CN114469881A - 一种***片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种***片及其制备方法，该***片包括***、第一稀释剂、稳定剂、助流剂、崩解剂和润滑剂；其中，所述***的含量为1.25wt％‑1.85wt％，所述第一稀释剂的含量为61.5wt％‑75wt％，所述第一稀释剂为颗粒乳糖，所述颗粒乳糖的粒径为150‑500μm。本发明提供的***片，通过限定第一稀释剂为粒径为150‑500μm的颗粒乳糖，结合片剂中***和第一稀释剂的用量，可显著提高***的溶出速度和稳定性，而且舌下含服的口感好。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种***片及其制备方法。
背景技术
***，又名三***酯，分子式：C3H5N3O9，分子量：227.09，其结构式如下：
***是外周循环和冠状动脉的强效血管扩张剂，临床上广泛用于冠心病、心绞痛的治疗及预防，以及降低血压或充血性心力衰竭的治疗，其舌下给药可以迅速溶解进入血液，起到扩张冠状动脉的作用，并可适度降低血压，减少心脏消耗。
***为淡黄色黏稠液体，不溶于水，混溶于丙酮、***、乙醇、硝基苯、吡啶、乙酸乙酯等。***具有较高的蒸气压，且在光照下也不稳定，因此具有很强的挥发性，光照下易降解，尤其是在片剂生产和贮存过程中，很容易受温度和光照等因素的影响，导致含量及有关物质等关键指标的改变，从而使疗效降低或消失。
为了提高***舌下片的稳定性，现有技术中大多是在配方中加入微晶纤维素(MCC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等稳定剂以降低***的挥发，如将***的乙醇溶液与聚乙烯比咯烷酮制成混合溶液，然后加入到微晶纤维素和乳糖等辅料中混合制得片剂。上述方式虽然能够利用聚乙烯比咯烷酮吸附***，防止挥发，但聚乙烯比咯烷酮作为常用的粘合剂，会导致片剂崩解和溶出的延迟。而且微晶纤维素在口腔内造成的沙砾感会让舌下片的口感很差。
发明内容
鉴于此，本发明提供一种***片及其制备方法，该***片能够有效降低***的挥发及见光分解，显著提高***片的稳定性，当该片剂舌下含服时，***可以在几秒钟内快速释放，且舌下含服的口感好。
为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：
一种***片，包括***、第一稀释剂、稳定剂、助流剂、崩解剂和润滑剂；
其中，所述***的含量为1.25wt％-1.85wt％，所述第一稀释剂的含量为61.5wt％-75wt％，所述第一稀释剂为颗粒乳糖，所述颗粒乳糖的粒径为150-500μm。
本发明提供的***片，通过限定第一稀释剂为粒径为150-500μm的颗粒乳糖，结合片剂中***和第一稀释剂的用量，可显著提高***的溶出速度和稳定性，该***片在40土2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月后，不仅含量稳定，总杂可控制在0.4％以内，而且舌下含服的口感好。
可选的，所述***与所述第一稀释剂的质量比为1:(40-50)。
可选的，所述***片还包括第二稀释剂，所述第二稀释剂为颗粒乳糖或研磨乳糖。
可选的，所述第二稀释剂的含量为2wt％-8wt％。
可选的，所述***片还包括第三稀释剂，所述第三稀释剂为颗粒乳糖。
可选的，所述第三稀释剂的含量为5wt％-10wt％。
可选的，所述稳定剂的含量为1wt％-2wt％；
所述助流剂的含量为0.1wt％-0.5wt％；
所述崩解剂的含量为10wt％-15wt％；
所述润滑剂的含量为0.5wt％-1.0wt％。
可选的，所述稳定剂为甘油脂类。优选地，所述稳定剂为单双硬脂酸甘油酯。
可选的，所述助流剂为二氧化硅和/或滑石粉；
所述崩解剂为预胶化淀粉、交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羧甲纤维素、羧甲纤维素钙中的一种或几种；
所述润滑剂为硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的一种或几种。
本发明还提供了一种上述的***片的制备方法，包括如下步骤：
将9％-11％(mg/mL)***的乙醇溶液与第一稀释剂混合，干燥，整粒，得第一混合物；
将稳定剂和助流剂混合，粉碎，过筛，得第二混合物；
将所述第一混合物、所述第二混合物和崩解剂混合后，加入润滑剂混合，压片，即得所述***片。
本发明提供的***片的制备方法，先将***的乙醇溶液与第一稀释剂颗粒乳糖混合，干燥后整粒。由于颗粒乳糖具有疏松多孔的球形结构，在混合过程中，***的乙醇溶液可以进入到颗粒乳糖的孔隙中，经干燥后，无水乙醇挥发，***得以均匀分散在颗粒乳糖内部，经压片后能够与颗粒乳糖形成牢固的结合体，从而使***免受高温和光照等外界条件的影响，使片剂质量长期保持稳定，当片剂遇到溶出介质或舌下含服时，片剂中的乳糖遇水溶解，***又可以快速释放，且舌下含服的口感好。如果调换上述的混合方式，比如将***的乙醇溶液与第一稀释剂和其它辅料一起混合、省略干燥步骤、或者将第一混合物与稳定剂、助流剂和崩解剂一起混合等，都会严重影响***片的稳定性。
本发明提供的***片的制备方法制得的***片，在溶出速度和稳定性方面明显优于美国原研制剂，在舌下含服的口感方面更显著优于国内同种制剂。
可选的，所述***片的制备方法还包括将第二稀释剂与所述稳定剂和所述助流剂混合的步骤。
可选的，所述***片的制备方法还包括将第三稀释剂与所述第一混合物、所述第二混合物和崩解剂混合的步骤。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
***片作为一种急救药物，这就要求该片剂中的***必须具备含量高，释放快，贮藏期长(稳定性好)的特点，但是由于***有较高的蒸汽压，因此挥发性较强，且在光照下易于分解，这就使得***片极易受温度、光照等因素的影响，在制备及放置过程中容易挥发和分解，相当不稳定。据临床统计，国内外不同厂家生产的***片疗效有一定的差异，贮藏期也长短不一，崩解时间长，大大降低了临床用药的安全性。
为解决上述问题，现有技术中大多是从配方和工艺两个方面进行改进，配方方面基本是通过添加微晶纤维素(MCC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和环糊精(β-CD)等稳定剂，工艺方面大多是采用湿法整粒后，调整辅料的混合顺序，或者是含药颗粒与辅料的空白颗粒混合压片等，但是这些方法对改进***片剂的稳定性的效果并不显著，甚至会引发新的问题，如导致片剂崩解和溶出的延迟，在物料转运和压片过程中易使物料分层，导致含量不均匀等等。因此，***片剂的稳定性问题一直是业内研究的重点和难点。
发明人经大量的实验研究发现，通过在配方中添加特定粒径的颗粒乳糖，结合限定颗粒乳糖与***的含量，可显著提高***片的稳定性。具体技术方案如下：
一种***片，包括***、第一稀释剂、稳定剂、助流剂、崩解剂和润滑剂；
其中，所述***的含量为1.25wt％-1.85wt％，所述第一稀释剂的含量为61.5wt％-75wt％，所述第一稀释剂为颗粒乳糖，所述颗粒乳糖的粒径为150-500μm。
其中涉及的颗粒乳糖，市售粒径为150-500μm的颗粒乳糖均能满足技术方案的实施，粒径为150-500μm的颗粒乳糖还可以由粒径为50μm以下的乳糖细粉经湿法制粒而得。颗粒乳糖(粒径为150-500μm)的微观结构是细粉乳糖之间的堆叠和嵌接形成的复合体，独特的结构决定了其内部拥有较多的空洞，***在颗粒乳糖的空洞内，可防止高温和光照等外部因素的影响时***的降解和挥发。
如果第一稀释剂颗粒乳糖的含量过多，会导致成本的增加；如果含量过少，***不能完全隐藏在颗粒乳糖的空洞内，导致片剂的稳定性显著下降。
如果颗粒乳糖的粒径低于下限150μm，则颗粒乳糖之间不能完全堆叠和嵌接，无法形成空洞结构；如果颗粒乳糖的粒径高于上限500μm，使得颗粒乳糖与其他辅料粒径差异太大，进而影响混合均匀度。此外，如果颗粒乳糖的粒径过大或过小(不在150-500μm限定范围内)，也会影响物料整体的流动性和片剂质量的稳定。
具体地，上述***与第一稀释剂的质量比为1:(40-50)。通过进一步缩小***与第一稀释剂的比例，可进一步提高片剂的稳定性，加速6个月后的总杂可控制在3.8％以内。
具体地，上述***片还可以包括第二稀释剂，所述第二稀释剂为颗粒乳糖或研磨乳糖；
所述第二稀释剂的含量为2wt％-8wt％。
通过在片剂中添加第二稀释剂，结合限定第二稀释剂的种类和用量，可稀释、分散稳定剂和助流剂等辅料，进一步提高***片的稳定性。第二稀释剂采用研磨乳糖与采用颗粒乳糖的效果相当，当第二稀释剂为颗粒乳糖时，其粒径不做限定，任何粒径范围内的颗粒乳糖均能满足方案的实施。当第二稀释剂为研磨乳糖时，可以降低成本，提高市场竞争力，市售的研磨乳糖均能满足本发明技术方案的实施。
具体地，上述***片还可以包括第三稀释剂，所述第三稀释剂为颗粒乳糖；所述第三稀释剂的含量为5wt％-10wt％。
通过在***片中添加第三稀释剂，结合限定第三稀释剂的种类和用量，可以提高物料整体的流动性。如果将第三稀释剂由颗粒乳糖替换成研磨乳糖，会因研磨乳糖的流动性较差，导致***片的含量均匀度及偏重差异不合格。该第三稀释剂颗粒乳糖的粒径不做限定，现有的不同粒径范围的颗粒乳糖均可实现本发明技术方案。
具体地，上述稳定剂可选自甘油脂类等常规的稳定剂；优选地，上述稳定剂为单双硬脂酸甘油酯；稳定剂的含量可选为1wt％-2wt％，如1wt％、1.2wt％、1.5wt％、1.8wt％、2wt％等；
上述助流剂选自二氧化硅、滑石粉等，助流剂的含量可选为0.1wt％-0.5wt％，如0.1wt％、0.2wt％、0.5wt％、0.3wt％等；
上述崩解剂选自预胶化淀粉、交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羧甲纤维素和羧甲纤维素钙等中的一种或几种；崩解剂的含量为10wt％-15wt％，如10wt％、15wt％、11wt％、12wt％、13wt％、14wt％等；
上述润滑剂为硬脂酸钙、硬脂酸镁和硬脂富马酸钠等中的一种或几种。润滑剂的含量为0.5wt％-1.0wt％，如0.5wt％、1.0wt％、0.6wt％、0.8wt％、0.7wt％、0.9wt％等。
上述稳定剂、助流剂、崩解剂和润滑剂等各辅料的用量可根据实际需要进行调整，即使用量不在各自限定的范围内，也不会影响产品在有效期内的稳定性，只是在该限定范围内，最终片剂的稳定性更优异。上述稳定剂、助流剂、崩解剂和润滑剂等各辅料可任选自本领域内常规的即可，对***片剂的效果不会产生影响。
本发明提供的上述***片的制备方法，包括如下步骤：
将9％-11％(mg/mL)***的乙醇溶液与第一稀释剂混合，干燥，整粒，得第一混合物；
将稳定剂和助流剂混合，粉碎，过筛，得第二混合物；
将所述第一混合物、所述第二混合物和崩解剂混合后，加入润滑剂混合，压片，即得所述***片。
该制备方法中采用9％-11％(mg/mL)***的乙醇溶液与第一稀释剂优先混合，干燥，然后整粒，这是制备方法中的关键步骤，当***的乙醇溶液与颗粒乳糖混合时，利用颗粒乳糖的微观结构(颗粒乳糖是细粉乳糖之间堆叠和嵌接形成的复合体，内部拥有较多的空洞)，液体可以沿细粉乳糖接合处的缝隙进入空洞内部，当***和乙醇先完全浸润乳糖直至进入乳糖内部后，进行干燥时利用***与乙醇饱和蒸气压的不同，使得乙醇及时蒸发，而***在固化的同时可以留存在颗粒乳糖内部的缝隙和空洞中，在后续压片过程中冲头的压力使颗粒乳糖发生形变，物料间隙急剧变小，***被封闭在缝隙和空洞内。当片剂受到高温和光照等外部因素的影响时，封闭空间内***挥发和降解的趋势会显著延缓，进而显著提高***片剂的稳定性。
现有的***片剂的制备方法中，通过分别制备含药颗粒和空白颗粒，然后过16目筛，压片制得。但是由于颗粒的粒径均较大，在物料转运和压片过程中易使物料分层。本发明提供的***片的制备方法，仅将第一稀释剂颗粒乳糖混在10％(mg/ml)***的乙醇溶液中进行湿混，无制粒过程，不会造成颗粒的粘结，混合物料中的粒径均在500μm以下；结合将稳定剂和助流剂混合，粉碎，过筛制得第二混合物的过程，各步骤之间相互配合，不会出现混合分层的情况。
具体地，上述干燥的温度为10-40℃，时间为0.5-3h。干燥可采用沸腾干燥或鼓风干燥等业内常规的干燥方式。通过进一步限定干燥时间和温度，两者相互配合，可显著提高***片剂的稳定性。如果干燥的温度和时间不在该限定范围内，会影响***片的含量及有关物质。
具体地，上述过筛可选择过40-60目筛。如果在制备第二混合物时，粉碎后粒径太大不利于后续混合均匀。
具体地，上述***片的制备方法还包括将第二稀释剂与稳定剂和助流剂混合的步骤。
通过将第二稀释剂与稳定剂和助流剂混合，在稀释稳定剂和助流剂的过程中，利于后续的粉碎过筛，促进混合均匀，提高片剂的含量均匀度和稳定性。
具体地，上述***片的制备方法还包括将第三稀释剂与上述第一混合物、上述第二混合物和崩解剂混合的步骤。
通过将第三稀释剂与第一混合物、第二混合物和崩解剂混合后，再与润滑剂混合，可显著增加物料的流动性，促进混合均匀。
实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
为方便比较，以下各实施例中的第一稀释剂均采用粒径为150-500μm的颗粒乳糖，第二稀释剂均采用研磨乳糖，第三稀释剂均采用粒径为150-500μm的颗粒乳糖。
实施例1
本实施例提供一种***片，其配方如下：
具体制备方法如下：
将9％(9mg/100mL)***乙醇溶液(用量折算后***的质量为0.5g)与第一稀释剂混合，10-20℃沸腾干燥0.5h，整粒，得第一混合物；
将第二稀释剂、单双硬脂酸甘油酯和二氧化硅混合，粉碎，过60目筛，得第二混合物；
将第一混合物、第二混合物二、第三稀释剂和预胶化淀粉混合均匀后，加入硬脂酸钙混合，压片，即得所述***片。
实施例2
本实施例提供一种***片，其配方如下：
具体制备方法如下：
将10％(10mg/100mL)***乙醇溶液(用量折算后***的质量为0.5g)与第一稀释剂混合，20-30℃鼓风干燥2h，整粒，得第一混合物；
将第二稀释剂、单双硬脂酸甘油酯和二氧化硅混合，粉碎，过40目筛，得第二混合物；
将第一混合物、第二混合物二、第三稀释剂和预胶化淀粉混合均匀后，加入硬脂酸钙混合，压片，即得所述***片。
实施例3
本实施例提供一种***片，其配方如下：
具体制备方法如下：
将11％(11mg/100mL)***乙醇溶液(用量折算后***的质量为0.5g)与第一稀释剂混合，30-40℃鼓风干燥1h，整粒，得第一混合物；
将第二稀释剂、单双硬脂酸甘油酯和二氧化硅混合，粉碎，过50目筛，得第二混合物；
将第一混合物、第二混合物二、第三稀释剂和预胶化淀粉混合均匀后，加入硬脂酸钙混合，压片，即得所述***片。
实施例4
本实施例提供一种***片，其配方如下：
具体制备方法如下：
将10％(10mg/100mL)***乙醇溶液(用量折算后***的质量为0.5g)与第一稀释剂混合，25-35℃沸腾干燥0.5h，整粒，得第一混合物；
将第二稀释剂、单双硬脂酸甘油酯和二氧化硅混合，粉碎，过40目筛，得第二混合物；
将第一混合物、第二混合物二、第三稀释剂和预胶化淀粉混合均匀后，加入硬脂酸钙混合，压片，即得所述***片。
实施例5
本实施例提供一种***片，其配方如下：
具体制备方法如下：
将10％(10mg/100mL)***乙醇溶液(用量折算后***的质量为0.5g)与第一稀释剂混合，20-30℃鼓风干燥1.5h，整粒，得第一混合物；
将第二稀释剂、单双硬脂酸甘油酯和二氧化硅混合，粉碎，过40目筛，得第二混合物；
将第一混合物、第二混合物二、第三稀释剂和预胶化淀粉混合均匀后，加入硬脂酸钙混合，压片，即得所述***片。
实施例6
本实施例提供一种***片，其配方如下：
具体制备方法如下：
将10％(10mg/100mL)***乙醇溶液(用量折算后***的质量为0.75g)与第一稀释剂混合，20-30℃鼓风干燥3h，整粒，得第一混合物；
将第二稀释剂、单双硬脂酸甘油酯和二氧化硅混合，粉碎，过40目筛，得第二混合物；
将第一混合物、第二混合物二、第三稀释剂和预胶化淀粉混合均匀后，加入硬脂酸钙混合，压片，即得所述***片。
实施例7
本实施例提供一种***片，其配方如下：
具体制备方法如下：
将10％(10mg/100mL)***乙醇溶液(用量折算后***的质量为0.34g)与第一稀释剂混合，20-30℃鼓风干燥1h，整粒，得第一混合物；
将第二稀释剂、单双硬脂酸甘油酯和二氧化硅混合，粉碎，过40目筛，得第二混合物；
将第一混合物、第二混合物二、第三稀释剂和预胶化淀粉混合均匀后，加入硬脂酸钙混合，压片，即得所述***片。
对比例1
本对比例提供一种***片，其配方与实施例2相同，区别仅在于制备过程省略了干燥步骤，具体制备方法如下：
将10％(10mg/100mL)***乙醇溶液(用量折算后***的质量为0.5g)与第一稀释剂混合，整粒，得第一混合物；
将第二稀释剂、单双硬脂酸甘油酯和二氧化硅混合，粉碎，过40目筛，得第二混合物；
将第一混合物、第二混合物、第三稀释剂和预胶化淀粉混合，然后加入硬脂酸钙混合，压片，即得所述***片。
对比例2
本对比例提供一种***片，其制备方法与实施例2相同，区别仅在于配方不同(本对比例中将第一稀释剂由颗粒乳糖替换为研磨乳糖)，本对比例中的具体配方如下：
实验例1***片溶出曲线的考察
将实施例1-7、对比例1和美国原研制剂(厂家：Pfizer Pharmaceuticals LLC，批号：N30296)在pH＝6.5的磷酸盐缓冲液中测定溶出曲线，具体方法参照FDA溶出度数据库公布的***舌下片溶出方法，结果如下表所示。
表1溶出数据
| 时间 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | 实施例6 | 实施例7 | 对比例1 | 美国原研制剂 |
| 1min | 62.5％ | 60.9％ | 63.2％ | 58.8％ | 61.9％ | 56.2％ | 63.5％ | 37.1％ | 40.7％ |
| 3min | 98.7％ | 99.6％ | 98.9％ | 96.8％ | 98.5％ | 95.2％ | 99.1％ | 89.9％ | 94.6％ |
***片是急救药物，其说明书明确指出：在心绞痛急性发作时，应立即舌下含服一片，若5分钟内症状无缓解，可间隔5分钟重复给药，最多3片。若要使***片在5分钟内完成从释放到吸收，甚至起效的过程，***的溶出速度应尽可能的快。由上表中的数据可知，实施例1-7的溶出速度明显快于对比例1和原研制剂，这在危重病人急救时显得格外重要。
实验例2***片的稳定性考察
将实施例2、对比例1、对比例2制得的***片和美国原研制剂(厂家：PfizerPharmaceuticals LLC，批号：N30296)分别在加速试验(温度40℃土2℃、相对湿度75％±5％)条件下放置6个月，并在第0个月、第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样，对其性状、含量、溶出度、有关物质进行考察，其中，溶出度在pH＝6.5的磷酸盐缓冲液中测定，具体方法参照FDA溶出度数据库公布的***舌下片溶出方法；性状、含量和有关物质参照《中国药典》2020版二部***片项下对应的检测方法进行检验，具体结果如下表2-表5所示，下表2-表5中的溶出度均是在8min时取样检测的结果。
其中，杂质A和杂质B的结构式如下：
表2实施例2制得的***片的加速实验结果
表3美国原研制剂的加速实验结果
由上表2和表3中的数据可知，本发明提供的***片的制备方法制得的***片在加速试验条件下，各检测项的质量属性无明显变化，虽然有关物质稍有增加，但增长明显低于美国原研制剂，说明本发明提供的***片稳定性更为优异。
同理，为了验证其它实施例制得的***片的稳定性，采用上述同样的方法，分别对实施例1和实施例3-7制得的***片进行上述测试；经测试，实施例1和实施例3-7制得的***片的各检测项的测试结果与实施例2的测试结果整体趋势一致，且有关物质的增长均明显低于美国原研制剂，表明本发明提供的***片稳定性高。
表4对比例1的加速实验结果
表5对比例2的加速实验结果
由上表2、表4和表5中的数据可知，本发明提供的***片的制备方法制得的片剂在加速试验条件下，各检测项的质量属性均明显优于对比例1和对比例2，说明本发明采用的第一稀释剂结合生产工艺的方法对***片的质量有明显的稳定作用。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种***片，其特征在于，包括***、第一稀释剂、稳定剂、助流剂、崩解剂和润滑剂；
其中，所述***的含量为1.25wt％-1.85wt％，所述第一稀释剂的含量为61.5wt％-75wt％，所述第一稀释剂为颗粒乳糖，所述颗粒乳糖的粒径为150-500μm。
2.如权利要求1所述的***片，其特征在于，所述***与所述第一稀释剂的质量比为1:40-50。
3.如权利要求1所述的***片，其特征在于，所述***片还包括第二稀释剂，所述第二稀释剂为颗粒乳糖或研磨乳糖。
4.如权利要求3所述的***片，其特征在于，所述第二稀释剂的含量为2wt％-8wt％。
5.如权利要求1所述的***片，其特征在于，所述***片还包括第三稀释剂，所述第三稀释剂为颗粒乳糖。
6.如权利要求5所述的***片，其特征在于，所述第三稀释剂的含量为5wt％-10wt％。
7.如权利要求1-6任一项所述的***片，其特征在于，所述稳定剂的含量为1wt％-2wt％；和/或
所述助流剂的含量为0.1wt％-0.5wt％；和/或
所述崩解剂的含量为10wt％-15wt％；和/或
所述润滑剂的含量为0.5wt％-1.0wt％。
8.一种权利要求1-7中任一项所述的***片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将9％-11％***的乙醇溶液与第一稀释剂混合，干燥，整粒，得第一混合物；
将稳定剂和助流剂混合，粉碎，过筛，得第二混合物；
将所述第一混合物、所述第二混合物和崩解剂混合后，加入润滑剂混合，压片，即得所述***片。
9.如权利要求8所述的***片的制备方法，其特征在于，还包括将第二稀释剂与所述稳定剂和所述助流剂混合的步骤。
10.如权利要求8或9所述的***片的制备方法，其特征在于，还包括将第三稀释剂与所述第一混合物、所述第二混合物和崩解剂混合的步骤。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20220513 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |