CN114437062A - 一种可作为钠通道调节剂的化合物及其用途 - Google Patents

一种可作为钠通道调节剂的化合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种可作为钠通道调节剂的化合物及其用途，该类化合物对电压门控钠离子通道亚型Nav1.8离子通道活性具有明显的抑制、阻断作用，可作为Nav1.8专一性抑制剂，可用以制备治疗由Nav1.8介导的肠痛、神经性疼痛、肌肉骨骼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、原发性疼痛、多发性硬化症、夏‑马‑图三氏综合症、失禁、心律失常等疾病的药物，具有广阔的应用前景。

Description

一种可作为钠通道调节剂的化合物及其用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种用作电压门控钠离子通道亚型Nav1.8专一性抑制剂的化合物及其用途。
背景技术
随着全球老龄化社会的到来，慢性疼痛疾病影响的范围已逐渐扩大，全球有三 分之一以上的人患有慢性疼痛；另外，癌症最终也将成为一种慢性病，癌痛将长期 伴随着患者，据报道，中国半数以上的癌症患者并未接受过癌痛治疗。疼痛本是动 物或人体自我保护的一种机制，然而许多持续疼痛却超出了其有用性，给患者身体 或身心健康带来的极大的痛苦，疼痛治疗是改善症患者生活质量的重要因素，市场 前景也十分巨大。
2005年，全球止痛剂市场总量达800亿美元以上，处方药品销售额约为200亿 美元。根据美国国立卫生研究院(National Institutes of Health，NIH)的统计估算， 美国有多达2500万人每天在于疼痛作斗争，其中有2300万的成年人患有严重的疼 痛。但是，阿片类止痛药物的滥用给社会造成了惊人的影响，据WHO估计，全球 每年有6.9万人死于阿片类药物过量，1500万人依赖阿片类药物(即阿片类药物成 瘾)，开发新的安全有效的止痛药物的重要性不言而喻。
电压门控性钠离子通道(Nav)的内向电流是中枢和外周神经元动作电位产生 和传导的重要环节，而神经元兴奋性增高或对刺激的反应性增加是各种疼痛产生发 展的重要机制。因此，电压门控性钠离子通道在疼痛传导通路特别是在外周感觉神 经元中的作用一直是疼痛研究的热点。
人类钠离子通道有9种，分别为Nav1.1～Nav1.9，Nav1.5、Nav1.8和Nav1.9 是河豚毒素(tetrodotoxin，TTX)不敏感性钠通道，其中，Nav1.8是参与慢性疼痛、 心房纤维性颤动、布加综合征的重要离子通道，是疼痛治疗的高选择性作用靶点。 Nav1.8主要表达在小直径痛觉感受神经元，参与感觉神经元的动作电位和节律放 电。Nav1.8受炎症性介质的调控，同时在坐骨神经损伤模型中上调表达，Nav1.8 的基因敲除和沉默研究表明，其参与神经性和炎症性疼痛的调节。由于Nav1.8主 要局限于感受疼痛的神经元，故选择性Nav1.8阻断剂不大可能诱导非选择性Nav 阻断剂所常见的不良反应。因此，针对Nav1.8疼痛靶点进行专一性抑制剂筛选的 研究已成为疼痛领域的热点，但是，已知的Nav抑制剂主要存在治疗窗带较差等缺 点，这可能是由于其缺乏亚型选择性而导致。
目前已知的Nav1.8抑制剂有PF-01247324，A803467，PF-06305591以及VX150 等。其中，前三个化合物都因为选择性不够好，药代数据差，生物利用的低等问题 终止于临床前阶段。VX-150目前处于临床二期，在包括手术后急性疼痛、骨关节 炎慢性疼痛和神经病理性疼痛等临床研究中都达到主要临床终点。VX-150耐受性 良好，无严重不良反应发生。FDA已经授予VX-150突破性疗法认定，用于治疗中 度至重度疼痛。不过VX-150临床剂量较大，为1500毫克首服，随后每12小时服 用750毫克，其活性有待进一步的提高。同时，该化合物的溶解吸收也存在较大的 问题，虽然以前药的方法得到部分解决，但依然不够理想。
因此，研发更高亲和力、高专一性以及更好药代动力学的Nav1.8抑制剂具有 很大的社会价值和经济价值。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种化合物，对Nav1.8具有强效的选择性抑制作用。
为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：
本发明一种化合物，具有式I所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、 对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或 盐：
Figure RE-GDA0003156605680000021
其中：
A1、A2分别独立选自CR7或N，或A1、A2与其相连的原子组成取代或非取代 的C3～C10环烷基、取代或非取代的3～10元杂环烷基、取代或非取代的C3～C10芳 基、取代或非取代的3～10元杂芳基；
R7每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、取代或非取代的烷基、 取代或非取代的环烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、取代 或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、酯基、酰胺基、磺酰基、硼酸基、硼酸 酯基、磷酰基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基；
Q选自取代或非取代的C3～C15环烷基、取代或非取代的3～15元杂环烷基、取 代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基，其中，取代基选自卤素、烷基、环烷 基、杂烷基、杂环烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、胍基、酰胍基、脲基、 芳基、杂芳基、磺酰基、硼酸基、硼酸酯基、磷酰基、亚胺基；
W选自一键、CR8R9、O、NR10、羰基、C(O)NR11、C(S)NR12、S(O)、S(O)NR13、 S(O)2、S(O)2NR14，W与Q的连接端不限；R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14分别 独立选自氢或C1～C6烷基；
R1、R2分别独立选自氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、 取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、OR15、NR16R17、C(O)R18、SR19、 羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、 磺酰基，或R1、R2及其相连的原子组成取代或非取代的C3～C10环烷基、取代或非 取代的3～10元杂环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基；
R15、R16、R17、R18、R19选自氢、取代或非取代的烷基或环烷基、取代或非取 代的杂烷基或杂环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、羟基、酰 胺基、磺酰基，其中，取代基选自卤素、烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、羟基、 氰基、氨基、酯基、酰胺基、芳基、杂芳基、磺酰基、硼酸基、硼酸酯基、磷酰基、 烯基、炔基；
A1、A2、R7、R1、R2中所述取代的取代基分别独立选自卤素、烷基、环烷基、 杂烷基、杂环烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、芳基、杂芳基、磺酰基；
所述环烷基或杂环烷基为单环、双环、三环、桥环、或螺环结构。
进一步地，W选自一键、C(O)NR11、C(S)NR12、S(O)NR13、S(O)2NR14。
进一步地，R1选自氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、 取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、OR15、NR16R17、C(O)R18、SR19、 取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基，或R1、R2及其相连的原子组成取代 或非取代的C3～C6环烷基、取代或非取代的3～6元杂环烷基，其中，所述取代的取 代基选自卤素、烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、羟基、氰基、氨基；
R2选自自氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或非取代的杂烷基，其中所述 取代基分别独立选自卤素、烷基、杂烷基、羟基、氰基、氨基；
R15、R16、R17、R18、R19选自取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、 取代或非取代的杂烷基、取代或非取代杂环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非 取代的杂芳基，其中，所述取代基分别独立选自卤素、烷基、环烷基、杂烷基、杂 环烷基、芳基、杂芳基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、烯基、炔基。
进一步地，R1选自OR15、NR16R17、C(O)R18、SR19，或R1、R2及其相连的原子 组成取代或非取代的C3～C6环烷基、取代或非取代的3～6元杂环烷基，其中，所述 取代的取代基选自卤素、烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、羟基、氰基、氨基；
R2选自氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或非取代的杂烷基，其中，取代 基选自卤素、烷基、杂烷基、羟基、氰基、氨基；
R15、R16、R17、R18、R19选自取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基， 其中，取代基选自卤素、烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、 氰基、氨基、酯基、酰胺基、烯基、炔基。
进一步地，本发明化合物为具有式II或III所示结构或其异构体、互变异构体、 内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受 的水合物、溶剂化物或盐：
Figure RE-GDA0003156605680000041
其中，R3、R4分别独立选自氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或非取代的 环烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、羟基、氰基、氨基、 酯基、酰胺基、磺酰基、硼酸基、硼酸酯基、磷酰基、取代或非取代的烯基、取代 或非取代的炔基，其中，取代基选自卤素、羟基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6杂烷 基、氰基、酯基、酰胺基、芳基、杂芳基、磺酰基；
Q选自取代或非取代C3～C10环烷基、取代或非取代3～10元杂环烷基、取代或 非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基，其中，取代基选自卤素、烷基、环烷基、 杂烷基、杂环烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、胍基、酰胍基、脲基、芳 基、杂芳基、磺酰基、硼酸基、硼酸酯基、磷酰基、亚胺基；
X选自O、S、NR20、羰基、CR21R22；
R20、R21、R22分别独立选自氢、羟基、C1～C6的烷基；
Ar选自取代或非取代的芳基、取代或非取代的含N杂芳基，其中，取代基选自 卤素、烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、氰基、氨基、酯 基、酰胺基、烯基、炔基。
进一步地，Q选自取代或非取代C3～C6环烷基、取代或非取代3～6元杂环烷基、 取代或非取代苯基、取代或非取代含N杂芳基，其中，取代基选自卤素、烷基、环 烷基、杂烷基、杂环烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、胍基、酰胍基、脲 基、芳基、杂芳基、磺酰基、硼酸基、硼酸酯基、磷酰基、亚胺基，或两个相邻的 取代基共同组成C3～C10环烷基、3～10元杂环烷基、芳基、杂芳基、内二酰亚胺环、 内酰胺环、内磺酰胺环、硼酸内酯环；
进一步地，Q选自取代或非取代的如下基团：
苯基、2-吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、2-嘧啶酮基、2-吡啶酮并咪唑基、 环己基、戊内酰胺基。
进一步地，X选自O、S、CR21R22、羰基；R21、R22分别独立选自氢、羟基、 C1～C6的烷基；
Ar选自取代或非取代的苯基，其中，取代基选自卤素、烷基、环烷基、杂烷基、 杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、烯基、炔基；
进一步地，X选自O、S。
进一步地，本发明化合物具有式IV所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消 旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂 化物或盐：
Figure RE-GDA0003156605680000051
其中，R3、R4分别独立选自氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或非取代的 环烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、羟基、氰基、氨基、 酯基、酰胺基、磺酰基、硼酸基、硼酸酯基、磷酰基、取代或非取代的烯基、取代 或非取代的炔基，其中，取代基选自卤素、羟基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6杂烷 基、氰基、酯基、酰胺基、芳基、杂芳基、磺酰基。
Q选自取代或非取代的如下基团：
苯基、2-吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、2-嘧啶酮基、2-吡啶酮并咪唑基、 环己基、戊内酰胺基、吲唑、苯并[d]异恶唑、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[1,5-a]吡啶、 [1,2,4]***并[4,3-A]吡啶，其中，取代基选自卤素、烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、 羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、胍基、酰胍基、脲基、芳基、杂芳基、磺酰基、 磺酰胺基、硼酸基、硼酸酯基、磷酰基、亚胺基，或两个相邻的取代基共同组成C3～C10 环烷基、3～10元杂环烷基、芳基、杂芳基、内二酰亚胺环、内酰胺环、内磺酰胺环、 硼酸内酯环。
R5每次出现时独立地选自氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或非取代的环 烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、取代或非取代的芳基、 取代或非取代的杂芳基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、烯基、炔基，其中， 取代基选自氘、C1～C6烷基、C1～C6杂烷基、C3～C6环烷基、3～6元杂环烷基、卤 素、羟基、氰基、氨基；
n选自1～5的整数。
进一步地，本发明化合物具有式V或VI或VII或式VIII或IX或X或XI所示 结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混 合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
Figure RE-GDA0003156605680000061
A3、A4、A5、A6分别独立选自C、CR38、N、NR39或O，且A3、A4、A5、A6中至少有一个选自N、NR39或O。
R37、R38、R39分别独立选自氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或非取代的 环烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、羟基、氰基、氨基、 酯基、取代或非取代的酰胺基、取代或非取代的磺酰胺基、取代或非取代的酰胍基、 取代或非取代的胍基、脲基、芳基、杂芳基、磺酰基、硼酸基、硼酸酯基、取代或 非取代的磷酰基、烯基、炔基、取代或非取代的亚胺基，其中，取代基选自C1～C6 的烷基、C1～C6杂烷基、3～6元杂环烷基、3～6元杂芳基、卤素、羟基、氰基、氨 基、酯基、酰胺基、磺酰胺基、胍基、酰胍基。
进一步地，
Figure RE-GDA0003156605680000062
选自如下基团：
Figure RE-GDA0003156605680000071
优选
Figure RE-GDA0003156605680000072
Figure RE-GDA0003156605680000073
进一步地，R37选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、取代或非取代的烷基、取代 或非取代的环烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、酯基、酰 基、羧基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基、硼酸基、硼酸酯基、磷酰基，其中，取代 基选自卤素、羟基、氨基、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、氰基、酯基、酰基、 羧基、酰胺基、芳基、杂芳基、磺酰基、磺酰胺基。
进一步地，R37选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、取代或非取代的烷基、取代 或非取代的环烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、酯基、酰 基、羧基、酰胺基，其中，取代基选自卤素、羟基、氨基、烷基、杂烷基、环烷基、 杂环烷基、氰基、酯基、酰基、羧基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基。
更进一步地，R37选自氢、羟基、氨基、羧基、酰胺基，优选氨基、酰胺基。
R3、R4分别独立选自氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、 取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰 基、酰胺基、磺酰基、硼酸基、硼酸酯基、磷酰基、取代或非取代的烯基、取代或 非取代的炔基，且式V或VI的R3、R4均至少有一个为取代或非取代的环烷基、取 代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基中的一种，且式VIII和IX的R3、R4均至 少有一个为取代或非取代的环烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基中 的一种，其中，取代基选自卤素、羟基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6杂烷基、氰基、 酯基、酰胺基、芳基、杂芳基、磺酰基；
所述“式V或VI的R3、R4均至少有一个为取代或非取代的环烷基、取代或非 取代的烯基、取代或非取代的炔基中的一种”是指：式V中的R3、R4至少有一个 为取代或非取代的环烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基中的一种， 式VI中的R3、R4也至少有一个为取代或非取代的环烷基、取代或非取代的烯基、 取代或非取代的炔基中的一种；其余类似情况同理。
进一步地，R3、R4分别独立选自氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或非取 代的环烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、酯基、酰基、酰 胺基、磺酰基、磷酰基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基，且式V或 VI的R3、R4均至少有一个为取代或非取代的环烷基、取代或非取代的烯基、取代 或非取代的炔基中的一种，且式VIII和IX的R3、R4均至少有一个为取代或非取代 的环烷基、烯基、炔基中的一种，其中，取代基选自卤素、羟基、氨基、C1～C6烷 基、C1～C6杂烷基、氰基、酯基、酰胺基、芳基、杂芳基、磺酰基。
进一步地，R3、R4分别独立选自氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或非取 代的环烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、酰基、酰胺基、 磷酰基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基，且式V或VI的R3、R4均至 少有一个为取代或非取代的环烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基中 的一种，且式VIII和IX的R3、R4均至少有一个为取代或非取代的环烷基、取代或 非取代的烯基、取代或非取代的炔基中的一种，其中，取代基选自卤素、羟基、氨 基、C1～C6烷基、C1～C6杂烷基。
进一步地，R3、R4分别独立选自氢、卤素、取代或非取代的C1～C6烷基、取代 或非取代的C3～C6环烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的含N杂环烷基、 酰基、酰胺基、磷酰基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基，且式V或 VI的R3、R4均至少有一个为取代或非取代的环烷基、取代或非取代的烯基、取代 或非取代的炔基中的一种，且式VIII和IX的R3、R4均至少有一个为取代或非取代 的C3～C6环烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基中的一种，其中，取 代基选自卤素、羟基、氨基、被卤素取代或未取代的C1～C6烷基、C1～C6杂烷基。
进一步地，R3、R4分别独立选自氢、卤素、取代或非取代的C1～C3烷基、取代 或非取代的环丙基、环戊基、取代或非取代烷氧基、取代或非取代的含N杂环烷基、 酰基、酰胺基、磷酰基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基，且式V或 VI的R3、R4均至少有一个为取代或非取代的环丙基、环戊基、取代或非取代的烯 基、取代或非取代的炔基中的一种，且式VIII和IX的R3、R4均至少有一个为取代 或非取代的环丙基、环戊基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基中的一种， R3、R4不同时为H。
进一步地，R3、R4分别独立选自氢、卤素、三氟甲基、五氟乙基、取代或非取 代的环丙基、环戊基、取代或非取代的杂烷基、乙酰基、取代或非取代的烯基、取 代或非取代的炔基、
Figure RE-GDA0003156605680000081
且式VIII和IX的R3、R4均至少有 一个为取代或非取代的环丙基、环戊基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔 基中的一种，R3、R4不同时为H；
所述取代或非取代的环丙基为：
Figure RE-GDA0003156605680000082
R31选自氢、卤素、羟基、氨基、取代或非取代的C1～C3烷基、取代或非取代 的C1～C3烷氧基，其中，取代基选自烷基、卤素；a选自0～5的整数；
所述取代或非取代的烯基为：
Figure RE-GDA0003156605680000083
所述取代或非取代的炔基为：
Figure RE-GDA0003156605680000084
R32、R33、R34、R35分别独立选自氢、卤素、C1～C6的烷基。
进一步地，R31选自氢、卤素、羟基、氨基、被0～3个卤素取代或非取代的C1～C3 烷基、被0～3个卤素取代或非取代的C1～C3烷氧基；a选自0～3的整数；
R32、R33、R34、R35分别独立选自氢、卤素、C1～C3的烷基。
进一步地，R5每次出现时独立地选自氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或 非取代的环烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、取代或非取 代的芳基、取代或非取代的杂芳基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、烯基、炔 基，其中，取代基选自氘、C1～C6烷基、C1～C6杂烷基、C3～C6环烷基、3～6元杂 环烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、磺酰胺基；
本发明所述的“R5每次出现时独立地选自”，是指当限定R5数量的n大于1时， 不同的R5可以选自相同或不同的基团。例如，n＝2，一个R5可以选自取代或非取代 的烷基，另一个R5可以选自卤素；或者，n＝2，两个R5可以均选自取代或非取代的 烷基；其余类似情况同理。
进一步地，R6每次出现时独立地选自氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或 非取代的环烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、羟基、氰基、 氨基、酯基、取代或非取代的酰胺基、取代或非取代的磺酰胺基、取代或非取代的 酰胍基、取代或非取代的胍基、脲基、芳基、杂芳基、磺酰基、硼酸基、硼酸酯基、 取代或非取代的磷酰基、烯基、炔基、取代或非取代的亚胺基，或两个相邻的R6共同组成取代或非取代的C3～C10环烷基、取代或非取代的3～10元杂环烷基、内二 酰亚胺环、内酰胺环、磺内酰胺环、硼酸内酯环、芳基、杂芳基，其中，取代基选 自C1～C6的烷基、C1～C6杂烷基、3～6元杂环烷基、3～6元杂芳基、卤素、羟基、 氰基、氨基、酯基、酰胺基、磺酰胺基、胍基、酰胍基；
m、n分别独立选自1～5的整数。
进一步地，R6每次出现时独立地选自氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或 非取代的环烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、羟基、氰基、 氨基、酯基、取代或非取代的酰胺基、取代或非取代的磺酰胺基、取代或非取代的 酰胍基、取代或非取代的胍基、脲基、芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取 代的亚胺基、磺酰基、硼酸基、硼酸酯基、取代或非取代的磷酰基，或两个相邻的 R6共同组成内二酰亚胺环、内酰胺环、磺内酰胺环、硼酸内酯环，其中，取代基选 自C1～C6的烷基、C1～C6杂烷基、3～6元杂环烷基、3～6元杂芳基、卤素、羟基、 氰基、氨基、酯基、酰胺基、磺酰胺基、胍基；
m选自1～3的整数，n选自1或2。
进一步地，R6每次出现时独立地选自氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或 非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取 代的亚胺基、羟基、酯基、取代或非取代的酰胺基、取代或非取代的磺酰胺基、取 代或非取代的酰胍基、取代或非取代的胍基、脲基、磺酰基、硼酸基、硼酸酯基、 取代或非取代的磷酰基，或两个相邻的R6共同组成内二酰亚胺环、内酰胺环、磺内 酰胺环、硼酸内酯环，其中，取代基选自C1～C6的烷基、C1～C6杂烷基、3～6元杂 环烷基、3～6元杂芳基、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、磺酰胺基、胍 基；
m选自1～3的整数，n选自2。
进一步地，R6每次出现时独立地选自氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或 非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、硼酸基、硼酸酯基、羟基、酯基，或 选自取代或非取代的如下基团：
Figure RE-GDA0003156605680000101
R27、R28、R29、R30分别独立选自氢、烷基、杂烷基、氰基、酰基，或R27与R29及 其相连的原子组成3～10元杂环烷基，或者R28与R30及其相连的原子组成3～10元杂 环烷基，或者R27与R28及其相连的原子组成5元杂芳基，Y选自一键、CH2、C(O)、 -CH2NH-、-C(O)NH-、-CH＝N-、-S(O)2-、-CH2O-；R36选自-NH2、-CH2NH2、
Figure RE-GDA0003156605680000102
或两个相邻的R6共同组成取代或非取代的如下基团：
Figure RE-GDA0003156605680000103
其中，取代基选自C1～C6的烷基、C1～C6杂烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、胍基。
Figure RE-GDA0003156605680000104
中的两个连接位点与苯环的连接次序不做限 制，如
Figure RE-GDA0003156605680000105
取代后，可以是形成
Figure RE-GDA0003156605680000106
结构，也可以是形成
Figure RE-GDA0003156605680000107
结构，其余 类似情况同理。
在本发明的具体实施方式中，
Figure RE-GDA0003156605680000108
可选自取代或非取代的如下基团：
Figure RE-GDA0003156605680000111
进一步地，R6每次出现时独立地选自氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或 非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、硼酸基、硼酸酯基、羟基、酯基，或 取代或非取代的如下基团：
Figure RE-GDA0003156605680000112
或两个相邻的R6共同组成取代或非取代的
Figure RE-GDA0003156605680000113
其中，取代基选自C1～C6 的烷基、C1～C6杂烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、胍基。
进一步地，R6每次出现时独立地选自氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或 非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、硼酸基、硼酸酯基、羟基、酯基，或 取代或非取代的如下基团：
Figure RE-GDA0003156605680000114
其中，取代基选自C1～C6的烷基、C1～C6杂烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺 基、胍基。
进一步地，Y选自一键、CH2、C(O)、-CH2NH-、-CH＝N-、-S(O)2-、-CH2O-， 优选一键、C(O)、-CH＝N-。
进一步地，R27、R28、R29、R30分别独立选自氢、烷基、杂烷基、氰基、酰基， 或R27与R29及其相连的原子组成3～10元杂环烷基，或者R28与R30及其相连的原子 组成3～10元杂环烷基，或者R27与R28及其相连的原子组成5元杂芳基。
进一步地，R27、R28、R29、R30分别独立选自氢、烷基、杂烷基、氰基、酰基， 或R27与R29及其相连的原子组成4～6元杂环烷基，或者R28与R30及其相连的原子 组成4～6元杂环烷基，或者R27与R28及其相连的原子组成5元杂芳基。
进一步地，R27、R28、R29、R30分别独立选自氢、烷基、杂烷基、氰基、酰基， 或R27与R29及其相连的原子组成4～6元杂环烷基。
进一步地，R27、R28、R29、R30分别独立选自氢、C1～C4烷基、C1～C4杂烷基、 氰基，或R27与R29及其相连的原子组成4～6元杂环烷基。
在本发明的具体实施方式中，
Figure RE-GDA0003156605680000121
可选自取代或非取代的如下基团：
Figure RE-GDA0003156605680000122
进一步地，
Figure RE-GDA0003156605680000123
选自取代或非取代的如下基团：
Figure RE-GDA0003156605680000124
进一步地，
Figure RE-GDA0003156605680000125
选自取代或非取代的如下基团：
Figure RE-GDA0003156605680000126
其中，取代基选自C1～C6的烷基、C1～C6杂烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺 基、胍基。
进一步地，R23、R24分别独立选自氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或非 取代的环烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、取代或非取代 的芳基、取代或非取代的杂芳基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、烯基、炔基， 其中，取代基选自氘、C1～C6烷基、C1～C6杂烷基、C3～C6环烷基、3～6元杂环烷 基、卤素、羟基、氰基、氨基、酰胺基。
进一步地，R23、R24分别独立选自氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或非 取代的环烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、羟基、氰基、 氨基、酯基、酰胺基、烯基、炔基，其中，取代基选自氘、C1～C6烷基、C1～C6杂 烷基、C3～C6环烷基、3～6元杂环烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、酰胺基。
进一步地，R23、R24分别独立选自氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或非 取代的环烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基，其中，取代基 选自氘、C1～C6烷基、C1～C6杂烷基、C3～C6环烷基、3～6元杂环烷基、卤素、羟 基、酰胺基；所述杂烷基或杂环烷基中的杂原子为O、N、S中的一种或几种。
进一步地，R23、R24分别独立选自氢、卤素、取代或非取代C1～C6烷基、取代 或非取代C1～C6烷氧基，其中，取代基选自氘、卤素、C1～C6烷基、C1～C6杂烷 基、C3～C6环烷基、3～6元杂环烷基、酰胺基；进一步地，当取代基为氘或卤素时， 氘或卤素的取代个数为0～3。
进一步地，R23选自卤素、甲基、三氟甲基、取代或非取代烷氧基；R24选自卤 素、取代或非取代的C1～C3烷基、CD3、取代或非取代的C1～C3烷氧基；其中，取 代基选自C1～C3的烷基、C1～C3杂烷基、卤素、羟基、氨基。
进一步地，R23选自F、Cl、Br、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基，优选 F、Cl、Br、三氟甲氧基，更优选F、三氟甲氧基；R24选自F、Cl、Br、甲基、CD3、 三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、
Figure RE-GDA0003156605680000131
优选F、Cl、Br、甲基、CD3、甲氧基、
Figure RE-GDA0003156605680000132
更优选F、甲基、 CD3、甲氧基、
Figure RE-GDA0003156605680000133
进一步地，R25、R26分别独立选自氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或非 取代的环烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、羟基、氰基、 氨基、酯基、取代或非取代的酰胺基、取代或非取代的酰胍基、胍基、脲基、芳基、 杂芳基、磺酰基、硼酸基、硼酸酯基、取代或非取代的磷酰基、烯基、炔基，其中， 取代基选自C1～C6的烷基、C1～C6杂烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺 基、胍基、酰胍基；
进一步地，R25、R26分别独立选自氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或非 取代的环烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、羟基、氰基、 氨基、酯基、硼酸基，其中，取代基选自C1～C6的烷基、C1～C6杂烷基、卤素、羟 基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、磺酰基；
进一步地，R25、R26分别独立选自氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或非 取代的环烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、羟基、硼酸基， 其中，取代基选自C1～C6的烷基、C1～C6杂烷基、卤素、羟基、氨基；所述杂烷基 或杂环烷基中的杂原子为O、N、S中的一种或几种。
进一步地，R25、R26分别独立选自氢、卤素、取代或非取代的C1～C6烷基、取 代或非取代C1～C6杂烷基、羟基，其中，取代基选自C1～C6的烷基、C1～C6杂烷 基、卤素、羟基、氨基。
进一步地，R25选自卤素、取代或非取代的C1～C3烷基、取代或非取代C1～C3 烷氧基、羟基；R26选自氢、卤素、取代或非取代的C1～C3烷基；其中，取代基选 自C1～C3的烷基、C1～C3杂烷基、卤素、羟基、氨基。
进一步地，R25选自F、Cl、Br、甲基、甲氧基、羟基，优选F、Cl、Br，更优 选F；R26选自氢、F、Cl、Br、C1～C3烷基，优选氢。
本发明还提供了一种药用组合物，其特征在于，该药用组合物活性成份选自上 述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或共晶中的一 种或两种以上的组合。
本发明还提供了上述化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接 受的盐或共晶在制备钠离子通道调节剂中的用途；进一步地，所述钠离子通道调节 剂为Nav1.8抑制剂。
本发明还提供了上述化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接 受的盐或共晶在制备治疗致使Nav1.8过度表达的疾病的药物中的用途。
本发明还提供了上述化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接 受的盐或共晶在制备治疗Nav1.8过度表达所致疾病的药物中的用途。
本发明还提供了上述化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接 受的盐或共晶在制备用于治疗慢性疼痛、肠痛、神经性疼痛、肌肉骨骼痛、急性疼 痛、炎性疼痛、癌症疼痛、原发性疼痛、多发性硬化症、夏-马-图三氏综合症、失 禁和心律失常中的任意一种或多种疾病的药物中的用途。
进一步地，所述神经性疼痛选自疱疹后神经痛、糖尿病性神经痛、痛性HIV相 关性感觉神经病、三叉神经痛、口灼伤综合症、截肢术后疼痛、幻痛、痛性神经瘤、 创伤性神经瘤、Morton神经瘤、神经挤压损伤、脊管狭窄、腕管综合症、神经根痛、 坐骨神经痛、神经撕脱伤、臂丛撕脱伤、复杂性区域疼痛综合症、药物疗法引起的 神经痛、癌症化学疗法引起的神经痛、抗逆转录病毒疗法引起的神经痛、脊髓损伤 后疼痛、原发性小纤维神经病、原发性感觉神经病、三叉自主神经性头痛中的一种 或几种；
所述肌肉骨骼痛选自骨关节炎疼痛、背痛、冷痛、烧伤疼痛、牙痛中的一种或 几种；
所述炎性疼痛痛选自类风湿性关节炎疼痛和/或外阴痛；
所述原发性疼痛选自纤维肌痛。
含有本发明化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或 共晶的药物组合物中，可以含有药学上可接受的辅料。
本发明中所述“药学上可接受的”是指包括任意不干扰活性成分的生物活性的有效性且对它被给予的宿主无毒性的物质。
本发明所述药学上可接受的辅料，是药物中除主药以外的一切附加材料的总称，辅料应当具备如下性质：(1)对人体无毒害作用，几无副作用；(2)化学性质稳定， 不易受温度、pH、保存时间等的影响；(3)与主药无配伍禁忌，不影响主药的疗效 和质量检查；(4)不与包装材料相互发生作用。本发明中辅料包括但不仅限于填充 剂(稀释剂)、润滑剂(助流剂或抗粘着剂)、分散剂、湿润剂、粘合剂、调节剂、 增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、崩解剂等。粘合剂包含糖浆、***胶、明胶、 山梨醇、黄芪胶、纤维素及其衍生物(如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维 素或羟丙甲基纤维素等)、明胶浆、糖浆、淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂包含 乳糖、糖粉、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、无机钙盐(如硫酸钙、 磷酸钙、磷酸氢钙、沉降碳酸钙等)、山梨醇或甘氨酸等；润滑剂包含微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、氢氧化铝、硼酸、氢化植物油、聚乙二醇等；崩解剂包含淀粉及 其衍生物(如羧甲基淀粉钠、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、改良淀粉、羟丙基淀粉、 玉米淀粉等)、聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素等；湿润剂包含十二烷基硫酸钠、水或 醇等；抗氧剂包含亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、二丁基苯酸等；抑菌剂包 含0.5％苯酚、0.3％甲酚、0.5％三氯叔丁醇等；调节剂包含盐酸、枸橼酸、氢氧化钾 (钠)、枸橼酸钠及缓冲剂(包括磷酸二氢钠和磷酸氢二钠)等；乳化剂包含聚山梨 酯-80、没酸山梨坦、普流罗尼克F-68，卵磷酯、豆磷脂等；增溶剂包含吐温-80、 胆汁、甘油等。术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用 作药物的盐。上述酸碱为广义的路易斯酸碱。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐 酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺 酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固 体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷 酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、 甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯 烷酮、蔗糖和***胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸 钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如 石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘 油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸 镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠 衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合 物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组 分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种 或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊 剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或 其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、 1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖 麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、 甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧 乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的 含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入 剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要 时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物同样可以用于注射制剂。其中，所述注射剂选自液体注射剂(水针)、注射用无菌粉末(粉针)或注射用片剂(系指药物用无菌操作法制成的模印片 或机压片，临用时用注射用水溶解，供皮下或肌肉注射之用)。
其中，所述注射用粉剂的中除含有上述化合物外，还至少含有赋形剂。本发明 中所述赋形剂，为有意加到药物中的成分，其在所用的量上不应具有药理学特性， 但是，赋形剂可以有助于药物的加工、溶解或溶出、通过靶向给药途径递药或有助 于稳定性。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
“元”是表示构成环的骨架原子的个数。
本发明中所述“一键”，指该处仅为一个连接键，亦可理解为“无”。
“烷基”，是指脂肪族烃基团，指饱和烃基。烷基部分可以是直链烷基，亦可以 是支链烷基。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、 叔丁基、戊基、己基等等。
本发明中使用的C1～Cn包括C1～C2、C1～C3……C1～Cn，n为大于一的整数； 作为取代基的前缀表示取代基中碳原子个数的最小值和最大值，例如，“C1～C6烷 基”是指含有一个至6个碳原子的直链或支链的烷基。
“杂烷基”是指含有杂原子的烷基。
“烯基”，是指具有至少一个碳-碳双键的脂肪族碳氢基团。所的烯基可以是直 链或支链的。
“炔基”，是指具有至少一个碳-碳三键的脂肪族碳氢基团。所述炔基可以是 直链或支链的。
“酰胺基”是具有式-C(O)NHR或-NHC(O)R的化学结构，其中R可选自烷基、 杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基等。
“磺酰基”是具有式-S(＝O)2R的化学结构，包括磺酰胺基，其中R可选自烷基、 杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、氨基等；
“磷酰基”是具有式-P(＝O)RR’的化学结构，其中R、R’可别独立选自烷基、杂 烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、氨基等；
“酯基”是指具有式-C(O)OR或-OC(O)R的化学结构，其中R选自烷基、杂烷 基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基等。
“酰基”是指具有式-C(O)R的化学结构，其中R选自烷基、杂烷基、环烷基、 杂环烷基、芳基、杂芳基等。
“酰胍基”是指具有式
Figure RE-GDA0003156605680000172
的化学结构，其中R 选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基等。
“环烷基”指饱和或不饱和的环状烃取代基例如，“C3～C6环烷基”指环 骨架的碳原子数为3～6的环烷基。
“杂环烷基”指环骨架上含有至少一个杂原子的环烷基。
杂原子包括但不限于O、S、N、P、Si等。
“环”是指任意的共价封闭结构，包括例如碳环(例如芳基或环烷基)、 杂环(例如杂芳基或杂环烷基)、芳香基(如芳基或杂芳基)、非芳香基(如 环烷基或杂环烷基)。本发明中所述“环”可以是单环也可以是多环，可以是 并环、螺环或桥环。
典型的杂环烷基包括但不限于：
Figure RE-GDA0003156605680000171
“芳基”，是指平面环具有离域的π电子***并且含有4n+2个π电子，其中n 是整数。芳基环可以由五、六、七、八、九或多于九个原子构成。芳基包括但不限 于苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基等。
典型的杂芳基包括但不限于：
Figure RE-GDA0003156605680000181
“卤素”或“卤”是指氟、氯、溴或碘。
“氘”是指氢(H)的同位素，也被称为重氢，元素符号一般为D或2H。
文中所述烷基、杂烷基、环基、杂环基、氨基、酯基、羰基、酰胺基、磺酰基、 磷酰基、硼酸基、硼酸酯基、胍基、酰胍基、芳基、杂芳基、亚胺基等，可以是非 取代的烷基、杂烷基、环基、杂环基、氨基、酯基、羰基、酰胺基、磺酰基、磷酰 基、硼酸基、硼酸酯基、胍基、酰胍基、芳基、杂芳基、亚胺基，也可以是取代的 烷基、杂烷基、环基、杂环基、氨基、酯基、羰基、酰胺基、磺酰基、磷酰基、硼 酸基、硼酸酯基、胍基、酰胍基、芳基、杂芳基、亚胺基。
上文中，除已经指明的外，所述“取代”是指所提及的基团可以被一个或多个 额外的基团取代，所述额外的基团各自并且独立地选自烷基、环烷基、芳基、羧基、 杂芳基、杂环烷基、羟基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、O＝、胍基、氰基、硝基、酰 基、卤素、卤代烷基、氨基等等。
本发明的有益效果是：本发明提供了一系列对Nav1.8离子通道活性具有明显的抑制作用的化合物，为以Nav1.8为治疗的靶点的疾病如慢性疼痛、肠痛、神经性疼 痛、肌肉骨骼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、原发性疼痛、多发性硬化症、 夏-马-图三氏综合症、失禁或心律失常疾病等的治疗提供新的方案，可用于制备治 疗相关疾病的药物，具有广阔的应用前景。
附图说明
图1为试验例1的电压测试示意图。
具体实施方式
下面对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本 发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技 术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护 的范围。
本发明中，化合物的结构是通过质谱(MS)和/或核磁共振(1HNMR)设备来确定 的。化学缩写简称具有以下意义：
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
THF：四氢呋喃
DIAD：偶氮二甲酸二异丙酯
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
PE：石油醚
EA：乙酸乙酯
DCM：二氯甲烷
HATU：O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲
DMSO：二甲基亚砜
实施例1
2-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-1,5-二氢-6H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-酮
Figure RE-GDA0003156605680000191
步骤1：2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯的合成
向反应瓶中加入2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸(2.08g，10mmol)，碳酸钾(2.76g，20mmol)和20mL乙腈，室温下加入碘甲烷(1.70g，12mmol)，该反应混合物加热 至回流搅拌6小时，TLC显示反应完全。反应体系降温至室温后过滤，滤液旋干， 得到2.10g目标产物，收率：95％。
步骤2：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯的合成
向反应瓶中加入2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1.11g，5mmol)，4-氟-2-甲基 苯酚(0.63g，5mmol)，碳酸钾(1.38g，10mmol)和10mL N-甲基吡咯烷酮，该反应 混合物加热至120℃搅拌20小时，TLC显示反应完全。反应体系降温至室温后倒 入50mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化 (PE/EA＝20/1)，得到1.3g目标产物，收率：79％。
步骤3：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸的合成
向反应瓶中加入2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(656mg，2mmol)，氢氧化钠(320mg，8mmol)，10mL水和10mL甲醇，该反应混合物于室 温下搅拌8小时，TLC显示反应完全。反应体系倒入50mL水中，用1M的盐酸调 节pH值至5，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干，得到620mg目标产物，收率： 99％。
步骤4：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-甲氧基-5-硝基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
向反应瓶中加入2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(314mg，1mmol)，2-甲氧基-5-硝基吡啶-4-胺(167mg，1mmol)，DIPEA(258mg，2mmol)和5mL四氢 呋喃，室温下加入HATU(569mg，1.5mmol)，该反应混合物于室温下搅拌过夜。反 应体系倒入20mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化 (PE/EA＝3/1)，得到350mg目标产物，收率：75％。
步骤5：2-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-6-甲氧基-1H-咪 唑并[4,5-c]吡啶的合成
将2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-甲氧基-5-硝基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基) 苯甲酰胺(233mg，0.5mmol)溶于5mL醋酸，室温下加入铁粉(112mg，2mmol)， 该混合物于70℃下搅拌2小时。反应体系倒入20mL水中，乙酸乙酯萃取，有机 相干燥并旋干后经TLC层析纯化(PE/EA＝1/1)，得到150mg目标产物，收率：75％。
步骤6：2-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-1,5-二氢-6H-咪唑 并[4,5-c]吡啶-6-酮的合成
将2-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-6-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c] 吡啶(83mg，0.2mmol)溶于5mL乙腈，室温下加入碘化钾(166mg，1mmol)及 TMSCl(109mg，1mmol)，该混合物于70℃下搅拌过夜。反应体系倒入20mL水 中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经TLC纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到 45mg目标产物，为白色固体，收率：56％。
LC/MS:m/z＝404.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ2.16(3H,s),6.46(1H,s),6.79(1H,s),7.22-7.24(1H,m),7.32-7.37(2H,m),7.60(1H,d,J＝9.2Hz),8.29(1H,s),8.57(1H,d,J＝9.2 Hz),12.28(1H,brs).
实施例2
5-(2-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure RE-GDA0003156605680000211
步骤1：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苄腈的合成
向反应瓶中加入2-氟-4-(三氟甲基)苄腈(0.95g，5mmol)，4-氟-2-甲基苯酚(0.63g，5mmol)，碳酸钾(1.38g，10mmol)和10mL N-甲基吡咯烷酮，该反应混合物加 热至100℃搅拌10小时，TLC显示反应完全。反应体系降温至室温后倒入50mL 水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝20/1)，得到 1.2g目标产物，收率：81％。
步骤2：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲脒的合成
将2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苄腈(1.2g，4.1mmol)溶于15mL 四氢呋喃，氮气保护，0℃下滴加LiHMDS(1M in THF，8.2mL，8.2mmol)，加毕 后该反应混合物于室温搅拌12小时，TLC显示反应完全。反应体系倒入50mL水 中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干，得到1.2g粗品，收率：96％。
步骤3：2-溴-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙-1-酮的合成
将1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮(1.5g，10mmol)溶于15mL甲苯，依次加 入2mL醋酸及Br2(1.6g，10mmol)，加毕后该反应混合物于室温搅拌3小时，反 应体系倒入50mL水中，碳酸氢钠调节pH值至8，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋 干，得到1.8g粗品，收率：78％。
步骤4：5-(2-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-5- 基)-2-甲氧基吡啶的合成
向反应瓶中加入2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲脒(312mg，1mmol)，2-溴-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙-1-酮(230mg，1mmol)，碳酸氢钠(168mg，2mmol)， 5mL水和5mL四氢呋喃，该反应混合物加热至60℃搅拌10小时，TLC显示反应 完全。反应体系降温至室温后倒入20mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干 后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝8/1)，得到250mg目标产物，收率：56％。
步骤5：5-(2-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-5- 基)吡啶-2(1H)-酮的合成
将5-(2-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-2- 甲氧基吡啶(88mg，0.2mmol)溶于5mL乙腈，室温下加入碘化钾(166mg，1mmol) 及TMSCl(109mg，1mmol)，该混合物于70℃下搅拌过夜。反应体系倒入20mL 水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经TLC纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到 65mg目标产物，为白色固体，收率：76％。
LC/MS:m/z＝430.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ2.15(3H,s),6.42(1H,d,J＝8.8Hz),6.74(1H,s),7.17-7.26(2H,m),7.30-7.34(1H,m),7.52(1H,d,J＝8.0Hz),7.63(1H,s),7.86(1H,s),8.00(1H,d,J＝8.8Hz),8.48(1H,d,J＝8.0Hz),11.70(1H,brs),12.33(1H,brs).
实施例3
6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000221
步骤1：2-氰基-5-氟异烟酸甲酯的合成
向反应瓶中加入2-溴-5-氟异烟酸甲酯(4.68g，20mmol)，氰化亚铜(8.96g，100mmol)，和50mL N-甲基吡咯烷酮，该反应混合物在氮气保护下加热至120℃搅拌 10小时。反应体系降温至室温后倒入200mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并 旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝3/1)，得到3.10g目标产物，收率：86％。
步骤2：2-氰基-5-(4-氟-2-甲基苯氧基)异烟酸甲酯的合成
向反应瓶中加入2-氰基-5-氟异烟酸甲酯(2.70g，15mmol)，4-氟-2-甲基苯酚(1.89 g，15mmol)，碳酸钾(4.14g，30mmol)和30mL N-甲基吡咯烷酮，该反应混合物加 热至100℃搅拌10小时，TLC显示反应完全。反应体系降温至室温后倒入100mL 水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝5/1)，得到 3.17g目标产物，收率：74％。
步骤3：2-(氨基甲基)-5-(4-氟-2-甲基苯氧基)异烟酸甲酯的合成
向反应瓶中加入2-氰基-5-(4-氟-2-甲基苯氧基)异烟酸甲酯(2.86g，10mmol)，10％Pd/C(0.29g)，3mL醋酸和30mL甲醇，该反应混合物在1MPa H2压力下加热 至60℃搅拌20小时，TLC显示反应完全。反应体系降温至室温后过滤，滤液旋干， 得到2.82g目标产物，收率：97％。
步骤4：6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-3-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-7-羧酸甲酯的合成
向2-(氨基甲基)-5-(4-氟-2-甲基苯氧基)异烟酸甲酯(2.32g，8mmol)的30mL 甲苯溶液中加入4mL三氟乙酸酐，该反应混合物加热至80℃搅拌6小时。反应体 系降温至室温后倒入100mL水中，碳酸钠调节pH值至8，乙酸乙酯萃取，有机相 干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝8/1)，得到1.44g目标产物，收率：49％。
步骤5：6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-3-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-7-羧酸的合成
向反应瓶中加入6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-3-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-7-羧酸甲酯(736mg，2mmol)，氢氧化钠(320mg，8mmol)，10mL水和10mL甲醇， 该反应混合物于室温下搅拌8小时，TLC显示反应完全。反应体系倒入50mL水中， 用1M的盐酸调节pH值至5，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干，得到690mg目 标产物，收率：97％。
步骤6：6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)咪 唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酰胺的合成
向反应瓶中加入6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-3-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-7-羧酸(354mg，1mmol)，2-甲氧基吡啶-4-胺(124mg，1mmol)，DIPEA(258mg，2mmol) 和5mL四氢呋喃，室温下加入HATU(569mg，1.5mmol)，该反应混合物于室温下 搅拌过夜。反应体系倒入20mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶 柱层析纯化(PE/EA＝2/1)，得到270mg目标产物，收率：59％。
步骤7：6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酰胺的合成
将6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a] 吡啶-7-甲酰胺(230mg，0.5mmol)溶于5mL乙腈，室温下加入碘化钾(332mg，2.0 mmol)及TMSCl(218mg，2.0mmol)，该混合物于70℃下搅拌过夜。反应体系倒 入20mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经TLC纯化 (DCM/MeOH＝20/1)，得到70mg目标产物，为白色固体，收率：30％。
LC/MS:m/z＝447.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ2.24(3H,s),6.33(1H,d,J＝8.0Hz),6.65(1H,s),7.02-7.04(2H,m),7.18(1H,d,J＝8.8Hz),7.30(1H,d,J＝7.2Hz),7.87(1H,s),7.92 (1H,s),8.28(1H,s),10.64(1H,s),11.28(1H,brs).
实施例4
2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-氧哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000241
向反应瓶中加入2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(31mg，0.1mmol)，4-氨基-2-哌啶酮(12mg，0.1mmol)，DIPEA(26mg，0.2mmol)和2mL四氢 呋喃，室温下加入HATU(76mg，0.2mmol)，该反应混合物于室温下搅拌过夜。反 应体系倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化 (PE/EA＝1/1)，得到26mg目标产物，收率：63％。
LC/MS:m/z＝411.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.61-1.85(2H,m),2.20(3H,s),2.33-2.47(2H, m),3.27-3.41(2H,m),3.71-3.77(1H,m),6.24(1H,brs),6.83(1H,s),7.00-7.13(2H,m),7.24-7.29(1H,m),7.55(1H,d,J＝8.2Hz),7.69(1H,d,J＝7.8Hz),8.20(1H,d,J＝8.0 Hz).
实施例5
4-(4-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure RE-GDA0003156605680000242
步骤1：1-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮的合成
向反应瓶中加入1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮(2.06g，10mmol)，4- 氟-2-甲基苯酚(1.26g，10mmol)，碳酸钾(2.76g，20mmol)和20mL N-甲基吡咯烷 酮，该反应混合物加热至120℃搅拌20小时。反应体系降温至室温后倒入100mL 水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝20/1)，得到 2.20g目标产物，收率：71％。
步骤2：2-溴-1-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮的合 成
将1-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮(1.56g，5mmol) 溶于15mL甲苯，依次加入2mL醋酸及Br2(0.80g，5mmol)，加毕后该反应混合 物于室温搅拌3小时，反应体系倒入50mL水中，碳酸氢钠调节pH值至8，乙酸乙 酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝20/1)，得到0.43g粗品， 收率：22％。
步骤3：4-(4-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-2- 基)-2-甲氧基吡啶的合成
向反应瓶中加入2-溴-1-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙-1- 酮(391mg，1mmol)，2-甲氧基吡啶-4-甲脒(151mg，1mmol)，碳酸氢钠(168mg，2 mmol)，5mL水和5mL四氢呋喃，该反应混合物加热至60℃搅拌10小时，TLC 显示反应完全。反应体系降温至室温后倒入20mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干 燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝2/1)，得到210mg目标产物，收率：47％。
步骤4：4-(4-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-2- 基)吡啶-2(1H)-酮的合成
将4-(4-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-2- 甲氧基吡啶(89mg，0.2mmol)溶于5mL乙腈，室温下加入碘化钾(166mg，1.0mmol) 及TMSCl(109mg，1.0mmol)，该混合物于70℃下搅拌过夜。反应体系倒入20mL 水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经TLC纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到 62mg目标产物，为白色固体，收率：72％。
LC/MS:m/z＝430.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ2.19(3H,s),6.82(1H,s),6.88(1H,d,J＝8.0Hz),6.95(1H,s),7.06-7.13(2H,m),7.30(1H,d,J＝8.0Hz),7.48(1H,d,J＝7.6Hz),7.53 (1H,d,J＝8.0Hz),7.87(1H,s),8.48(1H,d,J＝7.2Hz),11.63(1H,brs),13.12(1H, brs).
实施例6
7-溴-2-(4-氟-2-甲基苯基)-3-氧代-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)异吲哚啉-4- 甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000251
步骤1：7-溴-2-(4-氟-2-甲基苯基)-3-氧代异吲哚啉-4-腈的合成
向反应瓶中加入7-溴-3-氧代异吲哚啉-4-腈(948mg，4mmol)，4-氟-1-碘-2-甲基苯(944mg，4mmol)，碳酸铯(2608mg，8mmol)，N,N’二甲基乙二胺(44mg，0.5mmol)， 碘化亚铜(95mg，0.5mmol)和10mL DMSO，该反应混合物在氮气保护下加热至 120℃搅拌10小时。反应体系降温至室温后倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取，有机 相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝5/1)，得到740mg目标产物，收率： 54％。
步骤2：7-溴-2-(4-氟-2-甲基苯基)-3-氧代异吲哚啉-4-羧酸的合成
向反应瓶中加入7-溴-2-(4-氟-2-甲基苯基)-3-氧代异吲哚啉-4-腈(688mg，2mmol)，氢氧化钠(400mg，10mmol)，10mL水和10mL乙醇，该反应混合物于80℃ 下搅拌过夜。反应体系倒入50mL水中，用乙酸乙酯萃取除掉杂质，水相用1M的 盐酸调节pH值至4，再次乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干，得到470mg目标产 物，收率：65％。
步骤3：7-溴-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氧代异吲哚啉 -4-甲酰胺的合成
向反应瓶中加入7-溴-2-(4-氟-2-甲基苯基)-3-氧代异吲哚啉-4-羧酸(364mg，1mmol)，2-甲氧基吡啶-4-胺(124mg，1mmol)，DIPEA(258mg，2mmol)和5mL四 氢呋喃，室温下加入HATU(569mg，1.5mmol)，该反应混合物于室温下搅拌过夜。 反应体系倒入20mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化 (PE/EA＝2/1)，得到255mg目标产物，收率：54％。
步骤4：7-溴-2-(4-氟-2-甲基苯基)-3-氧代-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)异吲哚啉-4-甲酰胺的合成
将7-溴-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氧代异吲哚啉-4-甲酰胺(235mg，0.5mmol)溶于5mL乙腈，室温下加入碘化钾(332mg，2.0mmol)及 TMSCl(218mg，2.0mmol)，该混合物于70℃下搅拌过夜。反应体系倒入20mL 水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经TLC纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到 130mg目标产物，为白色固体，收率：57％。
LC/MS:m/z＝456.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ2.10(3H,s),4.93(2H,s),6.41(1H,d,J＝8.4Hz),7.00-7.10(2H,m),7.24(1H,d,J＝8.8Hz),7.33-7.35(1H,m),7.46(1H,d,J＝7.4Hz), 7.91(1H,d,J＝8.0Hz),8.40(1H,d,J＝8.0Hz),10.94(1H,s),13.28(1H,brs).
实施例7
2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(2-氧吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000261
步骤1：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-硝基苯甲酸甲酯的合成
向反应瓶中加入2-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(1.99g，10mmol)，4-氟-2-甲基苯酚(1.26 g，10mmol)，碳酸钾(2.76g，20mmol)和20mL N-甲基吡咯烷酮，该反应混合物加 热至120℃搅拌20小时。反应体系降温至室温后倒入100mL水中，乙酸乙酯萃取， 有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝20/1)，得到2.64g目标产物，收率： 86％。
步骤2：4-氨基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯甲酸甲酯的合成
向反应瓶中加入2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-硝基苯甲酸甲酯(1.53g，5mmol)，10％Pd/C(0.20g)和30mL甲醇，该反应混合物在0.2MPa H2压力下室温搅拌20小 时，TLC显示反应完全。反应体系降温至室温后过滤，滤液旋干，得到1.30g目标 产物，收率：95％。
步骤3：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(2-氧吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
0℃条件下，向含有4-氨基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯甲酸甲酯(825mg，3mmol)和碳酸钾(1104mg，8mmol)的20mL四氢呋喃溶液中滴加4-溴丁酰氯(557mg，3 mmol)，加毕后，该反应混合物室温搅拌1小时，再加热至60℃搅拌过夜。反应体 系降温至室温，过滤，滤液旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝2/1)，得到350mg 目标产物，收率：37％。
步骤4：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(2-氧吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
向反应瓶中加入2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(2-氧吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(343mg，1mmol)，氢氧化钠(160mg，4mmol)，5mL水和5mL甲醇，该反应混合物 于室温下搅拌过夜。反应体系倒入20mL水中，用1M的盐酸调节pH值至4，乙酸 乙酯萃取，有机相干燥并旋干，得到317mg目标产物，收率：96％。
步骤5：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(2-氧吡咯烷-1-基)苯甲酰胺的合成
向反应瓶中加入2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(2-氧吡咯烷-1-基)苯甲酸(165mg，0.5mmol)，2-甲氧基吡啶-4-胺(62mg，0.5mmol)，DIPEA(129mg，1mmol)和5mL 四氢呋喃，室温下加入HATU(379mg，1mmol)，该反应混合物于室温下搅拌过夜。 反应体系倒入20mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化 (PE/EA＝1/1)，得到140mg目标产物，收率：64％。
步骤6：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(2-氧吡 咯烷-1-基)苯甲酰胺的合成
将2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(2-氧吡咯烷-1-基) 苯甲酰胺(44mg，0.1mmol)溶于2mL乙腈，室温下加入碘化钾(83mg，0.5mmol) 及TMSCl(55mg，0.5mmol)，该混合物于70℃下搅拌过夜。反应体系倒入10mL 水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经TLC纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到 12mg目标产物，为白色固体，收率：29％。
LC/MS:m/z＝422.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ2.03(2H,t,J＝8.2Hz),2.18(3H,s),2.45-2.52 (2H,m),3.78(2H,t,J＝8.2Hz),6.40(1H,d,J＝8.4Hz),6.78(1H,s),6.97-7.08(2H,m), 7.19(1H,d,J＝8.4Hz),7.27-7.29(2H,m),7.44(1H,s),7.67(1H,d,J＝8.0Hz),10.30 (1H,s),11.21(1H,brs).
实施例8
2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-((2-羟乙基)氨基)-N-(2-氧-1,2-二氢吡啶-4-基) -4-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000281
步骤1：5-溴-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸的合成
将2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸(20.8g，100mmol)溶于100mL三氟乙酸，室温 下依次加入10mL浓硫酸以及NBS(17.8g，100mmol)，该混合物于50℃下搅拌 24小时。反应体系倒入500mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水反洗一 次，干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到22.6g目标产物， 收率：79％。
步骤2：5-溴-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯的合成
将5-溴-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸(14.4g，50mmol)溶于150mL甲醇，室温 下加入5mL浓硫酸，该混合物加热至回流搅拌6小时。反应体系倒入500mL水中， 乙酸乙酯萃取，有机相用1M的氢氧化钠水溶液反洗一次，干燥并旋干后得到13.9g 目标产物，收率：92％。
步骤3：5-溴-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯的合成
向反应瓶中加入5-溴-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(12.0g，40mmol)，4-氟 -2-甲基苯酚(5.0g，40mmol)，碳酸钾(11.0g，80mmol)和150mL N-甲基吡咯烷酮， 该反应混合物加热至100℃搅拌20小时。反应体系降温至室温后倒入500mL水中， 乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝20/1)，得到14.2g 目标产物，收率：87％。
步骤4：5-溴-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸的合成
向反应瓶中加入5-溴-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(8.14g，10mmol)，氢氧化钠(3.2g，80mmol)，100mL水和100mL甲醇，该反应混合 物于室温下搅拌过夜。反应体系倒入500mL水中，用1M的盐酸调节pH值至4， 乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干，得到7.60g目标产物，收率：97％。
步骤5：5-溴-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
向反应瓶中加入5-溴-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(3.93g，10mmol)，2-甲氧基吡啶-4-胺(1.24g，10mmol)，DIPEA(2.58g，20mmol)和50mL 四氢呋喃，室温下加入HATU(5.69g，15mmol)，该反应混合物于室温下搅拌过夜。 反应体系倒入200mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯 化(PE/EA＝1/1)，得到3.90g目标产物，收率：78％。
步骤6：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-((2-羟乙基)氨基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
向反应瓶中加入5-溴-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(499mg，1mmol)，碳酸铯(652mg，2mmol)，N,N’二甲基乙二胺 (18mg，0.2mmol)，碘化亚铜(38mg，0.2mmol)和5mL DMSO，该反应混合物在氮 气保护下加热至120℃搅拌10小时。反应体系降温至室温后倒入20mL水中，乙 酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝1/1)，得到70mg目 标产物，收率：15％。
步骤7：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-((2-羟乙基)氨基)-N-(2-氧-1,2-二氢吡 啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
将2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-((2-羟乙基)氨基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基) -4-(三氟甲基)苯甲酰胺(48mg，0.1mmol)溶于2mL乙腈，室温下加入碘化钾(83 mg，0.5mmol)及TMSCl(55mg，0.5mmol)，该混合物于70℃下搅拌过夜。反应 体系倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经TLC纯化 (DCM/MeOH＝10/1)，得到23mg目标产物，为白色固体，收率：49％。
LC/MS:m/z＝466.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ2.20(3H,s),3.27-3.30(2H,m),3.59-3.63(2H, m),4.89(1H,t,J＝4.8Hz),5.37(1H,t,J＝4.8Hz),6.36(1H,d,J＝8.0Hz),6.70(1H, s),6.70-6.76(1H,m),6.94-7.12(4H,m),7.28(1H,d,J＝8.4Hz),10.50(1H,s),11.23 (1H,brs).
实施例9
N-(3-(二甲基磷酰基)-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基) 苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000301
步骤1：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟-3-碘苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰 胺的合成
向反应瓶中加入2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(314mg，1mmol)，4-氟-3-碘苯胺(237mg，1mmol)，DIPEA(258mg，2mmol)和5mL四氢呋喃，室温 下加入HATU(569mg，1.5mmol)，该反应混合物于室温下搅拌过夜。反应体系倒入 20mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝1/1)， 得到385mg目标产物，收率：72％。
步骤2：N-(3-(二甲基磷酰基)-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三 氟甲基)苯甲酰胺的合成
向反应瓶中加入2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟-3-碘苯基)-4-(三氟甲基) 苯甲酰胺(267mg，0.5mmol)，二甲基氧化膦(78mg，1mmol)，三乙胺(101mg，1 mmol)，xantphos(29mg，0.05mmol)和5mL二氧六环，置换氮气后加入Pd2(dba)3(27 mg，0.03mmol)，该反应混合物在氮气保护下加热至110℃搅拌6小时。反应体系 降温至室温后倒入20mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析 纯化(PE/EA＝1/1)，得到160mg目标产物，为白色固体，收率：66％。
LC/MS:m/z＝484.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.63(3H,s),1.66(3H,s),2.16(3H,s),6.31(1H, d,J＝8.0Hz),6.69-6.72(2H,m),6.81(1H,s),7.01-7.07(2H,m),7.24-7.26(1H,m), 7.55(1H,d,J＝7.6Hz),8.21(1H,d,J＝8.4Hz),10.31(1H,s).
实施例10
5-环丙基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000302
步骤1：5-环丙基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯的合成
向反应瓶中加入5-溴-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(407mg，1mmol)，环丙基硼酸(344mg，4mmol)，碳酸钠(530mg，5mmol)和10mL DMF， 置换氮气后加入Pd(dppf)Cl2(37mg，0.05mmol)，该反应混合物在氮气保护下加热 至90℃搅拌过夜。反应体系降温至室温后倒入40mL水中，乙酸乙酯萃取，有机 相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝10/1)，得到280mg目标产物，收率： 76％。
步骤2：5-环丙基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸的合成
向反应瓶中加入5-环丙基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(184mg，0.5mmol)，氢氧化钠(80mg，2mmol)，3mL水和3mL甲醇，该反应混 合物于室温下搅拌过夜。反应体系倒入10mL水中，用1M的盐酸调节pH值至4， 乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干，得到165mg目标产物，收率：93％。
步骤3：5-环丙基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(三氟 甲基)苯甲酰胺的合成
向反应瓶中加入5-环丙基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(71mg，0.2mmol)，2-甲氧基吡啶-4-胺(25mg，0.2mmol)，DIPEA(52mg，0.4mmol)和2mL 四氢呋喃，室温下加入HATU(114mg，0.3mmol)，该反应混合物于室温下搅拌过夜。 反应体系倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经TLC纯化 (PE/EA＝1/1)，得到58mg目标产物，收率：63％。
步骤4：5-环丙基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
将5-环丙基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(46mg，0.1mmol)溶于2mL乙腈，室温下加入碘化钾(83mg，0.5mmol) 及TMSCl(55mg，0.5mmol)，该混合物于70℃下搅拌过夜。反应体系倒入10mL 水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经TLC纯化(DCM/MeOH＝10/1)，得到 30mg目标产物，为白色固体，收率：67％。
LC/MS:m/z＝447.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ0.85-0.89(2H,m),1.00-1.05(2H,m),2.05-2.11 (1H,m),2.16(3H,s),6.36(1H,dd,J＝7.2Hz,1.6Hz),6.74(1H,s),6.94(1H,s), 7.00-7.09(2H,m),7.20(1H,dd,J＝9.2Hz,2.8Hz),7.30(1H,d,J＝7.2Hz),8.13(1H, s),10.56(1H,s),11.25(1H,brs).
实施例11
N-(3-(胍基甲酰基)-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯 甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000321
步骤1：2-氟-5-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯甲 酸甲酯的合成
向反应瓶中加入2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(63mg，0.2mmol)，5-氨基-2-氟苯甲酸甲酯(34mg，0.2mmol)，DIPEA(52mg，0.4mmol)和2mL 四氢呋喃，室温下加入HATU(114mg，0.3mmol)，该反应混合物于室温下搅拌过夜。 反应体系倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经TLC纯化 (PE/EA＝1/1)，得到65mg目标产物，收率70％。
步骤2：2-氟-5-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯甲 酸的合成
向反应瓶中加入2-氟-5-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯甲酸甲酯(47mg，0.1mmol)，氢氧化钠(16mg，0.4mmol)，2mL水和2mL甲醇， 该反应混合物于室温下搅拌过夜。反应体系倒入10mL水中，用1M的盐酸调节pH 值至4，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干，得到45mg目标产物，收率：100％。
步骤3：N-(3-(胍基甲酰基)-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟 甲基)苯甲酰胺的合成
向反应瓶中加入2-氟-5-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯甲酸(45mg，0.1mmol)，CDI(16mg，0.1mmol)和2mL四氢呋喃，室温下搅拌1 小时后，依次加入DIPEA(103mg，0.8mmol)和盐酸胍(48mg，0.5mmol)，该反应 混合物于50℃下搅拌过夜。反应体系直接经反相制备纯化，得到12mg目标产物， 为白色固体，收率24％。
LC/MS:m/z＝493.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ2.17(3H,s),6.70(2H,brs),6.95(1H,s), 7.10-7.15(3H,m),7.23(1H,d,J＝8.8Hz),7.59-7.65(2H,m),7.85(1H,d,J＝8.0Hz), 7.95(2H,brs),8.02(1H,dd,J＝8.0Hz,2.0Hz),10.58(1H,s).
实施例12
4-(二甲基磷酰基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000331
步骤1：4-溴-2-氟-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯甲酰胺的合成
向反应瓶中加入4-溴-2-氟苯甲酸(219mg，1.0mmol)，2-甲氧基吡啶-4-胺(124mg，1.0mmol)，DIPEA(258mg，2.0mmol)和5mL四氢呋喃，室温下加入HATU(569 mg，1.5mmol)，该反应混合物于室温下搅拌过夜。反应体系倒入20mL水中，乙酸 乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝1/1)，得到280mg目 标产物，收率：86％。
步骤2：4-(二甲基磷酰基)-2-氟-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯甲酰胺的合成
向反应瓶中加入4-溴-2-氟-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯甲酰胺(163mg，0.5mmol)，二甲基氧化膦(78mg，1mmol)，三乙胺(101mg，1mmol)，xantphos(29mg，0.05mmol) 和5mL二氧六环，置换氮气后加入Pd2(dba)3(27mg，0.03mmol)，该反应混合物 在氮气保护下加热至110℃搅拌过夜。反应体系降温至室温后倒入20mL水中，乙 酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝1/1)，得到100mg 目标产物，收率：62％。
步骤3：4-(二甲基磷酰基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基) 苯甲酰胺的合成
向反应瓶中加入4-(二甲基磷酰基)-2-氟-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯甲酰胺(65mg，0.2mmol)，4-氟-2-甲基苯酚(25mg，0.2mmol)，碳酸钾(55mg，0.4mmol)和3 mL N-甲基吡咯烷酮，该反应混合物加热至100℃搅拌20小时。反应体系降温至室 温后倒入15mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经TLC纯化 (PE/EA＝1/1)，得到45mg目标产物，收率：52％。
步骤4：4-(二甲基磷酰基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡 啶-4-基)苯甲酰胺的合成
将4-(二甲基磷酰基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯 甲酰胺(43mg，0.1mmol)溶于2mL乙腈，室温下加入碘化钾(83mg，0.5mmol)及 TMSCl(55mg，0.5mmol)，该混合物于70℃下搅拌过夜。反应体系倒入10mL 水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经TLC纯化(DCM/MeOH＝10/1)，得到 30mg目标产物，为白色固体，收率：73％。
LC/MS:m/z＝415.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.61(3H,s),1.65(3H,s),2.17(3H,s),6.40(1H, d,J＝8.0Hz),6.78(1H,s),7.07-7.23(3H,m),7.31(1H,d,J＝7.4Hz),7.56-7.59(1H, m),7.71-7.73(1H,m),10.59(1H,s),11.27(1H,brs).
实施例13
N-(3-(胍基甲酰基)-4-氟苯基)-5-环丙基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟 甲基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000341
步骤1：5-(5-环丙基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2- 氟苯甲酸甲酯的合成
向反应瓶中加入5-环丙基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(71mg，0.2mmol)，5-氨基-2-氟苯甲酸甲酯(34mg，0.2mmol)，DIPEA(52mg，0.4mmol)和 2mL四氢呋喃，室温下加入HATU(114mg，0.3mmol)，该反应混合物于室温下搅 拌过夜。反应体系倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经TLC纯 化(PE/EA＝1/1)，得到70mg目标产物，收率69％。
步骤2：5-(5-环丙基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2- 氟苯甲酸的合成
向反应瓶中加入5-(5-环丙基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰 胺基)-2-氟苯甲酸甲酯(51mg，0.1mmol)，氢氧化钠(16mg，0.4mmol)，2mL水和 2mL甲醇，该反应混合物于室温下搅拌过夜。反应体系倒入10mL水中，用1M的 盐酸调节pH值至4，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干，得到45mg目标产物， 收率：92％。
步骤3：N-(3-(胍基甲酰基)-4-氟苯基)-5-环丙基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基) -4-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
向反应瓶中加入5-(5-环丙基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰 胺基)-2-氟苯甲酸(39mg，0.08mmol)，CDI(13mg，0.08mmol)和2mL四氢呋喃， 室温下搅拌1小时后，依次加入DIPEA(78mg，0.6mmol)和盐酸胍(38mg，0.4 mmol)，该反应混合物于50℃下搅拌过夜。反应体系直接经反相制备纯化，得到15 mg目标产物，为白色固体，收率35％。
LC/MS:m/z＝533.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ0.86-0.90(2H,m),1.01-1.04(2H,m),2.07-2.09 (1H,m),2.17(3H,s),6.72(2H,brs),6.93(1H,s),7.01-7.13(3H,m),7.20(1H,dd,J＝ 8.8Hz,3.2Hz),7.37(1H,s),7.60-7.64(1H,m),7.96(2H,brs),7.99(1H,dd,J＝8.0Hz, 3.6Hz),10.50(1H,s).
实施例14
5-环戊基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000351
步骤1：5-(环戊-1-烯-1-基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
向反应瓶中加入5-溴-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(499mg，1mmol)，环戊烯-1-基硼酸(224mg，2mmol)，碳酸钠(424 mg，4mmol)和10mL DMF，置换氮气后加入Pd(dppf)Cl2(37mg，0.05mmol)，该 反应混合物在氮气保护下加热至90℃搅拌过夜。反应体系降温至室温后倒入40mL 水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝10/1)，得到 360mg目标产物，收率：74％。
步骤2：5-环戊基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(三氟 甲基)苯甲酰胺的合成
向反应瓶中加入5-(环戊-1-烯-1-基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-甲氧基 吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(243mg，0.5mmol)，10％Pd/C(20mg)和10mL 甲醇，该反应混合物在0.2MPa H2压力下室温搅拌过夜，TLC显示反应完全。反应 体系直接过滤，滤液旋干，得到230mg目标产物，收率：94％。
步骤3：5-环戊基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
将5-环戊基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(49mg，0.1mmol)溶于2mL乙腈，室温下加入碘化钾(83mg，0.5mmol) 及TMSCl(55mg，0.5mmol)，该混合物于70℃下搅拌过夜。反应体系倒入10mL 水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经TLC纯化(DCM/MeOH＝10/1)，得到 24mg目标产物，为白色固体，收率：51％。
LC/MS:m/z＝475.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.66(4H,brs),1.86(2H,brs),1.99(2H,brs),2.17(3H,s),3.20(1H,brs),6.37(1H,dd,J＝8.0Hz,3.2Hz),6.76(1H,s),6.88(1H,s), 7.07-7.09(2H,m),7.20(1H,d,J＝8.8Hz),7.31(1H,d,J＝7.2Hz),7.82(1H,s),10.60 (1H,s),11.27(1H,brs).
实施例15
N-(2-氟-5-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-4- 甲基哌嗪-1-甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000361
步骤1：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟-3-硝基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲 酰胺的合成
向反应瓶中加入2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(63mg，0.2mmol)，4-氟-3-硝基苯胺(31mg，0.2mmol)，DIPEA(52mg，0.4mmol)和2mL四氢 呋喃，室温下加入HATU(114mg，0.3mmol)，该反应混合物于室温下搅拌过夜。反 应体系倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经TLC纯化 (PE/EA＝1/1)，得到75mg目标产物，收率83％。
步骤2：N-(3-氨基-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲 酰胺的合成
向反应瓶中加入2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟-3-硝基苯基)-4-(三氟甲 基)苯甲酰胺(45mg，0.1mmol)，10％Pd/C(5mg)和5mL甲醇，该反应混合物在 1MPa H2压力下室温搅拌过夜，TLC显示反应完全。反应体系直接过滤，滤液旋干， 得到42mg目标产物，收率：100％。
步骤3：N-(2-氟-5-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基) 苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺的合成
将N-(3-氨基-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(42mg，0.1mmol)及DIPEA(52mg，0.4mmol)溶于2mL四氢呋喃，室温下加入氯甲酸 -4-硝基苯酯(20mg，0.1mmol)，反应体系室温搅拌1小时后，加入1-甲基哌嗪(10 mg，0.1mmol)，该混合物于70℃下搅拌过夜。反应体系倒入10mL水中，乙酸乙 酯萃取，有机相干燥并旋干后经TLC纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到30mg目标产 物，为白色固体，收率：55％。
LC/MS:m/z＝549.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ2.16(3H,s),2.19(3H,s),2.30(4H,t,J＝6.4Hz),3.42(4H,t,J＝6.4Hz),6.94(1H,s),7.09-7.11(2H,m),7.16(1H,d,J＝8.4Hz),7.22 (1H,d,J＝8.8Hz),7.33-7.35(1H,m),7.59(1H,d,J＝8.0Hz),7.82-7.84(2H,m),8.34 (1H,s),10.54(1H,s).
实施例16，17，18
(3-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)(甲基)次 膦酸
N-(3-(氨基(甲基)磷酰基)苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基) 苯甲酰胺
(3-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基](甲基)次 膦酸甲酯
Figure RE-GDA0003156605680000371
步骤1：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-碘苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的 合成
向反应瓶中加入2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(314mg，1mmol)，3-碘苯胺(319mg，1mmol)，DIPEA(258mg，2mmol)和5mL四氢呋喃，室温下加 入HATU(569mg，1.5mmol)，该反应混合物于室温下搅拌过夜。反应体系倒入20mL 水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝20/1)，得到 430mg目标产物，收率：83％。
步骤2：(3-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基](甲 基)次膦酸乙酯的合成
向反应瓶中加入2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-碘苯基)-4-(三氟甲基)苯甲 酰胺(258mg，0.5mmol)，甲基亚膦酸二乙酯(136mg，1mmol)，三乙胺(101mg，1 mmol)，xantphos(29mg，0.05mmol)和5mL二氧六环，置换氮气后加入Pd2(dba)3(27 mg，0.03mmol)，该反应混合物在氮气保护下加热至110℃搅拌6小时。反应体系 降温至室温后倒入20mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析 纯化(PE/EA＝10/1)，得到172mg目标产物，收率：69％。
步骤3：(3-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)(甲 基)次膦酸的合成
向反应瓶中加入(3-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基) 苯基](甲基)次膦酸乙酯(149mg，0.3mmol)，氢氧化钠(40mg，1.0mmol)，5mL 水和5mL甲醇，该反应混合物于室温下搅拌过夜。反应体系倒入20mL水中，用1M的盐酸调节pH值至4，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干，得到90mg目标产 物，为白色固体，收率：96％。
LC/MS:m/z＝468.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.41-1.45(3H,m),2.16(3H,s),6.94(1H,s), 7.07-7.13(2H,m),7.21(1H,d,J＝8.2Hz),7.42-7.43(2H,m),7.59(1H,d,J＝8.2Hz), 7.79(1H,s),7.85(1H,d,J＝8.0Hz),8.10(1H,d,J＝13.0Hz),10.74(1H,brs).
步骤4：(3-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)(甲 基)次膦酰氯的合成
将(3-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)(甲基) 次膦酸(47mg，0.1mmol)溶于1mL三氯氧磷，该反应混合物于80℃下搅拌1小时。 反应体系旋干，用氯仿带两次后所得固体直接用于下一步反应。
步骤5：N-(3-(氨基(甲基)磷酰基)苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三 氟甲基)苯甲酰胺及(3-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基) 苯基)(甲基)次膦酸甲酯的合成
将上步所得固体加入到5mL 7M的氨甲醇溶液中，该反应混合物于室温下搅拌 过夜。反应体系旋干后直接经反相制备纯化，得到实施例17(20mg，白色固体， 收率42％)及实施例18(14mg，白色固体，收率30％)。
实施例17分析数据：LC/MS:m/z＝467.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.41-1.44(3H,m),2.17(3H,s),4.49(2H,s),6.94(1H,s),7.10-7.12(2H,m),7.21(1H,d,J＝8.8Hz),7.43-7.53(2H,m),7.60(1H,d,J＝8.0Hz),7.84-7.87(2H,m),8.13(1H,d,J＝13.0Hz),10.78(1H,s).
实施例18分析数据：LC/MS:m/z＝482.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.62-1.66(3H,m),2.17(3H,s),3.48-3.51(2H, m),6.97(1H,s),7.10-7.11(2H,m),7.22(1H,d,J＝8.2Hz),7.44-7.48(2H,m),7.59(1H, d,J＝8.0Hz),7.77-7.86(2H,m),8.11(1H,d,J＝12.8Hz),10.68(1H,s).
实施例19
4-环丙基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000391
步骤1：4-溴-2-氟-5-(三氟甲基)苯胺的合成
将2-氟-5-(三氟甲基)苯胺(3.58g，20mmol)溶于50mL DMF，室温下加入 NBS(3.56g，20mmol)，该反应混合物室温搅拌过夜。反应体系倒入200mL水中， 乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝2/1)，得到4.80g 目标产物，收率：93％。
步骤2：4-环丙基-2-氟-5-(三氟甲基)苯胺的合成
向反应瓶中加入4-溴-2-氟-5-(三氟甲基)苯胺(2.58g，10mmol)，环丙基硼酸(3.44g，40mmol)，碳酸钠(5.30g，50mmol)和30mL DMF，置换氮气后加入 Pd(dppf)Cl2(220mg，0.3mmol)，该反应混合物在氮气保护下加热至90℃搅拌过夜。 反应体系降温至室温后倒入200mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经 硅胶柱层析纯化(PE/EA＝2/1)，得到1.62g目标产物，收率：74％。
步骤3：1-碘-4-环丙基-2-氟-5-(三氟甲基)苯的合成
将4-环丙基-2-氟-5-(三氟甲基)苯胺(1.10g，5mmol)溶于15mL乙腈，0℃ 下滴加亚硝酸异戊酯(0.70g，6mmol)，加毕后体系室温搅拌1小时。加入碘化钾(1.66 g，10mmol)的5mL水溶液，该反应混合物室温搅拌6小时。反应体系倒入50mL 水中，乙酸乙酯萃取，有机相依次用1M的稀盐酸，1M的碳酸钠水溶液及饱和食盐 水反洗，干燥并旋干后得到1.05g目标产物，收率：61％。
步骤4：4-环丙基-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸的合成
将1-碘-4-环丙基-2-氟-5-(三氟甲基)苯(660mg,2mmol)及三乙胺(404mg，4mmol)溶于DMF/H2O(10mL/1mL)，加入Pd(dppf)Cl2(73mg，0.1mmol)，用一氧化 碳置换体系中的空气后，该反应混合物在1M Pa压力的一氧化碳下加热至90℃搅 拌过夜。反应体系降温至室温后倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋 干后经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH＝10/1)，得到190mg目标产物，收率：38％。
步骤5：4-环丙基-2-氟-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的合 成
向反应瓶中加入4-环丙基-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸(124mg，0.5mmol)，2- 甲氧基吡啶-4-胺(62mg，0.5mmol)，DIPEA(129mg，1.0mmol)和3mL四氢呋喃， 室温下加入HATU(303mg，0.8mmol)，该反应混合物于室温下搅拌过夜。反应体系 倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经TLC纯化(PE/EA＝1/1)， 得到140mg目标产物，收率：49％。
步骤6：4-环丙基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-(三氟 甲基)苯甲酰胺的合成
向反应瓶中加入4-环丙基-2-氟-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲 酰胺(35mg，0.1mmol)，4-氟-2-甲基苯酚(13mg，0.1mmol)，碳酸钾(28mg，0.2mmol) 和1mL N-甲基吡咯烷酮，该反应混合物加热至80℃搅拌8小时。反应体系降温至 室温后倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经TLC纯化 (PE/EA＝1/1)，得到37mg目标产物，收率：80％。
步骤7：4-环丙基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
将4-环丙基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(23mg，0.05mmol)溶于1mL乙腈，室温下加入碘化钾(33mg，0.2mmol) 及TMSCl(22mg，0.2mmol)，该混合物于70℃下搅拌过夜。反应体系直接过滤， 滤液旋干后经TLC纯化(DCM/MeOH＝10/1)，得到8mg目标产物，为白色固体， 收率：36％。
LC/MS:m/z＝467.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.49-0.53(2H,m),1.02-1.07(2H,m),2.15-2.20(1H,m),2.22(3H,s),6.19(1H,s),6.66(1H,d,J＝2.0Hz),6.86(1H,dd,J＝7.2Hz,2.0Hz),7.00-7.02(2H,m),7.08-7.10(1H,m),7.30(1H,d,J＝7.2Hz),8.57(1H,s),9.68(1H,s),12.01(1H,brs).
实施例20
2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-氧-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-5-乙烯基苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000401
步骤1：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-5- 乙烯基苯甲酰胺的合成
向反应瓶中加入5-溴-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(100mg，0.2mmol)，乙烯基硼酸频哪醇酯(62mg，0.4mmol)，碳 酸钠(63mg，0.6mmol)和2mL DMF，置换氮气后加入Pd(dppf)Cl2(7mg，0.01mmol)， 该反应混合物在氮气保护下加热至100℃搅拌过夜。反应体系降温至室温后倒入10 mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝2/1)， 得到44mg目标产物，收率：49％。
步骤2：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-氧-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基) -5-乙烯基苯甲酰胺的合成
将2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-5-乙烯 基苯甲酰胺(22mg，0.05mmol)溶于1mL乙腈，室温下加入碘化钾(33mg，0.2mmol) 及TMSCl(22mg，0.2mmol)，该混合物于70℃下搅拌过夜。反应体系直接过滤， 滤液旋干后经TLC纯化(DCM/MeOH＝10/1)，得到12mg目标产物，为白色固体， 收率：54％。
LC/MS:m/z＝433.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ2.17(3H,s),5.54(1H,d,J＝11.6Hz),6.07(1H, d,J＝17.2Hz),6.38(1H,d,J＝7.0Hz),6.77(1H,s),6.89-6.94(2H,m),7.09(1H,s), 7.10(1H,s),7.23(1H,d,J＝8.6Hz),7.32(1H,d,J＝7.2Hz),8.10(1H,s),10.66(1H,s), 11.28(1H,brs).
实施例21
5-乙炔基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000411
步骤1：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酰胺的合成
向反应瓶中加入5-溴-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(100mg，0.2mmol)，三甲基乙炔基硅(196mg，2mmol)，三乙胺 (101mg，1mmol)，碘化亚铜(4mg，0.02mmol)和2mL DMF，置换氮气后加入 Pd(PPh)2Cl2(7mg，0.01mmol)，该反应混合物在氮气保护下加热至100℃搅拌过夜。 反应体系降温至室温后倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅 胶柱层析纯化(PE/EA＝1/1)，得到60mg目标产物，收率：58％。
步骤2：5-乙炔基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
将2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-5-((三 甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酰胺(52mg，0.1mmol)溶于2mL 40％的HBr醋酸溶 液，该混合物于70℃下搅拌过夜。反应体系降温至室温后倒入10mL水中，碳酸 钠调节pH值至8，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经TLC纯化 (DCM/MeOH＝10/1)，得到10mg目标产物，为白色固体，收率：23％。
LC/MS:m/z＝431.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ2.16(3H,s),4.47(1H,s),6.38(1H,d,J＝7.2Hz),6.79(1H,s),6.91-6.93(1H,m),7.10-7.13(2H,m),7.23(1H,d,J＝8.4Hz),7.31(1H,d, J＝7.2Hz),8.24(1H,s),10.61(1H,s),11.27(1H,brs).
实施例22
2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(1-氟环丙基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000421
步骤1：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(1-氟乙烯基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基) -4-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
0℃下，将三乙胺三氢氟酸盐(483mg，3mmol)滴加到2-(4-氟-2-甲基苯氧基) -N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-5-乙烯基苯甲酰胺(446mg，1mmol)的 10mL二氯甲烷溶液中，5分钟后再加入NBS(178mg，1mmol)，加毕后体系室温搅 拌1小时。将反应液倒入20mL水中，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水反洗后 干燥并旋干。所得固体溶于10mL四氢呋喃，加入叔丁醇钾(224mg，2mmol)后该 反应体系于50℃搅拌2小时。反应液降温至室温后倒入30mL水中，乙酸乙酯萃 取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝1/1)，得到185mg目标产物， 收率：40％。
步骤2：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(1-氟环丙基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基) -4-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
氮气保护及0℃下，将二乙基锌(1M的正己烷溶液，1mL，1mmol)滴加到二 碘甲烷(268mg，1mmol)的5mL干燥二氯甲烷溶液中，反应体系在0℃搅拌0.5小 时后，缓慢滴加三氟乙酸(114mg，1mmol)，继续搅拌0.5小时后再缓慢加入2-(4- 氟-2-甲基苯氧基)-5-(1-氟乙烯基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯 甲酰胺(185mg，0.4mmol)的2mL二氯甲烷溶液，加毕后体系室温搅拌过夜。将反 应液倒入20mL水中，碳酸钠调节pH值至8，二氯甲烷萃取，有机相干燥并旋干后 经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝1/1)，得到50mg目标产物，收率：26％。
步骤3：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(1-氟环丙基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
将2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(1-氟环丙基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(三 氟甲基)苯甲酰胺(48mg，0.1mmol)溶于2mL乙腈，室温下加入碘化钾(83mg， 0.5mmol)及TMSCl(55mg，0.5mmol)，该混合物于70℃下搅拌过夜。反应体系 倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经TLC纯化 (DCM/MeOH＝10/1)，得到30mg目标产物，为白色固体，收率：65％。
LC/MS:m/z＝465.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.20-1.30(2H,m),1.33-1.46(2H,m),2.16(3H, s),6.37(1H,d,J＝7.2Hz),6.76(1H,s),7.00(1H,s),7.12-7.14(2H,m),7.25(1H,d,J＝8.0Hz),7.32(1H,d,J＝7.6Hz),7.99(1H,s),10.67(1H,s),11.29(1H,s).
实施例23
5-(2,2-二氟环丙基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000431
步骤1：5-(2,2-二氟环丙基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
将2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-5-乙烯 基苯甲酰胺(446mg，1mmol)，2-(氟磺酰基)二氟乙酸三甲基甲硅烷酯(500mg，2 mmol)及氟化钠(8mg，0.2mmol)的混合物加热至110℃搅拌6小时。降温至室温后， 向体系倒入30mL水，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化 (PE/EA＝1/1)，得到260mg目标产物，收率：52％。
步骤2：5-(2,2-二氟环丙基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
将5-(2,2-二氟环丙基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(50mg，0.1mmol)溶于2mL乙腈，室温下加入碘化钾(83mg， 0.5mmol)及TMSCl(55mg，0.5mmol)，该混合物于70℃下搅拌过夜。反应体系 倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经TLC纯化(DCM/MeOH＝10/1)，得到25mg目标产物，为白色固体，收率：52％。
LC/MS:m/z＝483.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ2.03-2.10(1H,m),2.16(3H,s),2.29-2.37(1H, m),3.06-3.13(1H,m),6.37(1H,dd,J＝7.2Hz,1.6Hz),6.76(1H,s),7.00(1H,s), 7.08-7.10(2H,m),7.22(1H,d,J＝8.8Hz),7.31(1H,d,J＝7.2Hz),7.75(1H,s),10.65 (1H,s),11.28(1H,brs).
实施例24
2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢 吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000441
步骤1：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
向反应瓶中加入5-溴-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(100mg，0.2mmol)，1-甲基哌啶-4-醇(115mg，1mmol)，磷酸钾 (85mg，0.4mmol)，L-脯氨酸(12mg，0.1mmol)，碘化亚铜(19mg，0.1mmol)和2 mL 甲苯，该反应混合物在氮气保护下加热至110℃搅拌过夜。反应体系降温至室 温后倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化 (DCM/MeOH＝20/1)，得到12mg目标产物，收率：11％。
步骤2：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
将2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-((1-甲基哌啶-4-基) 氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(11mg，0.02mmol)溶于2mL乙腈，室温下加入碘 化钾(17mg，0.1mmol)及TMSCl(11mg，0.1mmol)，该混合物于70℃下搅拌过 夜。反应体系倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经TLC纯化 (DCM/MeOH＝10/1)，得到3mg目标产物，为白色固体，收率：29％。
LC/MS:m/z＝520.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.62-1.66(2H,m),2.01-2.08(2H,m),2.17(3H, s),2.39(3H,s),2.73-2.85(4H,m),3.98-4.02(1H,m),6.39(1H,d,J＝7.2Hz),6.79(1H, s),6.90-6.93(1H,m),7.08-7.12(2H,m),7.17(1H,s),7.20(1H,d,J＝8.8Hz),7.32(1H, d,J＝7.2Hz),10.64(1H,s),11.27(1H,brs).
实施例25
N-(4-(2-氨基乙氧基)-3-甲酰胍基-苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟 甲基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000451
步骤1：2-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-5-硝基苯甲酸甲酯的合成
向反应瓶中加入2-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯(1.97g，10mmol)，(2-溴乙基)氨基 甲酸叔丁酯(2.24g，10mmol)，碳酸钾(2.76g，20mmol)和20mL DMF，该反应混 合物加热至80℃搅拌过夜。反应体系降温至室温后倒入100mL水中，乙酸乙酯萃 取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝1/1)，得到2.40g目标产物， 收率：70％。
步骤2：5-氨基-2-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)苯甲酸甲酯的合成
向反应瓶中加入2-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-5-硝基苯甲酸甲酯(2.40g，7.1mmol)，10％Pd/C(200mg)和50mL 甲醇，该反应混合物在0.2MPa H2压力下室温搅拌过夜，TLC显示反应完全。反应体系直接过滤，滤液旋干，得到2.10 g目标产物，收率：96％。
步骤3：2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基) -4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯甲酸甲酯的合成
向反应瓶中加入2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(628mg，2mmol)，5-氨基-2-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)苯甲酸甲酯(620mg，2mmol)， DIPEA(516mg，4mmol)和10mL 四氢呋喃，室温下加入HATU(1137mg，3mmol)， 该反应混合物于室温下搅拌过夜。反应体系倒入40mL水中，乙酸乙酯萃取，有机 相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝1/1)，得到865mg目标产物，收率： 71％。
步骤4：2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基) -4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯甲酸的合成
向反应瓶中加入2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-5-(2-(4-氟-2-甲基 苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯甲酸甲酯(607mg，1mmol)，氢氧化钠(160 mg，4mmol)，10mL水和10mL甲醇，该反应混合物于室温下搅拌过夜。反应体 系倒入40mL水中，1M的稀盐酸调节pH值至5，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋 干后经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH＝10/1)，得到466mg目标产物，收率：79％。
步骤5：叔丁基(2-(2-甲酰胍基-4-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基) 苯甲酰胺基)苯氧基)乙基)氨基甲酸酯的合成
向反应瓶中加入2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-5-(2-(4-氟-2-甲基 苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯甲酸(296mg，0.5mmol)，CDI(81mg，0.5 mmol)和5mL四氢呋喃，室温下搅拌1小时后，依次加入DIPEA(258mg，2.0mmol) 和盐酸胍(96mg，1.0mmol)，该反应混合物于50℃下搅拌过夜。反应体系直接经反 相制备纯化，得到90mg目标产物，收率28％。
步骤6：N-(4-(2-氨基乙氧基)-3-甲酰胍基-苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基) -4-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
将叔丁基(2-(2-甲酰胍基-4-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲 酰胺基)苯氧基)乙基)氨基甲酸酯(66mg，0.1mmol)溶于2mL三氟乙酸，该反 应混合物于室温下搅拌2小时。反应体系旋干后加入2mL甲醇，用1M的碳酸钠水 溶液调节pH值至8后该混合物直接经反相制备纯化，得到20mg目标产物，为白 色固体，收率：38％。
LC/MS:m/z＝534.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ2.16(3H,s),3.03(2H,t,J＝7.2Hz),4.24(2H,t, J＝7.2Hz),6.94(1H,s),7.10-7.14(3H,m),7.22(1H,d,J＝8.4Hz),7.55-7.63(3H,m), 7.81-7.83(2H,m),8.35(3H,brs),10.50(1H,s)
实施例26
N-脒基-3-((二甲氨基)甲基)-2-氟-5-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲 基)苯甲酰胺基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000461
步骤1：3-(溴甲基)-2-氟-5-硝基苯甲酸甲酯的合成
向反应瓶中加入2-氟-3-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(2.13g，10mmol)，NBS(1.78g，10mmol)，BPO(485mg，2mmol)和30mL乙腈，该反应混合物于70℃下搅拌过夜。 反应体系降温至室温后倒入100mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经 硅胶柱层析纯化(PE/EA＝10/1)，得到1.55g目标产物，收率：53％。
步骤2：3-((二甲氨基)甲基)-2-氟-5-硝基苯甲酸甲酯的合成
向反应瓶中加入3-(溴甲基)-2-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(1.46g，5mmol)，二甲 胺(450mg，10mmol)，碳酸钾(1.38g，10mmol)和20mL DMF，该反应混合物加热 至50℃搅拌过夜。反应体系降温至室温后倒入100mL水中，乙酸乙酯萃取，有机 相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝3/1)，得到870mg目标产物，收率： 68％。
步骤3：5-氨基-3-(((二甲氨基)甲基)-2-氟苯甲酸甲酯的合成
向反应瓶中加入3-((二甲氨基)甲基)-2-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(870mg，3.4mmol)，10％Pd/C(100mg)和20mL甲醇，该反应混合物在0.2MPa H2压力下室温 搅拌过夜，TLC显示反应完全。反应体系直接过滤，滤液旋干，得到770mg目标 产物，收率：100％。
步骤4：3-((二甲基氨基)甲基)-2-氟-5-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟 甲基)苯甲酰胺基)苯甲酸甲酯的合成
向反应瓶中加入2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(628mg，2mmol)，5-氨基-3-(((二甲氨基)甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(452mg，2mmol)，DIPEA(516mg， 4mmol)和10mL四氢呋喃，室温下加入HATU(1137mg，3mmol)，该反应混合物 于室温下搅拌过夜。反应体系倒入40mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干 后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝1/1)，得到630mg目标产物，收率：60％。
步骤5：3-((二甲基氨基)甲基)-2-氟-5-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟 甲基)苯甲酰胺基)苯甲酸的合成
向反应瓶中加入3-((二甲基氨基)甲基)-2-氟-5-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯甲酸甲酯(522mg，1mmol)，氢氧化钠(160mg，4mmol)， 10mL水和10mL甲醇，该反应混合物于室温下搅拌过夜。反应体系倒入40mL水 中，1M的稀盐酸调节pH值至5，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层 析纯化(DCM/MeOH＝10/1)，得到440mg目标产物，收率：87％。
步骤6：N-脒基-3-((二甲氨基)甲基)-2-氟-5-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4- (三氟甲基)苯甲酰胺基)苯甲酰胺的合成
向反应瓶中加入3-((二甲基氨基)甲基)-2-氟-5-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯甲酸(254mg，0.5mmol)，CDI(81mg，0.5mmol)和5mL 四氢呋喃，室温下搅拌1小时后，依次加入DIPEA(258mg，2.0mmol)和盐酸胍(96 mg，1.0mmol)，该反应混合物于50℃下搅拌过夜。反应体系直接经反相制备纯化， 得到45mg目标产物，为白色固体，收率：16％。
LC/MS:m/z＝550.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ2.17(3H,s),2.71(6H,s),3.84(2H,s),6.73(2H,brs),6.96(1H,s),7.10-7.16(3H,m),7.22(1H,d,J＝8.8Hz),7.85(1H,d,J＝8.4Hz), 7.95(2H,brs),8.04(1H,dd,J＝8.0Hz,2.0Hz),8.36(1H,s),10.57(1H,s).
实施例27，28
2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟-3-(2-亚氨基咪唑烷-1-羰基)苯基)-4-(三 氟甲基)苯甲酰胺
N-(3-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)氨基甲酰基)-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000481
向反应瓶中加入2-氟-5-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯甲酸(226mg，0.5mmol)，CDI(81mg，0.5mmol)和5mL四氢呋喃，室温下搅拌 1小时后，依次加入DIPEA(258mg，2.0mmol)和咪唑烷基-2-亚胺盐酸盐(122mg， 1.0mmol)，该反应混合物于50℃下搅拌过夜。反应体系直接经反相制备纯化，得 到实施例27(15mg，白色固体，收率6％)及实施例28(66mg，白色固体，收率 25％)。
实施例27分析数据：LC/MS:m/z＝519.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ2.17(3H,s),3.73(2H,t,J＝7.6Hz),3.86(2H,t, J＝7.6Hz),6.94(1H,s),7.11-7.15(3H,m),7.22(1H,d,J＝8.8Hz),7.59-7.65(2H,m), 7.83(1H,d,J＝8.0Hz),8.02(1H,d,J＝8.4Hz),8.33(2H,brs),10.57(1H,s).
实施例28分析数据：LC/MS:m/z＝519.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ2.16(3H,s),3.97(4H,brs),6.94(1H,s), 7.10-7.14(3H,m),7.23(1H,d,J＝8.8Hz),7.59-7.65(2H,m),7.83(1H,d,J＝8.0Hz), 8.02(1H,d,J＝8.4Hz),8.29(1H,brs),10.62(1H,s).
实施例29
2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟-3-(胍基甲基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲 酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000491
步骤1：2-(溴甲基)-1-氟-4-硝基苯的合成
向反应瓶中加入1-氟-2-甲基-4-硝基苯(1.55g，10mmol)，NBS(1.78g，10mmol)，BPO(485mg，2mmol)和30mL乙腈，该反应混合物于70℃下搅拌过夜。反应体 系降温至室温后倒入100mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱 层析纯化(PE/EA＝10/1)，得到2.00g目标产物，收率：85％。
步骤2：1-(2-氟-5-硝基苄基)胍的合成
将盐酸胍(955mg，10mmol)溶于20mL DMF，室温下加入叔丁醇钾(2.24g，20 mmol)，搅拌0.5小时后再加入2-(溴甲基)-1-氟-4-硝基苯(1.17g，5mmol)和该反 应混合物加热至50℃搅拌过夜。反应体系降温至室温后倒入100mL水中，乙酸乙 酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH＝10/1)，得到560mg 目标产物，收率：53％。
步骤3：1-(5-氨基-2-氟苄基)胍的合成
将1-(2-氟-5-硝基苄基)胍(424mg，2mmol)溶于5mL醋酸，室温下加入铁粉(560mg，10mmol)，该混合物于70℃下搅拌2小时。反应体系过滤，滤液旋干后 经反相制备纯化，得到230mg目标产物，收率：63％。
步骤4：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟-3-(胍基甲基)苯基)-4-(三氟甲 基)苯甲酰胺的合成
向反应瓶中加入2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(314mg，1mmol)，1-(5-氨基-2-氟苄基)胍(182mg，1mmol)，DIPEA(258mg，2mmol)和5mL四氢 呋喃，室温下加入HATU(570mg，1.5mmol)，该反应混合物于室温下搅拌过夜。反 应体系倒入20mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化 (DCM/MeOH＝10/1)，得到30mg目标产物，为白色固体，收率：6％。
LC/MS:m/z＝479.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ2.16(3H,s),4.88(2H,s),5.16(4H,brs),6.94 (1H,s),7.07-7.14(3H,m),7.23(1H,d,J＝8.8Hz),7.29-7.31(1H,m),7.42(1H,d,J＝ 8.0Hz),7.50-7.53(1H,m),7.81(1H,d,J＝8.0Hz),10.50(1H,s).
实施例30
2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟-3-胍基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000501
向反应瓶中加入N-(3-氨基-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲 基)苯甲酰胺(42mg，0.1mmol)，氰胺(21mg，0.5mmol)和3mL乙醇，该反应混 合物于80℃下搅拌2天。反应体系直接经反相制备纯化，得到8mg目标产物，为 白色固体，收率：17％。
LC/MS:m/z＝465.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ2.17(3H,s),5.50(4H,brs),6.92(1H,s), 6.99-7.04(1H,m),7.10-7.12(2H,m),7.21-7.26(3H,m),7.57(1H,d,J＝8.0Hz),7.80 (1H,d,J＝7.6Hz),10.37(1H,s).
实施例31
N-(3-((N-(4-氨基丁基)甲脒基)氨基甲酰基)-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基 苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000502
步骤1：叔丁基(4-(3-(2-氟-5-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯 甲酰胺基)苯甲酰基)胍基)丁基)氨基甲酸酯的合成
向反应瓶中加入2-氟-5-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯甲酸(226mg，0.5mmol)，CDI(81mg，0.5mmol)和5mL四氢呋喃，室温下搅拌 1小时后，依次加入DIPEA(258mg，2.0mmol)和(4-胍基丁基)氨基甲酸叔丁酯(230 mg，1.0mmol)，该反应混合物于50℃下搅拌过夜。反应体系直接经反相制备纯化， 得到85mg目标产物，收率26％。
步骤2：N-(3-((N-(4-氨基丁基)甲脒基)氨基甲酰基)-4-氟苯基)-2-(4- 氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
将叔丁基(4-(3-(2-氟-5-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰 胺基)苯甲酰基)胍基)丁基)氨基甲酸酯(66mg，0.1mmol)溶于2mL三氟乙酸， 该反应混合物于室温下搅拌2小时。反应体系旋干后加入2mL甲醇，用1M的碳酸 钠水溶液调节pH值至8后该混合物直接经反相制备纯化，得到30mg目标产物， 为白色固体，收率：54％。
LC/MS:m/z＝564.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.63-1.70(4H,m),2.17(3H,s),2.77-2.79(2H, m),3.50-3.54(2H,m),5.25(2H,brs),6.68(1H,brs),6.95(1H,s),7.10-7.14(3H,m), 7.23(1H,d,J＝8.8Hz),7.59-7.63(2H,m),7.82(1H,brs),7.84(1H,d,J＝8.0Hz),7.90 (1H,brs),8.02(1H,dd,J＝8.0Hz,2.0Hz),10.61(1H,s).
实施例32
N-(3-(胍基甲酰基)-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(1-羟基环丙基) -4-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000511
步骤1：5-乙酰基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯的合成
向反应瓶中加入5-溴-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(4.07g，10mmol)，三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(3.61g，10mmol)和50mL DMF，置换氮气 后加入Pd(PPh)2Cl2(351mg，0.5mmol)，该反应混合物在氮气保护下加热至100℃ 搅拌过夜。反应体系降温至室温后倒入100mL水中，加入10mL浓盐酸，搅拌1 小时后用乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝6/1)，得 到2.80g目标产物，收率：76％。
步骤2：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)-5-(1-(((三甲基甲硅烷基) 氧基)乙烯基)苯甲酸甲酯的合成
向反应瓶中加入5-乙酰基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1.85g，5mmol)，三乙胺(1.01g，10mmol)和20mL二氯甲烷，冷却至0℃后滴 加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(1.11g，5mmol)，该反应混合物室温搅拌2小时。 反应体系倒入100mL水中，用二氯甲烷萃取，有机相干燥并旋干后，得到2.25g 粗品，直接用于下一步反应。
步骤3：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)-5-(1-(((三甲基甲硅烷基) 氧基)环丙基)苯甲酸甲酯的合成
氮气保护及0℃下，将二乙基锌(1M的正己烷溶液，15mL，15mmol)滴加到 二碘甲烷(4.02g，15mmol)的50mL干燥二氯甲烷溶液中，反应体系在0℃搅拌0.5 小时后，缓慢滴加2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)-5-(1-(((三甲基甲硅 烷基)氧基)乙烯基)苯甲酸甲酯(2.21g，5mmol)的10mL二氯甲烷溶液，加毕后 体系室温搅拌过夜。将反应液倒入200mL水中，二氯甲烷萃取，有机相干燥并旋 干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝10/1)，得到1.05g目标产物，收率：46％。
步骤4：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)-5-(1-(((三甲基甲硅烷基) 氧基)环丙基)苯甲酸的合成
向反应瓶中加入2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)-5-(1-(((三甲基甲 硅烷基)氧基)环丙基)苯甲酸甲酯(912mg，2mmol)，一水合氢氧化锂(168mg， 4mmol)，10mL水和10mL甲醇，该反应混合物于室温下搅拌过夜。反应体系倒入 40mL水中，用***萃取除掉为反应的原料后，水相用1M的稀盐酸调节pH值至7， 乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干，得到745mg目标产物，收率：84％。
步骤5：2-氟-5-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)-5-(1-(((三甲基 甲硅烷基)氧基)环丙基)苯甲酰胺基)苯甲酸甲酯的合成
向反应瓶中加入2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)-5-(1-(((三甲基甲 硅烷基)氧基)环丙基)苯甲酸(442mg，1mmol)，5-氨基-2-氟苯甲酸甲酯(169mg， 1mmol)，DIPEA(258mg，2mmol)和8mL四氢呋喃，室温下加入HATU(569mg， 1.5mmol)，该反应混合物于室温下搅拌过夜。反应体系倒入30mL水中，乙酸乙酯 萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝4/1)，得到390mg目标产 物，收率：66％。
步骤6：2-氟-5-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)-5-(1-(((三甲基 甲硅烷基)氧基)环丙基)苯甲酰胺基)苯甲酸的合成
向反应瓶中加入2-氟-5-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)-5-(1-(((三甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)苯甲酰胺基)苯甲酸甲酯(297mg，0.5mmol)，一水 合氢氧化锂(42mg，1mmol)，5mL水和5mL甲醇，该反应混合物于室温下搅拌过 夜。反应体系倒入20mL水中，用***萃取除掉未反应的原料后，水相用1M的稀 盐酸调节pH值至7，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干，得到215mg目标产物， 收率：74％。
步骤7：N-(3-(胍基甲酰基)-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(1-羟 基环丙基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
向反应瓶中加入2-氟-5-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)-5-(1-(((三甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)苯甲酰胺基)苯甲酸(116mg，0.2mmol)，CDI(32mg， 0.2mmol)和3mL四氢呋喃，室温下搅拌1小时后，依次加入DIPEA(129mg，1.0 mmol)和盐酸胍(48mg，0.5mmol)，该反应混合物于50℃下搅拌过夜。向反应体系 加入0.5mL水和0.5mL醋酸，继续搅拌0.5小时后，反应体系直接经反相制备纯化， 得到18mg目标产物，为白色固体，收率16％。
LC/MS:m/z＝549.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ0.95-0.98(2H,m),1.01-1.05(2H,m),2.18(3H, s),5.88(1H,s),6.73(2H,brs),6.89(1H,s),7.08-7.13(2H,m),7.23(1H,dd,J＝9.2Hz,2.4Hz),7.33(1H,d,J＝7.2Hz),7.64(1H,d,J＝8.0Hz),7.79(1H,s),7.96(2H,brs), 8.12(1H,s),10.53(1H,s).
实施例33
N-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-2-氧-1,2-二氢吡啶-4-甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000531
步骤1：4-氟-2-甲基-1-(2-硝基-5-(三氟甲基)苯氧基)苯的合成
向反应瓶中加入3-氟-4-硝基三氟甲苯(209mg，1mmol)，4-氟-2-甲基苯酚(126mg，1mmol)，碳酸钾(276mg，2mmol)和5mL乙腈，该反应混合物加热至60℃ 搅拌过夜。反应体系降温至室温后倒入20mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并 旋干后经TLC纯化(PE/EA＝10/1)，得到280mg目标产物，收率：89％。
步骤2：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯胺的合成
向反应瓶中加入4-氟-2-甲基-1-(2-硝基-5-(三氟甲基)苯氧基)苯(158mg，0.5mmol)，10％Pd/C(20mg)和5mL甲醇，该反应混合物在0.2MPa H2压力下室 温搅拌过夜，TLC显示反应完全。反应体系直接过滤，滤液旋干，得到140mg目 标产物，收率：98％。
步骤3：N-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-2-氧-1,2-二氢吡 啶-4-甲酰胺的合成
向反应瓶中加入2-氧-1,2-二氢吡啶-4-羧酸(14mg，0.1mmol)，2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯胺(29mg，0.1mmol)，DIPEA(39mg，0.3mmol)和2mL 四氢呋喃，室温下加入HATU(76mg，0.2mmol)，该反应混合物于室温下搅拌过夜。 反应体系倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经TLC纯化 (DCM/MeOH＝20/1)，得到26mg目标产物，为白色固体，收率63％。
LC/MS:m/z＝407.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ2.17(3H,s),6.65-6.68(2H,m),6.85(1H,s), 7.05-7.11(2H,m),7.21-7.27(2H,m),7.35(1H,d,J＝7.6Hz),8.00(1H,d,J＝8.0Hz), 10.06(1H,s),11.16(1H,brs).
实施例34
2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-5-(1-(三氟甲基)环丙基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000541
步骤1：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-5- (3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺的合成
向反应瓶中加入5-溴-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(100mg，0.2mmol)，(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)硼酸(56mg，0.4 mmol)，碳酸钠(63mg，0.6mmol)和2mL DMF，置换氮气后加入Pd(dppf)Cl2(7mg， 0.01mmol)，该反应混合物在氮气保护下加热至100℃搅拌过夜。反应体系降温至 室温后倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化 (PE/EA＝2/1)，得到65mg目标产物，收率：63％。
步骤2：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-5- (1-(三氟甲基)环丙基)苯甲酰胺的合成
氮气保护及0℃下，将二乙基锌(1M的正己烷溶液，0.3mL，0.3mmol)滴加到 二碘甲烷(80mg，0.3mmol)的3mL干燥二氯甲烷溶液中，反应体系在0℃搅拌0.5 小时后，缓慢滴加2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(三氟甲 基)-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺(51m g，0.1mmol)的10mL二氯甲烷溶 液，加毕后体系室温搅拌过夜。将反应液倒入10mL水中，二氯甲烷萃取，有机相 干燥并旋干后经TLC纯化(PE/EA＝2/1)，得到28mg目标产物，收率：53％。
步骤3：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-5-(1-(三氟甲基)环丙基)苯甲酰胺的合成
将2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-5-(1- (三氟甲基)环丙基)苯甲酰胺(11mg，0.02mmol)溶于2mL乙腈，室温下加入碘 化钾(17mg，0.1mmol)及TMSCl(11mg，0.1mmol)，该混合物于70℃下搅拌过 夜。反应体系倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经TLC纯化 (DCM/MeOH＝10/1)，得到6mg目标产物，为白色固体，收率：60％。
LC/MS:m/z＝515.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.24-1.27(2H,m),1.86-1.89(2H,m),2.16(3H, s),6.35(1H,dd,J＝7.2Hz,1.6Hz),6.74(1H,s),6.93(1H,s),7.00-7.07(2H,m),7.23 (1H,dd,J＝9.2Hz,2.8Hz),7.32(1H,d,J＝7.2Hz),8.13(1H,s),10.52(1H,s),11.20 (1H,brs).
实施例35
2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-5-(1-(三氟甲基)环丙基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000551
步骤1：4-氨基-5-溴-2-氟苯甲酸甲酯的合成
将4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯(1.69g，10mmol)溶于20mL乙腈，室温下加入NBS(1.78g，10mmol)，该混合物于室温下搅拌过夜。反应体系旋干后经硅胶柱层析纯 化(DCM/MeOH＝20/1)，得到1.90g目标产物，收率：77％。
步骤2：5-溴-2-氟-4-碘苯甲酸甲酯的合成
将4-氨基-5-溴-2-氟苯甲酸甲酯(1.24g，5mmol)溶于15mL乙腈，0℃下滴加亚 硝酸异戊酯(0.70g，6mmol)，加毕后体系室温搅拌1小时。加入碘化钾(1.66g，10 mmol)的5mL水溶液，该反应混合物室温搅拌6小时。反应体系倒入50mL水中， 乙酸乙酯萃取，有机相依次用1M的稀盐酸，1M的碳酸钠水溶液及饱和食盐水反洗， 干燥并旋干后经FCC(PE/EA＝20/1)纯化，得到1.20g目标产物，收率：67％。
步骤3：5-溴-2-氟-4-(全氟乙基)苯甲酸甲酯的合成
向反应瓶中加入5-溴-2-氟-4-碘苯甲酸甲酯(718mg，2mmol)，五氟丙酸钠(272mg，2mmol)和碘化亚铜(191mg，1mmol)，置换氮气后加入10mL无水NMP，该 反应混合物在氮气保护下加热至150℃搅拌过夜。反应体系降温至室温后倒入50mL 水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝20/1)，得到 330mg目标产物，收率：47％。
步骤4：5-溴-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(全氟乙基)苯甲酸甲酯的合成
向反应瓶中加入5-溴-2-氟-4-(全氟乙基)苯甲酸甲酯(70mg，0.2mmol)，4-氟 -2-甲基苯酚(25mg，0.2mmol)，碳酸钾(55mg，0.4mmol)和3mL N-甲基吡咯烷酮， 该反应混合物加热至80℃搅拌过夜。反应体系降温至室温后倒入15mL水中，乙 酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经TLC纯化(PE/EA＝10/1)，得到60mg目标产 物，收率：66％。
步骤5：5-溴-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(全氟乙基)苯甲酸甲酯的合成
以相应的底物为原料，根据实施例10相同的方案，得到实施例35
LC/MS:m/z＝497.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ0.85-0.88(2H,m),1.00-1.05(2H,m),2.06-2.11 (1H,m),2.17(3H,s),6.36(1H,dd,J＝7.2Hz,1.6Hz),6.56(1H,s),6.93(1H,s), 7.02-7.09(2H,m),7.20(1H,dd,J＝8.8Hz,2.8Hz),7.32(1H,d,J＝7.2Hz),8.03(1H, s),10.56(1H,s),11.22(1H,brs).
实施例36
5-环丙基-2-(4-氟-2-(甲基-d3)苯氧基)-N-(2-氧-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000561
步骤1：4-氟-2-(甲基-d3)苯酚的合成
将5-氟-2-羟基苯甲酸(156mg，1mmol)及三乙胺(303mg，3mmol)溶于5mL干 燥四氢呋喃，0℃下滴加氯甲酸甲酯(190mg，2mmol)，加毕后体系室温搅拌1小时。 抽滤，滤液旋干后溶于5mL干燥四氢呋喃，加入NaBD4(168mg，4mmol)的2mL 氘代水溶液，该反应混合物室温搅拌过夜。反应体系倒入20mL水中，用1M的稀 盐酸调节pH值至5，乙酸乙酯萃取，有机相,干燥并旋干后经硅胶柱层析(PE/EA＝3/1) 纯化，得到90mg目标产物，收率：70％。
步骤2：5-溴-2-(4-氟-2-(甲基-d3)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯的合 成
向反应瓶中加入5-溴-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(150mg，0.5mmol)，4- 氟-2-(甲基-d3)苯酚(65mg，0.5mmol)，碳酸钾(138mg，1.0mmol)和3mL N-甲 基吡咯烷酮，该反应混合物加热至100℃搅拌过夜。反应体系降温至室温后倒入15 mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经TLC纯化(PE/EA＝10/1)，得到 125mg目标产物，收率：61％。
步骤3：5-环丙基-2-(4-氟-2-(甲基-d3)苯氧基)-N-(2-氧-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
以相应的底物为原料，根据实施例10相同的方案，得到实施例36
LC/MS:m/z＝450.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ0.86-0.89(2H,m),1.01-1.05(2H,m),2.05-2.11 (1H,m),2.17(3H,s),6.36(1H,dd,J＝7.2Hz,1.6Hz),6.75(1H,s),6.94(1H,s), 7.03-7.09(2H,m),7.22(1H,dd,J＝8.8Hz,2.8Hz),7.31(1H,d,J＝7.6Hz),8.13(1H, s),10.62(1H,s),11.28(1H,brs).
实施例37
2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(1-氟环丙基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000571
步骤1：2-氟-5-(三氟甲基)-4-乙烯基苯胺的合成
向反应瓶中加入4-溴-2-氟-5-(三氟甲基)苯胺(258mg，1mmol)，乙烯基硼酸 频哪醇酯(310mg，2mmol)，碳酸钠(318mg，3mmol)和5mL DMF，置换氮气后加 入Pd(dppf)Cl2(37mg，0.05mmol)，该反应混合物在氮气保护下加热至100℃搅拌 过夜。反应体系降温至室温后倒入20mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干 后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝2/1)，得到175mg目标产物，收率：85％。
步骤2：1-碘-2-氟-5-(三氟甲基)-4-乙烯基苯的合成
将2-氟-5-(三氟甲基)-4-乙烯基苯胺(164mg，0.8mmol)溶于3mL乙腈，0℃ 下滴加亚硝酸异戊酯(93mg，0.8mmol)，加毕后体系室温搅拌1小时。加入碘化钾 (332mg，2mmol)的1mL水溶液，该反应混合物室温搅拌6小时。反应体系倒入 10mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相依次用1M的稀盐酸，1M的碳酸钠水溶液及饱 和食盐水反洗，干燥并旋干后得到160mg目标产物，收率：63％。
步骤3：2-氟-5-(三氟甲基)-4-乙烯基苯甲酸的合成
将1-碘-2-氟-5-(三氟甲基)-4-乙烯基苯(158mg,0.5mmol)及三乙胺(101mg，1mmol)溶于DMF/H2O(3mL/0.3mL)，加入Pd(dppf)Cl2(37mg，0.05mmol)，用一 氧化碳置换体系中的空气后，该反应混合物在0.2M Pa压力的一氧化碳下加热至 90℃搅拌过夜。反应体系降温至室温后倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干 燥并旋干后经TLC纯化(PE/EA＝10/1)，得到65mg目标产物，收率：56％。
步骤4：2-氟-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-4-乙烯基苯甲酰胺的合 成
向反应瓶中加入2-氟-5-(三氟甲基)-4-乙烯基苯甲酸(47mg，0.2mmol)，2-甲 氧基吡啶-4-胺(25mg，0.2mmol)，DIPEA(52mg，0.4mmol)和2mL四氢呋喃，室 温下加入HATU(114mg，0.3mmol)，该反应混合物于室温下搅拌过夜。反应体系倒 入10mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经TLC纯化(PE/EA＝1/1)， 得到50mg目标产物，收率74％。
步骤5：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-4- 乙烯基苯甲酰胺的合成
向反应瓶中加入2-氟-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-4-乙烯基苯甲 酰胺(34mg，0.1mmol)，4-氟-2-甲基苯酚(13mg，0.1mmol)，碳酸钾(28mg，0.2mmol) 和1mL乙腈，该反应混合物加热至60℃搅拌过夜。反应体系降温至室温后倒入 10mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经TLC纯化(PE/EA＝10/1)，得 到35mg目标产物，收率：78％。
步骤6：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(1-氟环丙基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
以相应的底物为原料，根据实施例22相同的方案，得到实施例37
LC/MS:m/z＝465.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.67-0.71(2H,m),0.93-0.96(2H,m),2.23(3H,s), 6.22(1H,s),6.64(1H,d,J＝2.0Hz),6.86(1H,dd,J＝7.6Hz,2.0Hz),6.99-7.02(2H, m),7.08-7.10(1H,m),7.32(1H,d,J＝7.2Hz),8.65(1H,s),9.60(1H,s),12.15(1H, brs).
实施例38
2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(1-羟基环丙基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基) -5-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000581
步骤1：1-(4-氨基-5-氟-2-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮的合成
向反应瓶中加入4-溴-2-氟-5-(三氟甲基)苯胺(2.58g，10mmol)，三丁基(1- 乙氧基乙烯)锡(3.61g，10mmol)和50mL DMF，置换氮气后加入Pd(PPh)2Cl2(351 mg，0.5mmol)，该反应混合物在氮气保护下加热至100℃搅拌过夜。反应体系降温 至室温后倒入100mL水中，加入10mL浓盐酸，搅拌1小时后用乙酸乙酯萃取， 有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝2/1)，得到1.60g目标产物，收率： 72％。
步骤2：1-(4-碘-5-氟-2-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮的合成
将2-氟-5-(三氟甲基)-4-乙烯基苯胺(884mg，4mmol)溶于10mL乙腈，0℃ 下滴加亚硝酸异戊酯(465mg，4mmol)，加毕后体系室温搅拌1小时。加入碘化钾 (1328mg，8mmol)的3mL水溶液，该反应混合物室温搅拌6小时。反应体系倒入 30mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相依次用1M的稀盐酸，1M的碳酸钠水溶液及饱 和食盐水反洗，干燥并旋干后得到576mg目标产物，收率：33％。
步骤3：4-乙酰基-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯的合成
将1-碘-2-氟-5-(三氟甲基)-4-乙烯基苯(332mg,1mmol)及三乙胺(202mg，2mmol)溶于DMF/MeOH(5mL/1mL)，加入Pd(dppf)Cl2(37mg，0.05mmol)，用一 氧化碳置换体系中的空气后，该反应混合物在0.2M Pa压力的一氧化碳下加热至 90℃搅拌过夜。反应体系降温至室温后倒入20mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干 燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝10/1)，得到200mg目标产物，收率：76％。
步骤4：4-乙酰基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯的合成
向反应瓶中加入4-乙酰基-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(132mg，0.5mmol)， 4-氟-2-甲基苯酚(63mg，0.5mmol)，碳酸钾(138mg，1.0mmol)和3mL乙腈，该反 应混合物加热至60℃搅拌过夜。反应体系降温至室温后倒入10mL水中，乙酸乙 酯萃取，有机相干燥并旋干后经TLC纯化(PE/EA＝10/1)，得到120mg目标产物， 收率：65％。
步骤5：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(1-羟基环丙基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡 啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
以相应的底物为原料，根据实施例32相同的方案，得到实施例38
LC/MS:m/z＝463.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.78-0.82(2H,m),1.05-1.09(2H,m),2.22(3H,s), 6.21(1H,s),6.67(1H,d,J＝2.0Hz),6.86(1H,dd,J＝7.2Hz,2.0Hz),6.99-7.02(2H, m),7.07-7.10(1H,m),7.30(1H,d,J＝7.2Hz),8.71(1H,s),9.67(1H,s),12.08(1H, brs).
实施例39
N-(3-(3-乙酰基胍基)-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基) 苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000591
将2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟-3-胍基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(46mg，0.1mmol)及碳酸钾(28mg，0.2mmol)溶于2mL乙腈，室温下加入乙酸酐(10mg， 0.1mmol)，该反应混合物室温搅拌过夜。抽滤，滤液旋干后经反相制备纯化，得到 17mg目标产物，收率：33％。
LC/MS:m/z＝507.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.96(3H,s),2.16(3H,s),6.95(1H,s),7.12-7.17(3H,m),7.23(1H,d,J＝8.4Hz),7.37(2H,brs),7.59-7.63(2H,m),7.84(1H,d,J＝8.0 Hz),8.03(1H,dd,J＝8.0Hz,2.2Hz),10.65(1H,s).
实施例40
N-(3-(胍基甲酰基)-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(1-氟环丙基) -4-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000601
步骤1：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)-5-乙烯基苯甲酸甲酯的合成
向反应瓶中加入5-溴-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(407mg，1mmol)，乙烯基硼酸频哪醇酯(310mg，2mmol)，碳酸钠(318mg，3mmol)和 5mL DMF，置换氮气后加入Pd(dppf)Cl2(37mg，0.05mmol)，该反应混合物在氮气 保护下加热至100℃搅拌过夜。反应体系降温至室温后倒入20mL水中，乙酸乙酯 萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝20/1)，得到210mg目标产 物，收率：59％。
步骤2：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(1-氟乙烯基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲 酯的合成
0℃下，将三乙胺三氢氟酸盐(242mg，1.5mmol)滴加到2-(4-氟-2-甲基苯氧基) -4-(三氟甲基)-5-乙烯基苯甲酸甲酯(177mg，0.5mmol)的5mL二氯甲烷溶液中， 5分钟后再加入NBS(89mg，0.5mmol)，加毕后体系室温搅拌1小时。将反应液倒 入20mL水中，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水反洗后干燥并旋干。所得固体 溶于5mL四氢呋喃，加入叔丁醇钾(112mg，1mmol)后该反应体系于50℃搅拌2 小时。反应液降温至室温后倒入20mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后 经TLC纯化(PE/EA＝20/1)，得到80mg目标产物，收率：43％。
步骤3：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(1-氟环丙基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲 酯的合成
氮气保护及0℃下，将二乙基锌(1M的正己烷溶液，0.5mL，0.5mmol)滴加到 二碘甲烷(134mg，0.5mmol)的2mL干燥二氯甲烷溶液中，反应体系在0℃搅拌0.5 小时后，缓慢滴加三氟乙酸(57mg，0.5mmol)，继续搅拌0.5小时后再缓慢加入2- (4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(1-氟乙烯基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(75mg，0.2mmol) 的2mL二氯甲烷溶液，加毕后体系室温搅拌过夜。将反应液倒入10mL水中，二 氯甲烷萃取，有机相干燥并旋干后经TLC纯化(PE/EA＝20/1)，得到45mg目标产 物，收率：58％。
步骤4：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(1-氟环丙基)-4-(三氟甲基)苯甲酸的 合成
向反应瓶中加入2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(1-氟环丙基)-4-(三氟甲基)苯 甲酸甲酯(39mg，0.1mmol)，一水合氢氧化锂(21mg，0.5mmol)，2mL水和2mL 甲醇，该反应混合物于室温下搅拌过夜。反应体系倒入10mL水中，用***萃取除 掉未反应的原料后，水相用1M的稀盐酸调节pH值至7，乙酸乙酯萃取，有机相干 燥并旋干，得到35mg目标产物，收率：94％。
步骤5：N-(3-(胍基甲酰基)-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(1-氟 环丙基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
以相应的底物为原料，根据实施例11相同的方案，得到实施例40
LC/MS:m/z＝551.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.21-1.25(2H,m),1.37-1.43(2H,m),2.16(3H, s),6.72(2H,brs),6.97(1H,s),7.5-7.13(3H,m),7.23(1H,dd,J＝8.8Hz,3.2Hz),7.37 (1H,s),7.60-7.64(1H,m),7.96(2H,brs),8.10(1H,dd,J＝8.0Hz,3.6Hz),10.64(1H, s).
实施例41
N-(3-(胍基甲酰基)-4-氟苯基)-5-(2,2-二氟环丙基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000611
步骤1：5-(2,2-二氟环丙基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸 甲酯的合成
将2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)-5-乙烯基苯甲酸甲酯(354mg，1mmol)，2-(氟磺酰基)二氟乙酸三甲基甲硅烷酯(500mg，2mmol)及氟化钠(8mg，0.2mmol) 的混合物加热至110℃搅拌6小时。降温至室温后，向体系倒入30mL水，乙酸乙 酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝20/1)，得到315mg目标 产物，收率：78％。
步骤2：5-(2,2-二氟环丙基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸 的合成
向反应瓶中加入5-(2,2-二氟环丙基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(202mg，0.5mmol)，一水合氢氧化锂(84mg，2.0mmol)，5mL水和5mL 甲醇，该反应混合物于室温下搅拌过夜。反应体系倒入20mL水中，用***萃取除 掉未反应的原料后，水相用1M的稀盐酸调节pH值至7，乙酸乙酯萃取，有机相干 燥并旋干，得到190mg目标产物，收率：97％。
步骤3：N-(3-(胍基甲酰基)-4-氟苯基)-5-(2,2-二氟环丙基)-2-(4-氟-2- 甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
以相应的底物为原料，根据实施例11相同的方案，得到实施例41
LC/MS:m/z＝569.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ2.03-2.08(1H,m),2.15(3H,s),2.29-2.35(1H, m),3.06-3.13(1H,m),6.72(2H,brs),6.94(1H,s),7.01-7.08(2H,m),7.14-7.21(2H,m), 7.37(1H,s),7.60-7.63(1H,m),7.93(2H,brs),7.97-8.00(1H,m),10.56(1H,s).
实施例42
N-(3-甲脒基-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000621
步骤1：N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲 酰胺的合成
向反应瓶中加入2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(314mg，1.0mmol)，5-氨基-2-氟苯腈(136mg，1.0mmol)，DIPEA(258mg，2.0mmol)和10mL四 氢呋喃，室温下加入HATU(570mg，1.5mmol)，该反应混合物于室温下搅拌过夜。 反应体系倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化 (PE/EA＝2/1)，得到265mg目标产物，收率61％。
步骤2：N-(3-甲脒基-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯 甲酰胺的合成
将N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(216mg，0.5mmol)的10mL氯化氢乙醇溶液(6M)室温搅拌过夜。反应体系直接旋干 后重新溶于5mL无水乙醇，加入碳酸铵(48mg，0.5mmol)，该反应混合物室温搅 拌6小时。反应体系直接用反相制备纯化后得到60mg目标产物，为盐酸盐，白色 固体，收率：25％。
LC/MS:m/z＝450.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ2.17(3H,s),6.94(1H,s),7.11-7.15(3H,m),7.23(1H,d,J＝8.8Hz),7.41(2H,brs),7.59-7.63(2H,m),7.85(1H,d,J＝8.0Hz),8.09(1H, dd,J＝8.0Hz,2.0Hz),10.66(1H,s).
实施例43
N-(3-(胍基甲酰基)-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(丙-1-炔-1-基) -4-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000631
步骤1：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(丙-1-炔-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲 酯的合成
向丁炔酸(84mg，1mmol)，Pd(PPh)2Cl2(70mg，0.1mmol)及dppb(83mg，0.2 mmol)的10mL DMSO溶液中加入5-溴-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基) 苯甲酸甲酯(407mg，1mmol)及DBU(0.44mL，3mmol)。置换氮气后，该反应混合 物在氮气保护下加热至80℃搅拌过夜。反应体系降温至室温后倒入20mL水中， 乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝20/1)，得到190mg 目标产物，收率：52％。
步骤2：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(丙-1-炔-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸的 合成
向反应瓶中加入2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(丙-1-炔-1-基)-4-(三氟甲基) 苯甲酸甲酯(183mg，0.5mmol)，一水合氢氧化锂(84mg，2.0mmol)，5mL水和5mL 甲醇，该反应混合物于室温下搅拌过夜。反应体系倒入20mL水中，用***萃取除 掉未反应的原料后，水相用1M的稀盐酸调节pH值至7，乙酸乙酯萃取，有机相干 燥并旋干，得到170mg目标产物，收率：97％。
步骤3：N-(3-(胍基甲酰基甲酰基)-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5- (丙-1-炔-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
以相应的底物为原料，根据实施例11相同的方案，得到实施例43
LC/MS:m/z＝531.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.95(3H,s),2.17(3H,s),6.75(2H,brs), 7.08-7.15(3H,m),7.23(1H,d,J＝8.8Hz),7.59-7.65(2H,m),7.94(2H,brs),8.02(1H, dd,J＝8.4Hz,2.4Hz),8.30(1H,s),10.66(1H,s).
实施例44
N-(3-(3-氰基-2-甲基胍基)-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000641
向反应瓶中加入N-(3-氨基-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲 基)苯甲酰胺(42mg，0.1mmol)，三乙胺(20mg，0.2mmol)，N-氰基羰亚胺二苯基酯 (24mg，0.1mmol)和2mL乙腈，室温搅拌6小时后加入甲胺的甲醇溶液(2M，0.5 mL，1.0mmol)，该反应混合物加热至60℃搅拌过夜。反应体系降温至室温后倒入 10mL水中，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经TLC纯化(DCM/MeOH＝10/1)， 得到15mg目标产物，为白色固体，收率：30％。
LC/MS:m/z＝504.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ2.16(3H,s),2.86(3H,s),6.91(1H,s),6.99-7.04(1H,m),7.09-7.12(2H,m),7.21-7.27(3H,m),7.29(2H,brs),7.57(1H,d,J＝8.0Hz), 7.81(1H,d,J＝7.6Hz),10.44(1H,s).
实施例45
N-(3-((2-甲脒基亚肼基)甲基)-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三 氟甲基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000642
步骤1：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟-3-甲酰基苯基)-4-(三氟甲基)苯 甲酰胺的合成
向反应瓶中加入2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(314mg，1.0mmol)，5-氨基-2-氟苯甲醛(139mg，1.0mmol)，DIPEA(258mg，2.0mmol)和10mL 四氢呋喃，室温下加入HATU(570mg，1.5mmol)，该反应混合物于室温下搅拌过夜。 反应体系倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化 纯化(PE/EA＝2/1)，得到280mg目标产物，收率64％。
步骤2：N-(3-((2-甲脒基亚肼基)甲基)-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基) -4-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
将2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟-3-甲酰基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰 胺(218mg，0.5mmol)，盐酸氨基胍(55mg，0.5mmol)，乙酸钠(41mg，0.5mmol) 和5mL乙醇的混合溶液加热至80℃搅拌6小时。反应体系倒入20mL水中，乙酸 乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化得到160mg目标 产物，为白色固体，收率：63％。
LC/MS:m/z＝492.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ2.17(3H,s),6.95(1H,s),7.10-7.12(2H,m),7.17(4H,brs),7.21-7.29(2H,m),7.60(1H,d,J＝8.0Hz),7.63-7.66(1H,m),7.85(1H,d,J＝8.0Hz),8.26-8.29(2H,m),10.63(1H,s).
实施例46
2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-4- 乙烯基苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000651
将2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-4-乙烯 基苯甲酰胺(9mg，0.02mmol)溶于2mL乙腈，室温下加入碘化钾(17mg，0.1mmol) 及TMSCl(11mg，0.1mmol)，该混合物于70℃下搅拌过夜。反应体系倒入10mL 水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经TLC纯化(DCM/MeOH＝10/1)，得到 6mg目标产物，为白色固体，收率：67％。
LC/MS:m/z＝433.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.24(3H,s),5.58(1H,d,J＝11.2Hz),6.09(1H,d,J ＝17.2Hz),6.36(1H,s),6.41(1H,d,J＝7.2Hz),6.66(1H,d,J＝2.0Hz),6.85(1H,dd, J＝7.6Hz,2.4Hz),7.00-7.04(2H,m),7.09-7.13(1H,m),7.30(1H,d,J＝7.2Hz),8.55 (1H,s),9.73(1H,s),12.26(1H,brs).
实施例47
2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(丙-1-炔-1-基)-5- (三氟甲基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000661
步骤1：2-氟-4-(丙-1-炔-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的合成
向丁炔酸(84mg，1mmol)，Pd(PPh)2Cl2(70mg，0.1mmol)及dppb(83mg，0.2 mmol)的10mL DMSO溶液中加入4-溴-2-氟-5-(三氟甲基)苯胺(258mg，1mmol) 及DBU(0.44mL，3mmol)。置换氮气后，该反应混合物在氮气保护下加热至80℃ 搅拌过夜。反应体系降温至室温后倒入20mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并 旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝20/1)，得到85mg目标产物，收率：39％。
步骤2：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(丙-1-炔 -1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
以相应的底物为原料，根据实施例37相同的方案，得到实施例47
LC/MS:m/z＝445.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.95(3H,s),2.24(3H,s),6.64-6.66(1H,m),6.86 (1H,dd,J＝7.6Hz,2.8Hz),6.99-7.04(2H,m),7.09-7.13(1H,m),7.30(1H,d,J＝7.2 Hz),7.78(1H,s),8.55(1H,s),9.73(1H,s),12.26(1H,brs).
实施例48
N-(3-(3-氨基-1H-1,2,4-***-5-基)-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000662
步骤1：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟-3-(肼基甲酰基)苯基)-4-(三氟 甲基)苯甲酰胺的合成
将2-氟-5-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯甲酸甲酯(47mg，0.1mmol)及水合肼(0.2mL)的1mL甲醇溶液室温搅拌6小时。反应体 系倒入10mL水中，抽滤，所得固体旋干后得到47mg目标产物，收率：100％。
步骤2：N-(3-(3-氨基-1H-1,2,4-***-5-基)-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
向反应瓶中加入2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟-3-(肼基甲酰基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(47mg，0.1mmol)，S-甲基异硫脲硫酸盐(19mg，0.1mmol) 和2mL水，该反应混合物加热至100℃搅拌6小时。降至室温后，向体系中加入 100mg氢氧化钠，反应体系重新加热至100℃搅拌6小时。降温至室温后反应液直 接用反相制备纯化得到8mg目标产物，为白色固体，收率：16％。
LC/MS:m/z＝490.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.25(3H,s),4.17(2H,s),6.86(1H,s),7.06-7.11(3H,m),7.25-7.30(1H,m),7.48(1H,d,J＝8.4Hz),7.97-8.01(1H,m),8.22(1H,dd,J＝6.0 Hz,2.8Hz),8.49(1H,d,J＝8.0Hz),9.68(1H,s),12.85(1H,s).
实施例49
N-(3-(3-氨基-1,2,4-恶二唑-5-基)-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000671
步骤1：N-(3-(氰基氨基甲酰基)-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三 氟甲基)苯甲酰胺的合成
向反应瓶中加入2-氟-5-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯甲酸(45mg，0.1mmol)，氰胺(9mg，0.2mmol)，DIPEA(26mg，0.2mmol)和2mL 四氢呋喃，室温下加入HATU(76mg，0.2mmol)，该反应混合物于室温下搅拌过夜。 反应体系倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经TLC纯化 (PE/EA＝1/1)，得到20mg目标产物，收率42％。
步骤2：N-(3-(3-氨基-1,2,4-恶二唑-5-基)-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
将N-(3-(氰基氨基甲酰基)-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟 甲基)苯甲酰胺(20mg，0.04mmol)及盐酸羟胺(7mg，0.1mmol)的1mL吡啶溶液 加热至80℃搅拌过夜。反应体系降温至室温后倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取， 有机相干燥并旋干后经TLC纯化(DCM/MeOH＝10/1)，得到6mg目标产物，收率：29％。
LC/MS:m/z＝491.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.26(3H,s),4.53(2H,s),6.86(1H,s),7.07-7.11(3H,m),7.25-7.29(1H,m),7.48(1H,d,J＝8.4Hz),7.97-8.01(1H,m),8.21(1H,dd,J＝6.0 Hz,2.8Hz),8.49(1H,d,J＝8.0Hz),9.75(1H,s).
表一：按照与上述实施例所阐述操作类似的操作，以相应的试剂为原料制备以下化 合物。
Figure RE-GDA0003156605680000681
Figure RE-GDA0003156605680000691
Figure RE-GDA0003156605680000701
Figure RE-GDA0003156605680000711
Figure RE-GDA0003156605680000721
Figure RE-GDA0003156605680000731
Figure RE-GDA0003156605680000741
Figure RE-GDA0003156605680000751
Figure RE-GDA0003156605680000761
Figure RE-GDA0003156605680000771
Figure RE-GDA0003156605680000781
Figure RE-GDA0003156605680000791
Figure RE-GDA0003156605680000801
实施例96
N-(3-(氨基甲酰基氨基甲酰基)-4-氟苯基)-5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000802
步骤1：5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸的合成
氮气保护及0℃下，将正丁基锂(1.6M，1mL)滴加到2,2,6,6-四甲基哌啶(212 mg，1.5mmol)的3mL无水四氢呋喃溶液中，0℃搅拌1小时后，体系降温至-70℃， 滴加1-氯-4-氟-2-(三氟甲基)苯(198mg，1.0mmol)，加毕后继续搅拌1小时。体 系倒入过量的干冰，搅拌10分钟后加入10mL水，盐酸调节pH值至酸性后用乙酸 乙酯萃取，有机相干燥并旋干，经Prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝10/1)，得到155mg 淡黄色固体，收率：64％。
步骤2：N-(3-(氨基甲酰基氨基甲酰基)-4-氟苯基)-5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯 氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
以相应的底物为原料，根据实施例1及11相同的方案，得到实施例96
LC/MS:m/z＝527.1[M+H]+.
实施例97
2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟-3-(氨磺酰基氨基甲酰基)苯基)-4-(三氟 甲基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000811
将2-氟-5-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯甲酸(50mg，0.11mmol)，三乙胺(56mg，0.55mmol)，磺酰胺(21mg，0.22mmol)溶于5mLDMF， 室温下加入HATU(57mg，0.15mmol)后搅拌3小时。反应体系倒入20mL水中， 乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC纯化(PE/EA＝1/1)，得到15mg 白色固体，收率：29％。
LC/MS:m/z＝530.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ2.16(3H,s),6.94(1H,s),7.10-7.16(2H,m), 7.21-7.23(2H,m),7.59(1H,d,J＝8.0Hz),7.74-7.75(1H,m),7.84(1H,s),7.97-7.98 (1H,m),10.67(1H,s),11.98(1H,brs).
实施例98
2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟-3-脲基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000812
将N-(3-氨基-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(120mg，0.28mmol)溶于4mL醋酸和1mL水，室温下加入异氰酸钠(36mg，0.56mmol) 后搅拌5小时。反应体系倒入30mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经 硅胶柱层析纯化(PE/EA＝3/1)，得到90mg白色固体，收率：69％。
LC/MS:m/z＝466.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ2.17(3H,s),6.20(2H,s),6.93(1H,s),7.09-7.11(2H,m),7.13-7.16(1H,m),7.20-7.22(1H,m),7.35-7.39(1H,m),7.56(1H,d,J＝7.6 Hz),7.81(1H,d,J＝7.6Hz),8.34(1H,d,J＝2.0Hz),8.38(1H,dd,J＝7.6Hz,2.4Hz), 10.53(1H,s).
实施例99
2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟-3-((胍基氧基)甲基)苯基)-5-(三氟甲 基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000821
步骤1：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯的合成
步骤2：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酸的合成
步骤3：2-氟-5-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯甲 酸甲酯的合成
以相应的底物为原料，根据实施例1相同的方案，得到步骤3中间体。
步骤4：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟-3-(羟甲基)苯基)-5-(三氟甲基) 苯甲酰胺的合成
向反应瓶中加入2-氟-5-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯甲酸甲酯(500mg，1.08mmol)，无水氯化锂(4.2mg，0.1mmol)和20mL甲醇， 室温下分批加入硼氢化钠(205mg，5.4mmol)，反应体系于室温下搅拌3小时。加入 稀盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并浓缩干后得到430mg灰色固体，收 率：91％。
步骤5：N-(3-(氯甲基)-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基) 苯甲酰胺的合成
向反应瓶中加入2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟-3-(羟甲基)苯基)-5-(三 氟甲基)苯甲酰胺(430mg，0.98mmol)和6mL三氯氧磷，反应混合物100℃搅拌3小时。反应体系浓缩干后，冰浴下加入碳酸氢钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取， 有机相干燥并旋干，经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝3/1)，得到360mg淡黄色固体， 收率：80％。
步骤6：N-(3-((((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)甲基)-4-氟苯基)-2-(4- 氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
向反应瓶中加入N-(3-(氯甲基)-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三 氟甲基)苯甲酰胺(200mg，0.44mmol)，2-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(108mg，0.66 mmol)，叔丁醇钾(148mg，1.32mmol)和8mL DMF，反应混合物90℃搅拌过夜。 反应体系倒入40mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干，经胶柱层析纯化纯 化(PE/EA＝2/1)，得到180mg灰色固体，收率：70％。
步骤7：N-(3-((氨基氧基)甲基)-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5- (三氟甲基)苯甲酰胺的合成
向反应瓶中加入N-(3-((((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)甲基)-4-氟苯基) -2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(180mg，0.31mmol)，3mL水 合肼和10mL乙醇，反应混合物室温搅拌过夜。反应体系倒入30mL水中，乙酸乙 酯萃取，有机相干燥并旋干，经Prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝30/1)，得到80mg 灰色固体，收率：57％。
步骤8：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟-3-((胍基氧基)甲基)苯基)-5- (三氟甲基)苯甲酰胺的合成
以相应的底物为原料，根据实施例30相同的方案，得到实施例99
LC/MS:m/z＝495.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ2.15(3H,s),4.39(2H,s),4.69(2H,s),5.04(2H, s),6.81(1H,d,J＝8.4Hz),7.12-7.26(4H,m),7.69-7.71(1H,m),7.75-7.78(2H,m), 7.97(1H,d,J＝1.6Hz),10.55(1H,s).
实施例100
N-(3-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)氨基)-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基) -5-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000831
向反应瓶中加入N-(3-氨基-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲 基)苯甲酰胺(50mg，0.12mmol)，2-(甲硫基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯(78 mg，0.36mmol)，2mL醋酸和8mL乙醇，反应90℃搅拌过夜。反应体系倒入30mL 水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝10/1)， 得到12mg白色固体，收率：21％。
LC/MS:m/z＝491.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ2.15(3H,s),3.31(4H,s),6.13(2H,brs),6.80 (1H,d,J＝8.4Hz),6.96-6.99(1H,m),7.01-7.26(5H,m),7.76(1H,dd,J＝8.8Hz,2.0 Hz),7.90(1H,d,J＝2.0Hz),10.31(1H,s).
实施例101
N-(3-(3-乙酰基胍基)-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基) 苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000841
向反应瓶中加入2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟-3-胍基苯基)-5-(三氟甲 基)苯甲酰胺(23mg，0.05mmol)，三乙胺(10mg，0.1mmol)和2mL二氯甲烷，冰 浴下加入乙酸酐(7.5mg，0.075mmol)后搅拌1小时。反应体系倒入10mL水中，乙 酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到6mg 白色固体，收率：24％。
LC/MS:m/z＝507.2[M+H]+.
实施例102
2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟-3-((4-氧代-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)氨基)苯基)-5-(三氟甲基苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000842
以相应的底物为原料，根据实施例100相同的方案，得到实施例102
LC/MS:m/z＝505.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ2.15(3H,s),4.07(2H,s),6.82(1H,d,J＝8.0Hz),7.21-7.30(3H,m),7.33-7.34(1H,m),7.70-7.73(1H,m),7.80(1H,d,J＝8.4Hz),7.85 (1H,dd,J＝8.0Hz,2.0Hz),7.96(1H,d,J＝1.6Hz),10.70(1H,s).
实施例103
N-(3-(3-氰基胍基)-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯 甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000851
以相应的底物为原料，根据实施例30相同的方案，得到实施例103
LC/MS:m/z＝490.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ2.16(3H,s),6.83(1H,d,J＝8.7Hz),7.10-7.31 (6H,m),7.53-7.59(1H,m),7.78(1H,dd,J＝8.8Hz,1.9Hz),7.97(1H,d,J＝1.8Hz), 8.08(1H,dd,J＝7.3Hz,2.4Hz),8.88(1H,s),10.60(1H,s).
实施例104
N-(3-(N-氨基甲酰基氨磺酰基)苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲 基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000852
步骤1：N-氨基甲酰氨基-3-硝基苯磺酰胺的合成
向反应瓶中加入3-硝基苯磺酰氯(500mg，2.26mmol)，盐酸胍(216mg，4.52 mmol)，氢氧化钠(271mg，6.78mmol)溶于5mL水和20mL乙醇，该反应混合物室 温搅拌2小时，TLC显示反应完全。反应体系浓缩后加水稀释，乙酸乙酯萃取，有 机相干燥并浓缩干经硅胶柱层析纯化得到约280mg黄色固体，收率：51％。
步骤2：3-氨基-N-氨基甲酰基苯磺酰胺的合成
向反应瓶中加入N-氨基甲酰氨基-3-硝基苯磺酰胺的(280mg，1.15mmol)和10 mL乙醇，反应体系置换氢气，室温加入Pd/C(56mg，20％wt)，反应混合物在氢气 氛围下搅拌3小时，反应体系直接过滤旋干得到210mg淡黄色固体，收率：85％。
步骤3：N-(3-(N-氨基甲酰基氨磺酰基)苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5- (三氟甲基)苯甲酰胺的合成
向反应瓶中加入2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(50mg，0.16mmol)，3-氨基-N-氨基甲酰基苯磺酰胺(43mg，0.2mmol)，DIPEA(62mg，0.48mmol) 和10mL四氢呋喃，室温下加入HATU(76mg，0.2mmol)，该反应混合物于室温下 搅拌过夜。反应体系倒入20mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶 柱层析纯化(PE/EA＝1/1)，得到10mg目标产物，收率：12％。LC/MS:m/z＝511.2 [M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ2.16(3H,s),6.73(4H,brs),6.82(1H,d,J＝8.4 Hz),7.14-7.27(3H,m),7.47-7.52(2H,m),7.77-7.80(2H,m),8.02(1H,d,J＝2.6Hz), 8.26(1H,s),10.76(1H,s).
实施例105
5-氰基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟-3-胍基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000861
步骤1：5-氰基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸的合成
向反应瓶中加入5-溴-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(500mg，1.28mmol)，CuCN(229mg，2.56mmol)，和10mL NMP，该反应混合物加热至120℃ 搅拌过夜，反应体系降温至室温后加50mL水，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并浓缩 干经PE/EA(5/1)打浆纯化得到约300mg黄色固体，收率：69％。
步骤2：5-氰基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟-3-胍基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
以相应的底物为原料，根据实施例15和30相同的方案，得到实施例105
LC/MS:m/z＝490.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ2.15(3H,s),6.05(4H,brs),7.05(1H,s), 7.11-7.18(2H,m),7.24-7.40(4H,m),8.48(1H,s),10.61(1H,s).
实施例106
N-(3-((2-氨基-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000871
向反应瓶中加入N-(3-(氯甲基)-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三 氟甲基)苯甲酰胺(50mg，0.11mmol)，1H-咪唑-2-胺(18mg，0.22mmol)，碳酸钾(61 mg，0.44mmol)溶于5mL DMF，反应体系加热100℃搅拌过夜，反应体系降温至 室温后倒入30mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC纯化 (DCM/MeOH＝12/1)，得到15mg目标产物，收率：27％。
LC/MS:m/z＝503.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ2.14(3H,s),5.00(2H,s),5.38(2H,s),6.41(1H, d,J＝1.3Hz),6.51(1H,d,J＝1.1Hz),6.81(1H,d,J＝8.7Hz),7.12-7.17(2H,m), 7.22-7.25(2H,m),7.31(1H,dd,J＝6.7Hz,2.5Hz),7.71-7.78(2H,m),7.94(1H,d,J＝ 2.0Hz),10.59(1H,s).
实施例107
2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟-3-(氨磺酰基氨基)苯基)-5-(三氟甲基) 苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000872
将N-(3-氨基-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(50mg，0.12mmol)溶于5mL二氯甲烷，冰浴下加入氯磺酰异氰酸酯(51mg，0.36 mmol)，反应室温搅拌2小时。反应体系倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相 干燥并旋干后经Prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝15/1)，得到36mg白色固体，收率： 60％。
LC/MS:m/z＝502.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ2.15(3H,s),6.80(1H,d,J＝8.7Hz),7.03(2H,s),7.10-7.27(4H,m),7.47-7.54(1H,m),7.77(1H,dd,J＝8.8Hz,2.0Hz),7.84(1H,dd,J＝7.3Hz,2.4Hz),7.94(1H,d,J＝1.9Hz),9.09(1H,s),10.57(1H,s).
实施例108
N-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟 甲基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000881
步骤1：2-溴-1-(2-氟-5-硝基苯基)乙-1-酮的合成
向反应瓶中加入1-(2-氟-5-硝基苯基)乙-1-酮(500mg，2.73mmol)和20mL氯 仿，分批向该反应混合物加入苯基三甲基三溴化铵(2052mg，5.46mmol)，反应室温 搅拌过夜，反应体系加水，乙酸乙酯萃取有机相干燥并浓缩干，得到约800mg黄色 固体，粗品直接用于下一步反应。
步骤2：(5-(2-氟-5-硝基苯基)-1H-咪唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向反应瓶中加入2-溴-1-(2-氟-5-硝基苯基)乙-1-酮(500mg，粗品)，溶于10mLDMF，加入叔丁氧羰基胍(318mg，2mmol)，反应混合物室温搅拌过夜，反应体 系加水，乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩干经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH＝50/1)， 得到150mg淡黄色固体，两步收率：23％。
步骤3：(5-(5-氨基-2-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向反应瓶中加入(5-(2-氟-5-硝基苯基)-1H-咪唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.47mmol)和10mL乙醇，反应体系置换氢气，室温加入Pd/C(30mg，20％wt)，反 应混合物在氢气氛围下搅拌3小时，反应体系直接过滤旋干得到120mg淡黄色固体， 收率：88％。
步骤4：叔丁基(5-(2-氟-5-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰 胺基)苯基)-1H-咪唑-2-基)氨基甲酸酯的合成
向反应瓶中加入2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(100mg，0.32mmol)，(5-(5-氨基-2-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.41mmol)， DIPEA(83mg，0.64mmol)和15mL四氢呋喃，室温下加入HATU(144mg，0.38 mmol)，该反应混合物于室温下搅拌过夜。反应体系倒入30mL水中，乙酸乙酯萃 取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝1/1)，得到120mg目标产物， 收率：64％
步骤5：N-(3-(2-氨基-1H-咪唑-5-基)-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基) -5-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
向反应瓶中加入叔丁基(5-(2-氟-5-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基) 苯甲酰胺基)苯基)-1H-咪唑-2-基)氨基甲酸酯(120mg，0.2mmol)和8mL盐酸乙 酸乙酯溶液，反应混合物室温搅拌过夜。反应体系倒入30mL水中，乙酸乙酯萃取， 有机相干燥并旋干，经Prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝15/1)，得到60mg白色固体， 收率：61％。
LC/MS:m/z＝489.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ2.16(3H,s),6.83(1H,d,J＝8.7Hz),7.10-7.31 (6H,m),7.53-7.59(1H,m),7.78(1H,dd,J＝8.8Hz,1.9Hz),7.97(1H,d,J＝1.8Hz), 8.08(1H,dd,J＝7.3Hz,2.4Hz),8.88(1H,s),10.60(1H,s).
实施例109,110
2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟-3-(肼基羰基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲 酰胺
N-(3-(5-氨基-4H-1,2,4-***-3-基)-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000891
步骤1：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟-3-(肼基羰基)苯基)-5-(三氟甲 基)苯甲酰胺的合成
向反应瓶中加入2-氟-5-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯甲酸甲酯(300mg，0.65mmol)，水合肼(3mL)和10mL甲醇，该反应混合物室温 搅拌过夜，反应体系直接过滤，滤饼用乙醇/水(3/1)洗涤2次，所得固体旋干，得 到约125mg白色固体，收率：42％。
LC/MS:m/z＝466.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ2.14(3H,s),4.56(2H,s),6.82(1H,d,J＝8.2Hz),7.18-7.27(4H,m),7.78-7.80(2H,m),7.94(1H,dd,J＝8.0Hz,2.6Hz),7.99(1H,d,J＝2.4Hz),9.53(1H,s),10.62(1H,s).
步骤2：N-(3-(5-氨基-4H-1,2,4-***-3-基)-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
以相应的底物为原料，根据实施例30相同的方案，得到实施例110
LC/MS:m/z＝490.1[M+H]+.
实施例111
6-氨基-5-(2-氟-5-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-N-甲基吡啶啉酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000901
步骤1：6-氨基-5-溴-N-甲基吡啶甲基酰胺的合成
向反应瓶中加入5-溴-6-氨基吡啶-2-羧酸甲酯(458mg，2mmol)和20mL甲胺甲 醇溶液，该反应混合物加热至50℃搅拌过夜，TLC显示反应完全。反应体系直接 浓缩干，经硅胶快速柱层析纯化，得到约400mg灰白色固体，收率：88％。
步骤2：6-氨基-5-(2-氟-5-硝基苯基)-N-甲基吡啶甲酰胺的合成
向反应瓶中加入6-氨基-5-溴-N-甲基吡啶甲基酰胺(400mg，1.75mmol)，(2-氟 -5-硝基苯基)硼酸(389mg，2.1mmol),碳酸钾(483mg，3.5mmol),Pd(dppf)Cl2(132 mg，0.18mmol)和3mL水和10mL1,4-二氧六环，反应混合物氮气保护下90℃搅 拌过夜，反应体系直接旋干，经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到230mg 淡黄色固体，收率：45％。
步骤3：6-氨基-5-(5-氨基-2-氟苯基)-N-甲基吡啶甲酰胺的合成
向反应瓶中加入6-氨基-5-(2-氟-5-硝基苯基)-N-甲基吡啶甲酰胺(130mg，0.45mmol)，和15mL甲醇，置换氢气后加入Pd/C(26mg，20％wt)，反应混合物在氢气 氛围下室温搅拌过夜。反应体系直接过滤并旋干，得到106mg灰白色固体，收率： 91％。
步骤4：6-氨基-5-(2-氟-5-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰 胺基)苯基)-N-甲基吡啶啉酰胺的合成
将2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(50mg，0.16mmol)，6-氨基 -5-(5-氨基-2-氟苯基)-N-甲基吡啶甲酰胺(50mg，0.19mmol)，DIPEA(41mg，0.32 mmol)溶于3mLDMF，室温下加入HATU(72mg，0.19mmol)后搅拌过夜。反应体 系倒入20mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC纯化 (DCM/MeOH＝15/1)，得到15mg白色固体，收率：17％。
LC/MS:m/z＝557.2[M+H]+.
实施例112
N-(2-氟-5-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)吡 咯烷-2-羧酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000911
步骤1：2-((2-氟-5-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基) 苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成
将(叔丁氧羰基)脯氨酸(26mg，0.12mmol)，N-(3-氨基-4-氟苯基)-2-(4- 氟苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(50mg，0.12mmol)，DIPEA(46mg，0.36mmol) 溶于3mLDMF，室温下加入HATU(57mg，0.15mmol)后搅拌过夜。反应体系倒入 20mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相饱和氯化钠溶液反洗两次，干燥并旋干后得到 80mg粗品直接用于下步反应。
步骤2：N-(2-氟-5-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基) 苯基)吡咯烷-2-羧酰胺的合成
将2-((2-氟-5-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基) 氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(80mg，粗品)溶于5mL盐酸乙酸乙酯溶液，室 温下搅拌2小时。反应体系浓缩干，再加水用碳酸钠调节pH值至碱性，乙酸乙酯 萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝15/1)，得到23mg白 色固体，收率：37％(2步)。
LC/MS:m/z＝520.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.62-1.68(2H,m),1.80-1.83(2H,m),1.99-2.09 (1H,m),2.15(3H,s),2.91-3.01(2H,m),3.76(1H,dd,J＝9.2Hz,5.6Hz),6.82(1H,d,J ＝6.8Hz),7.13-7.28(4H,m),7.49-7.51(1H,m),7.77(1H,d,J＝8.5Hz),7.96(1H,s), 8.56(1H,d,J＝7.3Hz),10.16(1H,s),10.59(1H,s)
实施例113
N-(3-(3-(2-(2-氨基-2-氧代乙基)脲基)-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧 基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000912
将N-(3-氨基-4-氟苯基)-2-(4-氟苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(50mg，0.12mmol)，三乙胺(61mg，0.6mmol)，对硝基苯基氯甲酸酯(48mg，0.24mmol)溶 于5mL四氢呋喃，室温下搅拌2小时后加入甘氨酰胺盐酸盐(26mg，0.24mmol) 后反应加热50℃搅拌过夜。反应体系倒入20mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干 燥并旋干后经Prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到20mg白色固体，收率： 32％。
LC/MS:m/z＝523.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ2.15(3H,s),3.71(2H,d,J＝5.2Hz),6.79(1H,d, J＝8.7Hz),6.88-6.90(1H,m),7.06(1H,s),7.10-7.26(4H,m),7.35-7.41(1H,m),7.43 (1H,s),7.76(1H,d,J＝8.9Hz),7.94(1H,s),8.42(1H,dd,J＝7.5Hz,2.4Hz),8.60(1H, s),10.49(1H,s).
实施例114
N-(3-((2-氨基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000921
将N-(3-氨基-4-氟苯基)-2-(4-氟苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(50mg，0.12mmol)，DIPEA(46mg，0.36mmol)，3,4-二甲氧基-3-环丁烯-1,2-二酮(51mg， 0.36mmol)溶于5mL甲醇，室温下搅拌2小时后体系浓缩干，再加入5mL氨甲醇 后室温搅拌过夜。反应体系直接旋干后经Prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得 到16mg白色固体，收率：26％。
LC/MS:m/z＝518.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ2.16(3H,s),6.81(1H,d,J＝8.0Hz),7.14-7.30 (4H,m),7.50-7.54(1H,m),7.79(1H,d,J＝9.2Hz),7.90-7.92(1H,m),7.96(1H,s), 9.63(1H,brs),10.60(1H,s).
实施例115
N-(3-((2-氨基-2-氧乙基)氨基)-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三 氟甲基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000922
将N-(3-氨基-4-氟苯基)-2-(4-氟苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(50mg，0.12mmol)，碳酸钾(50mg，0.36mmol)，2-溴乙酰胺(50mg，0.36mmol)溶于5 mLDMF，反应90℃下搅拌3小时，加水淬灭反应并用乙酸乙酯萃取，有机相干燥 浓缩干。经Prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝30/1)，得到30mg白色固体，收率：52％。
LC/MS:m/z＝480.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ2.15(3H,s),4.30(2H,s),5.23(1H,s),6.42-6.49(2H,m),6.75-6.89(3H,m),7.05-7.11(1H,m),7.18(1H,s),7.25(1H,dd,J＝8.2Hz,2.2Hz),7.45(1H,s),7.50(1H,dd,J＝8.0Hz,2.4Hz),7.64(1H,d,J＝2.0Hz).
实施例116
5-乙酰基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000931
步骤1：5-乙酰基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(三氟 甲基)苯甲酰胺的合成
向反应瓶中加入5-溴-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(250mg，0.5mmol)，三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(272mg， 0.75mmol)，双三苯基磷二氯化钯(35mg，0.05mmol)和5mL甲苯，氮气保护下加 热至100℃反应过夜，TLC显示反应完全。反应体系降温至室温后加入稀盐酸搅拌 30min，再用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，旋干得到约300mg粗品目标产物直接用 于下步反应。
步骤2：5-乙酰基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
向反应瓶中加入5-乙酰基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(300mg，0.65mmol)，三甲基氯硅烷(424mg，3.9mmol)，碘 化钾(216mg，1.3mmol)和8mL乙腈，该反应混合物加热至75℃搅拌2小时，TLC 显示反应完全。反应体系降温至室温后倒入20mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相用 亚硫酸氢钠溶液反洗一次，干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH＝20/1)， 得到80mg目标产物，收率：36％(2步)。
LC/MS:m/z＝449.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ2.16(3H,s),2.63(3H,s),6.37(1H,d,J＝7.2Hz),6.77(1H,s),6.98(1H,s),7.08-7.21(2H,m),7.25(1H,d,J＝9.2Hz),7.33(1H,d,J＝7.2Hz),8.21(1H,s),10.73(1H,s),11.30(1H,s).
实施例117
2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4- 基)-4-(三氟甲基苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000941
步骤1：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-(2-甲基丙-1-烯 -1-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
向反应瓶中加入5-溴-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(100mg，0.2mmol)，4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1,3,2-二氧杂硼烷(73mg，0.4mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(15mg，0.02 mmol)，碳酸钾(83mg，0.6mmol)和6mL乙二醇二甲醚，该反应混合物加热至80℃ 搅拌3小时，TLC显示反应完全。反应体系降温至室温后倒入50mL水中，乙酸乙 酯萃取，有机相干燥并，旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝3/1)，得到60mg目标 产物，收率：63％。
步骤2：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基苯甲酰胺的合成
向反应瓶中加入2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(60mg，0.13mmol)，三甲基氯硅烷(85mg，0.78mmol)，碘化钾(43mg，0.26mmol)和4mL乙腈，该反应混合物于75℃搅拌2 小时，TLC显示反应完全。反应体系倒入15mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相用亚 硫酸氢钠溶液反洗一次，干燥旋干，制备TLC纯化(DCM-MeOH＝15/1)得到22mg 纯品，收率：37％。
LC/MS:m/z＝461.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.72(3H,s),1.90(3H,s),2.17(3H,s),6.30(1H,s),6.37(1H,dd,J＝7.2,2.0Hz),6.74(1H,d,J＝1.6Hz),6.97(1H,s),7.08(2H,dd,J＝7.2,2.0Hz),7.21(1H,d,J＝8.6Hz),7.30(1H,d,J＝7.2Hz),7.53(1H,s),10.60(1H,s), 11.27(1H,s).
实施例118
4-环丙基-2-(4-氟-2-(1-羟基环丙基)苯氧基)-N-(2-氧-1,2-二氢吡啶-4-基) -5-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000951
步骤1：1-(5-氟-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)乙-1-酮的合成
向反应瓶中加入1-(5-氟-2-羟苯基)乙-1-酮(3.08g，20mmol)，4-甲氧基氯苄(4.7g，30mmol)，碳酸钾(5.52g，40mmol)和50mL N,N-二甲基甲酰胺，该反应混 合物加热至50℃搅拌过夜。反应体系降温至室温后倒入50mL水中，乙酸乙酯萃 取，有机相饱和氯化钠溶液反洗2次，干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝5/1)， 得到4.9g目标产物，收率：89％。
步骤2：叔丁基((1-(5-氟-2-((4-甲氧基苄基氧基)苯基)乙烯基)氧基)二 甲基硅烷的合成
向反应瓶中加入1-(5-氟-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)乙-1-酮(4.5g，16.4mmol)，三乙胺(3.3g，32.8mmol)和50mL二氯甲烷，冰水浴下向该反应混合物滴 加叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯(6.5g，24.6mmol)，加完后反应室温搅拌3小时， TLC显示反应完全。反应体系降温至室温后倒入100mL水中，二氯甲烷萃取，有 机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝15/1)，得到5.4g目标产物，收率： 85％。
步骤3：2-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)-4-氟苯酚的合成
氮气保护及0℃下，将二乙基锌(1M的正己烷溶液，18mL，18mmol)滴加到 二碘甲烷(4.82g，18mmol)的60mL干燥二氯甲烷溶液中，反应体系在0℃搅拌1 小时后，缓慢滴加叔丁基((1-(5-氟-2-((4-甲氧基苄基氧基)苯基)乙烯基)氧 基)二甲基硅烷(2.33g，6mmol)的10mL二氯甲烷溶液，加毕后体系室温搅拌过 夜。将反应液倒入200mL水中，二氯甲烷萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层 析纯化(PE/EA＝5/1)，得到900mg目标产物，收率：53％。
步骤4：4-氟-2-(1-羟基环丙基)苯酚的合成
向反应瓶中加入2-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)-4-氟苯酚(282mg，1mmol),四丁基氟化铵(313mg，1.2mmol)和5mL四氢呋喃，该反应混合物室 温搅拌1小时。反应体系倒入20mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相用稀盐酸反应1 次，干燥并旋干得到130mg目标产物，收率：77％。
LC/MS:m/z＝169.1[M+H]+.
步5：4-环丙基-2-氟-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
向反应瓶中加入4-环丙基-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸(5g，20mmol)，2-甲氧 基吡啶-4-胺(3g，24mmol)，吡啶(7.9g，100mmol)和100mL二氯甲烷，该反应混 合物冰水浴降温，并向体系滴加三氯氧磷(9.2g，60mmol)，滴完室温搅拌2小时。 反应体系降温至室温后倒入100mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经 (PE/EA＝20/1)打浆纯化，得到5.6g目标产物，收率：79％。
步骤6：4-环丙基-2-(4-氟-2-(1-羟基环丙基)苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
向反应瓶中加入4-环丙基-2-氟-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲 酰胺(70mg，0.2mmol)，4-氟-2-(1-羟基环丙基)苯酚(101mg，0.6mmol)，碳酸钾 (138mg，1mmol)和2mL N-甲基吡咯烷酮，加毕后该反应混合物于100℃搅拌5 小时，反应体系倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水反洗2次，有机相干 燥并旋干得到50mg粗品，收率：50％。
步骤7：4-环丙基-2-(4-氟-2-(1-羟基环丙基)苯氧基)-N-(2-氧-1,2-二氢吡 啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
向反应瓶中加入4-环丙基-2-(4-氟-2-(1-羟基环丙基)苯氧基)-N-(2-甲氧基 吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(50mg，0.1mmol)，三甲基氯硅烷(108mg，1 mmol)，碘化钾(83mg，0.5mmol)，和3mL乙腈，该反应混合物加热至75℃搅拌 3小时，TLC显示反应完全。反应体系降温至室温后倒入20mL水中，乙酸乙酯萃 取，有机相干燥并旋干制备TLC纯化(DCM/MeOH＝15/1)，得到3mg目标产物， 收率：6％。
LC/MS:m/z＝489.1[M+H]+.
实施例119
4-环丙基-2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000961
步骤1：4-环丙基-2-(4-氟-2-((4-甲氧基苄基)氧基)苯氧基)-N-(2-甲氧基 吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
向反应瓶中加入4-环丙基-2-氟-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲 酰胺(1.78g，5mmol)，4-氟-2-((4-甲氧基苄基)氧基)苯酚(1.49g，6mmol)，碳 酸钾(1.38g，10mmol)和20mL N-甲基吡咯烷酮，该反应混合物加热至100℃搅拌 过夜。反应体系降温至室温后倒入100mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相饱和氯化 钠溶液反洗2次，干燥并旋干后不纯化得到3.2g粗品产物，收率：未纯化。
步骤2：4-环丙基-2-(4-氟-2-羟基苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-(三氟 甲基)苯甲酰胺
将4-环丙基-2-(4-氟-2-((4-甲氧基苄基)氧基)苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶 -4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(3.2g，上步粗品)溶于25mL二氯甲烷，加入5mL 三氟乙酸，加毕后该反应混合物于室温搅拌30分钟，反应体系浓缩干后加入50mL 水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝2/1)，得 到1.62g粗品，收率：70％。
步骤3：4-环丙基-2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
向反应瓶中加入24-环丙基-2-(4-氟-2-羟基苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基) -5-(三氟甲基)苯甲酰胺(100mg，0.22mmol)，2-溴乙烷-1-醇(83mg，0.66mmol)， 碳酸钾(138mg，1mmol)，和2mL N-甲基吡咯烷酮，该反应混合物加热至100℃搅 拌3小时，TLC显示反应完全。反应体系降温至室温后倒入10mL水中，乙酸乙酯 萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝2/1)，得到70mg目标产物， 收率：63％。
步骤4：4-环丙基-2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢 吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
将4-环丙基-2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(70mg，0.14mmol)溶于5mL乙腈，室温下加入碘化钾(117 mg，0.7mmol)及TMSCl(151mg，1.4mmol)，该混合物于70℃下搅拌过夜。反 应体系倒入20mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经TLC纯化 (DCM/MeOH＝15/1)，得到25mg目标产物，为白色固体，收率：37％。
LC/MS:m/z＝493.1[M+H]+.
实施例120
2-(2-(5-环丙基-2-((2-氧代-1,2-二氢吡啶基-4-基)氨基甲酰基)-4-(三氟甲基)苯氧基)-5-氟苯氧基)乙酸
Figure RE-GDA0003156605680000971
步骤1：2-(2-(5-环丙基-2-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基甲酰基)-4-(三氟甲 基)苯氧基)-5-氟苯氧基)乙酸乙酯的合成
向反应瓶中加入4-环丙基-2-(4-氟-2-羟基苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(231mg，0.5mmol)，2-溴乙酸乙酯(166mg，1mmol)，碳酸 钾(207mg，1.5mmol)，和4mL N-甲基吡咯烷酮，该反应混合物90℃搅拌3小时。 反应体系降温至室温后倒入15mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅 胶柱层析纯化(PE/EA＝5/1)，得到200mg目标产物，收率：73％。
步骤2：2-(2-(5-环丙基-2-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基甲酰基)-4-(三氟甲 基)苯氧基)-5-氟苯氧基)乙酸的合成
向反应瓶中加入2-(2-(5-环丙基-2-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基甲酰基)-4- (三氟甲基)苯氧基)-5-氟苯氧基)乙酸乙酯(200mg，0.36mmol)，氢氧化钠(43mg， 1.08mmol)，2mL水和8mL乙醇，该反应混合物于室温搅拌过夜。反应体系倒入 30mL水中，用乙酸乙酯萃取除掉杂质，水相用1M的盐酸调节pH值至4，再次乙 酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干，得到120mg目标产物，收率：63％。
步骤3：2-(2-(5-环丙基-2-((2-氧代-1,2-二氢吡啶基-4-基)氨基甲酰基)-4-(三氟甲基)苯氧基)-5-氟苯氧基)乙酸的合成
向反应瓶中加入2-(2-(5-环丙基-2-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基甲酰基)-4- (三氟甲基)苯氧基)-5-氟苯氧基)乙酸(120mg，0.23mmol)，三甲基氯硅烷(248mg， 2.3mmol)，碘化钾(192mg，1.15mmol)和5mL乙腈，该反应混合物于70℃下搅拌 3小时。反应体系倒入20mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经制备HPLC 纯化，得到80mg目标产物，收率：68％。
LC/MS:m/z＝507.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ0.53-0.54(2H,m),0.95-0.97(2H,m),1.95-2.01 (1H,m),3.95(2H,s),6.28(1H,s),6.50-6.53(1H,m),6.60(1H,brs)6.75-6.76(1H,m), 6.79-6.93(2H,m),7.21-7.28(1H,m),7.30-7.32(1H,m),7.66(1H,s),11.11(1H,s), 11.90(1H,s).
实施例121
2-(2-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-4-氟苯氧基)-4-环丙基-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000981
步骤1：2-(2-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-4-氟苯氧基)-4-环丙基-N-(2-甲氧基 吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
向反应瓶中加入2-(2-(5-环丙基-2-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基甲酰基)-4- (三氟甲基)苯氧基)-5-氟苯氧基)乙酸(60mg，0.12mmol)，氯化铵(32mg，0.6 mmol)，N,N-二异丙基乙胺(155mg，1.2mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'- 四甲基脲六氟磷酸酯(137mg，0.36mmol)和2mL N,N-二甲基甲酰胺，该反应混合 物室温搅拌2小时。反应体系倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干 后经制备TLC纯化(DCM/MeOH＝50/1)，得到45mg目标产物，收率：75％。
步骤2：2-(2-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-4-氟苯氧基)-4-环丙基-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
向反应瓶中加入2-(2-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-4-氟苯氧基)-4-环丙基-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(45mg，0.09mmol)，三甲基氯硅烷(97 mg，0.9mmol)，碘化钾(75mg，0.45mmol)和5mL乙腈，该反应混合物在70℃搅 拌2小时，TLC显示反应完全。反应体系倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相 干燥并旋干后经制备TLC纯化(DCM/MeOH＝15/1)，得到15mg目标产物，收率： 33％。
LC/MS:m/z＝506.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ0.62-0.64(2H,m),0.99-1.01(2H,m),1.95-2.01 (1H,m),4.51(2H,s),6.36-6.40(2H,m),6.77(1H,s),6.82-6.84(1H,m),6.98-7.02(1H, m),7.26-7.33(3H,m),7.44(1H,s),7.85(1H,s),10.40(1H,s),11.20(1H,brs).
实施例122
2-(4-氟-2-(2-(甲基磺酰胺基)乙氧基)苯氧基)-N-(2-氧-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680000991
步骤1：2-(4-氟-2-(2-(甲基磺酰胺基)乙氧基)苯氧基)-N-(2-甲氧基吡 啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
向反应瓶中加入2-(2-(2-氨基乙氧基)-4-氟苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4- 基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(100mg，0.22mmol)，N,N-二异丙基乙胺(129mg， 1mmol)和8mL二氯甲烷，室温下加入甲烷磺酰氯(75mg，0.66mmol)，该混合物 于室温搅拌1小时。反应体系倒入20mL水中，二氯甲烷萃取，干燥并旋干后得到 105mg目标产物，收率：88％。
步骤2：2-(4-氟-2-(2-(甲基磺酰胺基)乙氧基)苯氧基)-N-(2-氧-1,2-二氢 吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
向反应瓶中加入2-(4-氟-2-(2-(甲基磺酰胺基)乙氧基)苯氧基)-N-(2-甲 氧基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(105mg，0.19mmol)，三甲基氯硅烷(205 mg，1.9mmol)，碘化钾(159mg，0.95mmol)和8mL乙腈，该反应混合物在70℃ 搅拌2小时，TLC显示反应完全。反应体系倒入30mL水中，乙酸乙酯萃取，有机 相干燥并旋干后经制备TLC纯化(DCM/MeOH＝15/1)，得到65mg目标产物，收率： 65％。
LC/MS:m/z＝530.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ2.81(3H,s),3.16-3.18(2H,m),4.04-4.07(2H,m),6.41(1H,dd,J＝7.2,2.0Hz),6.79(1H,s),6.87-6.91(1H,m),6.94(1H,s),7.11-7.17 (1H,m),7.18-7.21(1H,m),7.28-7.33(2H,m),7.57(1H,d,J＝7.6Hz),7.82(1H,d,J＝ 8.0Hz),10.55(1H,s),11.29(1H,s).
实施例123
2-(2-(3-氨基-3-氧丙基)-4-氟苯氧基)-N-(2-氧-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680001001
步骤1：2-(4-氟-2-碘苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲 酰胺的合成
向反应瓶中加入2-氟-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(628mg，2mmol)，4-氟-2-碘苯酚(711mg，3mmol)，碳酸钾(828mg，6mmol)和10Ml N-甲 基吡咯烷酮，该反应混合物于100℃搅拌过夜。反应体系倒入50mL水中，乙酸乙 酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝8/1)，得到780mg目标 产物，收率：74％。
步骤2：3-(5-氟-2-(2-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基) 苯氧基)苯基)丙炔酸乙酯的合成
向反应瓶中加入2-(4-氟-2-碘苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(三氟甲 基)苯甲酰胺(600mg，1.13mmol)，丙炔酸乙酯(332mg，3.39mmol)，三乙胺(685mg，6.78mmol)，碘化亚铜(38mg，0.2mmol)，双三苯基磷二氯化钯(70mg，0.1mmol) 和10mL N,N-二甲基甲酰胺，置换氮气后反应混合物加热至80℃搅拌过夜。反应 体系降温至室温后倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱 层析纯化(PE/EA＝5/1)，得到380mg目标产物，收率：67％。
步骤3：3-(5-氟-2-(2-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基) 苯氧基)苯基)丙酸乙酯的合成
向反应瓶中加入3-(5-氟-2-(2-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基甲酰基)-5-(三 氟甲基)苯氧基)苯基)丙炔酸乙酯(380mg，0.76mmol)，10％的钯碳(76mg，20％ wt)，和15mL甲醇，置换氢气后，该反应混合物于45℃下搅拌过夜。反应体系直 接抽滤并浓缩干得到280mg目标产物，收率：73％。
步骤4：(2-(2-(3-氨基-3-氧丙基)-4-氟苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
将3-(5-氟-2-(2-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯氧 基)苯基)丙酸乙酯(100mg，0.2mmol)溶于10mL氨甲醇溶液，该反应混合物于 45℃下搅拌过夜。反应体系旋干，得到95mg目标产物，收率：100％。
步骤5：2-(2-(3-氨基-3-氧丙基)-4-氟苯氧基)-N-(2-氧-1,2-二氢吡啶-4-基) -4-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
向反应瓶中加入(2-(2-(3-氨基-3-氧丙基)-4-氟苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶 -4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(95mg，0.2mmol)，三甲基氯硅烷(216mg，2mmol)， 碘化钾(166mg，1mmol)和5mL乙腈，该反应混合物在70℃搅拌2小时，TLC显 示反应完全。反应体系倒入30mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经制 备TLC纯化(DCM/MeOH＝15/1)，得到30mg目标产物，收率：32％。
LC/MS:m/z＝464.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ2.35(2H,t,J＝8.0Hz),2.78(2H,t,J＝8.0Hz), 6.40(1H,dd,J＝7.2,2.0Hz),6.79-6.81(2H,m),7.03-7.12(3H,m),7.20(1H,dd,J＝ 9.6,3.2Hz),7.30-7.32(2H,m),7.61(1H,d,J＝8.0Hz),7.84(1H,d,J＝8.0Hz),10.70 (1H,s),11.29(1H,s).
实施例124
2-(4-氟-2-(3-羟丙基)苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680001021
步骤1：2-(4-氟-2-(3-羟丙基)苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(三氟 甲基)苯甲酰胺的合成
向反应瓶中加入3-(5-氟-2-(2-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基甲酰基)-5-(三 氟甲基)苯氧基)苯基)丙酸乙酯(100mg，0.2mmol)和5mL甲醇，分批次向反应 体系加入硼氢化钠(76mg，2mmol)，TLC检测反应完全后加水淬灭反应，乙酸乙 酯萃取，得到60mg目标产物，收率：65％。
步骤2：2-(4-氟-2-(3-羟丙基)苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4- (三氟甲基)苯甲酰胺的合成
向反应瓶中加入2-(4-氟-2-(3-羟丙基)苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(60mg，0.13mmol)，三甲基氯硅烷(140mg，1.3mmol)，碘 化钾(108mg，0.65mmol)和5mL乙腈，该反应混合物在70℃搅拌2小时，TLC 显示反应完全。反应体系倒入30mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经 制备TLC纯化(DCM/MeOH＝15/1)，得到23mg目标产物，收率：39％。
LC/MS:m/z＝451.1[M+H]+.
实施例125
2-(4-氟-2-(((6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氧基)苯氧基)-N-(2-氧代 -1,2-二氢吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680001022
步骤1：2-(2-((6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3- 基)氧基)-4-氟苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的合 成
向反应瓶中加入2-(4-氟-2-羟基苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-(三氟 甲基)苯甲酰胺(211mg，0.5mmol)，6-((((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基) 四氢-2H-吡喃-3-醇(370mg，1mmol)，三苯基磷(393mg，1.5mmol)和10mL四氢 呋喃，室温下滴加入DIAD(505mg，2.5mmol)，该反应混合物于室温下搅拌过夜。 反应体系倒入30mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经柱层析纯化 (PE/EA＝3/1)，得到200mg目标产物，收率52％。
步骤2：2-(4-氟-2-(((6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氧基)苯氧基)-N- (2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
向反应瓶中加入2-(2-((6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-2H- 吡喃-3-基)氧基)-4-氟苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰 胺(200mg，0.26mmol)，和5mL氢溴酸醋酸溶液(40％wt)，该反应混合物于100℃ 下搅拌2小时。反应体系倒入30mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干经制 备TLC纯化两次(DCM/MeOH＝12/1)得到45mg目标产物，收率：33％。
LC/MS:m/z＝523.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.24-1.29(1H,m),1.62-1.64(1H,m),2.06-2.09 (1H,m),2.95(1H,t,J＝10.4Hz),3.15-3.18(1H,m),3.26-3.33(3H,m),3.84(1H,dd,J ＝10.4,2.8Hz),4.32-4.35(1H,m),4.63(1H,t,J＝7.0Hz),6.43(1H,dd,J＝7.2,2.0Hz), 6.81-6.92(3H,m),7.30-7.36(3H,m),7.78(1H,dd,J＝8.8,2.0Hz),.7.96(1H,d,J＝2.0 Hz),10.48(1H,s),11.28(1H,s).
实施例126
2-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-氟苯氧基)-N-(2-氧-1,2-二氢吡啶-4-基) -5-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680001031
步骤1：2-(2-(2-溴乙氧基)-4-氟苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-(三 氟甲基)苯甲酰胺的合成
向反应瓶中加入2-(4-氟-2-羟基苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-(三氟 甲基)苯甲酰胺(422mg，1mmol)，2-溴乙烷-1-醇(250mg，2mmol)，三苯基磷(524 mg，2mmol)和12mL四氢呋喃，室温下滴加入DIAD(606mg，3mmol)，该反应混 合物于室温下搅拌过夜。反应体系倒入40mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并 旋干后经柱层析纯化(PE/EA＝4/1)，得到340mg目标产物，收率64％。
步骤2：2-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-氟苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4- 基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
向反应瓶中加入2-(2-(2-溴乙氧基)-4-氟苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基) -5-(三氟甲基)苯甲酰胺(200mg，0.38mmol)，二甲胺盐酸盐(62mg，0.76mmol)， 碳酸钾(210mg，1.52mmol)，和10mL乙腈，该反应混合物加热至80℃搅拌过夜。 反应体系降温至室温后倒入30mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅 胶柱层析纯化(PE/EA＝1/1)，得到110mg目标产物，收率：59％。
步骤3：2-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-氟苯氧基)-N-(2-氧-1,2-二氢吡 啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
向反应瓶中加入2-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-氟苯氧基)-N-(2-甲氧 基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(110mg，0.22mmol)和4mL氢溴酸醋酸溶 液(40％wt)，该反应混合物加热至100℃搅拌2小时。反应体系降温至室温后倒入 25mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经TLC纯化(DCM/MeOH＝10/1)， 得到30mg目标产物，收率：28％。
LC/MS:m/z＝480.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.98(6H,s),2.38(2H,t,J＝5.6Hz),4.04(2H,t,J＝5.6Hz),6.40-6.42(1H,m),6.80-6.84(2H,m),6.88-6.89(1H,m),7.18-7.22(1H,m), 7.32-7.39(2H,m),7.76-7.78(1H,m),7.95(1H,d,J＝2.0),10.37(1H,s),11.28(1H, brs).
表2：按照与上述实施例所阐述操作类似的操作，以相应的试剂为原料制备以下化合物。
Figure RE-GDA0003156605680001041
Figure RE-GDA0003156605680001051
Figure RE-GDA0003156605680001061
Figure RE-GDA0003156605680001071
Figure RE-GDA0003156605680001081
Figure RE-GDA0003156605680001091
实施例154
N-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680001092
步骤1：N-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基) 苯甲酰胺的合成
向反应瓶中加入2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(314mg，1mmol)，5-氨基-2-氟苄腈(163mg，1.2mmol)，DIPEA(258mg，2mmol)和5mL N,N-二甲基 甲酰胺，室温下加入HATU(456mg，1.2mmol)，该反应混合物于室温下搅拌过夜。 反应体系倒入20mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经柱层析纯化 (PE/EA＝2/1)，得到355mg目标产物，收率82％。
步骤2：N-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基) 苯甲酰胺的合成
向反应瓶中加入N-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(50mg，0.12mmol)，和4mL水合肼，该反应混合物于60℃下搅 拌2小时。反应体系加入10mL水，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干，制备TLC 纯化(DCM/MeOH＝15/1)得到25mg目标产物，收率：48.7％。
LC/MS:m/z＝445.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ2.18(3H,s),5.29(2H,s),6.82(1H,d,J＝8.0Hz),7.20-7.37(5H,m),7.76-7.79(1H,m),7.98(1H,s),8.13(1H,s),10.36(1H,s),11.35(1H,s).
实施例155
N-(3-氨基苯并[d]异恶唑-5-基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680001101
步骤1：N-(3-氨基苯并[d]异恶唑-5-基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
向反应瓶中加入N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲 基)苯甲酰胺(50mg，0.12mmol)，乙酰氧肟酸(27mg，0.36mmol)，碳酸钾(138mg， 1mmol)和3mLDMF，该反应混合物在氮气保护下加热至100℃搅拌6小时。反应 体系降温至室温后倒入20mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经制备TLC 纯化(DCM/MeOH＝12/1)，得到36mg目标产物，收率：69％。
LC/MS:m/z＝446.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ2.17(3H,s),6.42(2H,s),6.83(1H,d,J＝8.0Hz),7.15-7.23(3H,m),7.44(1H,d,J＝7.2Hz),7.59-7.62(1H,m),7.74-7.76(1H,d,J＝7.2Hz),8.01(1H,d,J＝5.6Hz),8.36(1H,d,J＝5.6Hz),10.64(1H,s)..
实施例156
4-环丙基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680001102
步骤1：(2-乙酰基-4-硝基苯氧基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向反应瓶中加入1-(2-氟-5-硝基苯基)乙-1-酮1.0g，5.5mmol)，羟基氨基甲 酸叔丁酯(879mg，6.6mmol)，碳酸钾(911mg，6.6mmol)和20mL乙腈，室温下搅 拌3小时。反应体系加入30mL乙酸乙酯稀释，过滤后有机相干燥并旋干后经硅胶 柱层析纯化(PE/EA＝3/1)，得到1.35g目标产物，收率83％。
步骤2：3-甲基-5-硝基苯并[d]异恶唑的合成
向反应瓶中加入(2-乙酰基-4-硝基苯氧基)氨基甲酸叔丁酯(592mg，2mmol)，15mL盐酸乙酸乙酯溶液，该反应混合物室温搅拌1小时，TLC显示反应完全。反 应体系直接旋干加30mL水，用碳酸钠调Ph至9搅拌30分钟，乙酸乙酯萃取干燥 后，硅胶快速柱层析纯化得到280mg目标产物，收率：79％。
步骤3：3-甲基苯并[d]异恶唑-5-胺的合成
向反应瓶中加入3-甲基-5-硝基苯并[d]异恶唑(280mg，1.57mmol)和10mL乙 醇，置换氢气并加入Pd/C(28mg，10％wt)，反应体系室温搅拌3小时，TLC检测 反应完全后直接过滤，滤液旋干并加乙酸乙酯带2-3次，得到220mg目标产物，收 率：94％。
步骤4：4-环丙基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-甲基苯并[d]异恶唑-5-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
向反应瓶中加入4-环丙基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(50mg，0.14mmol)，3-甲基苯并[d]异恶唑-5-胺(25mg，0.17mmol)，DIPEA(54mg，0.42mmol) 和3mLN,N-二甲基甲酰胺，室温下加入HATU(65mg，1.7mmol)，该反应混合物于 室温下搅拌过夜。反应体系倒入15mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后 经制备TLC纯化(PE/EA＝2/1)，得到44mg目标产物，收率65％。
LC/MS:m/z＝485.2[M+H]+.
实施例157
5-(4-环丙基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯并[d]异 恶唑-3-羧酰胺
Figure RE-GDA0003156605680001111
步骤1：5-硝基苯并[d]异恶唑-3-羧酸的合成
向反应瓶中加入3-甲基-5-硝基苯并[d]异恶唑(200mg，1.12mmol)，高锰酸钾(531mg，3.36mmol)，和15mL吡啶，该反应混合物于100℃下搅拌过夜。反应体 系倒入20mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后不经得到130mg粗品直 接用于下步反应。
步骤2：5-硝基苯并[d]异恶唑-3-羧酰胺的合成
向反应瓶中加入5-硝基苯并[d]异恶唑-3-羧酸(130mg，～0.63mmol)，氯化铵(170mg，3.15mmol)，DIPEA(406mg，3.15mmol)和8mL N,N-二甲基甲酰胺，室温下 加入HATU(479mg，1.26mmol)，该反应混合物于室温下搅拌过夜。反应体系倒入 30mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝2/1)， 得到60mg目标产物，收率26％(2步)。
步骤3：(5-氨基苯并[d]异恶唑-3-羧酰胺的合成
向反应瓶中加入5-硝基苯并[d]异恶唑-3-羧酰胺(60mg，0.29mmol)和5mL乙 醇，置换氢气并加入Pd/C(12mg，20％wt)，反应体系室温搅拌3小时，TLC检测 反应完全后直接过滤，滤液旋干并加乙酸乙酯带2次，得到43mg目标产物，收率： 84％。
步骤4：5-(4-环丙基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基) 苯并[d]异恶唑-3-羧酰胺的合成
向反应瓶中加入4-环丙基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(50mg，0.14mmol)，(5-氨基苯并[d]异恶唑-3-羧酰胺(30mg，0.17mmol)，DIPEA(54mg， 0.42mmol)和3mL N,N-二甲基甲酰胺，室温下加入HATU(65mg，1.7mmol)，该反 应混合物于室温下搅拌过夜。反应体系倒入15mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干 燥并旋干后经制备TLC纯化(DCM/MeOH＝50/1)，得到42mg目标产物，收率58％。
LC/MS:m/z＝514.1[M+H]+.
实施例158
N-(3-氨基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-环丙基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680001121
步骤1：N-(3-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-1,1-二苯基甲亚胺的合成
向反应瓶中加入6-溴-3-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶(100mg，0.41mmol)，二苯甲酮亚胺(89mg，0.49mmol)，碳酸铯(267mg，0.82mmol)，Xphos(19mg，0.04mmol)， 溶于8mL甲苯，室温氮气保护下加入Pd2(dba)3(37mg，0.04mmol)，该反应混合物 100℃搅拌过夜。反应体系倒入30mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后 经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝2/1)，得到90mg目标产物，收率：66％。
步骤2：3-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺的合成
向反应瓶中加入N-(3-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-1,1-二苯基甲亚胺(90mg，0.26mmol)，和5mL盐酸乙酸乙酯溶液，该反应混合物室温搅拌2小时。反应体系 直接旋干后经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝1/1)，得到40mg目标产物，收率：85％。
步骤3：4-环丙基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
将4-环丙基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(50mg，0.14mmol)，3-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺(30mg，0.17mmol)，吡啶(0.5mL)溶于15Ml干燥 DCM，0℃下滴加三氯氧磷(107mg，0.7mmol)，加毕后体系室温搅拌1小时。TLC 检测反应完全后，体系直接旋干后经硅胶柱层析纯化得到55mg目标产物，收率： 76％。
步骤4：N-(3-氨基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-环丙基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
将4-环丙基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(55mg,0.11mmol)溶于10mL乙醇，Pd/C(11mg，20％wt)， 用氢气置换后，该反应混合物在室温下搅拌3小时。反应体系直接过滤旋干后经硅 制备TLC纯化(DCM/MeOH＝15/1)，得到20mg目标产物，收率：39％。
LC/MS:m/z＝485.2[M+H]+.
表3：按照与上述实施例所阐述操作类似的操作，以相应的试剂为原料制备以下化合物
Figure RE-GDA0003156605680001131
Figure RE-GDA0003156605680001141
实施例166
4-环丙基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟-3-(3-羟基异恶唑-5-基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680001151
步骤1：4-环丙基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟-3-碘苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
向反应瓶中加入4-环丙基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(354mg，1.0mmol)，4-氟-3-碘苯胺(237mg，1.0mmol)，DIPEA(258mg，2mmol)和5mL N,N-二甲基甲酰胺，室温下加入HATU(456mg，1.2mmol)，该反应混合物于室温下 搅拌过夜。反应体系倒入20mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经柱层 析纯化(PE/EA＝5/1)，得到430mg目标产物，收率75％。
步骤2：3-(5-(4-环丙基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基) -2-氟苯基)丙酸乙酯的合成
向反应瓶中加入4-环丙基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟-3-碘苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(289mg，0.50mmol)，丙烯酸乙酯(98mg，1.00mmol)，三乙胺(101 mg，1.00mmol)，碘化亚铜(10mg，0.05mmol)和5mL四氢呋喃，置换氮气后加入 Pd(PPh3)2Cl2(21mg，0.03mmol)，再次置换氮气。该反应混合物于氮气保护下70℃ 搅拌3小时。反应体系加入20mL水，乙酸乙酯萃取，有机相干燥后旋干，制备TLC 纯化(PE/EA＝2/1)得到220mg目标产物，收率：81％。
步骤3：4-环丙基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟-3-(3-羟基异恶唑-5-基) 苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
向反应瓶中加入3-(5-(4-环丙基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯 甲酰胺基)-2-氟苯基)丙酸乙酯(54mg，0.1mmol)，盐酸羟胺(7mg，0.1mmol)， 碳酸氢钠(17mg，0.2mmol)，2mL乙醇及1mL水。该反应混合物于90℃下搅拌 过夜。反应体系直接用Prep-HPLC纯化得到10mg目标产物，为白色固体，收率： 19％。
LC/MS:m/z＝531.1[M+H]+.
实施例167
4-环丙基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟-3-(3-羟基-1H-吡唑-5-基)苯基) -5-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680001161
向反应瓶中加入3-(5-(4-环丙基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯 甲酰胺基)-2-氟苯基)丙酸乙酯(54mg，0.1mmol)，水合肼(0.1mL)及2mL乙醇。 该反应混合物于90℃下搅拌过夜。反应体系直接用Prep-HPLC纯化得到6mg目标 产物，为白色固体，收率：11％。
LC/MS:m/z＝530.1[M+H]+.
实施例168
4-环丙基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟-3-(1H-吡唑-4-基)苯基)-5-(三 氟甲基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680001162
向反应瓶中加入4-环丙基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟-3-碘苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(57mg，0.10mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基) -1H-吡唑(20mg，0.10mmol)，碳酸钾(27mg，0.20mmol)和2mL DMF，置换氮气 后加入Pd(dppf)Cl2,(7mg，0.01mmol)，再次置换氮气。该反应混合物于氮气保护下 90℃搅拌过夜。反应体系加入10mL水，乙酸乙酯萃取，有机相干燥后旋干，制备 TLC纯化(DCM/MeOH＝20/1)得到12mg目标产物，为白色固体，收率：24％。
LC/MS:m/z＝514.2[M+H]+.
实施例169
4-环丙基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟-3-(1H-吡咯-2-基)苯基)-5-(三 氟甲基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680001171
向反应瓶中加入4-环丙基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟-3-碘苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(57mg，0.10mmol)，(1H-吡咯-2-基)硼酸(22mg，0.20mmol)， 碳酸钾(41mg，0.30mmol)和2mL DMF，置换氮气后加入Pd(dppf)Cl2,(7mg，0.01 mmol)，再次置换氮气。该反应混合物于氮气保护下90℃搅拌过夜。反应体系加入 10mL水，乙酸乙酯萃取，有机相干燥后旋干，制备TLC纯化(DCM/MeOH＝20/1) 得到5mg目标产物，为白色固体，收率：10％。
LC/MS:m/z＝513.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ0.56-0.58(2H,m),1.04-1.06(2H,m),2.12-2.17 (4H,m),6.15-6.18(1H,m),6.36(1H,s),6.46(1H,s),6.90(1H,s),7.09-7.11(2H,m), 7.19-7.24(2H,m),7.39-7.42(1H,m),7.92-7.94(2H,m),10.40(1H,s),11.23(1H,s).
实施例170
4-环丙基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-((2-羟乙基)氨基)苯并[d]异恶唑-5-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680001172
向反应瓶中加入N-(3-氨基苯并[d]异恶唑-5-基)-4-环丙基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(49mg，0.10mmol)，2-溴乙醇(12mg，0.10mmol)， 碳酸钾(41mg，0.30mmol)和2mL DMF。该反应混合物于90℃搅拌过夜。反应液 倒入10mL水，乙酸乙酯萃取，有机相干燥后旋干，制备TLC纯化(DCM/MeOH＝10/1) 得到15mg目标产物，为白色固体，收率：28％。
LC/MS:m/z＝530.2[M+H]+.
实施例171
4-环丙基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-羟基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基) -5-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680001181
步骤1：2-(5-硝基吡啶-2-基)肼-1-羧酸叔丁酯的合成
向反应瓶中加入2-肼基-5-硝基吡啶(900mg，5.84mmol)，(Boc)2O(1267mg，5.84mmol)，DIPEA(1507mg，11.68mmol)和10mL四氢呋喃，该反应混合物于室温下 搅拌过夜。反应体系倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水反洗两 次，干燥并旋干后得到1500mg目标产物。
步骤2：2-(5-氨基吡啶-2-基)肼-1-羧酸叔丁酯的合成
向反应瓶中加入2-(5-硝基吡啶-2-基)肼-1-羧酸叔丁酯(1500mg，5.91mmol)， 和20mL乙醇，加入Pd/C(10％,200mg)，该反应混合物于氢气氛围(0.1MPa)下 室温搅拌过夜。过滤，滤液旋干后得到1370mg目标产物。
步骤3：2-(5-(4-(4-环丙基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰 胺基)吡啶-2-基)肼-1-羧酸叔丁酯的合成
向反应瓶中加入4-环丙基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(354mg，1.0mmol)，2-(5-氨基吡啶-2-基)肼-1-羧酸叔丁酯(224mg，1.0mmol)，DIPEA(258 mg，2mmol)和5mL N,N-二甲基甲酰胺，室温下加入HATU(456mg，1.2mmol)， 该反应混合物室温搅拌过夜。反应体系倒入20mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相干 燥并旋干后经柱层析纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到470mg目标产物，收率84％。
步骤4：4-环丙基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(6-肼基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
向反应瓶中加入2-(5-(4-(4-环丙基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基) 苯甲酰胺基)吡啶-2-基)肼-1-羧酸叔丁酯(470mg，0.84mmol)，和10mL氯化氢 的二氧六环溶液(4M)，该反应混合物室温搅拌4小时。体系旋干，加入1mL水 和1mL甲醇，再加入500mg碳酸钠，搅拌10分钟，旋干。加入DCM/MeOH(20/1, 20mL)，过滤，滤液旋干得到370mg目标产物。
步骤5：4-环丙基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-羟基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
向反应瓶中加入4-环丙基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(6-肼基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(46mg，0.1mmol)，CDI(16mg，0.1mmol)，TEA(20mg，0.2 mmol)和5mL四氢呋喃，该反应混合物室温搅拌过夜。反应体系倒入20mL水中， 乙酸乙酯萃取，有机相干燥并旋干后经Prep-HPLC纯化，得到10mg目标产物，为 白色固体，收率20％。
LC/MS:m/z＝487.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ0.57-0.60(2H,m),1.02-1.07(2H,m),2.10-2.16 (4H,m),6.39(1H,s),7.05-7.09(2H,m),7.21-7.23(2H,m),7.29(1H,d,J＝10.2Hz), 7.95(1H,s),8.52(1H,s),10.49(1H,s),12.51(1H,s).
实施例172
N-(3-氨基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-4-环丙基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基) -5-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680001191
向反应瓶中加入4-环丙基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(6-肼基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(46mg，0.1mmol)，溴化氰(10mg，0.1mmol)，和3mL乙 醇，该反应混合物室于90℃拌过夜。反应体系直接用Prep-HPLC纯化，得到6mg 目标产物，为白色固体，收率12％。
LC/MS:m/z＝486.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ0.56-0.58(2H,m),1.02-1.04(2H,m),2.10-2.16 (4H,m),6.32(2H,s),6.36(1H,s),7.05-7.11(3H,m),7.23(1H,dd,J＝9.6Hz,2.8Hz), 7.47(1H,d,J＝9.6Hz),7.95(1H,s),8.08(1H,s),10.51(1H,s).
实施例173
N-(3-氨基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三 氟甲基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003156605680001192
按照与实施例171及172所阐述操作类似的操作，以相应的试剂为原料，可制 备得到实施例173化合物。
LC/MS:m/z＝480.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ2.18(3H,s),6.01(2H,s),7.08-7.10(2H,m),7.14(1H,s),7.20-7.22(1H,m),7.37(1H,dd,J＝9.0Hz,0.4Hz),7.43(1H,dd,J＝9.6Hz,2.0Hz),8.09(1H,s),9.06-9.07(1H,m),10.80(1H,s).
药效试验
试验例1：化合物对HEK293细胞的人类NaV1.8离子通道的抑制活性试验
1：测试化合物配方
试剂除用于酸碱滴定的NaOH和KOH外，均从Sigma(St.Louis,MO)公司购 买。测试化合物的最终浓度均在当天配制，再溶于细胞外液。细胞外液(mM)为： NaCl，137；KCl，4；CaCl2，1.8；MgCl2，1；HEPES，10；glucose 10；pH 7.4(NaOH 滴定)。细胞内液(mM)为Asparticacid，140；MgCl2，2；EGTA 11；HEPES，10； pH 7.2(CsOH滴定)。所有测试化合物溶液均含1μMTTX。
测试化合物的保存浓度为3mM。溶于二甲基亚砜(DMSO)。测试当天再溶于细 胞外液，配置成要求浓度。
测试化合物溶剂
Figure RE-GDA0003156605680001201
2：测试方法
2.1：细胞
所有实验都在室温下进行。每个细胞都以自身为对照。
2.1.1：化合物的测试
化合物均采用利用自身重力的灌流***进行灌流。每个浓度至少测试一个细胞。在电流稳定(或5分钟)后，再比较化合物使用前后的电流大小变化来计算化合物的 阻断作用。
2.1.2：试验细胞
NaV1.8离子通道稳态表达的HEK293细胞。
2.1.3：实验仪器
膜片钳放大器：patch clamp PC-505B(WARNER instruments)/MultiClamp 700A(Axon instrument)
数模转换器：Digidata 1440A(Axon CNS)/Digidata 1550A(Axon instruments)
微操控仪：MP-225(SUTTER instrument)
倒置显微镜：TL4(Olympus)
玻璃微电极拉制仪：PC-10(NARISHIGE)
微电极玻璃毛细管：B12024F(武汉微探科学仪器有限公司)
2.2：电生理
将细胞转移到灌流槽中，用细胞外液进行灌流。细胞内液(mM)为Aspartic acid,140；MgCl2,2；EGTA 11；HEPES,10；pH 7.2(CsOH滴定)。细胞内液分批少量储存 于-80度冰箱，实验当天融化。电极用PC-10(Narishige，Japan)拉制。全细胞膜 片钳记录，噪音用采样频率的五分之一进行过滤。
2.3：测试电压方程(resting)及结果
将细胞钳制在–80mV，然后用持续10毫秒方波去极化到10mV，以得到NaV1.8 电流(见图1)。这一程序每5秒重复一次。检测方波引发的最大电流，待其稳定后， 灌流测试化合物，当反应稳定后，计算阻断的强度。
表4：抑制率测定(100nm浓度下的抑制率/％：A>＝80,80>B>＝50,50>C>＝20,D<20)
实施例 抑制活性 实施例 抑制活性 实施例 抑制活性
1 D 33 B 65 B
2 D 34 B 66 D
3 C 35 A 67 B
4 D 36 A 68 D
5 D 37 A 69 B
6 D 38 B 70 A
7 D 39 B 71 B
8 D 40 A 72 D
9 C 41 A 73 C
10 A 42 B 74 C
11 A 43 B 75 A
12 D 44 A 76 A
13 A 45 A 77 A
14 B 46 A 78 A
15 D 47 B 79 A
16 C 48 B 80 B
17 B 49 B 81 B
18 B 50 C 82 A
19 A 51 C 83 A
20 A 52 D 84 A
21 A 53 D 85 A
22 A 54 D 86 A
23 A 55 D 87 A
24 D 56 C 88 B
25 C 57 B 89 A
26 B 58 C 90 B
27 A 59 B 91 A
28 B 60 D 92 A
29 B 61 B 93 B
30 B 62 D 94 A
31 B 63 D 95 A
32 A 64 D VX-150 B
表5(续表4)：抑制率测定(100nm浓度下的抑制率/％：A>＝80,80>B>＝50,50>C>＝20,D<20)
实施例 抑制活性 实施例 抑制活性 实施例 抑制活性
96 A 115 D 134 A
97 C 116 C 135 A
98 C 117 A 136 B
99 B 118 B 137 A
100 C 119 B 138 A
101 C 120 D 139 C
102 D 121 A 140 A
103 D 122 B 141 C
104 B 123 D 142 D
105 B 124 C 143 C
106 B 125 D 144 D
107 C 126 D 145 D
108 C 127 A 146 B
109 B 128 A 147 C
110 C 129 D 148 A
111 D 130 C 149 C
112 D 131 A 150 C
113 D 132 A 151 B
114 C 133 B 152 B
153 B
表6(续表4)：抑制率测定(100nm浓度下的抑制率/％：A>＝80,80>B>＝50,50>C>＝20,D<20)
实施例 抑制活性 实施例 抑制活性 实施例 抑制活性
154 C 161 A 168 D
155 B 162 B 169 D
156 / 163 D 170 D
157 A 164 C 171 B
158 B 165 A 172 B
159 A 166 B 173 A
160 B 167 D
表7：部分化合物IC50列表
Figure RE-GDA0003156605680001221
Figure RE-GDA0003156605680001231
从表7数据可见：实施例10，13，19，20等相对于VX-150(临床二期)具有 较为明显的活性优势，另有部分实施例的活性与之相当。
试验例2：肝微粒体稳定性实验
1：向T0,T5,T10,T20,T30,T60,and NCF60样品孔位中加入10μL供试品或对 照品工作液和80μL微粒体工作液(肝微粒体蛋白浓度为0.5mg/mL)，在Blank60 孔位中只添加微粒体工作液，然后将除T0和NCF60外的样品Blank60、T5、T10、 T20、T30和T60放置于37℃水浴锅中预孵育大约10分钟；
2：T0样品中先加入300μL的终止液(containing 200ng/mL tolbutamide and 200ng/mL labetalol的乙腈溶液)后再添加10ul NADPH再生体系工作液；
3：孵育板Blank60、T5、T10、T20、T30和T60预孵育结束后，每个样品孔内 添加10μLNADPH再生体系工作液以启动反应,NCF60样品孔中加入10uL 100mM 磷酸钾缓冲液；
4：孵育适当时间(如5、10、20、30和60分钟)后，分别在Blank60、T5、 T10、T20、T30、T60和NCF60板的每个供试品样品孔和对照品样品孔中加入300μL 的终止液以终止反应。
5：所有样品板摇匀并在4000rpm离心20分钟，分别取100μL供试品或对照品 上清液稀释到300μL纯水中用于LC-MS/MS分析
6：数据分析，根据一级消除动力学计算T1/2和CLint(mic)(μL/min/mg)值，一级 消除动力学方程式为:
Figure RE-GDA0003156605680001241
Figure RE-GDA0003156605680001242
Figure RE-GDA0003156605680001243
Figure RE-GDA0003156605680001244
Figure RE-GDA0003156605680001245
表8本发明化合物肝微粒体稳定性测试结果
Figure RE-GDA0003156605680001246
从表8数据可见：实施例11，19，30，82及154相对于VX-150(临床二期) 具有相当或者更优的肝微粒体稳定性，即可能转化为相当或者更优的体内药代动力 学。
试验例3：化合物对HEK293细胞hERG离子通道的抑制活性试验
该实验作为化合物心脏安全性实验。
1：试验仪器
膜片钳仪器：PC-505B、MC-700A
微操控仪器：MP—225
拉制电极仪器：PC-10(Narishige，Japan)
2：药物配制
化合物除用于酸碱滴定的NaOH和KOH外，均从Sigma(St.Louis,MO)公司购 买。测试化合物的最终浓度均在当天配制，再溶于细胞外液。细胞外液(mM)为:NaCl, 137；KCl,4；CaCl2,1.8；MgCl2,1；HEPES,10；glucose 10；pH 7.4(NaOH滴定)。所有 测试化合物和对照化合物溶液均含0.3％DMSO。细胞内液(mM)为：K Aspartate,130； MgCl2,5；EGTA 5；HEPES,10；Tris-ATP 4；pH 7.2(KOH滴定)。
3：试验方法
细胞：所有实验都在室温下进行。每个细胞都以自身为对照。
化合物的测试：化合物均采用利用自身重力的灌流***进行灌流。每个浓度至 少测试两个细胞。在电流稳定(或5分钟)后，再比较化合物使用前后的电流大小变化 来计算化合物的阻断作用。
阳性对照：阳性对照Cisapride浓度选择是根据它对细胞敏感性测试，阻断率90％左右的浓度为阳性对照最佳浓度。经测试Cisapride为100nM时，阻断率为90％左右， 故阳性对照Cisapride定为100nM。方法和测试化合物一样。
电生理：将细胞转移到灌流槽中，用细胞外液进行灌流。细胞内液(mM)为：KAspartate,130；MgCl2,5；EGTA 5；HEPES,10；Tris-ATP 4；pH 7.2(KOH滴定)。细胞 内液分批少量储存于-80度冰箱，实验当天融化。电极用PC-10(Narishige，Japan) 拉制。全细胞膜片钳记录，噪音用采样频率的五分之一进行过滤。
测试过程和结果：将细胞钳制在–80mV，然后用持续4秒方波去极化到40mV， 再用持续2秒方波超极化到-40mV，以得到hERG尾电流。这一程序每20秒重复一次。 hERG尾电流是纯hERG电流。检测第二个方波引发的最大尾电流，待其稳定后，灌 流测试化合物，当反应稳定后，计算阻断的强度。
表9本发明化合物对hERG抑制的IC50测试结果
实施例 19 30 131 VX-150
IC50(uM) 21.74 9.74 23.48 6.98
化合物对hERG的强抑制会产生心脏QT间期延长等严重的心脏安全风险。从表9 数据可见：本专利部分化合物对hERG的抑制明显弱于VX-150(临床二期)，因此 很可能会表现出更好的心脏安全性。
试验例4：化合物大鼠体内药代动力学测试
SD大鼠，雄性(购于上海西普尔-必凯实验动物有限公司)。各受试化合物分 别以口服(10mg/kg，每组3只)和静脉(1mg/kg，每组3只)两种给药方式单次给 予SD大鼠进行药代动力学研究。受试化合物给药当天配制，采用 5％DMSO+10％solutol+85％saline对受试化合物进行溶解，并经涡旋2min，超声5min 之后配制成给药溶液。口服给药前动物需禁食10-14小时，并于给药4小时后恢复给 食。SD大鼠经灌胃口服与静脉给药后，经颈静脉采集药代动力学样本，采集时间点 为：给药前、给药后5min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h和24h，每个 时间点采集3个全血样本，采集量约0.2mL，并经肝素钠抗凝。血液样本采集后立即 置于冰上，于1小时之内离心分离血浆(离心条件：6800转/分钟，6分钟，2-8℃)。 收集的血浆分析前存放于–80℃冰箱内。
表10本发明部分化合物的药代动力学测试结果
实施例 T1/2(po)h Tmax(po)h Cmax(po)ng/ml AUC(po)ng/ml*h Cl(iv)ml/hr/kg F(po)％
11 7.57 2.67 173 2166 698 15.1
19 3.32 3.33 1382 11301 370 41.2
159 10.25 4.67 1045 16011 / /
160 5.77 3.33 1192 12963 / /
165 5.20 6.00 599 7859 / /
VX-150 1.71 1.33 1202 4663 697 31.8
从表10数据可见：本专利多个化合物(如实施例19，159，160及165)都表现出 比VX-150(临床二期)更优的大鼠体内药代动力学，实施例19，159，160的血浆暴 露量达到VX-150的2～4倍，提示本专利化合物可能具有更好的体内药效。
从以上成药性研究数据可以看出，本发明化合物对Nav1.8离子通道活性具有明显的抑制作用，部分化合物在细胞活性，肝微粒体稳定性，心脏安全性以及大鼠体 内药代动力学等方面与临床二期的VX-150相比具有明显的优势，可用作Nav1.8抑 制剂，在镇痛、心房纤维性颤动、布加综合征等领域具有广阔的应用前景。

Claims (32)

1.一种化合物，其特征在于，具有式IV所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
Figure FDA0003047131640000011
其中，R3、R4分别独立选自氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、磺酰基、硼酸基、硼酸酯基、磷酰基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基，其中，取代基选自卤素、羟基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6杂烷基、氰基、酯基、酰胺基、芳基、杂芳基、磺酰基；
Q选自取代或非取代的如下基团：
苯基、2-吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、2-嘧啶酮基、2-吡啶酮并咪唑基、环己基、戊内酰胺基、吲唑、苯并[d]异恶唑、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[1,5-a]吡啶、[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶，其中，取代基选自卤素、烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、胍基、酰胍基、脲基、芳基、杂芳基、磺酰基、磺酰胺基、硼酸基、硼酸酯基、磷酰基、亚胺基，或两个相邻的取代基共同组成C3～C10环烷基、3～10元杂环烷基、芳基、杂芳基、内二酰亚胺环、内酰胺环、内磺酰胺环、硼酸内酯环；
R5每次出现时独立地选自氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、烯基、炔基，其中，取代基选自氘、C1～C6烷基、C1～C6杂烷基、C3～C6环烷基、3～6元杂环烷基、卤素、羟基、氰基、氨基；
n选自1～5的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，具有式V或VI或VII所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
Figure FDA0003047131640000021
R3、R4分别独立选自氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰基、酰胺基、磺酰基、硼酸基、硼酸酯基、磷酰基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基，且式V和VI的R3、R4均至少有一个为取代或非取代的环烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基中的一种，其中，取代基选自卤素、羟基、氨基、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、C1～C6杂烷基、氰基、酯基、酰胺基、芳基、杂芳基、磺酰基；
R5每次出现时独立地选自氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、烯基、炔基，其中，取代基选自氘、C1～C6烷基、C1～C6杂烷基、C3～C6环烷基、3～6元杂环烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、磺酰胺基；
R6每次出现时独立地选自氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、取代或非取代的酰胺基、取代或非取代的磺酰胺基、取代或非取代的酰胍基、取代或非取代的胍基、脲基、芳基、杂芳基、磺酰基、硼酸基、硼酸酯基、取代或非取代的磷酰基、烯基、炔基、取代或非取代的亚胺基，或两个相邻的R6共同组成取代或非取代的C3～C10环烷基、取代或非取代的3～10元杂环烷基、内二酰亚胺环、内酰胺环、内磺酰胺环、硼酸内酯环、芳基、杂芳基，其中，取代基选自C1～C6的烷基、C1～C6杂烷基、3～6元杂环烷基、3～6元杂芳基、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、磺酰胺基、胍基、酰胍基；
m、n分别独立选自1～5的整数。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，R6每次出现时独立地选自氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、取代或非取代的酰胺基、取代或非取代的磺酰胺基、取代或非取代的酰胍基、取代或非取代的胍基、脲基、芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的亚胺基、磺酰基、硼酸基、硼酸酯基、取代或非取代的磷酰基，或两个相邻的R6共同组成内二酰亚胺环、内酰胺环、内磺酰胺环、硼酸内酯环，其中，取代基选自C1～C6的烷基、C1～C6杂烷基、3～6元杂环烷基、3～6元杂芳基、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、磺酰胺基、胍基；
m选自1～3的整数，n选自1或2。
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，R6每次出现时独立的选自氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的亚胺基、羟基、酯基、取代或非取代的酰胺基、取代或非取代的磺酰胺基、取代或非取代的酰胍基、取代或非取代的胍基、脲基、磺酰基、硼酸基、硼酸酯基、取代或非取代的磷酰基，或两个相邻的R6共同组成内二酰亚胺环、内酰胺环、内磺酰胺环、硼酸内酯环，其中，取代基选自C1～C6的烷基、C1～C6杂烷基、3～6元杂环烷基、3～6元杂芳基、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、磺酰胺基、胍基；
m选自1～3的整数，n选自2。
5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于，R6每次出现时独立的选自氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、硼酸基、硼酸酯基、羟基、酯基，或选自取代或非取代的如下基团：
Figure FDA0003047131640000031
R27、R28、R29、R30分别独立选自氢、烷基、杂烷基、氰基、酰基，或R27与R29及其相连的原子组成3～10元杂环烷基，或者R28与R30及其相连的原子组成3～10元杂环烷基，或者R27与R28及其相连的原子组成5元杂芳基，Y选自一键、CH2、C(O)、-CH2NH-、-C(O)NH-、-CH＝N-、-S(O)2-、-CH2O-；R36选自-NH2、-CH2NH2、
Figure FDA0003047131640000032
或两个相邻的R6共同组成取代或非取代的如下基团：
Figure FDA0003047131640000033
其中，取代基选自C1～C6的烷基、C1～C6杂烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、胍基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于，R6每次出现时独立的选自氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、硼酸基、硼酸酯基、羟基、酯基，或选自取代或非取代的如下基团：
Figure FDA0003047131640000041
或两个相邻的R6共同组成取代或非取代的
Figure FDA0003047131640000042
其中，取代基选自C1～C6的烷基、C1～C6杂烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、胍基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于，R6每次出现时独立地选自氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、硼酸基、硼酸酯基、羟基、酯基，或选自取代或非取代的如下基团：
Figure FDA0003047131640000043
其中，取代基选自C1～C6的烷基、C1～C6杂烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、胍基。
8.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，具有式VIII或IX或X所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
Figure FDA0003047131640000044
R3、R4分别独立选自氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰基、酰胺基、磺酰基、硼酸基、硼酸酯基、磷酰基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基，且式VIII和IX的R3、R4均至少有一个为取代或非取代的环烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基中的一种，其中，取代基选自卤素、羟基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6杂烷基、氰基、酯基、酰胺基、芳基、杂芳基、磺酰基；
R23、R24分别独立选自氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、烯基、炔基，其中，取代基选自氘、C1～C6烷基、C1～C6杂烷基、C3～C6环烷基、3～6元杂环烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、酰胺基；
Y选自一键、CH2、C(O)、-CH2NH-、-C(O)NH-、-CH＝N-、-S(O)2-、-CH2O-；
R25、R26分别独立选自氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、取代或非取代的酰胺基、取代或非取代的酰胍基、胍基、脲基、芳基、杂芳基、磺酰基、硼酸基、硼酸酯基、取代或非取代的磷酰基、烯基、炔基，其中，取代基选自C1～C6的烷基、C1～C6杂烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、胍基、酰胍基；
R27、R28、R29、R30分别独立选自氢、烷基、杂烷基、氰基、酰基，或R27与R29及其相连的原子组成3～10元杂环烷基，或者R28与R30及其相连的原子组成3～10元杂环烷基，或者R27与R28及其相连的原子组成5元杂芳基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其特征在于，R27、R28、R29、R30分别独立选自氢、烷基、杂烷基、氰基、酰基，或R27与R29及其相连的原子组成4～6元杂环烷基，或者R28与R30及其相连的原子组成4～6元杂环烷基，或者R27与R28及其相连的原子组成5元杂芳基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其特征在于，R27、R28、R29、R30分别独立选自氢、烷基、杂烷基、氰基、酰基，或R27与R29及其相连的原子组成4～6元杂环烷基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其特征在于，R27、R28、R29、R30分别独立选自氢、C1～C4烷基、C1～C4杂烷基、氰基，或R27与R29及其相连的原子组成4～6元杂环烷基；
Y选自一键、C(O)、-CH＝N-。
12.根据权利要求11所述的化合物，其特征在于，
Figure FDA0003047131640000051
选自取代或非取代的如下基团：
Figure FDA0003047131640000052
其中，取代基选自C1～C6的烷基、C1～C6杂烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、胍基。
13.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，具有式XI所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
Figure FDA0003047131640000061
A3、A4、A5、A6分别独立选自C、CR38、N、NR39或O，且A3、A4、A5、A6中至少有一个选自N、NR39或O；
R37、R38、R39分别独立选自氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、取代或非取代的酰胺基、取代或非取代的磺酰胺基、取代或非取代的酰胍基、取代或非取代的胍基、脲基、芳基、杂芳基、磺酰基、硼酸基、硼酸酯基、取代或非取代的磷酰基、烯基、炔基、取代或非取代的亚胺基，其中，取代基选自C1～C6的烷基、C1～C6杂烷基、3～6元杂环烷基、3～6元杂芳基、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、磺酰胺基、胍基、酰胍基；
R3、R4分别独立选自氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰基、酰胺基、磺酰基、硼酸基、硼酸酯基、磷酰基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基，其中，取代基选自卤素、羟基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6杂烷基、氰基、酯基、酰胺基、芳基、杂芳基、磺酰基；
R23、R24分别独立选自氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、烯基、炔基，其中，取代基选自氘、C1～C6烷基、C1～C6杂烷基、C3～C6环烷基、3～6元杂环烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、酰胺基。
14.根据权利要求13所述的化合物，其特征在于，
Figure FDA0003047131640000062
选自如下基团：
Figure FDA0003047131640000063
优选
Figure FDA0003047131640000064
Figure FDA0003047131640000071
15.根据权利要求14所述的化合物，其特征在于，R37选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、酯基、酰基、羧基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基、硼酸基、硼酸酯基、磷酰基，其中，取代基选自卤素、羟基、氨基、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、氰基、酯基、酰基、羧基、酰胺基、芳基、杂芳基、磺酰基、磺酰胺基；
进一步地，R37选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、酯基、酰基、羧基、酰胺基，其中，取代基选自卤素、羟基、氨基、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、氰基、酯基、酰基、羧基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基；
更进一步地，R37选自氢、羟基、氨基、羧基、酰胺基，优选氨基、酰胺基。
16.根据权利要求8～15任一项所述的化合物，其特征在于，
R3、R4分别独立选自氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、酯基、酰基、酰胺基、磺酰基、磷酰基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基，且式VIII和IX的R3、R4均至少有一个为取代或非取代的环烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基中的一种，其中，取代基选自卤素、羟基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6杂烷基、氰基、酯基、酰胺基、芳基、杂芳基、磺酰基。
17.根据权利要求16所述的化合物，其特征在于，
R3、R4分别独立选自氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、酰基、酰胺基、磷酰基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基，且式VIII和IX的R3、R4均至少有一个为取代或非取代的环烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基中的一种，其中，取代基选自卤素、羟基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6杂烷基。
18.根据权利要求17所述的化合物，其特征在于，
R3、R4分别独立选自氢、卤素、取代或非取代的C1～C6烷基、取代或非取代的C3～C6环烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的含N杂环烷基、酰基、酰胺基、磷酰基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基，且式VIII和IX的R3、R4均至少有一个为取代或非取代的C3～C6环烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基中的一种，其中，取代基选自卤素、羟基、氨基、被卤素取代或未取代的C1～C6烷基、C1～C6杂烷基。
19.根据权利要求18任一项所述的化合物，其特征在于，
R3、R4分别独立选自氢、卤素、取代或非取代的C1～C3烷基、取代或非取代的环丙基、环戊基、取代或非取代烷氧基、取代或非取代的含N杂环烷基、酰基、酰胺基、磷酰基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基，且式VIII和IX的R3、R4均至少有一个为取代或非取代的环丙基、环戊基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基中的一种，R3、R4不同时为H。
20.根据权利要求19所述的化合物，其特征在于，
R3、R4分别独立选自氢、卤素、三氟甲基、五氟乙基、取代或非取代的环丙基、环戊基、取代或非取代的杂烷基、乙酰基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、
Figure FDA0003047131640000081
且式VIII和IX的R3、R4均至少有一个为取代或非取代的环丙基、环戊基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基中的一种，R3、R4不同时为H；
所述取代或非取代的环丙基为：
Figure FDA0003047131640000082
R31每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、取代或非取代的C1～C3烷基、取代或非取代的C1～C3烷氧基，其中，取代基选自烷基、卤素；a选自0～5的整数；
所述取代或非取代的烯基为：
Figure FDA0003047131640000083
所述取代或非取代的炔基为：
Figure FDA0003047131640000084
R32、R33、R34、R35分别独立选自氢、卤素、C1～C6的烷基。
21.根据权利要求20所述的化合物，其特征在于，
R31每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、被0～3个卤素取代或非取代的C1～C3烷基、被0～3个卤素取代或非取代的C1～C3烷氧基；a选自0～3的整数；
R32、R33、R34、R35分别独立选自氢、卤素、C1～C3的烷基。
22.根据权利要求8～21任一项所述的化合物，其特征在于，
R23、R24分别独立选自氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、烯基、炔基，其中，取代基选自氘、C1～C6烷基、C1～C6杂烷基、C3～C6环烷基、3～6元杂环烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、酰胺基；
R25、R26分别独立选自氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、硼酸基，其中，取代基选自C1～C6的烷基、C1～C6杂烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、磺酰基。
23.根据权利要求22所述的化合物，其特征在于，
R23、R24分别独立选自氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基，其中，取代基选自氘、C1～C6烷基、C1～C6杂烷基、C3～C6环烷基、3～6元杂环烷基、卤素、羟基、酰胺基；
R25、R26分别独立选自氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的杂烷基、取代或非取代的杂环烷基、羟基、硼酸基，其中，取代基选自C1～C6的烷基、C1～C6杂烷基、卤素、羟基、氨基；
所述杂烷基或杂环烷基中的杂原子为O、N、S中的一种或几种。
24.根据权利要求23所述的化合物，其特征在于，
R23、R24分别独立选自氢、卤素、取代或非取代C1～C6烷基、取代或非取代C1～C6烷氧基，其中，取代基选自氘、卤素、C1～C6烷基、C1～C6杂烷基、C3～C6环烷基、3～6元杂环烷基、酰胺基；进一步地，当取代基为氘或卤素时，氘或卤素的取代个数为0～3；
R25、R26分别独立选自氢、卤素、取代或非取代的C1～C6烷基、取代或非取代C1～C6杂烷基、羟基，其中，取代基选自C1～C6的烷基、C1～C6杂烷基、卤素、羟基、氨基。
25.根据权利要求24所述的化合物，其特征在于，
R23选自卤素、甲基、三氟甲基、取代或非取代烷氧基；进一步地，R23选自F、Cl、Br、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基，优选F、Cl、Br、三氟甲氧基，更优选F、三氟甲氧基；
R24选自卤素、取代或非取代的C1～C3烷基、CD3、取代或非取代C1～C3烷氧基；
进一步地，R24选自F、Cl、Br、甲基、CD3、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、
Figure FDA0003047131640000091
优选F、Cl、Br、甲基、CD3、甲氧基、
Figure FDA0003047131640000092
更优选F、甲基、CD3、甲氧基、
Figure FDA0003047131640000093
R25选自卤素、取代或非取代的C1～C3烷基、取代或非取代C1～C3烷氧基、羟基；进一步地，R25选自F、Cl、Br、甲基、甲氧基、羟基，优选F、Cl、Br，更优选F；
R26选自氢、卤素、取代或非取代的C1～C3烷基，进一步地，R26选自氢、F、Cl、Br、C1～C3烷基，优选氢。
26.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物结构选自如下之一：
Figure FDA0003047131640000101
Figure FDA0003047131640000111
Figure FDA0003047131640000121
Figure FDA0003047131640000131
Figure FDA0003047131640000141
Figure FDA0003047131640000151
Figure FDA0003047131640000161
27.一种药用组合物，其特征在于，该药用组合物活性成份选自权利要求1～26任一权利要求所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或共晶中的一种或两种以上的组合。
28.权利要求1～26任意一项所述化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或共晶在制备钠离子通道调节剂中的用途；进一步地，所述钠离子通道调节剂为Nav1.8抑制剂。
29.权利要求1～26任意一项所述化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或共晶在制备治疗致使Nav1.8过度表达的疾病的药物中的用途。
30.权利要求1～26任意一项所述化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或共晶在制备治疗Nav1.8过度表达所致疾病的药物中的用途。
31.权利要求1～26任意一项所述化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或共晶在制备用于治疗慢性疼痛、肠痛、神经性疼痛、肌肉骨骼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、原发性疼痛、多发性硬化症、夏-马-图三氏综合症、失禁和心律失常中的任意一种或多种疾病的药物中的用途。
32.根据权利要求31所述的用途，其特征在于，所述神经性疼痛选自疱疹后神经痛、糖尿病性神经痛、痛性HIV相关性感觉神经病、三叉神经痛、口灼伤综合症、截肢术后疼痛、幻痛、痛性神经瘤、创伤性神经瘤、Morton神经瘤、神经挤压损伤、脊管狭窄、腕管综合症、神经根痛、坐骨神经痛、神经撕脱伤、臂丛撕脱伤、复杂性区域疼痛综合症、药物疗法引起的神经痛、癌症化学疗法引起的神经痛、抗逆转录病毒疗法引起的神经痛、脊髓损伤后疼痛、原发性小纤维神经病、原发性感觉神经病、三叉自主神经性头痛中的一种或几种；
所述肌肉骨骼痛选自骨关节炎疼痛、背痛、冷痛、烧伤疼痛、牙痛中的一种或几种；
所述炎性疼痛痛选自类风湿性关节炎疼痛和/或外阴痛；
所述原发性疼痛选自纤维肌痛。
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