CN114466681A

CN114466681A - 7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶jak抑制剂

Info

Publication number: CN114466681A
Application number: CN202080028291.9A
Authority: CN
Inventors: J·胡; T·A·伍兹
Original assignee: Lilan Usa
Current assignee: Lilan Usa
Priority date: 2019-04-24
Filing date: 2020-04-22
Publication date: 2022-05-10
Also published as: AU2020262100B2; BR112021020508A2; AR118750A1; US20230056365A1; US20200339585A1; AU2023203627A1; WO2020219524A1; EP3958968A1; JP2022530441A; US11548895B2; CA3134750A1; MX2021012849A; AU2020262100A1; JP7241916B2; KR20210141634A; JP2023071922A

Abstract

本披露提供了2‑(3‑(4‑(7H‑吡咯并[2，3‑d]嘧啶‑4‑基)‑1H‑吡唑‑1‑基)‑1‑(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷‑3‑基)乙腈的晶型、包含这些晶型的药物组合物、使用这些晶型的方法和制备这些晶型的方法。

Description

7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶JAK抑制剂

相关申请的交叉引用

本申请要求于2019年4月24日提交的美国临时申请62/837,972的优先权，该申请的内容通过引用以其全文并入本文。

技术领域

本披露涉及2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的多晶型物，涉及药物组合物及其制备方法，以及其使用方法，例如，用于治疗皮肤病症。

背景技术

国际申请公开号WO/2009/114512披露了某些JAK抑制剂，包括化合物2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(实例80)，其制备为三氟乙酸盐(实例2)和磷酸盐(实例81)。

发明内容

需要可以有效地、安全地以及可重复地使用的2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，以及可以有效地并且可重复地大规模用于工业制造的制备和纯化方法。特别地，需要可以有效地、安全地以及可重复地使用的结晶2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，以及可以有效地并且可重复地大规模用于工业制造的制备和纯化方法。更特别地，需要可以有效地、安全地以及可重复地使用的基本上多晶型纯的结晶2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，以及可以有效地并且可重复地大规模用于工业制造的制备和纯化方法。

在某些实施例中，本披露提供了基本上多晶型纯的晶型I2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈以及其制备方法。在某些实施例中，本披露提供了基本上多晶型纯的晶型II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈以及其制备方法。在某些实施例中，本披露了基本上多晶型纯的形式III2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈以及其制备方法。

在某些实施例中，本披露提供了药物组合物，该药物组合物包含基本上多晶型纯的形式I 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈以及药学上可接受的赋形剂。在某些实施例中，本披露提供了药物组合物，该药物组合物包含基本上多晶型纯的形式II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈以及药学上可接受的赋形剂。在某些实施例中，本披露提供了药物组合物，该药物组合物包含基本上多晶型纯的形式III 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈以及药学上可接受的赋形剂。

在某些实施例中，本披露提供了治疗皮肤病症的方法，该方法包括向有需要的非人哺乳动物施用有效量的基本上多晶型纯的形式I2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。在某些实施例中，本披露提供了治疗皮肤病症的方法，该方法包括向有需要的非人哺乳动物施用有效量的基本上多晶型纯的形式II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。在某些实施例中，本披露提供了治疗皮肤病症的方法，该方法包括向有需要的非人哺乳动物施用有效量的基本上多晶型纯的形式III 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。

在某些实施例中，本披露提供了制备2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈以及其中间体的方法。

具体实施方式

本披露涉及化合物，2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，在本文中鉴定为形式I、形式II和形式III的其多晶型物及其药物组合物，以及使用这些多晶型物例如用于治疗皮肤病症的方法，制备这些多晶型物的方法，以及制备该化合物和其中间体的方法。

1.定义

除非另外限定，在此所用的所有技术术语和科学术语均与本领域普通技术人员普遍理解的具有相同的含义。在有矛盾的情况下，将以本文件(包括定义)为准。虽然类似或者等效于本文描述的那些的方法以及材料可以用于本发明的实践或者测试中，但是以下描述了优选的方法以及材料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献通过引用以其全文而并入。本文披露的材料、方法以及实例仅是说明性的并且不旨在是限制性的。

如本文所用，术语“包含(comprise(s))”、“包括(include(s))”、“具有(having)”、“有(has)”、“可以(can)”、“含有(contain(s))”及其变体旨在为不排除其他行为或结构的可能性的开放式过渡短语、术语或单词。单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“该(the)”包括复数个指示物，除非上下文中另外明确指明。本披露还设想其他实施例，“包括”本文所提出的实施例或元件、“由其组成”和“基本上由其组成”，不管是否明确阐述。

当与一个可测量的数值变量一起使用时，术语“约(about)”是指该变量的指示值并且是指位于该指示值的实验误差内或位于该指示值的±10％内(无论哪个更大)的该变量的所有值。

术语“可接受的赋形剂”是指在制备兽医学和药物组合物中典型使用的那些并且应该是以使用的量纯的并且无毒的。它们通常是固体、半固体、或液体材料，总的来说其可以作为活性成分的媒介物或介质。可接受的赋形剂的一些实例发现于Remington’sPharmaceutical Sciences[雷明顿制药科学]和Handbook of PharmaceuticalExcipients[药物赋形剂手册]，并且包括稀释剂、媒介物、载体、软膏基质、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂、调味剂、凝胶基质、缓释基质、稳定剂、防腐剂、溶剂、助悬剂、缓冲剂、乳化剂、染色剂、推进剂、包衣剂等。

术语“芳香族溶剂”是指任选地被一个或两个的选自下组的取代基取代的苯，该组由以下各项组成：甲基、氯、溴、氰基、硝基、乙酰基。术语“芳香族溶剂”具体地包括硝基苯、氯苯、甲苯、二甲苯以及苯乙酮。

术语“C_1-5醇”是指具有一至五个碳原子的直链或支链烷醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、1-丁醇、乙二醇、1，3-丙二醇等。

术语“C₁-C₄烷基”是指具有一至四个碳原子的直链或支链烷基链，以及包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等。

术语“C_2-8烷基醚(C_2-8 alkyl ether)”是指总共具有二至八个碳原子的直链、支链或环状烷基醚，例如二甲醚、二***、甲基叔丁基醚、THF、2-甲基THF、二噁烷等。

术语“C_3-8乙酸烷基酯”是指总共具有三至八个碳的直链或支链乙酸烷基酯，例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯等。

术语“C_2-5烷基氰化物(C_2-5 alkyl cyanide)”是指总共具有二至五个碳原子的直链或支链烷基氰化物，例如乙腈、丙腈以及丁腈。

术语“C_3-9烷基酮(C_3-9 alkyl ketone)”是指具有氧代基团并且总共具有三至九个碳原子的直链、支链或环状烷基基团，例如丙酮、甲基乙基酮以及环己酮。

术语“C_5-8烃(C_5-8 hydrocarbon)”是指直链、支链或环状饱和烷基烃，例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环戊烷、环己烷、甲基环己烷等。

术语“5-6元杂环”是指包含与R₁和R₂附接的氧原子以及与那些氧原子附接的硼的5元至6元单环饱和环。

术语“结晶(crystallize)、(crystallizing)、(crystallization)”等是指完全溶解然后是不涉及完全溶解的沉淀和浆化过程。浆化过程包括完全溶解之后，那些涵盖沉淀之后继续结晶过程的过程。

术语“皮肤病症”包括皮肤障碍例如牛皮癣(例如，寻常型银屑病)、特应性皮炎、皮疹、皮肤刺激、皮肤致敏(例如，接触性皮炎或变应性接触性皮炎)、瘙痒(包括与过敏性皮炎相关的瘙痒)和过敏反应。

术语“有效量”是指本发明化合物的或药学上可接受的盐的量或剂量，该量或剂量在向患者单一剂量或多个剂量施用时，给处于诊断或治疗中的患者提供了所希望的效果。治疗有效量可以由作为本领域技术人员的主治诊断医生通过使用已知方法和通过观察在类似情况下获得的结果很容易得到确定。在决定患者的有效量时，主治诊断医生会考虑许多因素，包括但不限于：患者或非人哺乳动物的种类；其大小、年龄和一般健康状况；所涉及的特定疾病或障碍；疾病或障碍的牵连程度或严重程度；个体患者的应答；施用的特定化合物；施用方式；所施用的制剂的生物利用度特征；所选择的剂量方案；伴随药物的使用；以及其他相关情况。

术语“患者”、“受试者”和“非人哺乳动物”是指温血动物，例如狗、猫、小鼠、大鼠、豚鼠、兔子、牛、马、绵羊、山羊和猪。特定非人哺乳动物是宠物或陪伴动物，例如狗和猫以及还有小鼠、豚鼠和兔子。优选的非人哺乳动物是狗和猫。优选地，哺乳动物是犬。特别优选的非人哺乳动物是狗。

术语“盐”是指可兽医学上或药学上可接受的有机酸和有机碱或无机酸和无机碱的盐。此类盐在本领域是熟知的并且包含在Journal of Pharmaceutical Science[药物科学杂志]，66，2-19(1977)中描述的那些。实例是盐酸盐。如本文所用，术语明确地排除三氟乙酸盐和磷酸盐。

术语“基本上多晶型纯的”是指多晶型纯度超过90％，优选地超过97％，更优选地超过99％，甚至更优选地超过99.5％。

术语“治疗(treating或to treat)”是指限制、减缓、终止或逆转现有症状或障碍的进展或严重程度。

术语“水分活度(water activity)”等于p/p^*，其中p是溶液中水的分蒸气压，并且p*是相同温度下纯水的分蒸气压。

对于本文中数字范围的表述，明确地考虑了其间具有相同精确度的每个中间数字。例如，对于92-97的范围，除了92和97之外，还考虑了数字93、94、95和96，以及数字92.1、92.2、92.3、92.4、92.5、92.6等至97.0明确地考虑在该范围内。

2.化合物

本发明的化合物包括2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的晶型I、II和III。希望2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的晶型提供药物配制品生产的效率和再现性以及具有合适稳定性的药物组合物。

2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈也被称为2-[1-环丙基磺酰基-3-[4-(7H一吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基]乙腈和2-(1-环丙基磺酰基-3-吡唑-1-基-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶氮杂环丁烷-3-基)乙腈，且为清楚起见，下文称为具有式(I)的化合物：

在优选的实施例中，如本发明的化合物是本文所述的晶型I2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。晶型I 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈是无水物。

在另一个优选的实施例中，本发明的化合物是如本文所述的晶型II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。晶型II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈也是无水物。

在另一个优选的实施例中，本发明的化合物是如本文所述的晶型III 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。晶型III 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈是水合形式。

形式I、II和III以及2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的其他多晶形式可通过X射线衍射来表征。使用配备有铜源、主光束单色器和位置灵敏探测器的粉末衍射仪测量峰。使用1°发散狭缝准直入射光束。在40kV和40mA下运行电源。使用0.02度步进宽度和37秒步进时间，收集从2.5度至50度的X射线粉末衍射数据。可替代地，使用配备有铜源、主光束单色器和位置灵敏探测器的粉末衍射仪测量峰。使用1°发散狭缝准直入射光束。在40kV和40mA下运行电源。使用0.02度步进宽度和12秒步进时间，收集从1.5度至50度的X射线粉末衍射数据。

应意识到，X射线衍射峰的相对强度可取决于择优取向和其他因素例如粒径。当存在择优取向和/或粒径的影响时，峰强度可能会被改变，但是多晶型物的特征峰位置不变。参见，例如，美国药典(The United States Pharmacopoeia)#24，国家处方集(NationalFormulary)#19，第1843-1844页，2000。因此，形式I或形式II或形式III2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的样品，可能需要处理来减轻类似因素，例如在玛瑙研钵和研杵中研磨样品或其他措施。应当理解，衍射峰相对强度的差异不妨碍所获得的图形与形式I或形式II或形式III 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈保持一致。

此外，晶体学领域也熟知对于任何给定的晶型，角峰位置可能略有不同。例如，由于样品位移或分析样品时的温度或相对湿度的变化，峰位置可能会偏移。在当前情况下，2θ中±0.2°的峰位置变异性将考虑这些潜在变化而不妨碍明确鉴定本披露的晶型。

形式I、II或III 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈也可以通过差示扫描量热法来表征。DSC可以在封闭的(密封的)金坩埚或带针孔的铝盘中进行；在环境条件或N2流下填充样品(持续3-10分钟)；10℃/分钟的加热速率下从-50℃升至300℃。

形式I

发现晶型I 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈具有以度2-θ(°2θ)表示的以下峰，具有(相对强度大于最大峰的约10％，I_o/I₁₀₀％)：12.72°(43.1％)、14.04°(61.3％)、17.56°(20.8％)、20.33°(87.4％)、24.50°(100％)和25.83°(94.9％)(±0.2°2θ)。

本披露提供了基本上多晶型纯的形式I 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，其特征在于X射线粉末衍射图包括在12.72°、14.04°、17.56°、20.33°、24.50°或25.83°2θ(±0.2°2θ)处的峰。更特别地，本披露提供了基本上多晶型纯的形式I 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，其特征在于X射线粉末衍射图包括在12.72°和24.50°(±0.2°2θ)处的峰、或包括在20.33°和24.50°(±0.2°2θ)处的峰、或包括在12.72°和20.33°(±0.2°2θ)处的峰。

如本文所用，术语“形式I 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈”包括术语“基本上多晶型纯的形式I 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈”。

形式II

发现晶型II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈具有以度2-θ(°2θ)表示的以下峰，具有(相对强度大于最大峰的约10％，I_o/I₁₀₀％)：5.34°(16.2％)；10.68°(26.2％)；14.26°(20.8％)；16.06°(13.5％)；16.39°(17.9％)；16.48°(18.6％)；18.26°(19.5％)；18.65°(43.4％)；19.03°(100.0％)；21.05°(10.2％)；21.15°(9.9％)；21.45°(9.0％)；21.76°(20.5％)；22.45°(9.6％)；22.68°(22.5％)；23.23°(11.1％)；23.72°(12.3％)；24.90°(11.7％)；25.08°(9.2％)；26.75°(30.7％)；以及31.18°(10.1％)；(±0.2°2θ)。

本披露提供了基本上多晶型纯的形式II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，其特征在于X射线粉末衍射图包括在5.34°、10.68°、14.26°、16.06°、16.39°、16.48°、18.26°、18.65°，19.03°、21.05°、21.76°、22.68°或26.75°(±0.2°2θ)处的峰。更特别地，本披露提供了基本上多晶型纯的形式II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，其特征在于X射线粉末衍射图包括在18.65°和10.68°(±0.2°2θ)处的峰、或包括在18.65°和21.76°(±0.1°2θ)处的峰、或包括在18.65°和22.68°(±0.1°2θ)处的峰、或包括在26.75°和21.76°(±0.2°2θ)处的峰。

如本文所用，术语“形式II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈”包括术语“基本上多晶型纯的形式II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈”。

形式III

发现晶型III 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈具有以度2-θ(°2θ)表示的以下峰，具有(相对强度大于最大峰的约10％，I_o/I₁₀₀％)：11.08°(62.3％)；12.32°(15.9％)；13.28°(13.7％)；14.06°(15.3％)；14.73°(32.8％)；17.86°(16.9％)；18.06°(46.4％)；18.27°(18.1％)；18.51°(35.2％)；18.91°(10.9％)；20.36°(15.8％)；21.48°(12.7％)；22.24°(26.9％)；22.69°(100％)；23.40°(10.2％)；24.76°(18.8％)；25.48°(55.4％)；25.97°(12.6％)；26.70°(12.5％)；以及28.04°(12.8％)；(±0.2°2θ)。

本披露提供了基本上多晶型纯的形式III 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，其特征在于X射线粉末衍射图包括在11.08°、14.73°、18.06°、18.27°、18.51°、22.24°、22.69°、24.76°、25.48°或28.04°(±0.2°2θ)处的峰。更特别地，本披露提供了基本上多晶型纯的形式III2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，其特征在于X射线粉末衍射图包括在11.08°和22.69°±0.2°2θ)处的峰、或包括在14.73°和22.69°(±0.2°2θ)处的峰、或包括在22.69°和25.48°(±0.2°2θ)处的峰、或包括在11.08°和18.06°(±0.2°2θ)处的峰、或包括在11.08°和25.48°(±0.2°2θ)处的峰。

如本文所用，术语“形式III 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈”包括术语“基本上多晶型纯的形式III2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈”。

技术人员将理解化合物可能作为互变异构体存在。本发明的化合物的所有互变异构体形式被考虑处于本发明的范围之内。

本发明的化合物还包括所有同位素变体，其中主要原子质量的至少一个原子被具有相同原子序数、但是原子质量不同于主要原子质量的原子取代。使用同位素变体(例如，氘，²H)可以提供更好的代谢稳定性。另外，本发明的化合物的某些同位素变体可以掺入放射性同位素(例如，氚，³H或¹⁴C)，该放射性同位素可以用于药物和/或底物组织分布研究。用正电子发射同位素(例如¹¹C、¹⁸F、¹⁵O及¹³N)进行取代可以用于正电子发射断层扫描(PET)研究。

3.制备晶型的方法

制备形式I的方法

可以通过在受控条件下结晶来制备晶型I 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。本披露还提供了制备基本上多晶型纯的晶型I 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的方法，该方法包括从丙酮和庚烷的混合物(作为反溶剂)中结晶。在优选实施例中，形式I 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈也可以通过形式III样品脱水获得，通常在真空下在约40℃至约80℃的温度下加热。

制备形式II的方法

可以通过在受控条件下通过从溶剂或溶剂混合物中结晶进行结晶来制备晶型II2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。本披露还提供了制备基本上多晶型纯的晶型II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的方法，该方法包括从溶剂或溶剂混合物(进一步含有水并且具有的水分活度小于0.7)中结晶。在实践中，适合的溶剂选自下组，该组由以下各项组成：C_1-5醇、C_2-8烷基醚、C_2-8乙酸烷基酯、C_2-5烷基氰化物、C_3-9烷基酮以及芳香族溶剂；每种溶剂具有的水分活度小于约0.7。

在优选实施例中，本披露还提供了制备基本上多晶型纯的晶型II2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的方法，该方法包括从溶剂或溶剂混合物(进一步含有水并且具有的水分活度小于0.5)中结晶。

使用反溶剂可能是有利的。如本上下文中使用的“反溶剂”是指其中2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈相对于所选的一种或多种溶剂的溶解度显著较低的溶剂。优选地，当使用反溶剂时，它可与所选溶剂混溶。虽然可以使用反溶剂，但必须注意所选的一种或多种反溶剂不能将水分活度增加至所希望的水平之上。

应当理解，提供了基本上多晶型纯的晶型II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的水分活度是温度依赖性的。结晶最终状态的较高温度可以耐受更高的水分活度。因此，在大于约40℃的结晶最终状态的温度下，水分活度为约0.7是有效的。

因为在较低温度下的回收率较高，在优选实施例中，本披露还提供了制备基本上多晶型纯的晶型II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的方法，该方法包括从水分活度小于0.5的溶剂或溶剂混合物中结晶。典型地，在小于约25℃的结晶最终状态温度下，水分活度为约0.5是有效的。

优选的溶剂选自下组，该组由以下各项组成：C_1-5醇和C_2-5烷基氰化物；每种溶剂具有的水分活度小于约0.7。甚至更优选的溶剂选自下组，该组由以下各项组成：C_1-5醇和C_2-5烷基氰化物；每种溶剂具有的水分活度小于约0.5。

在特定实施例中，本披露还提供了制备基本上多晶型纯的晶型II2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的方法，该方法包括从乙腈(进一步含有水，具有的水分活度小于0.7)中结晶。

在另一个特定实施例中，本披露还提供了制备基本上多晶型纯的晶型II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的方法，该方法包括从乙腈(进一步含有水，具有的水分活度小于0.5)中结晶。

本披露还提供了制备基本上多晶型纯的晶型II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的方法，该方法包括从乙腈(进一步含有水)中结晶。必须注意避免形成不希望的水合晶型。因此，对于从乙腈(进一步含有水)中结晶的优选实施例利用92-97乙腈比8-3水的v/v比率；从乙腈(进一步含有水)中结晶的更优选实施例以95-97乙腈比5-3水的v/v比率。在实践中已经发现使用96∶4(v/v)乙腈/水以在低于约20℃的温度具有最有利的体积效率。

因此，甚至更优选的用于制备基本上多晶型纯的晶型II2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的方法包括以约96乙腈比约4水的v/v比率从乙腈(进一步含有水)中结晶。

任选地，结晶可以用形式II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈接种。

通过从溶液中沉淀的结晶和浆化技术被认为在本发明的范围内。当结晶涉及完全溶解时，优选以0.2℃/分钟至0.02℃/分钟之间的速率进行缓慢冷却。结晶给出形式II不需要完全溶解。可以使用浆化过程。浆料可以通过在不完全溶解的情况下处理或通过完全溶解随后在初始沉淀后处理而形成。在浆化过程中，体积应该足以提供自由流动的浆料。溶剂体积并不关键，但为了方便起见，应保持最小量。使用的一种或多种溶剂的水分活度必须考虑水，包括可能从水合起始材料释放的水。任选地，浆化结晶过程可以用形式II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈接种。

在一个实施例中，通过在约50℃或更高的温度下浆化以及任选的冷却使含有2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的非成形II结晶，以回收最终产物。在另一个实施例中，通过在约室温的温度下从溶剂中浆化使非成形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈结晶。任选地，结晶可以用形式II2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈接种。这样的浆化过程通常需要2至14天。

制备形式III的方法

可以通过在受控条件下通过从溶剂或溶剂混合物中结晶进行结晶来制备晶型III2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。本披露还提供了制备基本上多晶型纯的晶型III 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的方法，该方法包括从溶剂或溶剂混合物(进一步含有水并且具有的水分活度大于0.9)中结晶。在实践中，适合的溶剂选自下组，该组由以下各项组成：水、C_1-5醇、C_2-8乙酸烷基酯、C_2-5烷基氰化物以及C_3-9烷基酮；每种溶剂具有的水分活度大于约0.9。

使用反溶剂可能是有利的。如本上下文中使用的“反溶剂”是指其中2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈相对于所选的一种或多种溶剂的溶解度显著较低的溶剂。优选地，当使用反溶剂时，它可与所选溶剂混溶。

虽然可以使用反溶剂，但必须注意所选的一种或多种反溶剂不能将水分活度降低至所希望的水平之下。

优选的溶剂选自下组，该组由水分活度大于约0.9的C_1-5醇组成。

从溶液中结晶和浆化技术被认为在本发明的范围内。当结晶涉及完全溶解时，优选以0.2℃/分钟至0.02℃/分钟之间的速率进行缓慢冷却。结晶给出形式III不需要完全溶解。可以使用浆化过程。浆料可以通过在不完全溶解的情况下处理或通过完全溶解随后在初始沉淀后处理而形成。在浆化过程中，体积应该足以提供自由流动的浆料。溶剂体积并不关键，但为了方便起见，应保持最小量。任选地，浆化结晶过程可以用形式III 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈接种。

在一个实施例中，通过在约室温的温度下从水分活度大于0.9的溶剂中浆化使含有2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的非成形III结晶。任选地，结晶可可以用形式III 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈接种。这样的浆化过程通常需要2至10天。

必须注意当干燥形式III 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈时避免转化为化合物I，优选地在低于20℃温度的真空下进行干燥。

4.合成方法

本披露提供了制备2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的方法，如方案A所描述。

方案A

在方案A中，步骤1，在适合的催化剂存在下使具有式(1)的化合物与具有式(2)的化合物反应，以给出具有式(3)的化合物。具有式(1)的化合物是其中X选自下组并且Pg是保护基团的化合物，该组由以下各项组成：甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、氯、溴和碘。在实践中，具有式(1)的化合物，其中X优选地是溴或氯并且甚至更优选地是氯。多种保护基团都是适合的。本领域技术人员可以容易地确定适当的保护基团的选择。保护基团的化学可以发现于例如T.W.Greenehe和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis[有机合成中的保护基团]，第3版，Wiley&Sons，Inc.[威利父子出版公司]，纽约(1999)。例如，t-BOC、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基以及N-新戊酰氧基甲基是有用的，仅提及几种。在实践中，t-BOC基团是优选的。具有式(2)的化合物是这样的化合物，其中R₁和R₂独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和C_1-6烷基；或者R₁和R₂与它们所附接的氧原子和溴原子一起形成5元至6元杂环，其任选地被1、2、3或4个C_1-4烷基基团取代。如技术人员将理解的，步骤1中描述的反应是熟知的铃木(Suzuki)反应。多种适合的催化剂是可用的。镍和钯催化剂都是有用的，然而，优选地是钯催化剂。许多适合的钯(0)和钯(II)催化剂是本领域已知的。例如，四(三苯基膦)钯(0)、四(三苯基膦)钯(II)氯化物、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨以及二氯甲烷[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(1∶1)。

典型地在溶剂中进行反应，该溶剂包括多种有机溶剂。溶剂可以含有水。例如，适合的溶剂包括1，4-二噁烷、THF、1-丁醇、1，2-二甲氧基乙烷(DME)、2-丙醇、甲苯或乙醇，或其组合。典型的钯催化剂以约0.01至约0.1当量的量使用。

在碱存在下进行反应。有机碱和无机碱都可以使用，例如，使用金属碳酸盐和碱金属碳酸氢盐，以及碱，例如碳酸铯。典型地在约40℃至约100℃的温度下进行反应并且通常需要1至18小时。

5.药物组合物

本披露提供了药物组合物，该药物组合物包含2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈或其盐以及可接受的赋形剂。在优选实施例中，本披露提供了药物组合物，该药物组合物包含晶型I或晶型II或晶型III 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈以及可接受的赋形剂。在另一个优选实施例中，本披露提供了药物组合物，该药物组合物包含晶型II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈以及至少一种可接受的赋形剂。在另一个优选实施例中，本披露提供了药物组合物，该药物组合物包含基本上多晶型纯的晶型II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈以及至少一种可接受的赋形剂。

本发明的化合物可以单独施用或以组合物的形式施用。在实践中，本发明的化合物通常以组合物的形式(即与至少一种可接受的赋形剂相混合)施用。任何可接受的一种或多种赋形剂的比例和性质由所选择的本发明的化合物的特性、所选择的施用途径、以及兽医学和制药领域标准实践来确定。

在实现对这种治疗有需求的受试者的治疗中，本发明的化合物能以使得该化合物可生物利用的任何形式和途径施用。

本发明的化合物可以通过多种途径(包括口服，特别是通过片剂和胶囊剂)施用。本发明的化合物可以肠胃外的途径施用，更特别地通过吸入、皮下地、肌内地、静脉内地、动脉内地、经皮地、经鼻地、经直肠地、经***地、眼部地(occularly)、局部、舌下、和口腔地、腹膜内地、脂肪内地(intraadiposally)、鞘内地和经由局部递送(例如通过导管或支架)施用。

本领域技术人员可以根据所选择的化合物的特定特征、需治疗的障碍或病症、障碍或病症的时期、以及其他相关的情况容易选择适当的形式和施用途径。本发明的药物组合物可以例如以片剂、胶囊、扁囊剂、纸剂(papers)、锭剂、糯米纸囊剂、酏剂、软膏剂、透皮贴剂、气雾剂、吸入剂、栓剂、浸液、溶液、以及混悬剂的形式向患者施用。

在一个实施例中，该组合物适用于口服施用，诸如片剂或胶囊或液体配制品，例如适用于口服施用的溶液或混悬剂。在一个实施例中，该组合物适用于口服施用，例如适用于口服施用的咀嚼配制品。在仍另一个实施例中，该组合物是液体或半固体配制品，例如，适用于肠胃外施用的溶液或混悬剂或糊剂。

本披露的组合物以兽医学和制药领域熟知的方式来制备并且包括本发明的化合物中的至少一种作为活性成分。本披露的化合物的量可以根据其特定形式改变并且可以方便地是在单位剂型的重量的1％至约50％之间。本发明的药物组合物优选地以单位剂型配制，每个剂量典型地含有从约0.25mg到约10mg的本发明的化合物。可以采用一个或多个单位剂型以影响治疗剂量。

6.使用方法

本披露提供了治疗皮肤病症的方法，该方法包括向有需要的非人哺乳动物施用有效量的本发明的化合物。

在某些实施例中，本披露提供了治疗皮肤病症(例如皮肤障碍如牛皮癣(例如，寻常型银屑病)、特应性皮炎、皮疹、皮肤刺激、皮肤致敏(例如，接触性皮炎或变应性接触性皮炎)、瘙痒(包括与过敏性皮炎相关的瘙痒)和过敏反应)的方法，该方法包括向有需要的非人哺乳动物施用有效量的2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈或其盐。优选的非人哺乳动物是狗。在某些实施例中，狗的年龄至少为9个月或至少为12个月。

在优选实施例中，本披露提供了治疗皮肤病症(例如皮肤障碍如牛皮癣(例如，寻常型银屑病)、特应性皮炎、皮疹、皮肤刺激、皮肤致敏(例如，接触性皮炎或变应性接触性皮炎)、瘙痒(包括与过敏性皮炎相关的瘙痒)和过敏反应)的方法，该方法包括向有需要的非人哺乳动物施用有效量的晶型I或晶型II或晶型III 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。优选的非人哺乳动物是狗。在某些实施例中，狗的年龄至少为9个月或至少为12个月。

在特别优选实施例中，本披露提供了治疗皮肤病症(例如皮肤障碍如牛皮癣(例如，寻常型银屑病)、特应性皮炎、皮疹、皮肤刺激、皮肤致敏(例如，接触性皮炎或变应性接触性皮炎)、瘙痒(包括与过敏性皮炎相关的瘙痒)和过敏反应)的方法，该方法包括向有需要的非人哺乳动物施用有效量的晶型II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。优选的非人哺乳动物是狗。在某些实施例中，狗的年龄至少为9个月或至少为12个月。

在进一步特别优选实施例中，本披露提供了治疗皮肤病症(例如皮肤障碍如牛皮癣(例如，寻常型银屑病)、特应性皮炎、皮疹、皮肤刺激、皮肤致敏(例如，接触性皮炎或变应性接触性皮炎)、瘙痒(包括与过敏性皮炎相关的瘙痒)和过敏反应)的方法，该方法包括向有需要的非人哺乳动物施用有效量的基本上多晶型纯的晶型II2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。优选的非人哺乳动物是狗。在某些实施例中，狗的年龄至少为9个月或至少为12个月。

在某些实施例中，本披露提供了治疗特应性皮炎的方法，该方法包括向有需要的非人哺乳动物施用有效量的2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈或其盐。在优选实施例中，本披露提供了治疗特应性皮炎的方法，该方法包括向有需要的非人哺乳动物施用有效量的晶型I或晶型II或晶型III 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。在特别优选的实施例中，本披露提供了治疗特应性皮炎的方法，该方法包括向有需要的非人哺乳动物施用有效量的晶型II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。在进一步特别优选的实施例中，本披露提供了治疗特应性皮炎的方法，该方法包括向有需要的非人哺乳动物施用有效量的基本上多晶型纯的晶型II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。优选的非人哺乳动物是狗。在某些实施例中，狗的年龄至少为9个月或至少为12个月。

在某些实施例中，本披露提供了治疗与过敏性皮炎相关的瘙痒的方法，该方法包括向有需要的非人哺乳动物施用有效量的2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈或其盐。在优选实施例中，本披露提供了治疗与过敏性皮炎相关的瘙痒的方法，该方法包括向有需要的非人哺乳动物施用有效量晶型I或晶型II或晶型III 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。在特别优选的实施例中，本披露提供了治疗与过敏性皮炎相关的瘙痒的方法，该方法包括向有需要的非人哺乳动物施用有效量晶型II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。在进一步特别优选的实施例中，本披露提供了治疗与过敏性皮炎相关的瘙痒的方法，该方法包括向有需要的非人哺乳动物施用有效量的基本上多晶型纯的晶型II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。优选的非人哺乳动物是狗。在某些实施例中，狗的年龄至少为9个月或至少为12个月。

有效量可以在例如0.5mg至100mg的范围内。具体的量由技术人员决定。尽管这些剂量是基于具有约0.5kg至约80kg的体重的患者，但是诊断医生将能够确定其体重处于此体重范围外的受试者的适当剂量。有效量可以在例如0.1mg至1.2mg/kg患者、0.3mg至1.0mg/kg患者或0.4mg至0.6mg/kg患者的范围内。该剂量方案可以是例如每天一次、每天两次、每周一次或每月一次施用。

在某些实施例中，本披露提供了2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈或其盐，用于在治疗非人哺乳动物的皮肤病症(例如皮肤障碍如牛皮癣(例如，寻常型银屑病)、特应性皮炎、皮疹、皮肤刺激、皮肤致敏(例如，接触性皮炎或变应性接触性皮炎)、瘙痒(包括与过敏性皮炎相关的瘙痒)和过敏反应)中使用。优选的非人哺乳动物是狗。在某些实施例中，狗的年龄至少为9个月或至少为12个月。

在优选的实施例中，本披露提供了晶型I或晶型II或晶型III2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，用于在治疗非人哺乳动物的皮肤病症(例如皮肤障碍如牛皮癣(例如，寻常型银屑病)、特应性皮炎、皮疹、皮肤刺激、皮肤致敏(例如，接触性皮炎或变应性接触性皮炎)、瘙痒(包括与过敏性皮炎相关的瘙痒)和过敏反应)中使用。优选的非人哺乳动物是狗。在某些实施例中，狗的年龄至少为9个月或至少为12个月。

在特别优选的实施例中，本披露提供了晶型II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，用于在治疗非人哺乳动物的皮肤病症(例如皮肤障碍如牛皮癣(例如，寻常型银屑病)、特应性皮炎、皮疹、皮肤刺激、皮肤致敏(例如，接触性皮炎或变应性接触性皮炎)、瘙痒(包括与过敏性皮炎相关的瘙痒)和过敏反应)中使用。优选的非人哺乳动物是狗。在某些实施例中，狗的年龄至少为9个月或至少为12个月。

在进一步特别优选的实施例中，本披露提供了基本上多晶型纯的晶型II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，用于在治疗非人哺乳动物的皮肤病症(例如皮肤障碍如牛皮癣(例如，寻常型银屑病)、特应性皮炎、皮疹、皮肤刺激、皮肤致敏(例如，接触性皮炎或变应性接触性皮炎)、瘙痒(包括与过敏性皮炎相关的瘙痒)和过敏反应)中使用。优选的非人哺乳动物是狗。在某些实施例中，狗的年龄至少为9个月或至少为12个月。

在某些实施例中，本披露提供了2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈或其盐，用于在治疗非人哺乳动物的特应性皮炎中使用。在优选实施例中，本披露提供了晶型I或晶型II或晶型III 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，用于在治疗非人哺乳动物的特应性皮炎中使用。在特别优选的实施例中，本披露提供了晶型II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，用于在治疗非人哺乳动物的特应性皮炎中使用。在进一步特别优选的实施例中，本披露提供了基本上多晶型纯的晶型II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，用于在治疗非人哺乳动物的特应性皮炎中使用。优选的非人哺乳动物是狗。在某些实施例中，狗的年龄至少为9个月或至少为12个月。

在某些实施例中，本披露提供了2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈或其盐，用于在治疗非人哺乳动物的与过敏性皮炎相关的瘙痒中使用。在优选的实施例中，本披露提供了晶型I或晶型II或晶型III 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，用于在治疗非人哺乳动物的与过敏性皮炎相关的瘙痒中使用。在特别优选的实施例中，本披露提供了晶型II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈在，用于在治疗非人哺乳动物的与过敏性皮炎相关的瘙痒中使用。在进一步特别优选的实施例中，本披露提供了基本上多晶型纯的晶型II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，用于在治疗非人哺乳动物的与过敏性皮炎相关的瘙痒中使用。优选的非人哺乳动物是狗。在某些实施例中，狗的年龄至少为9个月或至少为12个月。

在某些实施例中，本披露提供了2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈或其盐用于制造用于治疗非人哺乳动物的皮肤病症(例如皮肤障碍如牛皮癣(例如，寻常型银屑病)、特应性皮炎、皮疹、皮肤刺激、皮肤致敏(例如，接触性皮炎或变应性接触性皮炎)、瘙痒(包括与过敏性皮炎相关的瘙痒)和过敏反应)的药物的用途。优选的非人哺乳动物是狗。在某些实施例中，狗的年龄至少为9个月或至少为12个月。

在优选的实施例中，本披露提供了晶型I或晶型II或晶型III2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈用于制造用于治疗非人哺乳动物的皮肤病症(例如皮肤障碍如牛皮癣(例如，寻常型银屑病)、特应性皮炎、皮疹、皮肤刺激、皮肤致敏(例如，接触性皮炎或变应性接触性皮炎)、瘙痒(包括与过敏性皮炎相关的瘙痒)和过敏反应)的药物的用途。优选的非人哺乳动物是狗。在某些实施例中，狗的年龄至少为9个月或至少为12个月。

在特别优选的实施例中，本披露提供了晶型II2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈用于制造用于治疗非人哺乳动物的皮肤病症(例如皮肤障碍如牛皮癣(例如，寻常型银屑病)、特应性皮炎、皮疹、皮肤刺激、皮肤致敏(例如，接触性皮炎或变应性接触性皮炎)、瘙痒(包括与过敏性皮炎相关的瘙痒)和过敏反应)的药物的用途。优选的非人哺乳动物是狗。在某些实施例中，狗的年龄至少为9个月或至少为12个月。

在进一步特别优选的实施例中，本披露提供了基本上多晶型纯的晶型II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈用于制造用于治疗非人哺乳动物的皮肤病症(例如皮肤障碍如牛皮癣(例如，寻常型银屑病)、特应性皮炎、皮疹、皮肤刺激、皮肤致敏(例如，接触性皮炎或变应性接触性皮炎)、瘙痒(包括与过敏性皮炎相关的瘙痒)和过敏反应)的药物的用途。优选的非人哺乳动物是狗。在某些实施例中，狗的年龄至少为9个月或至少为12个月。

在某些实施例中，本披露提供了2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈或其盐用于制造用于治疗非人哺乳动物的特应性皮炎的药物的用途。在优选的实施例中，本披露提供了晶型I或晶型II或晶型III 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈用于制造用于治疗非人哺乳动物的特应性皮炎的药物的用途。在特别优选的实施例中，本披露提供了晶型II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈用于制造用于治疗非人哺乳动物的特应性皮炎的药物的用途。在进一步特别优选的实施例中，本披露提供了基本上多晶型纯的晶型II2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈用于制造用于治疗非人哺乳动物的特应性皮炎的药物的用途。优选的非人哺乳动物是狗。在某些实施例中，狗的年龄至少为9个月或至少为12个月。

在某些实施例中，本披露提供了2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈或其盐用于制造用于治疗非人哺乳动物的与过敏性皮炎相关的瘙痒的药物的用途。在优选的实施例中，本披露提供了晶型I或晶型II或晶型III2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈用于制造用于治疗非人哺乳动物的与过敏性皮炎相关的瘙痒的药物的用途。在特别优选的实施例中，本披露提供了晶型II2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈用于制造用于治疗非人哺乳动物的与过敏性皮炎相关的瘙痒的药物的用途。在进一步特别优选的实施例中，本披露提供了基本上多晶型纯的晶型II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈用于制造用于治疗非人哺乳动物的与过敏性皮炎相关的瘙痒的药物的用途。优选的非人哺乳动物是狗。在某些实施例中，狗的年龄至少为9个月或至少为12个月。

7.实例

提供以下实例来说明本发明，但是并不旨在以任何方式限制本发明。

实例1

2-[1-环丙基磺酰基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基]乙腈

将2-(1-环丙基磺酰基氮杂环丁烷-3-亚基)乙腈(850g)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(874g)在乙腈(2.6L)中合并。添加1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(65g)并将混合物加热至70℃。2.5小时后，在约2小时内将反应混合物冷却至环境温度。在约1小时内向混合物中缓慢添加水(5.2L)，并且将混合物搅拌约3小时。通过过滤收集所形成的固体，并且在45℃下真空干燥约24小时，以给出2-[1-环丙基磺酰基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基]乙腈。

实例2

2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈

将磷酸钾(829g)与水(1L)合并，并冷却至环境温度。添加THF(2L)。添加4-氯吡咯并[2，3-d]嘧啶(200g)，然后添加二碳酸二叔丁酯(344g)。将反应混合物在环境温度下搅拌24小时。将反应混合物用氮气鼓泡60分钟。添加2-[1-环丙基磺酰基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基]乙腈(562g)和钯-134(6.6g)并将反应温度升高至60℃。约2小时之后，分离水层并且添加硅硫醇(40g)，将反应在60℃下搅拌18小时。将反应混合物在60℃下过滤，然后一边搅拌一边将滤液冷却至10℃-20℃，以给出固体，通过过滤收集固体，并用冷THF冲洗，然后在40℃-50℃的真空下干燥2小时，以给出叔丁基4-[1-[3-(氰基甲基)-1-环丙基磺酰基-氮杂环丁烷-3-基]吡唑-4-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸酯(540g)。

将以上获得的叔丁基4-[1-[3-(氰基甲基)-1-环丙基磺酰基-氮杂环丁烷-3-基]吡唑-4-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸酯(540g)与正丁醇(3L)和水(770mL)合并，并加热至90℃。6小时后，将反应在30分钟内冷却至80℃，然后在80℃下搅拌30分钟，然后在6小时内冷却至20℃并在10℃-20℃下搅拌16小时，以给出固体，将固体过滤以给出标题化合物(呈湿饼状)460g。

实例3

将磷酸钾(829g)与水(1L)合并，并冷却至环境温度。添加THF(2L)。添加4-氯吡咯并[2，3-d]嘧啶(200g)，然后添加二碳酸二叔丁酯(344g)。将反应混合物在环境温度下搅拌24小时。将反应混合物用氮气鼓泡60分钟。添加2-[1-环丙基磺酰基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基]乙腈(562g)和钯-134(6.6g)并将反应温度升高至60℃。约2小时之后，分离水层并且添加硅硫醇(40g)，将反应在60℃下搅拌18小时。将反应混合物在60℃下过滤，然后一边搅拌一边将滤液冷却至10℃-20℃，以给出固体，通过过滤收集固体，并用冷THF冲洗，然后在40℃-50℃的真空下干燥2小时，以给出叔丁基4-[1-[3-(氰基甲基)-1-环丙基磺酰基-氮杂环丁烷-3-基]吡唑-4-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸酯(525g)。

将以上获得的叔丁基4-[1-[3-(氰基甲基)-1-环丙基磺酰基-氮杂环丁烷-3-基]吡唑-4-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸酯(540g)与正丁醇(3L)和水(770mL)合并，并加热至90℃。6小时后，将反应在30分钟内冷却至80℃，然后在80℃下搅拌30分钟，然后在6小时内冷却至20℃并在10℃-20℃下搅拌16小时，以给出固体，将固体过滤以给出标题化合物(呈湿饼状)454g。

实例4

2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈形式II

将来自实例2和3的湿饼(约907g)在乙腈(4L)中合并，并在60℃下搅拌2小时。将反应混合物在6小时内冷却至20℃，然后在20℃下搅拌12小时。通过过滤收集固体，用乙腈冲洗，并在50℃-60℃的真空下干燥24小时，以给出标题混合物(695g)。

实例5

2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈形式I

将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(104.1mg)与丙酮(8mL)合并，并加热至55℃。30分钟后，将反应混合物以0.02℃/分钟的速率冷却至30℃的温度，然后以0.1℃/分钟的速率冷却至5℃的温度，同时以2.94mL/小时的速率添加庚烷(12mL)以给出固体，通过过滤收集固体并干燥以给出标题化合物(79.5mg)。

实例6

将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(152.4mg)与乙腈(8.1mL)合并，并加热至80℃。30分钟后，将反应混合物以0.05℃/分钟的速率冷却至5℃的温度，以给出固体，通过过滤收集固体并干燥以给出标题化合物(93.4mg)。

实例7

将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(157.8mg)与乙腈/水96∶4(v/v)(4.2mL)合并，并且加热至80℃。30分钟后，将反应混合物以0.05℃/分钟的速率冷却至5℃的温度，以给出固体，通过过滤收集固体并干燥以给出标题化合物(89.4mg)。

实例8

将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(5g)与乙腈/水96∶4(v/v)(100mL)合并，并且加热至80℃。约75分钟后，将反应混合物以0.20℃/分钟的速率冷却至70℃的温度，然后添加晶种(2份0.25g)并且以0.05℃/分钟的速率继续冷却至8℃的温度以给出固体。约6小时后，通过过滤收集固体并干燥以给出标题化合物(4.88g)。

实例9

将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(20.6mg)与具有水分活度约0.5的4：1(v/v)甲醇/水(0.3mL)合并，且在25℃下搅拌4天，添加另外的4∶1(v/v)甲醇/水(0.5mL)并继续在25℃下搅拌6天，然后通过过滤器离心(3分钟，5000rpm，0.2μm PVDF膜)收集固体以给出标题化合物。

实例10

将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(10g)与乙腈/水96∶4(v/v)(250mL)合并，并且加热至72℃。约60分钟后，将反应化合物以0.20℃/分钟的速率冷却至65℃的温度，然后添加晶种(0.10g)并以0.035℃/分钟的速率继续冷却至35℃的温度以给出固体，然后以0.125℃/分钟的速率冷却至5℃的温度以给出固体。约3小时后，通过过滤收集固体并干燥以给出标题化合物(8.51g)。

实例11

将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(70.3mg)与0.2mL的9∶1(v/v)丙酮/水合并，并在搅拌的同时加热至60℃。缓慢添加另外的9∶1(v/v)丙酮/水，总共约1.6mL。将温度在60℃下保持1.5小时，然后以0.05℃/分钟的速率将混合物冷却至10℃，并在10℃下保持2小时45分钟以给出固体。通过过滤器离心(2分钟，5000rpm)收集固体以给出标题化合物。

实例12

将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(149.8mg)与乙腈(8.0mL)合并，并加热至80℃。30分钟后，将反应混合物以0.02℃/分钟的速率冷却至55℃的温度。然后将反应化合物以0.1℃/分钟的速率在55℃至5℃的范围内冷却，同时在相同持续时间(随着从55℃降温至5℃)内以1.44mL/小时的速率添加总共12mL的乙酸异丙酯，以给出固体，通过过滤收集固体并干燥以给出标题化合物(94.2mg)。

实例13

将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(208.5mg)与0.2mL的3∶1(v/v)甲醇/水合并，并在搅拌的同时加热至60℃。缓慢添加另外的3∶1(v/v)甲醇/水，总共约23.2mL。将温度在60℃下保持30分钟，然后以0.05℃/分钟的速率将混合物冷却至10℃，并在10℃下保持20分钟以给出固体。通过过滤收集固体以给出标题化合物。

实例14

2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈形式III

将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(60mg)与2mL具有水分活度约0.9的5∶1(v/v)1-丁醇/水合并，并在室温下搅拌10天，然后通过过滤器离心(2分钟，5000rpm，0.2μm PTFE膜)收集固体以给出标题化合物。

实例15

将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(33mg)与0.4mL具有水分活度约0.7的3∶2(v/v)甲醇/水，并在约20℃下搅拌14天，然后通过过滤器离心(2分钟，4400rpm，0.2μm PTFE膜)收集固体以给出标题化合物。

实例16

将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(60.4mg)与苯乙酮(1mL)合并，并在室温下搅拌10天，然后通过过滤器离心(2分钟，5000rpm，0.2μm PTFE膜)收集固体以给出标题化合物。

实例17

将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(59.9mg)与丁腈(2mL)合并，并在室温下搅拌10天，然后通过过滤器离心(2分钟，5000rpm，0.2μm PTFE膜)收集固体以给出标题化合物。

实例18

将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(60.3mg)与环己酮(1.5mL)合并，并在室温下搅拌10天，然后通过过滤器离心(2分钟，5000rpm，0.2μm PTFE膜)收集固体以给出标题化合物。

实例19

将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(60.9mg)与二噁烷(2mL)合并，并在室温下搅拌10天，然后通过过滤器离心(2分钟，5000rpm，0.2μm PTFE膜)收集固体以给出标题化合物。

实例20

将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(60.0mg)与甲酸乙酯(1.5mL)合并，并在室温下搅拌10天，然后通过过滤器离心(2分钟，5000rpm，0.2μm PTFE膜)收集固体以给出标题化合物。

实例21

将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(59.4mg)与乙酸甲酯(1.5mL)合并，并在室温下搅拌10天，然后通过过滤器离心(2分钟，5000rpm，0.2μm PTFE膜)收集固体以给出标题化合物。

实例22

将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(60.5mg)与硝基苯(2mL)合并，并在室温下搅拌10天，然后通过过滤器离心(2分钟，5000rpm，0.2μm PTFE膜)收集固体以给出标题化合物。

实例23

将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(60.5mg)与苯甲醚(0.6mL)合并，并在40℃下搅拌6天，然后通过过滤器离心(2分钟，5000rpm，0.2μm PTFE膜)收集固体以给出标题化合物。

实例24

将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(59.8mg)与甲酸乙酯(0.6mL)合并，并在40℃下搅拌6天，然后通过过滤器离心(2分钟，5000rpm，0.22μm PVDF膜)收集固体以给出标题化合物。

实例25

将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(60.5mg)与乙酸异丙酯(0.6mL)合并，并在40℃下搅拌6天，然后通过过滤器离心(2分钟，5000rpm，0.22μm PVDF膜)收集固体以给出标题化合物。

实例26

将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(60.4mg)与异戊醇(1mL)合并，并在40℃下搅拌6天，然后通过过滤器离心(2分钟，5000rpm，0.2μm PTFE膜)收集固体以给出标题化合物。

实例27

将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(60.4mg)与甲基异丁基酮(1mL)合并，并在40℃下搅拌6天，然后通过过滤器离心(2分钟，5000rpm，0.22μm PTFE膜)收集固体以给出标题化合物。

实例28

将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(60.6mg)与具有水分活度约0.7的3：1(v/v)乙醇/水(0.9mL)合并，并在40℃下搅拌6天，然后通过过滤器离心(2分钟，5000rpm，0.22μm PVDF膜)收集固体以给出标题化合物。

实例29

将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(69.7mg)与1-丙醇(10.8mL)合并，并在搅拌的同时加热至60℃。将二甲基亚砜(2mL)缓慢添加至约85∶15(v/v)1-丙醇/DMSO的混合物中。将温度在60℃下保持约1.5小时，然后以0.05℃/分钟的速率将混合物冷却至10℃，并在10℃下保持7.5小时，然后添加1-丙醇(5mL)，然后将混合物在5℃下搅拌10天以给出固体，通过过滤收集固体以给出标题化合物。

实例30

将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(70.6mg)与用水饱和的乙酸乙酯(0.2mL)合并，并在搅拌的同时加热至60℃，然后添加乙酸乙酯(7.2mL)并在60℃下搅拌约1.5小时，然后将混合物以0.05℃/分钟的速率冷却至10℃，然后通过过滤器离心(2分钟，5000rpm，0.2μm PTFE膜)收集固体以给出标题化合物。

实例31

将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(199.6mg)与用水饱和的乙酸乙酯(2.0mL)合并，并在室温下搅拌2天，然后通过过滤器离心(2分钟，5000rpm，0.2μm PTFE膜)收集固体以给出标题化合物。

实例32

将从实例31的材料中获得的2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈形式III在60℃的真空下干燥约69小时以给出标题化合物。

实例33

将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(60.3mg)与乙醇(1mL)合并，在5℃下搅拌7天，然后通过过滤器离心(2分钟，5000rpm，0.45μm PVDF膜)收集固体以给出标题化合物。

实例34

将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(60.4mg)与甲醇(1mL)合并，在5℃下搅拌7天，然后通过过滤器离心(2分钟，5000rpm，0.45μm PVDF膜)收集固体以给出标题化合物。

实例35

将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(60.0mg)与异丙醇(1mL)合并，在5℃下搅拌7天，然后通过过滤器离心(2分钟，5000rpm，0.45μm PVDF膜)收集固体以给出标题化合物。

实例36

将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(60.3mg)与1-丁醇(2mL)合并，在5℃下搅拌7天，然后通过过滤器离心(2分钟，5000rpm，0.45μm PVDF膜)收集固体以给出标题化合物。

实例37

将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(59.6mg)与乙醇(1mL)合并，在60℃下搅拌5天，然后通过过滤器离心(2分钟，5000rpm，0.45μm PVDF膜)收集固体以给出标题化合物。

实例38

将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(59.9mg)与甲醇(1mL)合并，在60℃下搅拌5天，然后通过过滤器离心(2分钟，5000rpm，0.45μm PVDF膜)收集固体以给出标题化合物。

实例39

将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(60.1mg)与异丙醇(1.5mL)合并，在60℃下搅拌5天，然后通过过滤器离心(2分钟，5000rpm，0.45μm PVDF膜)收集固体以给出标题化合物。

实例40

将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(60.6mg)与1-丁醇(1.5mL)合并，在60℃下搅拌5天，然后通过过滤器离心(2分钟，5000rpm，0.45μm PVDF膜)收集固体以给出标题化合物。

实例41

将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(10.4mg)与乙腈(0.5mL)合并，在20℃下搅拌1天，然后通过过滤器离心(1分钟，4500g rcf，0.2μm PTFE膜)收集固体以给出标题化合物。

实例42

将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(10.3mg)与丙酮(0.5mL)合并，在20℃下搅拌1天，然后通过过滤器离心(2分钟，4000g rcf，0.2μm PTFE膜)收集固体以给出标题化合物。

实例43

将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(20.6mg)与具有水分活度约0.5的4：1(v/v)甲醇/水(0.4mL)合并，在25℃下搅拌4天，然后添加另外的4∶1(v/v)甲醇/水(0.5mL)，在25℃下搅拌6天，然后通过过滤器离心(3分钟，5000rpm，0.2μm PVDF膜)收集固体以给出标题化合物。

实例44

将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(539.9mg)与1∶1(v/v)乙醇/丙酮(18mL)合并，在60℃下搅拌45分钟，然后以0.05℃/分钟的速率冷却至5℃的温度以给出固体，通过过滤收集固体并在40℃的真空下干燥以给出标题化合物。

实例45

将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(256.1mg)与7∶3(v/v)丙酮/乙酸异丙酯(13.5mL)合并，在60℃下搅拌1小时，然后以0.02℃/分钟的速率冷却至5℃的温度以给出固体，并通过过滤收集固体在40℃的真空下干燥以给出标题化合物。

实例46

将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(60mg)与具有水分活度约0.9的5：1(v/v)1-丁醇/水(2mL)合并，并在室温下搅拌10天，然后通过过滤器离心(2分钟，5000rpm，0.2μm PTFE膜)收集固体以给出标题化合物。

实例47

将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(60.1mg)与具有水分活度约0.9的1：1(v/v)乙腈/水(0.9mL)合并，并在40℃下搅拌6天，然后通过过滤器离心(2分钟，5000rpm，0.2μm PTFE膜)收集固体以给出标题化合物。

实例48

狗的与过敏性皮炎相关的瘙痒和皮肤损害的控制

本研究评估了2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈对于狗的与过敏性皮炎相关的瘙痒和皮肤损害的控制。

制备口服片剂，这些片剂含有形式II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，如下。制备口服片剂混合物，这些糊化口服片剂混合物含有晶型II2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈、微晶纤维素、预淀粉、磷酸二钙脱水物、氧化物颜料以及硬脂酸镁。压制片剂混合物从而给出片芯，这些片芯含有2.4mg、3.6mg、5.4mg和16mg的晶型II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，以及安慰剂芯。将片芯用含有水和Opadry 20A150011 Red的混合物包衣，从而给出用于研究的最终口服片剂。

表1.片剂混合物

进行四臂、盲法、随机、安慰剂对照的研究以评估每天施用2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈对于控制狗的与过敏性皮炎相关的瘙痒和皮肤损害的功效。受试者被随机分配至以下治疗臂之一：含API的片剂，0.25-0.40mg/kg体重；含API的片剂，0.40-0.60mg/kg体重；含API的片剂，0.60-0.80mg/kg体重；以及安慰剂片剂，0.0mg/kg体重。

参与该研究的狗每天接受一次治疗持续约28天。在入组时(第0天)收集每只狗的基线数据(临床病史、伴随治疗、体重、体格检查以及瘙痒和特应性皮炎的评估)。与标准测试方案一致进行另外的健康评估，体格检查，体重测量，瘙痒和特应性皮炎的评估以及用于血液学、血清化学和药代动力学(PK)分析的血液样品的收集。

主要有效性变量是治疗成功。将治疗成功定义为在前7个治疗日的至少70％中(即，在前7个治疗日中的至少5日中)，10个单位的所有者评估瘙痒视觉模拟量表(VAS)上从基线减少2个单位或更多。在治疗的前7天内退出研究的狗由于认为缺乏有效性而被视为治疗失败。在该方案中将最小有效剂量定义为在至少50％的狗中实现治疗成功的剂量。

表2示出了2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的最高剂量(0.60-0.80mg/kg)的应答率为0.7188(95％置信区间0.5331，0.8512)，这在统计学上显著高于安慰剂应答率0.2935(0.1571，0.4808)；比较的p值(在logit量度上)是0.0006。因此，最高剂量组(0.6-0.8mg/kg)达到了治疗成功的主要终点。此外，从首次剂量开始，每天一次给药0.6-0.8mg/kg显示出瘙痒有显著改善，并且该组在研究的第28天显示出病变评分的显著改善。估计的低(0.24-0.4mg/kg)和中剂量(0.4-0.6mg/kg)的临界平均应答率也高于安慰剂比率。此结果基于具有固定效应项的广义线性混合模型和第0天VAS评分。随机效应适合具有方差分量协方差结构的部位和部位治疗，复合对称协方差结构适合个体狗。

表2.治疗成功广义线性混合模型总结

8.示例性实施例

出于完整性的原因，本揭露的各个方面将在以下编号的条款中阐述。

条款1.一种基本上多晶型纯的结晶2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，其特征在于X射线粉末衍射图包括在12.72°(43.1％)、14.04°(61.3％)、17.56°(20.8％)、20.33°(87.4％)、24.50°(100％)和25.83°(94.9％)(±0.2°2θ)处的峰。

条款2.一种药物组合物，该药物组合物包含如条款1所述的基本上多晶型纯的结晶2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，和药学上可接受的赋形剂。

条款3.一种制备如条款1所述的基本上多晶型纯的结晶2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的方法，该方法包括从丙酮和庚烷中结晶。

条款4.一种制备如条款1所述的基本上多晶型纯的结晶2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的方法，该方法包括干燥2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的水合晶型。

条款5.一种治疗皮肤病症的方法，该方法包括向有需要的非人哺乳动物施用有效量的如条款1所述的基本上多晶型纯的结晶2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。

条款6.如条款5所述的方法，其中该皮肤病症选自下组，该组由以下各项组成：特应性皮炎和瘙痒。

条款7.如条款6所述的方法，其中该非人哺乳动物是狗。

条款8.一种基本上多晶型纯的结晶2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，其特征在于X射线粉末衍射图包括在5.34°、10.68°、14.26°、16.06°、16.39°、16.48°、18.26°、18.65°、21.05°、21.76°、22.68°或26.75°(±0.2°2θ)处的峰。

条款9.一种基本上多晶型纯的结晶2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，其特征在于X射线粉末衍射图包括在18.65°和10.68°(±0.2°2θ)处的峰。

条款10.一种基本上多晶型纯的结晶2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，其特征在于X射线粉末衍射图包括在18.65°和21.76°(±0.2°2θ)处的峰。

条款11.一种基本上多晶型纯的结晶2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，其特征在于X射线粉末衍射图包括在18.65°和22.68°(±0.2°2θ)处的峰。

条款12.一种基本上多晶型纯的结晶2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，其特征在于X射线粉末衍射图包括在26.75°和21.76°(±0.2°2θ)处的峰。

条款13.一种药物组合物，该药物组合物包含如条款8-12中任一项所述的基本上多晶型纯的结晶2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，和药学上可接受的赋形剂。

条款14.一种制备如条款8-12中任一项所述的基本上多晶型纯的结晶2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的方法，该方法包括从溶剂或溶剂混合物中结晶，这些溶剂选自下组，该组由以下各项组成：C_1-5醇、C_2-8烷基醚、C_2-8乙酸烷基酯、C_2-5烷基氰化物、C_3-9烷基酮和芳香族溶剂；每种溶剂具有的水分活度小于约0.7。

条款15.一种制备如条款8-12中任一项所述的基本上多晶型纯的结晶2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的方法，该方法包括从溶剂或溶剂混合物中结晶，这些溶剂选自下组，该组由以下各项组成：C_1-5醇、C_2-8烷基醚、C_2-8乙酸烷基酯、C_2-5烷基氰化物、C_3-9烷基酮和芳香族溶剂；每种溶剂具有的水分活度小于约0.5。

条款16.一种制备如条款8-12中任一项所述的基本上多晶型纯的结晶2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的方法，该方法包括从具有水分活度小于0.7的乙腈中结晶。

条款17.一种制备如条款8-12中任一项所述的基本上多晶型纯的结晶2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的方法，该方法包括从具有水分活度小于0.5的乙腈中结晶。

条款18.一种治疗皮肤病症的方法，该方法包括向有需要的非人哺乳动物施用有效量的如条款8-12中任一项所述的基本上多晶型纯的结晶2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。

条款19.如条款18所述的方法，其中该皮肤病症选自下组，该组由以下各项组成：特应性皮炎和瘙痒。

条款20.如条款19所述的方法，其中该非人哺乳动物是狗。

条款21.一种基本上多晶型纯的结晶2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，其特征在于X射线粉末衍射图包括在11.08°、14.73°、18.06°、18.27°、18.51°、22.24°、22.69°、24.76°、25.48°或28.04°(±0.2°2θ)处的峰。

条款22.一种基本上多晶型纯的结晶2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，其特征在于X射线粉末衍射图包括在11.08°和22.69°(±0.2°2θ)处的峰。

条款23.一种基本上多晶型纯的结晶2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，其特征在于X射线粉末衍射图包括在14.73°和22.69°(±0.2°2θ)处的峰。

条款24.一种基本上多晶型纯的结晶2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，其特征在于X射线粉末衍射图包括在22.69°和25.48°(±0.2°2θ)处的峰。

条款25.一种基本上多晶型纯的结晶2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，其特征在于X射线粉末衍射图包括在11.08°和18.06°(±0.2°2θ)处的峰。

条款26.一种基本上多晶型纯的结晶2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，其特征在于X射线粉末衍射图包括在11.08°和25.48°(±0.2°2θ)处的峰。

条款27.一种药物组合物，该药物组合物包含如条款21-26中任一项所述的基本上多晶型纯的结晶2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，和药学上可接受的赋形剂。

条款28.一种制备如条款21-26中任一项所述的基本上多晶型纯的结晶2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的方法，该方法包括从溶剂或溶剂混合物中结晶，这些溶剂选自下组，该组由以下各项组成：C_1-5醇、C_2-8烷基醚、C_2-8乙酸烷基酯、C_2-5烷基氰化物和C_3-9烷基酮；每种溶剂具有的水分活度大于约0.9。

条款29.一种制备条款21-26中的任一项所述的基本上多晶型纯的结晶2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的方法，该方法包括从溶剂或溶剂混合物中结晶，这些溶剂选自下组，该组由具有水分活度大于约0.9的C_1-5醇组成。

条款30.一种治疗皮肤病症的方法，该方法包括向有需要的非人哺乳动物施用有效量的如条款21-26中任一项所述的基本上多晶型纯的结晶2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。

条款31.如条款30所述的方法，其中该皮肤病症选自下组，该组由以下各项组成：特应性皮炎和瘙痒。

条款32.如条款31所述的方法，其中该非人哺乳动物是狗。

条款33.一种基本上多晶型纯的结晶2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，其特征在于X射线粉末衍射图包括在5.34°、10.68°、14.26°、16.06°、16.39°、16.48°、18.26°、18.65°、21.05°、21.76°、22.68°或26.75°(±0.2°2θ)处的峰。

条款34.如条款33所述的基本上多晶型纯的结晶2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，其特征在于X射线粉末衍射图包括在18.65°和10.68°(±0.2°2θ)处的峰。

条款35.如条款33所述的基本上多晶型纯的结晶2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，其特征在于X射线粉末衍射图包括在18.65°和21.76°(±0.2°2θ)处的峰。

条款36.如条款33所述的基本上多晶型纯的结晶2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，其特征在于X射线粉末衍射图包括在18.65°和22.68°(±0.2°2θ)处的峰。

条款37.如条款33所述的基本上多晶型纯的结晶2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，其特征在于X射线粉末衍射图包括在26.75°和21.76°(±0.2°2θ)处的峰。

条款38.一种药物组合物，该药物组合物包含如条款33至37中任一项所述的基本上多晶型纯的结晶2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，和药学上可接受的赋形剂。

条款39.一种制备如条款33至37中任一项所述的基本上多晶型纯的结晶2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的方法，该方法包括从溶剂或溶剂混合物中结晶，这些溶剂选自下组，该组由以下各项组成：C_1-5醇、C_2-8烷基醚、C_2-8乙酸烷基酯、C_2-5烷基氰化物、C_3-9烷基酮和芳香族溶剂；每种溶剂具有的水分活度小于约0.7。

条款40.一种制备如条款33至37中任一项所述的基本上多晶型纯的结晶2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的方法，该方法包括从溶剂或溶剂混合物中结晶，这些溶剂选自下组，该组由以下各项组成：C_1-5醇、C_2-8烷基醚、C_2-8乙酸烷基酯、C_2-5烷基氰化物、C_3-9烷基酮和芳香族溶剂；每种溶剂具有的水分活度小于约0.5。

条款41.一种制备如条款33至37中任一项所述的基本上多晶型纯的结晶2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的方法，该方法包括从具有水分活度小于0.7的乙腈中结晶。

条款42.一种制备如条款33至37中任一项所述的基本上多晶型纯的结晶2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的方法，该方法包括从具有水分活度小于0.5的乙腈中结晶。

条款43.一种治疗皮肤病症的方法，该方法包括向有需要的非人哺乳动物施用有效量的2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈或其盐。

条款44.一种控制与过敏性皮炎相关的瘙痒和控制特应性皮炎的方法，该方法包括向有需要的非人哺乳动物施用有效量的2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈或其盐。

条款45.一种治疗与过敏性皮炎相关的瘙痒的方法，该方法包括向有需要的非人哺乳动物施用有效量的2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈或其盐。

条款46.一种治疗特应性皮炎临床表现的方法，该方法包括向有需要的非人哺乳动物施用有效量的2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈或其盐。

条款47.如条款43-46中任一项所述的方法，其中该非人哺乳动物是狗。

条款48.如条款47所述的方法，其中该狗的年龄至少为12个月。

条款49.如条款43-48中任一项所述的方法，其中该有效量为0.6-0.8mg/kg。

条款50.如条款43-49中任一项所述的方法，其中向该非人哺乳动物每天施用一次。

条款51.如条款43-50中任一项所述的方法，其中该2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈是结晶。

条款52.如条款43-51中任一项所述的方法，其中该2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈是晶型I、晶型II、晶型III或其任意组合。

条款53.如条款43-51中任一项所述的方法，其中该2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈是基本上多晶型纯的结晶2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，其特征在于该X射线粉末衍射图包括在5.34°、10.68°、14.26°、16.06°、16.39°、16.48°、18.26°、18.65°、21.05°、21.76°、22.68°或26.75°(±0.2°2θ)处的峰。

条款54.如条款43-51中任一项所述的方法，其中该2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈是基本上多晶型纯的结晶2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，其特征在于该X射线粉末衍射图包括在18.65°和10.68°(±0.2°2θ)处的峰。

条款55.如条款43-51中任一项所述的方法，其中该2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈是基本上多晶型纯的结晶2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，其特征在于该X射线粉末衍射图包括在18.65°和21.76°(±0.2°2θ)处的峰。

条款56.如条款43-51中任一项所述的方法，其中该2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈是基本上多晶型纯的结晶2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，其特征在于该X射线粉末衍射图包括在18.65°和22.68°(±0.2°2θ)处的峰。

条款57.如条款43-51中任一项所述的方法，其中该2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈是基本上多晶型纯的结晶2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，其特征在于该X射线粉末衍射图包括在26.75°和21.76°(±0.2°2θ)处的峰。

条款58.一种口服剂型，该口服剂型包含2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈或其盐。

条款59.一种口服剂型，该口服剂型包含2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。

条款60.一种口服剂型，该口服剂型包含结晶2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。

条款61.一种口服剂型，该口服剂型包含2.4mg、3.6mg、4.8mg、5.4mg、6.4mg、8.5mg、15mg或16mg的2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。

条款62.如条款58-61中任一项所述的口服剂型，其中该2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈是2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的形式I、形式II或形式III，或其组合。

条款63.如条款58-62中任一项所述的口服剂型，其中该2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈是基本上多晶型纯的结晶2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，其特征在于X射线粉末衍射图包括在5.34°、10.68°、14.26°、16.06°、16.39°、16.48°、18.26°、18.65°、21.05°、21.76°、22.68°或26.75°(±0.2°2θ)处的峰。

条款64.如条款58-63中任一项所述的口服剂型，其中该口服剂型进一步包含微晶纤维素、预糊化淀粉、磷酸二钙脱水物、氧化物颜料或硬脂酸镁，或其任意组合。

Claims

1.一种制备基本上多晶型纯的结晶2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的方法，其特征在于X射线粉末衍射图包括在5.34°、10.68°、14.26°、16.06°、16.39°、16.48°、18.26°、18.65°、21.05°、21.76°、22.68°或26.75°(±0.2°2θ)处的峰，该方法包括从选自下组的溶剂中结晶，该组由以下各项组成：C_1-5醇、C_2-8烷基醚、C_2-8乙酸烷基酯、C_2-5烷基氰化物、C_3-9烷基酮以及芳香族溶剂，或其混合物；其中该溶剂或溶剂混合物具有的水分活度小于0.7。

2.如权利要求1所述的方法，其中该基本上多晶型纯的结晶2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的特征在于X射线粉末衍射图包括在18.65°和10.68°(±0.2°2θ)处的峰。

3.如权利要求1所述的方法，其中该基本上多晶型纯的结晶2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的特征在于X射线粉末衍射图包括在18.65°和21.76°(±0.2°2θ)处的峰。

4.如权利要求1所述的方法，其中该基本上多晶型纯的结晶2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的特征在于X射线粉末衍射图包括在18.65°和22.68°(±0.2°2θ)处的峰。

5.如权利要求1所述的方法，其中该基本上多晶型纯的结晶2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的特征在于X射线粉末衍射图包括在26.75°和21.76°(±0.2°2θ)处的峰。

6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中该溶剂或溶剂混合物具有的水分活度小于约0.5。

7.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中该结晶来自具有水分活度小于0.7的乙腈。

8.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中该结晶来自具有水分活度小于0.5的乙腈。

9.一种治疗皮肤病症的方法，该方法包括向有需要的非人哺乳动物施用有效量的基本上多晶型纯的结晶2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，其特征在于X射线粉末衍射图包括在5.34°、10.68°、14.26°、16.06°、16.39°、16.48°、18.26°、18.65°、21.05°、21.76°、22.68°或26.75°(±0.2°2θ)处的峰。

10.如权利要求9所述的方法，其中该基本上多晶型纯的结晶2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的特征在于X射线粉末衍射图包括在18.65°和10.68°(±0.2°2θ)处的峰。

11.如权利要求9所述的方法，其中该基本上多晶型纯的结晶2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的特征在于X射线粉末衍射图包括在18.65°和21.76°(±0.2°2θ)处的峰。

12.如权利要求9所述的方法，其中该基本上多晶型纯的结晶2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的特征在于X射线粉末衍射图包括在18.65°和22.68°(±0.2°2θ)处的峰。

13.如权利要求9所述的方法，其中该基本上多晶型纯的结晶2-(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的特征在于X射线粉末衍射图包括在26.75°和21.76°(±0.2°2θ)处的峰。

14.如权利要求9-13中任一项所述的方法，其中该皮肤病症是特应性皮炎或瘙痒。

15.如权利要求14所述的方法，其中该非人哺乳动物是狗。