CN114432506A - 一种两性离子功能化生物材料、其制备方法及应用 - Google Patents

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CN114432506A CN202210231786.2A CN202210231786A CN114432506A CN 114432506 A CN114432506 A CN 114432506A CN 202210231786 A CN202210231786 A CN 202210231786A CN 114432506 A CN114432506 A CN 114432506A
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Abstract

本发明公开了一种两性离子功能化生物材料、其制备方法及应用，生物材料技术领域。一种两性离子功能化生物材料的制备方法包括：将具有聚胺‑酚涂层的基材与同时含有碳碳双键和羧基的化合物反应，以在基材表面形成含有碳碳双键的聚胺‑酚涂层；利用含有碳碳双键的聚胺‑酚涂层与含有碳碳双键的两性离子化合物反应，以在基材表面形成两性离子功能化的聚胺‑酚涂层。利用碳碳双键的聚合形成具有一定空间结构和多功能的大分子聚合物长链，亲水端暴露在外侧使亲水性增加，分子间聚集程度增大，进而逐渐沉积在材料表面形成稳固的涂层，制备得到具有多种生物功能的材料，如超亲水、抗凝、抗菌等。

Description

一种两性离子功能化生物材料、其制备方法及应用
技术领域
本发明涉及生物材料技术领域，具体而言，涉及一种两性离子功能化生物材料、其制备方法及应用。
背景技术
血液接触类生物材料是一种较为广泛使用的临床植入性材料，其可以对生物体进行诊断、治疗、修复坏损组织和器官或增进其功能。虽然血液接触类材料有着良好的应用前景，但在临床实际应用中，这些医用装置往往直接或间接地导致凝血或感染，这使得其在临床使用上受到一定限制。例如血液接触类/介入器械及体外血液循环设备等，其在临床应用时经常发生血栓栓塞、细菌感染、局部组织破损等并发症，这些并发症不仅会降低治疗效率，缩短器械正常的使用寿命，还会对患者造成极大的损害。
目前，临床上为了解决凝血和感染问题，主要是通过***给药的方式进行抗生素、抗凝药物、抑制细菌感染药物的辅助治疗。但人体长期使用上述药物会引发一系列副作用，造成持久性的伤害，例如抗生素耐药性、血小板减少症、细菌耐药性、组织损坏及出血等。总之，生物材料经过长足发展，已进入崭新的阶段，多样化的功能需求和临床实践要求生物材料在满足生物相容性的同时需要具备多种生物学功能。
现阶段利用各种物理和化学方法对材料进行表面改性来提高材料血液相容性的策略主要有零界面表面张力、零界面自由能、负电荷表面、流动性亲水表面、微相分离结构、肝素化表面、生物化表面等。然而以上大多数表面改性策略普遍存在制备工艺复杂、表面预处理繁琐、易制毒易制爆化学试剂危害等问题。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种两性离子功能化生物材料及其制备方法，旨在将两性离子引入材料表面，实现材料的多种生物功能，如超亲水、抗凝、抗菌等。
本发明的第二目的在于提供两性离子功能化生物材料在制备血液介入器械或体外血液循环设备中的应用。
本发明是这样实现的：
第一方面，本发明提供一种两性离子功能化生物材料的制备方法，包括：
将具有聚胺-酚涂层的基材与同时含有碳碳双键和羧基的化合物反应，以在基材表面形成含有碳碳双键的聚胺-酚涂层；
利用含有碳碳双键的聚胺-酚涂层与含有碳碳双键的两性离子化合物反应，以在基材表面形成两性离子功能化的聚胺-酚涂层。
第二方面，本发明提供一种两性离子功能化生物材料，通过前述实施方式中任一项的制备方法制备而得。
第三方面，本发明提供前述实施方式的两性离子功能化生物材料在制备血液介入器械或体外血液循环设备中的应用。
本发明具有以下有益效果：通过在具有聚胺-酚涂层的基材上引入碳碳双键，然后再与含有碳碳双键的两性离子化合物反应，利用碳碳双键的聚合形成具有一定空间结构和多功能的大分子聚合物长链，亲水端暴露在外侧使亲水性增加，分子间聚集程度增大，进而逐渐沉积在材料表面形成稳固的涂层，制备得到具有多种生物功能的材料，如超亲水、抗凝、抗菌等。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为未改性硅橡胶涂层(SR)、聚胺-酚涂层(PCPA)、含有碳碳双键的聚胺-酚涂层(E-PCPA)、两性离子功能化的聚胺-酚涂层(MPC)的抗菌效果图；
图2为未改性硅橡胶涂层(SR)、聚胺-酚涂层(PCPA)、含有碳碳双键的聚胺-酚涂层(E-PCPA)、两性离子功能化的聚胺-酚涂层(MPC)的半体内动物实验图；
图3为两性离子2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱(MPC)接枝浓度分别为25mg/mL、100mg/mL的材料表面水接触角示意图；
图4为两性离子2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱(MPC)接枝浓度分别为50mg/mL、100mg/mL的材料表面水接触角示意图；
图5为两性离子2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱(MPC)接枝时间分别为12h、24h的材料表面水接触角示意图；
图6为两性离子2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱(MPC)接枝浓度分别为5mg/mL、100mg/mL的材料表面水接触角示意图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明实施例提供一种两性离子功能化生物材料的制备方法，包括：
S1、聚胺-酚涂层的制备
聚胺-酚涂层的制备过程包括：将同时含有羧基和酚羟基的生物功能分子进行羧基活化之后与富含胺基的水溶性聚合物反应，经透析之后得到聚胺-酚溶液；将基材置于聚胺-酚溶液中反应，以在基材表面形成聚-胺酚涂层。
其中，将生物功能分子进行羧基活化的过程包括：将生物功能分子与EDC和NHS混合，在pH值为5-7、30-45℃的条件下孵育0.5-1小时；优选地，孵育时间为30-60min，EDC与生物功能分子中羧基含量的摩尔比为0.5-10:1，NHS与生物功能分子中羧基含量的摩尔比为0.5-10:1。利用EDC和NHS在弱酸性条件下可以对生物功能分子中的羧基进行活化，以促进后续的酰胺化反应的进行，EDC和NHS的用量根据生物功能分子中的羧基含量而定。
具体地，EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)是一种可溶于水的碳二亚胺，在酰胺合成中用作羧基的活化剂，常常和NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)一起使用，而NHS的加入可生成稳定的中间体以提高偶联效率。
其中，聚胺-酚溶液的制备过程中，控制生物功能分子与富含胺基的水溶性聚合物反应温度为4-10℃，反应时间为12-24h，反应完成之后透析48-72h，以去除小分子。利用生物功能分子上的羧基与胺基进行酰胺化反应形成聚胺-酚，反应温度和时间控制在上述范围内为宜，以促进酰胺化反应的进行。
进一步地，在酰胺化反应体系中，生物功能分子的浓度为0.1-10mg/mL，富含胺基的水溶性聚合物的浓度为0.01-10mg/mL；优选地，在反应体系中，生物功能分子的浓度为0.5-5mg/mL，富含胺基的水溶性聚合物的浓度为0.01-1mg/mL。通过进一步控制生物功能分子的浓度和富含胺基的水溶性聚合物的浓度，以促进酰胺化反应的进行。
具体地，生物功能分子、富含胺基的水溶性聚合物的浓度是指反应体系中的浓度，即原料混合之后形成的混合溶液中的浓度。
进一步地，生物功能分子选自3,4-二羟基苯基丙酸、二氢咖啡酸乙酯、3,4,5-三羟基苯甲酸、咖啡酸、咖啡酸甲酯、咖啡酰酒石酸、2,3-二羟基苯丙氨酸、5-O-咖啡酰莽草酸、绿原酸、隐绿原酸、异绿原酸A、异绿原酸B、L-DOPA、花葵素、矢车菊素、没食子酸、(-)-表儿茶素、(-)-表没食子儿茶素、(-)-表没食子儿茶素3-没食子酸酯、异槲皮素、丹酚酸、迷迭香酸、单宁酸等物质中的至少一种。具体地，生物功能分子的种类不限于以上几种，还包括了以上原料所产生的衍生物，可以为一种也可以为几种。
进一步地，富含胺基的水溶性聚合物选自聚烯丙胺及其盐酸盐、聚烯丙基肼、聚赖氨酸、聚乙烯亚胺及其衍生物、聚丙烯酰胺、3-吡咯啉、己二胺、乙二胺、壳聚糖和巴豆胺中的至少一种。富含胺基的水溶性聚合物的种类也不限于以上几种，其原料可以为一种也可以为多种形成的混合物。
进一步地，基材选自金属材料、无机非金属材料和高分子材料中的至少一种，基材的种类可以根据材料的应用进行选择。具体地，基材选自不锈钢、钢、纯钛、钛合金、铁、TiO2、Si、SiO2、PVC、硅橡胶和金属氧化物中的至少一种，可以为一种或几种。
其中，聚胺-酚涂层的制备是将基材置于聚胺-酚溶液中，在pH值为8-11的条件下反应，控制反应温度为25-45℃，反应时间为12-36h。将基材置于聚胺-酚溶液和碱性溶液中进行反应，以利用酚羟基的粘附性可以在基底材料表面进行较牢固的粘附。
在一些实施例中，在反应完成之后将基材进行清洗干燥，再置于聚胺-酚溶液中重复反应1-3次。具体地，清洗可以去除表面残留的颗粒和溶液，干燥可以采用氮气吹干。
S2、含有碳碳双键的聚胺-酚涂层的制备
将具有聚胺-酚涂层的基材与同时含有碳碳双键和羧基的化合物反应，以在基材表面形成含有碳碳双键的聚胺-酚涂层，利用羧基和聚胺-酚涂层上的胺基进行酰胺化反应，将碳碳双键引入聚胺-酚涂层上。
在实际操作过程中，先将同时含有碳碳双键和羧基的化合物溶解之后，在pH值为6.21-8.21的条件下与基材上的聚胺-酚涂层反应，控制反应温度为25-37℃，反应时间为6-24h。具体地，用于溶解同时含有碳碳双键和羧基的化合物的溶剂可以为二甲基亚砜(DMSO)，也可以为其他有机溶剂，在此不做限定。
在优选的实施例中，同时含有碳碳双键和羧基的化合物与聚胺-酚涂层的反应温度为30-37℃，反应时间为6-12h，同时含有碳碳双键和羧基的化合物在反应体系中的浓度为0.5-10mg/mL。可以采用PBS缓冲溶液调节反应pH值，通过优化反应条件以促进酰胺化反应，增加碳碳双键的引入量。
为进一步提升碳碳双键的引入量，在反应完成之后将材料吹干，并重复反应1-3次。
在一些实施例中，同时含有碳碳双键和羧基的化合物为酯类物质，如可以为NHS化酯类物质，以赋予材料多功能的特性。
在优选的实施例中，同时含有碳碳双键和羧基的化合物选自甲基丙烯酸N-羟琥珀酸亚胺酯、丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯和丙烯酸酯PEG-N羟基琥珀酰亚胺酯中的至少一种，可以为一种或几种。
S3、两性离子功能化的聚胺-酚涂层的制备
利用含有碳碳双键的聚胺-酚涂层与含有碳碳双键的两性离子化合物反应，以在基材表面形成两性离子功能化的聚胺-酚涂层。在实际操作过程中，形成两性离子功能化的聚胺-酚涂层的过程包括：将含有碳碳双键的聚胺-酚涂层上的碳碳双键进行活化之后，与引发剂、促引发剂和两性离子化合物形成的混合溶液反应12-36h。
需要说明的是，在引入两性离子化合物的过程中加入了引发剂和促引发剂，先将预处理的涂层表面的碳碳双键活化，再加入两性离子化合物，其同样含有碳碳双键，与活化的双键进行聚合形成具备一定空间结构和多种功能的大分子聚合物长链，亲水端暴露在外侧使表面亲水性增加，分子间聚集程度增大，进而逐渐沉积在材料表面形成稳固的涂层。
在可选的实施方式中，将碳碳双键进行活化的过程包括：将引发剂和促引发剂混合，并与含有碳碳双键的聚胺-酚涂层接触反应5-20min，反应温度为20-30℃；优选地，将碳碳双键进行活化的反应时间为10-20min，反应温度为23-27℃。通过先将涂层中的碳碳双键进行活化，以促进后续与两性离子化合物进行聚合反应。
在优选的实施例中，与两性离子化合物的反应时间为24-36h，两性离子化合物在反应体系中的浓度为50-200mg/mL，且反应过程在无氧的条件下进行，以防止氧化。反应完成之后进行吹干，以得到洁净的产品。
优选地，两性离子化合物选自2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱、甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵、丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵、2-丙烯酰氨基-2-甲基丙烷磺酸、甲基丙烯酰乙基磺基甜菜碱和3-[[2-(甲基丙烯酰氧)乙基]二甲基铵]丙酸酯中的至少一种，可以为一种或几种形成的混合物。
在一些实施例中，在形成两性离子功能化的聚胺-酚涂层的过程中所采用的引发剂均选自过硫酸钠、过硫酸铵和过硫酸钾中的至少一种，且引发剂在反应体系溶液中浓度为1-10mg/mL。引发剂的种类可以选择以上几种，可以为一种或几种形成的混合物，通过控制引发剂的用量提升对碳碳双键的活化效果。
在一些实施例中，在形成两性离子功能化的聚胺-酚涂层的过程中所采用的促引发剂均选自N,N,N",N"-四甲基二乙胺、辛酸钴、环烷酸钴和叔胺中的至少一种，且促引发剂在反应体系溶液中的浓度为0.1-10μL/mL。促引发剂的种类可以选择以上几种，可以为一种或几种形成的混合物，通过控制促引发剂的用量提升对碳碳双键的活化效果。
本发明实施例提供一种两性离子功能化生物材料，通过上述制备方法制备而得，具有超亲水、抗凝、抗菌等多方面的性能。该两性离子功能化生物材料可以进一步制备形成血液介入器械或体外血液循环设备，具有很好的应用前景。
需要说明的是，本发明实施例所提供的两性离子功能化生物材料中的涂层易于沉积、强度大、粘附力强、致密性高，可广泛适用于各种材料。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实例提供一种聚胺-酚涂层的制备方法，其原理为：首先用EDC、NHS将3,4-二羟基苯基丙酸(HCA)羧基活化，然后加入聚烯丙胺，经过酰胺化反应后得到聚胺-酚溶液，再结合3,4-二羟基苯基丙酸本身的酚羟基黏附性能使得基底材料获得该涂层。
具体步骤如下：
A.称取135mg EDC、62mg NHS和70mg HCA粉末，混合均匀后加入100mL pH为5.6的无氧MES缓冲溶液，在37℃的条件下孵育40分钟后加入0.5mL聚烯丙胺原液，混合均匀后继续通N2，在8℃条件下反应24小时。
B.将A中的反应液取出，置于7000Da的透析袋中透析48小时，每隔6～8小时换一次水，得到聚胺-酚溶液。
C.在洁净硅橡胶表面加入等体积的聚胺-酚溶液和10mg/mL氢氧化钠溶液，在37℃的条件下反应24小时。洗净除去表面残留的溶液或颗粒，用氮气吹干，重复三次，获得聚胺-酚涂层。
实施例2
本实例提供一种聚胺-酚涂层的制备方法，其原理为：首先用EDC、NHS将3,4,5-三羟基苯甲酸羧基活化，然后加入聚烯丙胺，经过酰胺化反应后得到聚胺-酚溶液，再结合3,4,5-三羟基苯甲酸本身的酚羟基黏附性能使得基底材料获得该涂层。
具体步骤如下：
A.称取135mg EDC、62mg NHS和65.3mg 3,4,5-三羟基苯甲酸粉末，混合均匀后加入100mL pH为5.6的无氧MES缓冲溶液，在37℃的条件下孵育30分钟后加入0.5mL聚烯丙胺原液，混合均匀后继续通N2，在8℃条件下反应24小时。
B.将A中的反应液取出，置于7000Da的透析袋中透析48小时，每隔6～8小时换一次水，得到聚胺-酚溶液。
C.在洁净硅橡胶表面加入等体积的聚胺-酚溶液和10mg/mL氢氧化钠溶液，在37℃的条件下反应24小时。洗净除去表面残留的溶液或颗粒，用氮气吹干，重复三次，获得聚胺-酚涂层。
实施例3
本实例提供一种聚胺-酚涂层的制备方法，其原理为：首先用EDC、NHS将咖啡酸羧基活化，然后加入聚烯丙胺，经过酰胺化反应后得到聚胺-酚溶液，再结合咖啡酸本身的酚羟基黏附性能使得基底材料获得该涂层。
具体步骤如下：
A.称取135mg EDC、62mg NHS和69.2mg咖啡酸粉末，混合均匀后加入100mL pH为5.6的无氧MES缓冲溶液，在37℃的条件下孵育45分钟后加入0.5mL聚烯丙胺原液，混合均匀后继续通N2，在8℃条件下反应24小时。
B.将A中的反应液取出，置于7000Da的透析袋中透析48小时，每隔6～8小时换一次水，得到聚胺-酚溶液。
C.在洁净硅橡胶表面加入等体积的聚胺-酚溶液和10mg/mL氢氧化钠溶液，在37℃的条件下反应24小时。洗净除去表面残留的溶液或颗粒，用氮气吹干，重复三次，获得聚胺-酚涂层。
实施例4
本实例提供一种聚胺-酚涂层的制备方法，其原理为：首先用EDC、NHS将3,4-二羟基苯基丙酸(HCA)羧基活化，然后加入聚烯丙肼，经过酰胺化反应后得到聚胺-酚溶液，再结合3,4-二羟基苯基丙酸本身的酚羟基黏附性能使得基底材料获得该涂层。
具体步骤如下：
A.称取135mg EDC、62mg NHS和70mg HCA粉末，混合均匀后加入100mL pH为5.6的无氧MES缓冲溶液，在37℃的条件下孵育45分钟后加入63mg聚烯丙肼粉末，混合均匀后继续通N2，在8℃条件下反应24小时。
B.将A中的反应液取出，置于7000Da的透析袋中透析48小时，每隔6～8小时换一次水，得到聚胺-酚溶液。
C.在洁净硅橡胶表面加入等体积的聚胺-酚溶液和10mg/mL氢氧化钠溶液，在37℃的条件下反应24小时。洗净除去表面残留的溶液或颗粒，用氮气吹干，重复三次，获得聚胺-酚涂层。
实施例5
本实例提供一种聚胺-酚涂层的制备方法，其原理为：首先用EDC、NHS将3,4-二羟基苯基丙酸(HCA)羧基活化，然后加入巴豆胺，经过酰胺化反应后得到聚胺-酚溶液，再结合3,4-二羟基苯基丙酸本身的酚羟基黏附性能使得基底材料获得该涂层。
具体步骤如下：
A.称取135mg EDC、62mg NHS和70mg HCA粉末，混合均匀后加入100mL pH为5.6的无氧MES缓冲溶液，在37℃的条件下孵育45分钟后加入62.2mg巴豆胺粉末，混合均匀后继续通N2，在8℃条件下反应24小时。
B.将A中的反应液取出，置于7000Da的透析袋中透析48小时，每隔6～8小时换一次水，得到聚胺-酚溶液。
C.在洁净硅橡胶表面加入等体积的聚胺-酚溶液和10mg/mL氢氧化钠溶液，在37℃的条件下反应24小时。洗净除去表面残留的溶液或颗粒，用氮气吹干，重复三次，获得聚胺-酚涂层。
实施例6
本实例提供一种含碳碳双键的聚胺-酚涂层的制备方法，其原理为：首先用EDC、NHS将3,4-二羟基苯基丙酸(HCA)羧基活化，然后加入聚烯丙胺，经过酰胺化反应后得到聚胺-酚溶液，再结合3,4-二羟基苯基丙酸本身的酚羟基黏附性能使得基底材料获得聚胺-酚涂层。进一步加入丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯溶液，浸泡得到含碳碳双键的聚胺-酚涂层。
具体步骤如下：
A.称取135mg EDC、62mg NHS和70mg HCA粉末，混合均匀后加入100mL pH为5.6的无氧MES缓冲溶液，在37℃的条件下孵育45分钟后加入0.5mL聚烯丙胺原液，混合均匀后继续通N2，在8℃条件下反应24小时。
B.将A中的反应液取出，置于7000Da的透析袋中透析48小时，每隔6～8小时换一次水，得到聚胺-酚溶液。
C.在洁净硅橡胶表面加入等体积的聚胺-酚溶液和10mg/mL氢氧化钠溶液，在37℃的条件下反应24小时。洗净除去表面残留的溶液或颗粒，用氮气吹干，重复三次，获得聚胺-酚涂层。
D.将丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯用DMSO溶解，再加入PBS缓冲液混合均匀得到浓度为3mg/mL的丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯溶液。
E.将上述丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯溶液加入到C中聚胺-酚涂层上，在37℃条件下反应12小时。洗净除去表面残留的溶液或颗粒，用氮气吹干，重复两次，获得含碳碳双键的聚胺-酚涂层。
实施例7
本实例提供一种含碳碳双键的聚胺-酚涂层的制备方法，其原理为：首先用EDC、NHS将3,4-二羟基苯基丙酸(HCA)羧基活化，然后加入聚烯丙胺，经过酰胺化反应后得到聚胺-酚溶液，再结合3,4-二羟基苯基丙酸本身的酚羟基黏附性能使得基底材料获得聚胺-酚涂层。进一步加入甲基丙烯酸N-羟琥珀酸亚胺酯溶液，浸泡得到含碳碳双键的聚胺-酚涂层。具体步骤如下：
A.称取135mg EDC、62mg NHS和70mg HCA粉末，混合均匀后加入100mL pH为5.6的无氧MES缓冲溶液，在37℃的条件下孵育45分钟后加入0.5mL聚烯丙胺原液，混合均匀后继续通N2，在8℃条件下反应24小时。
B.将A中的反应液取出，置于7000Da的透析袋中透析48小时，每隔6～8小时换一次水，得到聚胺-酚溶液。
C.在洁净硅橡胶表面加入等体积的聚胺-酚溶液和10mg/mL氢氧化钠溶液，在37℃的条件下反应24小时。洗净除去表面残留的溶液或颗粒，用氮气吹干，重复三次，获得聚胺-酚涂层。
D.将甲基丙烯酸N-羟琥珀酸亚胺酯用DMSO溶解，再加入PBS缓冲液混合均匀得到浓度为3mg/mL的丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯溶液。
E.将上述甲基丙烯酸N-羟琥珀酸亚胺酯溶液加入到C中聚胺-酚涂层上，在37℃条件下反应12小时。洗净除去表面残留的溶液或颗粒，用氮气吹干，重复三次，获得含碳碳双键的聚胺-酚涂层。
实施例8
本实例提供一种两性离子功能化生物材料的制备方法，其原理为：首先用EDC、NHS将3,4-二羟基苯基丙酸(HCA)羧基活化，然后加入聚烯丙胺，经过酰胺化反应后得到聚胺-酚溶液，结合3,4-二羟基苯基丙酸本身的酚羟基黏附性能使得基底材料获得聚胺-酚涂层。再加入丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯溶液，浸泡得到含碳碳双键的聚胺-酚涂层。进一步，先用TEMED和NaS2O8混合液活化涂层上的碳碳双键，再加入2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱(MPC)水溶液通过双键聚合得到两性离子功能化的聚胺-酚涂层。
具体步骤如下：
A.称取135mg EDC、62mg NHS和70mg HCA粉末，混合均匀后加入100mL pH为5.6的无氧MES缓冲溶液，在37℃的条件下孵育45分钟后加入0.5mL聚烯丙胺原液，混合均匀后继续通N2，在8℃条件下反应24小时。
B.将A中的反应液取出，置于7000Da的透析袋中透析48小时，每隔6～8小时换一次水，得到聚胺-酚溶液。
C.在洁净硅橡胶表面加入等体积的聚胺-酚溶液和10mg/mL氢氧化钠溶液，在37℃的条件下反应24小时。洗净除去表面残留的溶液或颗粒，用氮气吹干，重复三次，获得聚胺-酚涂层。
D.将丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯用DMSO溶解，再加入PBS缓冲液混合均匀得到浓度为3mg/mL的丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯溶液。
E.将上述丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯溶液加入到C中聚胺-酚涂层上，在37℃条件下反应12小时。洗净除去表面残留的溶液或颗粒，用氮气吹干，重复三次，获得含碳碳双键的聚胺-酚涂层。
F.配制10mg/mL的NaS2O8和4μL/mL的TEMED混合液，加入到E中的涂层表面，在无氧的环境下活化双键10分钟。再加入100mg/mL的MPC水溶液，同样在无氧的环境下反应24小时，通过双键聚合形成两性离子功能化的聚胺-酚涂层。
实施例9
本实例提供一种两性离子功能化生物材料的制备方法，其原理为：首先用EDC、NHS将3,4-二羟基苯基丙酸(HCA)羧基活化，然后加入聚烯丙胺，经过酰胺化反应后得到聚胺-酚溶液，结合3,4-二羟基苯基丙酸本身的酚羟基黏附性能使得基底材料获得聚胺-酚涂层。再加入丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯溶液，浸泡得到含碳碳双键的聚胺-酚涂层。进一步，先用TEMED和NaS2O8混合液活化涂层上的碳碳双键，再加入2-丙烯酰氨基-2-甲基丙烷磺酸(AMPS)水溶液通过双键聚合得到两性离子功能化的聚胺-酚涂层。
具体步骤如下：
A.称取135mg EDC、62mg NHS和70mg HCA粉末，混合均匀后加入100mL pH为5.6的无氧MES缓冲溶液，在37℃的条件下孵育45分钟后加入0.5mL聚烯丙胺原液，混合均匀后继续通N2，在4℃条件下反应24小时。
B.将A中的反应液取出，置于7000Da的透析袋中透析48小时，每隔6～8小时换一次水，得到聚胺-酚溶液。
C.在洁净硅橡胶表面加入等体积的聚胺-酚溶液和10mg/mL氢氧化钠溶液，在37℃的条件下反应24小时。洗净除去表面残留的溶液或颗粒，用氮气吹干，重复三次，获得聚胺-酚涂层。
D.将丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯用DMSO溶解，再加入PBS缓冲液混合均匀得到浓度为3mg/mL的丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯溶液。
E.将上述丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯溶液加入到C中聚胺-酚涂层上，在37℃条件下反应12小时。洗净除去表面残留的溶液或颗粒，用氮气吹干，重复三次，获得含碳碳双键的聚胺-酚涂层。
F.配制10mg/mL的NaS2O8和4μL/mL的TEMED混合液，加入到E中的涂层表面，在无氧的环境下活化双键10分钟。再加入100mg/mL的AMPS水溶液，同样在无氧的环境下反应24小时，通过双键聚合形成两性离子功能化的聚胺-酚涂层。
实施例10
本实例提供一种两性离子功能化生物材料的制备方法，其原理为：首先用EDC、NHS将3,4-二羟基苯基丙酸(HCA)羧基活化，然后加入聚烯丙胺，经过酰胺化反应后得到聚胺-酚溶液，结合3,4-二羟基苯基丙酸本身的酚羟基黏附性能使得基底材料获得聚胺-酚涂层。再加入丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯溶液，浸泡得到含碳碳双键的聚胺-酚涂层。进一步，先用TEMED和NaS2O8混合液活化涂层上的碳碳双键，再加入甲基丙烯酰乙基磺基甜菜碱(SBMA)水溶液通过双键聚合得到两性离子功能化的聚胺-酚涂层。具体步骤如下：
A.称取135mg EDC、62mg NHS和70mg HCA粉末，混合均匀后加入100mL pH为5.6的无氧MES缓冲溶液，在37℃的条件下孵育45分钟后加入0.5mL聚烯丙胺原液，混合均匀后继续通N2，在10℃条件下反应24小时。
B.将A中的反应液取出，置于7000Da的透析袋中透析48小时，每隔6～8小时换一次水，得到聚胺-酚溶液。
C.在洁净硅橡胶表面加入等体积的聚胺-酚溶液和10mg/mL氢氧化钠溶液，在37℃的条件下反应24小时。洗净除去表面残留的溶液或颗粒，用氮气吹干，重复三次，获得聚胺-酚涂层。
D.将丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯用DMSO溶解，再加入PBS缓冲液混合均匀得到浓度为3mg/mL的丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯溶液。
E.将上述丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯溶液加入到C中聚胺-酚涂层上，在37℃条件下反应12小时。洗净除去表面残留的溶液或颗粒，用氮气吹干，重复三次，获得含碳碳双键的聚胺-酚涂层。
F.配制10mg/mL的NaS2O8和4μL/mL的TEMED混合液，加入到E中的涂层表面，在无氧的环境下活化双键15分钟。再加入100mg/mL的SBMA水溶液，同样在无氧的环境下反应24小时，通过双键聚合形成两性离子功能化的聚胺-酚涂层。
实施例11
本实例提供一种两性离子功能化生物材料的制备方法，其原理为：首先用EDC、NHS将3,4-二羟基苯基丙酸(HCA)羧基活化，然后加入聚烯丙胺，经过酰胺化反应后得到聚胺-酚溶液，结合3,4-二羟基苯基丙酸本身的酚羟基黏附性能使得基底材料获得聚胺-酚涂层。再加入丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯溶液，浸泡得到含碳碳双键的聚胺-酚涂层。进一步，先用TEMED和NaS2O8混合液活化涂层上的碳碳双键，再加入3-[[2-(甲基丙烯酰氧)乙基]二甲基铵]丙酸酯(CBMA)水溶液通过双键聚合得到两性离子功能化的聚胺-酚涂层。
具体步骤如下：
A.称取135mg EDC、62mg NHS和70mg HCA粉末，混合均匀后加入100mL pH为5.6的无氧MES缓冲溶液，在37℃的条件下孵育45分钟后加入0.5mL聚烯丙胺原液，混合均匀后继续通N2反应24小时。
B.将A中的反应液取出，置于7000Da的透析袋中透析48小时，每隔6～8小时换一次水，得到聚胺-酚溶液。
C.在洁净硅橡胶表面加入等体积的聚胺-酚溶液和10mg/mL氢氧化钠溶液，在37℃的条件下反应24小时。洗净除去表面残留的溶液或颗粒，用氮气吹干，重复三次，获得聚胺-酚涂层。
D.将丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯用DMSO溶解，再加入PBS缓冲液混合均匀得到浓度为3mg/mL的丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯溶液。
E.将上述丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯溶液加入到C中聚胺-酚涂层上，在37℃条件下反应12小时。洗净除去表面残留的溶液或颗粒，用氮气吹干，重复三次，获得含碳碳双键的聚胺-酚涂层。
F.配制10mg/mL的NaS2O8和4μL/mL的TEMED混合液，加入到E中的涂层表面，在无氧的环境下活化双键20分钟。再加入100mg/mL的CBMA水溶液，同样在无氧的环境下反应24小时，通过双键聚合形成两性离子功能化的聚胺-酚涂层。
实施例12
与实施例8的区别仅在于：MPC水溶液的浓度为50mg/mL。
实施例13
与实施例8的区别仅在于：接枝MPC的反应时间为12h。
对比例1
与实施例8的区别仅在于：MPC水溶液的浓度为25mg/mL。
对比例2
与实施例8的区别仅在于：MPC水溶液的浓度为5mg/mL。
试验例1
对实验例8制备得到的两性离子功能化生物材料进行细菌实验。
实验样品的制备：实验样品的制备方法和条件与实施例8相同，由上述制备方法制得导管样品。
实验样品的编号如下：SR、PCPA、E-PCPA、MPC。
菌种：革兰氏阳性菌(表皮葡萄球菌S.epidermidis)和革兰氏阴性菌(大肠杆菌E.coli)。
具体过程如下：
(1)活化细菌：将固体培养基倒入细菌培养皿后照紫外10分钟，通风5分钟。用注射器抽取5mL生理盐水置于细胞瓶中稀释菌种。用接种环从细菌菌种中取一环放入装有5mL生理盐水的细胞瓶中。待细菌分布均匀后，用接种环蘸取一环菌液，采用划线法在固体培养基上划线，结束后将固体培养基倒置，放入37℃孵箱中孵育24小时。
(2)摇菌：取5mL液体培养基置于细胞瓶中。待液体培养基放凉之后，用接种环从活化细菌的固体培养基中挑取一环较小的细菌，放入液体培养基中摇匀，结束后将细胞培养瓶放入37℃孵箱孵育24h。
(3)接种细菌：将0.5mL液体培养基注入500mL生理盐水中，取其9mL加入离心管中。大肠杆菌稀释109倍，表皮葡萄球菌稀释105倍。往第一个离心管用巴氏管加入1mL菌液，吹打均匀后，取第一个离心管中菌液1mL加入第二个离心管中，吹打均匀。依次稀释。取最后稀释好的菌液100μL接种到样品表面。将种好细菌的孔板放入37℃孵箱孵育24h。
(4)涂板：每个样品加入1mL生理盐水，用1mL移液枪吹打细菌，再往每个培养皿加20-50μL菌液，做好标记，涂板之后倒置，放入孵箱培养24小时。
(5)计数：(4)中培养24小时之后从孵箱取出，拍照计数。参见图1。
根据图1可知，没有改性的硅橡胶(SR)和聚胺-酚涂层(PCPA)无论是大肠杆菌还是表皮葡萄球菌数量都较多，含碳碳双键的聚胺-酚涂层(E-PCPA)和两性离子修饰的涂层样品(MPC)细菌数量与前两者相比很少。可见，两性离子的亲水性和超润滑性能赋予了样品优异的抗菌功能。
试验例2
对实验例8制备得到的两性离子功能化生物材料进行半体内动物实验。
实验样品的制备：实验样品的制备方法和条件与实施例8相同，由上述制备方法制得导管样品。
实验样品的编号如下：SR、PCPA、E-PCPA、MPC。
具体过程如下：
(1)将上述四组样品与半体内循环导管装置连接并组装牢固，向其一端注入生理盐水，轻弹样品管与三通管连接处以确保气泡完全排出，并在两端用止血钳夹住。
(2)耳缘注射30mg/ml的戊巴比妥钠溶液麻醉新西兰大白兔，划开颈部皮肤并小心剥离出兔左颈静脉和右颈动脉，使血管裸露并固定。
(3)取出用肝素浸泡的留置针并穿刺***兔颈动脉和颈静脉，随后将组装好的样品导管分别与兔颈动脉和静脉相接。取下止血钳后，使血液回流心脏形成半体内血液循环回路。并记录实验开始时间。在实验过程中不断观察导管中血液颜色的变化，并每隔30分钟进行一次检流，检查导管是否堵塞。
(4)循环2～4h后实验停止，取下导管，并用生理盐水冲洗。待样品干燥后拍摄样品照片和导管横截面，参见图2，通过实验导管的横截面图片评价抗凝血功能。
根据图2可知，没有改性的硅橡胶导管(SR)和聚胺-酚涂层导管(PCPA)几乎完全堵塞，含碳碳双键的聚胺-酚涂层导管(E-PCPA)部分堵塞，而两性离子修饰的导管样品(MPC)几乎未堵塞，证明了两性离子的亲水性和超润滑性能赋予了样品优异的抗凝血功能。
试验例3
测试实施例8、实施例12、和对比例1中得到产品的亲水性，结果如图3和图4所示。
根据图3和图4可知，当两性离子2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱(MPC)接枝浓度为25mg/mL时，材料表面水接触角为42°±3°，接枝浓度为50mg/mL时水接触角为26±3，接枝浓度为100mg/mL时水接触角为8°±3°，因此证明实施例8中MPC接枝浓度为100mg/mL时其亲水性更显著。
测试实施例8和实施例13中得到产品的亲水性，并进行对比，结果如图5所示。从图中可以看出，12h水接触角在15±3°，实施例8效果更为理想。
测试实施例8和对比例2中得到产品的亲水性，并进行对比，结果如图6所示。从图中可以看出，MPC接枝浓度为5mg/mL时，改性样水接触角为70±3°与实施例8的亲水性相差较大。
以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种两性离子功能化生物材料的制备方法，其特征在于，包括：
将具有聚胺-酚涂层的基材与同时含有碳碳双键和羧基的化合物反应，以在基材表面形成含有碳碳双键的聚胺-酚涂层；
利用所述含有碳碳双键的聚胺-酚涂层与含有碳碳双键的两性离子化合物反应，以在基材表面形成两性离子功能化的聚胺-酚涂层。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，先将所述同时含有碳碳双键和羧基的化合物溶解之后，在pH值为6.21-8.21的条件下与基材上的所述聚胺-酚涂层反应，控制反应温度为25-37℃，反应时间为6-24h；
优选地，所述同时含有碳碳双键和羧基的化合物与所述聚胺-酚涂层的反应温度为30-37℃，反应时间为6-12h；
优选地，采用PBS缓冲溶液调节反应pH值；
优选地，在反应完成之后将材料吹干，并重复反应1-3次。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述同时含有碳碳双键和羧基的化合物为酯类物质；
优选地，所述同时含有碳碳双键和羧基的化合物选自甲基丙烯酸N-羟琥珀酸亚胺酯、丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯和丙烯酸酯PEG-N羟基琥珀酰亚胺酯中的至少一种；
优选地，所述同时含有碳碳双键和羧基的化合物在反应体系中的浓度为0.5-10mg/mL。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，形成所述两性离子功能化的聚胺-酚涂层的过程包括：将所述含有碳碳双键的聚胺-酚涂层上的碳碳双键进行活化之后，与引发剂、促引发剂和所述两性离子化合物形成的混合溶液反应12-36h；
优选地，反应时间为24-36h，且反应过程在无氧的条件下进行；
优选地，所述两性离子化合物选自2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱、甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵、丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵、2-丙烯酰氨基-2-甲基丙烷磺酸、甲基丙烯酰乙基磺基甜菜碱和3-[[2-(甲基丙烯酰氧)乙基]二甲基铵]丙酸酯中的至少一种；
优选地，所述两性离子化合物在反应体系中的浓度为50-200mg/mL；
优选地，反应完成之后进行吹干。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，将碳碳双键进行活化的过程包括：将引发剂和促引发剂混合，并与所述含有碳碳双键的聚胺-酚涂层接触反应5-20min，反应温度为20-30℃；
优选地，将碳碳双键进行活化的反应时间为10-20min，反应温度为23-27℃；
优选地，在形成所述两性离子功能化的聚胺-酚涂层的过程中所采用的引发剂均选自过硫酸钠、过硫酸铵和过硫酸钾中的至少一种，且所述引发剂在反应体系溶液中浓度为1-10mg/mL；
优选地，在形成所述两性离子功能化的聚胺-酚涂层的过程中所采用的促引发剂均选自N,N,N',N'-四甲基二乙胺、辛酸钴、环烷酸钴和叔胺中的至少一种，且所述促引发剂在反应体系溶液中的浓度为0.1-10μL/mL。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述聚胺-酚涂层的制备过程包括：将同时含有羧基和酚羟基的生物功能分子进行羧基活化之后与富含胺基的水溶性聚合物反应，经透析之后得到聚胺-酚溶液；将基材置于所述聚胺-酚溶液中反应；
优选地，所述基材置于所述聚胺-酚溶液中，在pH值为8-11的条件下反应，控制反应温度为25-45℃，反应时间为12-36h；
优选地，在反应完成之后将基材进行清洗干燥，再置于所述聚胺-酚溶液中重复反应1-3次。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述聚胺-酚溶液的制备过程中，控制所述生物功能分子与所述富含胺基的水溶性聚合物反应温度为4-10℃，反应时间为12-24h，反应完成之后透析48-72h；
优选地，在反应体系中，生物功能分子的浓度为0.1-10mg/mL，所述富含胺基的水溶性聚合物的浓度为0.01-10mg/mL；更优选地，在反应体系中，生物功能分子的浓度为0.5-5mg/mL，所述富含胺基的水溶性聚合物的浓度为0.01-1mg/mL；
优选地，所述生物功能分子选自3,4-二羟基苯基丙酸、二氢咖啡酸乙酯、3,4,5-三羟基苯甲酸、咖啡酸、咖啡酸甲酯、咖啡酰酒石酸、2,3-二羟基苯丙氨酸、5-O-咖啡酰莽草酸、绿原酸、隐绿原酸、异绿原酸A、异绿原酸B、L-DOPA、花葵素、矢车菊素、没食子酸、(-)-表儿茶素、(-)-表没食子儿茶素、(-)-表没食子儿茶素3-没食子酸酯、异槲皮素、丹酚酸、迷迭香酸、单宁酸等物质中的至少一种；
优选地，所述富含胺基的水溶性聚合物选自聚烯丙胺及其盐酸盐、聚烯丙基肼、聚赖氨酸、聚乙烯亚胺及其衍生物、聚丙烯酰胺、3-吡咯啉、己二胺、乙二胺、壳聚糖和巴豆胺中的至少一种；
优选地，所述基材选自金属材料、无机非金属材料和高分子材料中的至少一种；
更优选地，所述基材选自不锈钢、钢、纯钛、钛合金、铁、TiO2、Si、SiO2、PVC、硅橡胶和金属氧化物中的至少一种。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，将所述生物功能分子进行羧基活化的过程包括：将所述生物功能分子与EDC和NHS混合，在pH值为5-7、30-45℃的条件下孵育0.5-1小时；优选地，孵育时间为30-60min；
优选地，EDC与所述生物功能分子中羧基含量的摩尔比为0.5-10:1，NHS与所述生物功能分子中羧基含量的摩尔比为0.5-10:1。
9.一种两性离子功能化生物材料，其特征在于，通过权利要求1-8中任一项所述的制备方法制备而得。
10.权利要求9所述的两性离子功能化生物材料在制备血液介入器械或体外血液循环设备中的应用。
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