发现莪术能抑制皮下肿块的生成及增长，阻止胃黏膜癌细胞向远处转移，延长小鼠带瘤生存的寿命；②抗炎作用：莪术能抑制金黄色葡萄球菌、霍乱孤苗等细菌的生长；③抗凝血作用：莪术具有改善血流动力学、血液流变学及抗血栓的作用。

(6)白花蛇舌草：味苦淡，性寒，归脾、心、肝、经，具有清热解毒、消痈散结的功效。《广西中草药》言其解毒，可以抵抗入侵的外邪。蛇舌草可散结，可以消因瘀血引起的胃黏膜增生颗粒。《广西中药志》中记载其可治癌肿，可延缓CAG因瘀至癌的病机转化。现代药理作用研究方面：①抗肿瘤作用：白花蛇舌草通过各种不同的信号途径激活细胞的死亡程序，引起肿瘤细胞的凋亡；②抗氧化：杨新周通过研究发现与甲醇超声提取及丙酮搅拌提取法相比，乙醇回流白花蛇舌草提取物体外抗氧化活性最强；③免疫调节作用：蛇舌草提取物通过刺激机体的免疫***杀伤或吞噬肿瘤细胞来实现提高人体免疫力的功效。

(7)佛手：佛手性温，味酸、辛、苦，归脾、肺、肝经，具有舒肝理气、和胃止痛的功效。在理气的同时不伤阴液，可以治疗因气虚无力运行导致气滞所产生的胃脘痞胀不适、食少呕吐等。《随息居饮食谱》中言其助消化，止胃痛。佛手疏肝解郁，可减少情志不畅给患者带来的不利影响。现代药理作用研究方面：①抑菌抗炎作用：郭卫东等发现佛手对金黄色葡萄球菌、枯草杆菌等细菌有较明显的抑制作用，王建英等发现金佛手挥发油能有效的抑制小鼠炎症；②增强免疫力作用：黄玲等发现佛手可明显提高因化疗药物引起免疫功能低下的小鼠腹腔巨噬细胞吞噬百分率、吞噬指数及淋巴细胞百分比；③抗肿瘤作用：吕学维等发现佛手挥发油可有效的抑制B16黑色素瘤细胞增殖，且与剂量呈量效关系。

(8)石见穿：性苦辛、平，具有清热解毒、活血利气、止痛的功效。用于胃脘胀痛，痈肿。《浙江民间常用草药》记载其能活血化瘀，止血，解毒，消肿。石见穿在中医临床上常用于治疗各类感染性疾病，如胃炎、肝炎、乳腺炎、痈肿疮毒和妇科疾病如输卵管阻塞性***、子宫内膜异位症等。现代药理作用研究方面：石见穿具有良好的抗癌效果，对多种恶性肿瘤均有较好治疗作用。研究表明，石见穿有效成分总甾醇对人胃癌细胞SGC-7901具备显著抑制其增殖的功效，且石见穿总甾醇的细胞毒性作用能促进人胃癌细胞SGC-7901的凋亡。

(9)炒薏仁：性甘、淡、凉，归脾、胃、肺经，具有利水渗湿，健脾止泻，除痹，排脓，解毒散结之功效。《本草纲目》言：“薏苡仁，阳明药也，能健脾益胃…土能胜水除湿，故泄泻、水肿用之。”《本草从新》中记述薏苡仁“微寒而属土，阳明(胃)药也，……泻水所以益土，故健脾”。陈士铎亦夸薏苡仁“其妙在利水而又不耗真。”炒制后的薏苡仁产生的香味可以益脾，增加健脾止泻的作用。现代药理作用研究方面：薏苡仁中甘油三酯类成分具有抗肿瘤作用，临床上以薏苡仁油为主要原料的康莱特注射液已广泛用于癌症的治疗，近年来随着国内外对薏苡仁的研究不断深入，其镇痛抗炎、降压、改善糖脂代谢、调节肠道菌群、美白等作用也得到证实，说明薏苡仁具有广阔的开发前景。

(10)刺猬皮：性苦，平。归脾、胃、大肠经。其化学成分主要由上层的刺(角蛋白，(Keratin))以及下层的真皮层(主要为胶原(Collagen)与其他蛋白质如弹性硬蛋白(Elastin)和脂肪)组成。刺猬皮具有降气化瘀止痛，收敛止血、固精之功效。《本草》记载："主五痔阴蚀下血，赤白五色，血汁不止，阴肿痛引腰背，酒煮杀之”。唐·孟诜言：“烧灰酒服治胃逆，又煮汁服止反胃。”临床发现，刺猬皮有助于缓解胃脘疼痛，促进平滑肌蠕动及溃疡修复，临床常用于胃脘疼痛、脱肛、痔疮出血、遗精、遗尿等症的治疗。

综上所述，该方健脾气，滋胃阴，消瘀血，止胃痛，清毒邪，散癌肿，且益气无拥塞之弊，补阴无滋腻之嫌，活血无耗血之害，构成合理，补气化瘀。全方共奏益气养阴、行气化瘀、清利湿热之效，可有效的治疗气虚血瘀型CAG。

本发明与现有技术相比，具有如下优点：

本发明的复方中药组合物具有抗肿瘤预防癌前病变，减少CAG癌变率的作用；能够改善血流动力学及血液流变学，改善黏膜缺血及缺氧等低下的营养状态；促进胃液的分泌，增加食欲；提高机体免疫力；抗疲劳及氧化；且对多种致病菌有抗菌作用等。

附图说明

图1为本发明实施例1中梅卿汤旧方组及梅卿汤改良方组治疗前后(疗程>6个月)胃粘膜病理评分及中医症状积分变化柱形图。

图2为本发明实施例1中梅卿汤旧方组及梅卿汤改良方组治疗前后(疗程<6个月)胃粘膜病理评分及中医症状积分变化柱形图。

图3为本发明实施例2中给药12周后各组大鼠胃粘膜病理改变电镜图。

图4为本发明实施例2中治疗前后各组大鼠血清PGI、PGII及PGI/PGII表达水平柱形图。

具体实施方式

下面结合具体附图和实施例对本发明作进一步说明。

实施例1：复方中药组合物治疗气虚血瘀型慢性萎缩性胃炎的疗效观察

1.研究对象：

1.1病例来源：

所有病例资料均来源于2017年01月-2021年12月，就诊于江苏省中医院消化内镜门诊的符合纳入及排除标准的气虚血瘀型慢性萎缩性胃炎患者。本回顾性研究以2019年01月为界，2019年01月以前均为梅卿汤旧方，2019年01月以后为梅卿汤改良方(即本发明的复方中药组合物的配方)，共纳入148例患者，其中男性71例，年龄26～77岁，年龄(51±12.73)岁；女性77例，年龄31～78岁，年龄(43.5±12.02)岁。

1.2诊断标准：

1.2.1西医诊断标准：

参照《中国慢性胃炎共识意见(2017年，上海)》及《中药新药临床研究指导原则》(2002年)关于慢性萎缩性胃炎伴/不伴轻、中度异型增生的内镜诊断标准及病理诊断标准。

①临床表现：

CAG临床表现个体差异较大，甚至部分患者可无特殊不适。其中最常见的临床表现有上腹部胀满、隐痛不适，有时也表现为烧心、反酸等，严重时可有纳差、乏力等症状。

②内镜诊断：

CAG内镜下可见黏膜红白相间，以白相为主，皱襞变平甚至消失，部分黏膜血管显露；可伴有黏膜颗粒或结节状等表现。

③病理诊断：

胃黏膜病理学评分参照《中国慢性胃炎共识意见(2017年，上海)》及新悉尼***的直观模拟评分法，将慢性炎症、活动度、萎缩、肠上皮化生、异型增生分为无、轻、中、重4个等级，分别赋予0、1、2、3分。患者分别于治疗前及治疗后6个月进行胃镜检查。

胃黏膜病理疗效标准参照《慢性萎缩性胃炎中西医结合诊疗共识意见(2017年)》中按照改良悉尼***对萎缩、肠上皮化生及异型增生的程度分级，根据病理程度变化分为进展、稳定、改善。胃黏膜病理改善的有效率＝(治愈+显效+好转)/总例数×100％。

1.2.2中医诊断标准：

参照《慢性萎缩性胃炎中西医结合诊疗共识意见(2017年)》及《中药新药临床研究指导原则》(2002年)制定。

气虚血瘀型CAG主证：①胃脘隐痛或刺痛，或痞胀不适；②舌质暗或有瘀点、瘀斑；③倦怠乏力；次证：①食少纳呆；②气短懒言；③嗳气反酸；④脉细涩或脉细弦。

具备主证①②两项，加上主证③或2项次证即可诊断。

1.3纳入及排除标准：

1.3.1纳入标准：

①内镜及病理诊断标准参照《中国慢性胃炎共识意见(2017年，上海)》，纳入的患者通过内镜及病理检查为慢性萎缩性胃炎伴/不伴轻、中度异型增生的患者；

②既往通过呼气试验诊断为Hp感染，并通过规范根除治疗后Hp转为阴性者；Hp阳性者，则进行根除治疗且成功后予以纳入；

③中医辨证以气虚血瘀证为主；

④年龄18～80岁，性别不限；

⑤就诊短期内未曾服用相关治疗药物；

⑥自愿服用梅卿汤，愿意配合CAG治疗与复查者，并签署知情同意书。

1.3.2排除标准：

①有胃部手术史；

②病理活检提示有高级别上皮内瘤变(HGIN)者；

③长期服用非甾体类消炎药、质子泵抑制剂、H2受体阻滞剂；

④伴影响研究评价的严重疾病，如严重的血液病、肝病、心脏病、肾脏病、恶性肿瘤、精神疾病者；

⑤妊娠期、哺乳期妇女；

⑥对本研究所用药物过敏者；

⑦参加本项目前3个月内参加过其他药物临床研究；

⑧不能正确表达主观感受，不能合作，或依从性差者。

1.4脱落、剔除标准：

①因故未能完成梅卿汤疗程者；

②服用梅卿汤期间出现严重不良反应者；

③依从性差，难以评价梅卿汤或叶酸的治疗效果者。

2.分组与治疗方法：

2.1分组方法：

经过前期整理汇总，我们将符合纳排标准的气虚血瘀型CAG患者以2019年01月为界，分为梅卿汤改良方组和梅卿汤旧方组，其中，梅卿汤改良方组共纳入85例(疗程>6个月共44例，疗程<6个月共41例)，梅卿汤旧方组共纳入63例(疗程>6个月共33例，疗程<6个月共30例)。

2.2治疗方法：

(1)梅卿汤改良方治疗组：

梅卿汤改良方的主要药物组成为：乌梅15g，徐长卿15g，太子参15g，佛手10g，片姜黄10g，莪术10g，白花蛇舌草10g，石见穿15g，炒薏仁30g，炒刺猬皮10g。

加减：气滞较甚者加用枳壳、桔梗等行气通滞；血瘀较明显者加用五灵脂、蒲黄、鸡血藤等活血补血；阴虚甚者去白花蛇舌草加用麦冬、沙参、石斛、玉竹等滋养阴液；阳虚者加用制附片、干姜、吴茱萸等散寒暖中；中气下陷者加用柴胡、升麻等升提中气；腹痛者加用延胡索、九香虫等通络止痛。

(2)梅卿汤旧方治疗组：

梅卿汤旧方的主要药物组成为：乌梅15g，徐长卿15g，太子参15g，佛手10g，片姜黄10g，莪术10g，白花蛇舌草10g。

加减：气滞较甚者加用枳壳、桔梗等行气通滞；血瘀较明显者加用五灵脂、蒲黄、鸡血藤等活血补血；阴虚甚者去白花蛇舌草加用麦冬、沙参、石斛、玉竹等滋养阴液；阳虚者加用制附片、干姜、吴茱萸等散寒暖中；中气下陷者加用柴胡、升麻等升提中气；腹痛者加用延胡索、九香虫等通络止痛。

中药均由商洪涛主任门诊开立，江苏省中医院(南京中医药大学附属医院)药房提供，水煎，每次250ml，早晚饭后温服。疗程上由于采用回顾性分析，临床用药等现实条件所限，疗程在4-72周。

3.观察指标：

3.1临床症状：症状评判标准参照2002年《中药新药临床研究指导原则》制定。

观察治疗前后患者胃脘部刺痛或隐痛、痞胀不适、倦怠乏力、食少纳呆、气短懒言、嗳气反酸症状积分变化情况。各症状按“无、轻、中、重”不同程度分别记为“0、1、2、3”分。

3.2胃镜病理：参照2017年《中国慢性胃炎共识意见》制定。

萎缩可分为“无、轻、中、重”4个等级，分别记为“0、1、2、3”分；活动度(IM)可分为“无、轻、中、重”4个等级，分别记为“0、1、2、3”分，异型增生分为“无、低级别、中级别、高级别”4个等级，分别记为“0、1、2、3”分。

4.疗效评价：参照2002年《中药新药临床研究指导原则》第五章第一节制定。

(1)治愈：治疗结束后，临床症状消失，证候积分减少≥95％；病理活检示萎缩、IM及IN恢复正常或消失；

(2)显效：治疗结束后，主要症状消失，证候积分较前减少≥70％；病理活检示萎缩、IM及IN减轻2个级度或恢复正常；

(3)有效：治疗结束后，主要症状明显减轻，证候积分较前减少≥30％；病理活检示萎缩、IM及IN减轻；

(4)无效：症状、病理活检提示没有改善甚至加重。

5.数据处理方法：

5.1统计分析：

采用SPSS 26.0进行统计分析。二分类变量采用卡方检验或Fisher精确检验；等级资料采用非参数检验，组间比较时采用Mann-Whitney U检验，组内比较时采用Wilcoxon符号秩检验；符合正态分布的计量资料采用t检验；P<0.05表明差异具有统计学意义。

5.2数据挖掘：

对纳入的临床资料中的中药汤剂进行筛选后，将详细方药、剂量及相关病历及临床检验、检查资料录入Excel***；为确保录入信息的准确度，在完成录入后，由2人对已录入的数据信息进行审核校对。

6.研究结果：

6.1梅卿汤旧方、梅卿汤改良方治疗前后(疗程>6个月)胃粘膜病理(慢性炎症、萎缩、肠上皮化生、活动度、异型增生、总分)改善情况分析：

与治疗前相比，疗程超过6个月的梅卿汤旧方(P＝0.000727)和梅卿汤改良方胃粘膜萎缩评分(P<0.000001)均较前明显改善，其中梅卿汤改良方组优于梅卿汤旧方组；并且两方总评分较较治疗前均明显降低(P<0.000001)；值得注意的是，梅卿汤改良方组治疗6个月可以有效改善胃粘膜肠上皮化生(P＝0.001649)及异型增生(P＝0.001894)，旧方组治疗前后对于胃肠上皮化生和异型增生无明显改善作用，具体参见图1A,B。

6.2梅卿汤旧方、梅卿汤改良方治疗前后(疗程>6个月)中医症状积分比较：

梅卿汤改良方和旧方治疗后，除了嗳气反酸症状积分治疗前后无明显改善(P>0.05)，其余各单项症状积分及总积分均较前明显降低(P<0.01)。(详见图1C,D)

6.3梅卿汤旧方、梅卿汤改良方治疗前后(疗程<6个月)胃镜病理(慢性炎症、萎缩、肠上皮化生、活动度、异型增生、总分)改善情况分析：

同样地，我们分析了疗程不足6个月后的患者使用两方在胃镜病理各项评分的改变情况，我们发现，当中药疗程小于6个月时，梅卿汤旧方组各项病理评分较前虽无明显降低，但在改善异型增生方面有着降低的趋势(P＝0.0529)；与旧方相比，梅卿汤改良方组可以有效降低胃粘膜异型增生(P＝0.000030)及总病理评分(P＝0.000658)，具体参见图2A,B。

6.4梅卿汤旧方、梅卿汤改良方治疗前后(疗程<6个月)中医症状积分比较我们发现梅卿汤改良方和旧方治疗6个月内的患者，各单项中医症状积分及总积分均较前明显改善(P<0.01)，然而，两组的嗳气反酸症状积分治疗前后无明显改善(P>0.05)，具体参见图2C,D。

实施例2：本发明的复方中药组合物治疗大鼠慢性萎缩性胃炎的动物实验一、材料和方法

(一)实验动物及分组：SPF级8周龄SD雄性大鼠(斯贝福(北京)生物技术有限公司，许可证号：SCXK(京)2016-0002)48只，体重210-250g，分为6组，每组8只。组别分别为：A.空白对照组、B.病理模型组、C.高剂量梅卿汤旧方组、D.低剂量梅卿汤改良方组、E.中剂量梅卿汤改良方组、F.高剂量梅卿汤改良方组。动物喂养在江苏省中医院(南京中医药大学附属医院)动物实验中心，实验室温度18～22℃，相对湿度40～60％。

(二)MNNG溶液的制备

将MNNG试剂(东京化成工业株式会社，批号WMUSI-U)配成10mg/ml的母液，约10天配制1次。母液具体配置方法如下：称取5g(含水50％)MNNG试剂，加入无水乙醇(国药集团化学试剂有限公司，批号20170831)中，定容至250ml，放入超声波清洗仪中静置15min(因MNNG不溶于无水乙醇)，充分溶解后浓度即为10mg/ml，装入避光瓶，保存于4℃冰箱中。使用时分别抽取4.25ml母液加入超纯水中，定容至250ml，即稀释为170μg/ml的MNNG溶液，分别装入避光饮水瓶中，供各组大鼠自由饮用。

(三)造模方法

A组正常饮水和饮食，B-F组大鼠给予170μg/ml的MNNG溶液自由饮用，每天更换1次MNNG溶液，造模期间不再给予其他饮水，正常饲料喂养，连续造模8周。

(四)梅卿汤的制备及治疗方案

自第9周起，A、B组予蒸馏水(10ml/kg/d)灌胃，C-G组予梅卿汤中药配方颗粒剂(由江阴天江药业有限公司生产)灌胃，灌胃量均为10ml/kg/d，持续12周。实验用大鼠每日给药剂量按照《中药药理实验方法学》中人与大鼠的用药剂量比例，进行剂量换算，高剂量组相当于人体用药剂量2倍，中剂量相当于人体用量，低剂量相当于人体用量的1/2。

(1)高剂量梅卿汤旧方组(C组)具体药物组成为：乌梅15g，徐长卿15g，太子参10g，片姜黄10g，佛手10g，莪术10g，白花蛇舌草10g，石见穿15g。C组灌胃剂量为14.36g/kg/d。

(2)低/中/高梅卿汤改良方(D/E/F组)具体药物组成为：乌梅15g，徐长卿15g，太子参10g，片姜黄10g，佛手10g，莪术10g，白花蛇舌草10g，石见穿15g，炒薏仁30g，炒刺猬皮10g。其中，D组灌胃剂量为3.59g/kg/d，E组灌胃剂量为7.18g/kg/d，F组的灌胃剂量为14.36g/kg/d。

(五)标本采集与观察指标

给药12周后，各组大鼠禁食禁水24h，麻醉后采血5ml，静置后离心，留取血清样本，酶联免疫法ELISA试剂盒测定血清PGI(南京森贝伽生物科技有限公司，批号20191102)、PGII(南京森贝伽生物科技有限公司，批号20191102)及G-17(南京森贝伽生物科技有限公司，批号20190905)水平，并计算PGI/PGII。ELISA试剂盒操作方法参考说明书。

取血完毕后，麻醉后处死动物剖腹，取胃，在胃窦和胃体部分各取一块随机组织，用组织固定液固定，脱水，石蜡包埋，切片，HE染色，送至专业病理人员处进行光学显微镜观察，比较各组的病理改变。光学显微镜下检查指标如下：(1)粘膜层厚薄是否均匀；(2)组织结构层次是否被破坏；(3)腺体是否紊乱；(4)粘膜固有层或粘膜下层是否有炎细胞浸润。

(六)统计学方法

采用SPSS26.0软件进行统计分析，P<0.05表明差异具有统计学意义。计量资料符合正态分布者采用t检验，不符合正态分布者及等级资料用非参数检验。

二、结果分析

1.治疗前后各组大鼠胃粘膜病理组织学比较：

本实验条件下，模型组小鼠胃体部组织的病理改变轻微，胃窦部病变略微明显，主要表现为浅层粘膜上皮细胞有轻度变性坏死，腺体略有萎缩，粘膜肌层周围及粘膜下层内有较多的炎细胞浸润，而胃体部有少量炎细胞浸润和腺体轻度异型。治疗后梅卿汤改良方和梅卿汤旧方组的胃体和胃窦部均明显改善。其中，中、高剂量梅卿汤改良方组的病理改善效果优于梅卿汤旧方高剂量组，具体参见图3，在图3中，A组为空白对照组，B组为病理模型组，C组为高剂量梅卿汤旧方组，D组为低剂量梅卿汤改良方组，E组为中剂量梅卿汤改良方组，F组为高剂量梅卿汤改良方组。从图3中可以看出如下情况：

胃体部：

(1)空白对照组(A)：胃粘膜四层结构清晰，粘膜层厚薄均匀，粘膜上皮细胞无明显变性坏死，腺体排列整齐，粘膜固有层内及粘膜下层无充血、水肿及炎细胞浸润。

(2)模型组(B)：胃粘膜四层结构清晰，局部区域粘膜变薄，浅层粘膜上皮细胞有轻度变性坏死，腺体有轻度异型性，其余无明显变化。

(3)高剂量梅卿汤旧方组(C)：本组小鼠胃体部胃组织浅层粘膜上皮细胞有轻度变性坏死，粘膜下肌层有灶性炎细胞浸润。

(4)低剂量梅卿汤改良方组(D)：本组小鼠胃体部胃组织浅层粘膜上皮细胞有轻度变性坏死，粘膜下肌层有灶性炎细胞浸润。

(5)中剂量梅卿汤改良方组(E)：本组小鼠胃体部胃组织无明显病理改变。

(6)高剂量梅卿汤改良方组(F)：本组小鼠胃体部胃组织无明显病理改变。

胃窦部：

(1)空白对照组(A)：胃粘膜四层结构清晰，粘膜层厚薄均匀，粘膜上皮细胞无明显变性坏死，腺体排列整齐，粘膜固有层内及粘膜下层无充血、水肿及炎细胞浸润。

(2)模型组(B)：胃粘膜四层结构无破坏，浅层粘膜上皮细胞有轻度变性坏死，腺体略有萎缩，粘膜肌层周围及粘膜下层内有较多的炎细胞浸润。

(3)高剂量梅卿汤旧方组(C)：本组小鼠胃窦部胃组织粘膜未见变薄，粘膜肌层周围有灶性炎细胞浸润。

(4)低剂量梅卿汤改良方组(D)：本组小鼠胃窦部胃组织粘膜变薄，粘膜肌层周围有灶性炎细胞浸润。

(5)中剂量梅卿汤改良方组(E)：本组小鼠胃窦部胃组织粘膜未见变薄，粘膜肌层周围有灶性炎细胞浸润。

(6)高剂量梅卿汤改良方组(F)：本组小鼠胃体部胃组织无明显病理改变。

2.治疗前后各组大鼠血清PGI、PGII及PGI/PGII水平改善情况

梅卿汤给药12周后，与Control组相比，Model组血清PGI、PGI/PGII水平显著降低(P<0.01)；与Model组相比，MQTGLF-Z(梅卿汤改良方-中剂量)、MQTGLF-G(梅卿汤改良方-高剂量)组血清PGI水平明显升高(P<0.05)，MQTJF-G(梅卿汤旧方-高剂量)组无明显变化(P＝0.0540)；在血清PGII表达水平方面，各组均无明显差异；然而，与Model组相比，梅卿汤治疗组各组PGI/PGII比值均明显升高，其中MQTGLF(梅卿汤改良方)治疗组改善效果呈剂量依赖性(P<0.05)，具体参见图4，在图4中，Control为空白组，Model为模型组，MQTJF-G为梅卿汤旧方高剂量组，MQTGLF-D为梅卿汤改良方低剂量组，MQTGLF-Z为梅卿汤改良方中剂量组，MQTGLF-G为梅卿汤改良方高剂量组；*P<0.05；**P<0.01。

基于上述的临床试验和动物实验结果，我们发现，临床上梅卿汤对慢性萎缩性胃炎患者均有着较好的治疗作用。我们收集了148例来源于2017年01月至2021年12月符合纳入及排除标准且使用梅卿汤改良方或旧方治疗的气虚血瘀型CAG患者，结果显示，梅卿汤改良方和旧方均可明显降低CAG患者的胃镜病理积分及中医症状积分(P<0.05)。当疗程超过6个月时，梅卿汤改良方的治疗效果最好，可以明显改善胃粘膜萎缩、肠上皮化生及异型增生的病理评分(P<0.01)，而梅卿汤旧方则可以显著降低胃镜病理的萎缩评分(P＝0.000727)，在肠上皮化生和异型增生方面无明显改善作用(P>0.05)。在疗程小于6个月时，梅卿汤改良方能够有效改善胃粘膜异型增生(P＝0.000030)，梅卿汤旧方组各项病理评分较前虽无明显降低，但在改善异型增生方面有着降低的趋势(P＝0.0529)。

同时，我们也动物实验中验证了梅卿汤给药12周后对CAG大鼠的治疗作用，并且对比了梅卿汤改良方与旧方的治疗前后差异。结果显示，在大鼠胃粘膜病理方面，梅卿汤改良方和梅卿汤旧方组治疗后胃体和胃窦部均明显改善。其中，中、高剂量梅卿汤改良方组的病理改善效果优于高剂量梅卿汤旧方组。在血清学的检测中，中、高剂量梅卿汤改良方可以明显升高CAG大鼠的PGI表达水平(P<0.05)，并且能够呈剂量依赖性升高PGI/PGII的比值(P<0.05)。梅卿汤旧方组亦可以升高CAG大鼠的PGI/PGII水平。

以上所描述的仅为本发明的较佳实施例，上述具体实施例不是对本发明的限制。在本发明的技术思想范畴内，可以出现各种变形及修改，凡本领域的普通技术人员根据以上描述所做的润饰、修改或等同替换，均属于本发明所保护的范围。

Claims (9)

1.一种治疗气虚血瘀型慢性萎缩性胃炎的复方中药组合物，其特征在于：该复方中药组合物由如下重量份的原料组成：乌梅10-15份，徐长卿10-15份，太子参10-15份，片姜黄6-10份，佛手6-10份，莪术8-10份，白花蛇舌草10-15份，石见穿15-30份，炒薏仁20-30份，炒刺猬皮6-10份。

2.如权利要求1所述的治疗气虚血瘀型慢性萎缩性胃炎的复方中药组合物，其特征在于：所述复方中药组合物还包括针对气滞不畅较甚者的第一随证加减方，所述第一随证加减方加用郁金6-10份、枳壳6-15份、桔梗6-10份、八月札6-9份。

3.如权利要求1所述的治疗气虚血瘀型慢性萎缩性胃炎的复方中药组合物，其特征在于：所述复方中药组合物还包括针对阴虚甚者的第二随证加减方，所述第二随证加减方去用白花蛇舌草，加用麦冬10-15份、南沙参10-15份和干石斛10-12份。

4.如权利要求1所述的治疗气虚血瘀型慢性萎缩性胃炎的复方中药组合物，其特征在于：所述复方中药组合物还包括针对中气下陷者的第三随证加减方，所述第三随证加减方加用柴胡6-10份和升麻6-10份。

5.如权利要求1所述的治疗气虚血瘀型慢性萎缩性胃炎的复方中药组合物，其特征在于：所述复方中药组合物还包括针对腹痛者的第四随证加减方，所述第四随证加减方加用延胡索6-10份、九香虫6-9份、小茴香3-6份。

6.如权利要求1所述的治疗气虚血瘀型慢性萎缩性胃炎的复方中药组合物，其特征在于：所述复方中药组合物还包括针对虚寒者的第五随证加减方，所述第五随证加减方加用制附片5-10份、干姜6-10份和吴茱萸3-6份。

7.如权利要求1所述的治疗气虚血瘀型慢性萎缩性胃炎的复方中药组合物，其特征在于：所述复方中药组合物还包括针对血瘀者的第六随证加减方，所述第六随证加减方加用鸡血藤12-15份和失笑散6-9份。

8.如权利要求1所述的治疗气虚血瘀型慢性萎缩性胃炎的复方中药组合物，其特征在于：所述复方中药组合物还包括针对泛酸者的第七随证加减方，所述第七随证加减方加用枇杷叶6-10份、煅瓦楞子10-15份、浙贝母10-12份和乌贼骨10-15份。

9.权利要求1～8任一项所述的治疗气虚血瘀型慢性萎缩性胃炎的复方中药组合物在制备慢性萎缩性胃炎的药物中的应用。