CN114404618A - 放射性药物水溶液及其用途 - Google Patents

放射性药物水溶液及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN114404618A
CN114404618A CN202210309806.3A CN202210309806A CN114404618A CN 114404618 A CN114404618 A CN 114404618A CN 202210309806 A CN202210309806 A CN 202210309806A CN 114404618 A CN114404618 A CN 114404618A
Authority
CN
China
Prior art keywords
solution
reaction
psma
acid
gentisic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202210309806.3A
Other languages
English (en)
Inventor
田佳乐
杜泽天
阳国桂
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing Cotimes Biotech Co Ltd
Original Assignee
Beijing Cotimes Biotech Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beijing Cotimes Biotech Co Ltd filed Critical Beijing Cotimes Biotech Co Ltd
Priority to CN202210309806.3A priority Critical patent/CN114404618A/zh
Publication of CN114404618A publication Critical patent/CN114404618A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A61K51/0482—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group chelates from cyclic ligands, e.g. DOTA
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0404—Lipids, e.g. triglycerides; Polycationic carriers
    • A61K51/0406—Amines, polyamines, e.g. spermine, spermidine, amino acids, (bis)guanidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

本申请涉及放射性药物水溶液及其用途，所述放射性药物水溶液包括由放射性金属核素和靶向PSMA的分子形成的络合物（例如，包括放射性核素络合物[177Lu]Lu‑EB‑PSMA）和稳定剂，所述稳定剂优选为龙胆酸、乙醇、甲硫氨酸中的一种或两种以上。

Description

放射性药物水溶液及其用途
技术领域
本发明涉及高化学稳定性和高放射化学稳定性的放射性核素络合物溶液及其制备方法，尤其涉及一种活性成分为[177Lu]Lu-EB-PSMA的放射性核素络合物。
背景技术
***癌是老年男性常见的恶性肿瘤，目前已是全球范围内男性第二位最常见癌症，高居欧美男性恶性肿瘤发病率首位，在我国的发病率也呈逐年上升趋势。我国大多数***癌患者在就诊时已处于中晚期，经内分泌治疗，病情可得到控制，但最终大多会发展为转移性去势抵抗性***癌（mCRPC），即经过雄激素剥夺治疗（ADT）睾酮达到去势水平（<50ng/dL或1.7nmol/L）后疾病依然进展的转移性***癌。
PSMA是一种高表达于***癌及其肿瘤组织或新生血管组织中的II型跨膜蛋白，在***癌细胞中的表达是正常细胞的100至1000倍，尤其在***癌和转移性抗去势***癌(mCRPC)的晚期阶段表达更高，一些研究表明PSMA在癌细胞中的表达随着肿瘤分级的升高而升高。由于PSMA由细胞内和外的基团组成，外部基团可以连接含有不同功能的配体，内部基团含有内吞反应的功能因子，可以启动细胞内吞反应和细胞液内生化循环，从而增加放射性示踪剂在细胞内部的聚集，改善成像或疗效。这些特征使PSMA抗原成为用于显像和治疗的一个非常有发展潜力的生物标靶。
放射性药物是一类在核医学领域广泛应用，并在生命科学中发挥重要作用的现代药物放射性核素标记化合物是广泛应用于许多学科的同位素示踪技术领域的现代试剂。目前在PSMA基础上有多种药物被开发，例如，177Lu标记的PSMA-617抗体被证明是一种对***癌有效的药物。其治疗原理是177Lu标记的药物可以特异性地与肿瘤细胞表面抗原结合甚至内化，然后利用177Lu的短射程β射线对肿瘤细胞进行强烈杀伤进而遏制肿瘤生长甚至清除肿瘤。
基于放射性核素到达肿瘤部位发射粒子或射线而产生诊断或治疗作用是放射性药物的一个主要应用方向。当对肿瘤患者进行给药后，放射性药物由于其载体分子具有特异性靶向某一靶点的性质而被递送至肿瘤细胞，通过在体外捕获放射性信号对肿瘤进行监测、定位、分级等实现诊断作用，或通过放射性核素衰变过程中释放的能量对肿瘤细胞产生杀伤作用，同时最大程度上避免粒子或射线对肿瘤附近的健康组织产生不利影响。但也由于放射性核素持续衰变释放出高能粒子或射线，使放射性药物在生产与存放期间，药物制剂中分子共价键断裂，这一现象称为辐射分解，也称为辐射降解。
辐射分解作用将导致放射性药物制剂中化学杂质与放射化学杂质的增加，也即导致药物活性成分（API）的化学纯度与放射化学纯度的降低。辐射分解杂质，尤其是放射性辐射分解杂质，会使得诊断用放射性药物的噪音信号增加，使治疗用放射性药物的治疗药效不足，且会对其他正常组织产生不必要的辐射损伤。这也使得辐射分解问题成为放射性药物开发过程中的重大难题。如何有效维持API的稳定，减少辐射分解杂质的生成，成为了本领域技术人员亟待解决的问题。在US2016/0228548A1专利中公开了一种功能性连接基，使***癌抑制药剂可与螯合剂结合，并与放射性核素螯合。另在TW202005669A专利中公开了使用伊文思蓝进行修饰后，可增加药物在体内的半衰期，以延长其在血液中停留的时间。
文献(J. Med. Chem. 2021, 64, 4960-4971)报道了PSMA靶向分子177Lu-PSMA-617制备过程中的2种稳定剂方案，1) 在反应相中加入抗坏血酸钠，2) 加入30%乙醇（体积百分比）作为稳定剂。这两种方案所得的初始放射化学纯度(RCPs)≥95%，且非常接近95%（初始化学纯度是指在放射性药物被制备完成后，即时检测所获得的放射化学纯度，即制备后0时刻的放射化学纯度）。约95%的初始放射化学纯度虽然符合GMP的要求，但较低的初始放射化学纯度必然会将放射性药物的保质期限制在很短的时间内，不利于放射性药物的存放与运输，极大阻碍了放射性药物的可用性。
专利CN112584875A (WO2020/021322)公布了一种包含龙胆酸及其盐与抗坏血酸及其盐作为稳定剂组合的生长抑素受体结合肽药物，但经实验证明该药物组合中的抗坏血酸及其盐不利于放射性分子[177Lu]Lu-EB-PSMA的稳定，正好相反，抗坏血酸及其盐的加入会加剧[177Lu]Lu-EB-PSMA的辐射分解作用。因此对于该分子而言，抗坏血酸及其盐并非优选的稳定剂。
因此，开发一种能够提供较高的初始放射化学纯度，且能够在较长时间内保持放射性药物的稳定性的处方及其制备工艺仍然是一个挑战。
发明内容
本申请的目的是提供一种放射性药物水溶液，其包括放射性金属核素和靶向PSMA的分子形成的络合物，尤其是放射性金属核素177Lu和靶向PSMA的分子EB-PSMA形成的活性成分为[177Lu]Lu-EB-PSMA的放射性核素络合物。进一步的，本申请还提供所述放射性药物水溶液的制备方法。具体来说，本发明涉及以下内容：
1.放射性药物水溶液，其包括：由放射性金属核素和靶向PSMA的分子形成的络合物，以及稳定剂；
其中，所述稳定剂以0.5-400mg/mL的总浓度存在。
2. 根据项1所述的药物水溶液，其中，所述放射性金属核素选自177Lu、 99mTc、68Ga、64Cu、、67Cu、111In、90Y、89Zr、82Rb、166Ho、225Ac、212Pb、213Bi、212Bi、227Th，优选为177Lu（镥-177）。
3. 根据项1所述的药物水溶液，其中，所述靶向PSMA的分子选自EB-PSMA、PSMA-617、PSMA-11，及其盐，优选为EB-PSMA，且所述靶向PSMA的分子结构中包含螯合基团与靶向PSMA的靶向基团。
4. 根据项1所述的药物水溶液，其中，所述稳定剂选自龙胆酸及其盐、抗坏血酸及其盐、组氨酸、半胱氨酸及其盐、甲硫氨酸、硒甲硫氨酸、硫代硫酸盐、麦芽糖、肌醇、苯甲醇、海藻糖、聚维酮、烟酰胺、乙醇、姜黄素、褪黑素中的一种或两种以上，优选为龙胆酸、乙醇、甲硫氨酸中的一种或两种以上。
5. 根据项4所述的药物水溶液，其中，在形成所述络合物的反应期间以及反应结束后分别加入所述稳定剂。
6. 根据项5所述的药物水溶液，其中，
在形成所述络合物的反应期间加入的稳定剂选自龙胆酸及其盐、抗坏血酸及其盐、组氨酸、半胱氨酸及其盐、甲硫氨酸、硒甲硫氨酸、硫代硫酸盐、麦芽糖、肌醇、苯甲醇、海藻糖、聚维酮、烟酰胺、乙醇、姜黄素、褪黑素中的一种或两种以上，优选为龙胆酸；
在形成所述络合物的反应结束后加入的稳定剂选自龙胆酸及其盐、抗坏血酸及其盐、组氨酸、半胱氨酸及其盐、甲硫氨酸、硒甲硫氨酸、硫代硫酸盐、麦芽糖、肌醇、苯甲醇、海藻糖、聚维酮、烟酰胺、乙醇、姜黄素、褪黑素中的一种或两种以上，优选为龙胆酸、乙醇或甲硫氨酸。
7. 根据项6所述的药物水溶液，其中，在形成所述络合物的反应期间和反应结束后加入的稳定剂均选自龙胆酸，且所述龙胆酸在所述药物水溶液中以0.1-10mg/mL的总浓度存在，优选为0.5-5mg/mL。
8. 根据项6所述的药物水溶液，其中，在形成所述络合物的反应期间加入的稳定剂为龙胆酸，在形成所述络合物的反应结束后加入的稳定剂为乙醇，并且在所述药物水溶液中龙胆酸以0.1-10 mg/mL的浓度存在，优选为0.5-5mg/mL，乙醇以0 - 400 mg/mL的浓度存在。
9. 根据项6所述的药物水溶液，其中，在形成所述络合物的反应期间加入的稳定剂为龙胆酸，在形成所述络合物的反应结束后加入的稳定剂为甲硫氨酸，并且在所述药物水溶液中龙胆酸以0.1-10 mg/mL的浓度存在，优选为0.5-5mg/mL，甲硫氨酸以0 - 50 mg/mL的浓度存在。
10. 根据项1~9所述的药物水溶液，其中还包括缓冲液，所述缓冲液可选自醋酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐或甲酸盐溶液，优选为醋酸盐溶液，更优选地，所述缓冲液为醋酸和醋酸钠混合溶液；所述缓冲液中的缓冲盐在所述药物水溶液中的浓度为0.005 - 0.5 M。
11. 根据项1~9所述的药物水溶液，其中还包括助溶剂，所述助溶剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、泊洛沙姆188、聚氧乙烯蓖麻油、司盘中的一种或两种以上，优选为聚山梨酯80。
12. 根据项1~9所述的药物水溶液，其中还包括游离核素螯合剂，所述游离核素螯合剂可选自喷替酸及其盐，优选为喷替酸；所述游离核素螯合剂在所述药物水溶液中以0.005 - 0.1 mg/mL的浓度存在。
发明效果
采用本申请提供的放射性药物水溶液具有如下有益效果：
在一个实施方案中，稳定剂可以为单独一种，也可以选择两种或两种以上的组合方式，在一些实施方案中，优选仅使用龙胆酸或龙胆酸与乙醇，乙醇具有良好的抗辐射分解的作用；同时，稳定剂优选不使用抗坏血酸。抗坏血酸的加入不利于177Lu-EB-PSMA的稳定。
在一个实施方案中，在反应结束后添加喷替酸作为螯合剂，用以螯合未反应的游离核素离子，以减少游离的放射性核素离子在体内对健康组织产生不必要的照射。
在一个实施方案中，采用本申请方案的药物水溶液，在放射性药物制备后的初始放射化学纯度不低于93%，优选不低于95%，更优选地不低于97%。在一个实施方案中，采用本申请方案的[177Lu]Lu-EB-PSMA药物水溶液在32℃，湿度60% RH的储存条件下，其API的放射化学纯度在48 小时内保持不低于90%，优选地，在72 小时内保持不低于90%。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本申请做进一步的详细描述，给出的实施例是为了能够更透彻地理解本发明，并且能够将本发明的范围完整的传达给本领域的技术人员。
需要说明的是，在说明书及权利要求当中使用了某些词汇来指称特定组件。本领域技术人员应可以理解，技术人员可能会用不同名词来称呼同一个组件。本说明书及权利要求并不以名词的差异作为区分组件的方式，而是以组件在功能上的差异作为区分的准则。如在通篇说明书及权利要求当中所提及的“包含”或“包括”为开放式用语，故应解释成“包含但不限定于”。说明书后续描述为实施本申请的较佳实施方式，然而所述描述乃以说明书的一般原则为目的，并非用以限定本申请的范围。本申请的保护范围当视所附权利要求所界定者为准。
本申请涉及一种放射性药物水溶液，其中包括由放射性金属核素标记的药物以及稳定剂。
在一个具体的实施方式中，所述放射性金属核素为177Lu（镥-177）。
在另一些实施方式中，所述放射性金属核素还可以选自Tc、Ga、Cu、In、Y、Zr、Rb、Ho、Ac、Pb、Bi、Th，尤其是99mTc、68Ga、64Cu、、67Cu、111In、90Y、89Zr、82Rb、166Ho、225Ac、212Pb、213Bi、212Bi、227Th。
在一个具体的实施方式中，所述放射性金属核素标记的药物为由放射性金属核素与靶向PSMA的分子形成的络合物。
在一个具体的实施方式中，所述放射性金属核素标记的药物为放射性金属核素177Lu（镥-177）与靶向PSMA的分子形成的络合物。
在一个具体的实施方式中，所述靶向PSMA的分子可以是靶向PSMA的任何分子，该分子由靶向基团和螯合基团通过共价键连接组成，使得该分子能够与放射性金属核素形成稳定的络合物。在一些具体的实施方式中，所述螯合基团可以选自DOTA、NOTA、PCTA、DTPA、NTA、EDTA、DO3A、NOC。在一些优选的实施方式中，所述靶向PSMA的分子选自PSMA-617、EB-PSMA、PSMA-11，其分子式分别由下式表示。在一个优选的实施方式中，所述PSMA靶向分子为EB-PSMA。
Figure 225826DEST_PATH_IMAGE001
在本申请的一个具体的实施方式中，所述放射性药物水溶液中的稳定剂为抗放射性分解降解稳定剂，具体的，所述稳定剂选自龙胆酸及其盐、抗坏血酸及其盐、组氨酸、半胱氨酸及其盐、甲硫氨酸、硒甲硫氨酸、硫代硫酸盐、麦芽糖、肌醇、苯甲醇、海藻糖、聚维酮、烟酰胺、乙醇、姜黄素、褪黑素中的一种或两种以上，优选为龙胆酸、乙醇、甲硫氨酸中的一种或两种以上。
在一个具体的实施方式中，所述稳定剂在药物水溶液中的总浓度为0.5-400 mg/mL，例如可以为0.5、100、150、200、250、300、350、400 mg/mL。优选的，为1-80 mg/mL，例如可以为1、10、20、30、40、50、60、70、80 mg/mL。
在一个具体的实施方式中，所述稳定剂在形成核素络合物的络合反应期间以及反应结束后分别加入。其中，所述在络合反应期间加入是指，所述稳定剂与形成络合物的放射性核素溶液和靶向PSMA的分子溶液在达成足以发生络合反应的条件时共同组成反应相溶液；所述在反应结束后加入是指，发生所述络合反应一定时间、络合物已形成完成后所加入稳定剂。进一步的，在所述络合反应期间加入的稳定剂为第一稳定剂，在反应结束后加入的稳定剂为第二稳定剂。第一稳定剂一般为具有抗氧化性质的小分子化合物，用以在高辐射下降低辐射分解。第二稳定剂的主要作用是维持制剂在储存期间的放化纯。第一稳定剂和第二稳定剂可以选自相同的稳定剂，也可以选自不同的稳定剂。
在一个具体的实施方式中，第一稳定剂选自龙胆酸及其盐、抗坏血酸及其盐、组氨酸、半胱氨酸及其盐、甲硫氨酸、硒甲硫氨酸、硫代硫酸盐、麦芽糖、肌醇、苯甲醇、海藻糖、聚维酮、烟酰胺、乙醇、姜黄素、褪黑素中的一种或两种以上，优选为龙胆酸。
在一个具体的实施方式中，第二稳定剂选自龙胆酸及其盐、抗坏血酸及其盐、组氨酸、半胱氨酸及其盐、甲硫氨酸、硒甲硫氨酸、硫代硫酸盐、麦芽糖、肌醇、苯甲醇、海藻糖、聚维酮、烟酰胺、乙醇、姜黄素、褪黑素中的一种或两种以上，优选为龙胆酸、乙醇或甲硫氨酸。
在一个优选的实施方式中，所述第一稳定剂和第二稳定剂相同，均选自龙胆酸或其盐。其中，在络合发应过程中加入龙胆酸（即第一稳定剂），其在反应体系中的浓度范围为0.6 - 20 mg/mL，优选为2-10 mg/mL，例如可以为2、3、4、5、6、7、8、9、10 mg/mL。在反应结束后的制剂中继续加入龙胆酸（即第二稳定剂），使龙胆酸在整个药物水溶液中以0.1-10mg/mL的总浓度存在，优选为0.5-5mg/mL，，例如可以为0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、2.8、3.0、3.2、3.5、3.8、4.0、4.5、5.0 mg/mL。
在另一些优选的实施方式中，所述稳定剂为两种不同的稳定剂。
在一个具体的实施方式中，在所述络合反应期间的反应体系中加入的第一稳定剂为龙胆酸或其盐。其在药物水溶液中以0.5-5 mg/mL的浓度存在，优选为0.5 - 2 mg/mL，例如可以为0.5、0.8、1.0、1.2、1.5、1.8、2.0 mg/mL。在反应结束后加入的第二稳定剂为乙醇，其在药物水溶液中以0-400 mg/mL的浓度存在，优选为10 - 120 mg/mL，例如可以为10、30、50、60、70、80、100、120 mg/mL。其体积分数为0% - 50%，优选为1%-15%，例如可以为1%、3%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、12%、15%。
在一个具体的实施方式中，在所述络合反应期间的反应体系中加入的第一稳定剂为龙胆酸或其盐，其在药物水溶液中以0.5-5 mg/mL的浓度存在，优选为0.5-2 mg/mL，例如可以为0.5、0.8、1.0、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.8、2.0 mg/mL。在反应结束后加入的第二稳定剂为L-甲硫氨酸，其在药物水溶液中以0-50 mg/mL的浓度存在，优选为1-10 mg/mL，例如可以为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10 mg/mL。
在另一些具体的实施方式中，两种稳定剂优选不含有抗坏血酸及其盐。
在一个具体的实施方式中，所述药物水溶液中还包括缓冲液。所述缓冲液可以在所述络合反应期间加入，用以调节反应相溶液的pH，也可以在反应结束后再次加入用以调节制剂溶液的pH。两次所加入的缓冲液可以一样也可以不一样。缓冲液可以选用醋酸盐体系（如醋酸-醋酸钠体系、醋酸钠体系）、柠檬酸盐体系（如柠檬酸-柠檬酸钠体系）、磷酸盐体系（如磷酸二氢钠-磷酸氢二钠体系）、甲酸盐体系（如甲酸-甲酸钠体系）的溶液。在一个优选的实施方式中，在反应相溶液中缓冲盐的浓度为0.01 - 2.0 M。在一个优选的实施方式中，在最终药物水溶液中总的缓冲盐浓度为0.005 - 0.5 M。
在一个具体的实施方式中，所述药物水溶液中还包括助溶剂，其作用在于降低API在各接触材料表面（尤其是玻璃和塑料表面）的吸附。所述助溶剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、泊洛沙姆188、聚氧乙烯蓖麻油、司盘中的一种或两种以上，优选为聚山梨酯80。在一个具体的实施方式中，所述助溶剂在药物水溶液中的浓度为0.01- 10 mg/mL，优选0.05 - 1.0 mg/mL，例如可以为0.05、0.1、0.3、0.5、0.6、0.7、0.8、1.0mg/mL。
在一个具体的实施方式中，所述的药物水溶液中还包括游离金属核素的螯合剂。所述螯合剂的作用为与药物水溶液中未反应的游离核素离子发生络合，以减少游离的放射性核素离子在体内对健康组织产生不必要的照射。因而要求该螯合剂须具备较强的与核素离子络合的能力，即便在注射液进入生物体内被血浆稀释后，仍能在较低的浓度条件下与游离的核素离子迅速反应，该络合反应需要迅速，条件温和，在室温条件下就可完全进行。在一个具体的实施方式中，所述螯合剂为喷替酸或其盐，优选为喷替酸。所述螯合剂在药物水溶液中的浓度为0.005 - 0.1 mg/mL，例如可以为0.005、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1 mg/mL。在该范围内，喷替酸对游离核素离子有充分的络合能力，并且该络合物在辐射分解作用下也能至少能保持至少48 h的稳定性，更优的能够保持72 h稳定，即不会由于该螯合剂的辐射分解而造成游离核素离子的释放。
在一个具体的实施方式中，采用本申请所提供的药物水溶液，至少能够使在32℃，湿度60% RH储存条件下，API的放射化学纯度在48 h内不低于90%，更优地在72 h内放射化学纯度不低于90%，所述放射化学纯度为通过HPLC测定的数值。
本申请另外还涉及一种放射性药物水溶液的制备方法，在一个具体的实施方式中，包括如下步骤：
先将含有第一稳定剂的溶液与含有放射性核素的溶液在反应容器中混合；
给定时间后，再将含有所述靶向PSMA的分子的溶液加入至所述反应容器，优选所述给定时间为0.1分钟~20分钟，进一步优选3分钟~10分钟；
所述靶向PSMA的分子与放射性核素发生反应得到所述放射性核素络合物；
反应给定时间后向所述反应容器中加入含有第二稳定剂的溶液；
回收得到的所述放射性药物水溶液。
在本申请的一个实施方式中，所述放射性药物水溶液包含放射性核素络合物，所述放射性核素络合物是由放射性核素与靶向PSMA的分子形成的。
在一个具体的实施方式中，所述含有放射性核素的溶液是从原料瓶中取出后加入至所述反应容器中，并且在所述含有放射性核素的溶液被取出后，以冲洗液对原料瓶进行冲洗，以提取原料瓶中残留的核素溶液，并将冲洗后的溶液转入所述反应容器中与所述含有放射性核素的溶液混合。
在一个具体的实施方式中，所述冲洗液为水溶液，优选地选自含有第一稳定剂的溶液、含有缓冲盐的溶液、水或氯化钠注射液。
在一个具体的实施方式中，所述第一稳定剂选自龙胆酸及其盐、抗坏血酸及其盐、组氨酸、半胱氨酸及其盐、甲硫氨酸、硒甲硫氨酸、硫代硫酸盐、麦芽糖、肌醇、苯甲醇、海藻糖、聚维酮、烟酰胺、乙醇、姜黄素、褪黑素中的一种或两种以上，优选为龙胆酸。
在一个优选的实施方式中，所述冲洗液选自注射用水或氯化钠注射液。
在一个优选的实施方式中，使用所述冲洗液重复所述冲洗一次或更多次。
在本申请一个具体的实施方式中，所述含有放射性核素的溶液为含有177Lu和盐酸的溶液，具体的，在与靶向PSMA的分子发生络合反应的步骤中，所述放射性金属核素177Lu的比活度不低于20 Ci/mg，优选为不低于60 Ci/mg，最优选为不低于80 Ci/mg。过低比活度的177Lu会影响放射性标记效率。
在另一些实施方式中，所述放射性金属核素还可以选自Tc、Ga、Cu、In、Y、Zr、Rb、Ho、Ac、Pb、Bi、Th，尤其是99mTc、68Ga、64Cu、、67Cu、111In、90Y、89Zr、82Rb、166Ho、225Ac、212Pb、213Bi、212Bi、227Th。
在本申请一个具体的实施方式中，将含有第一稳定剂的溶液与含有放射性核素的溶液在反应容器中混合，经过给定时间后，再将含有所述靶向PSMA的分子的溶液加入至所述反应容器。所述给定时间可使第一稳定剂与核素溶液充分接触，淬灭其中存在的辐射分解带来的大量自由基，从而保护随后加入反应体系的靶向PSMA分子不被活性自由基攻击，利于提高最终产物的初始放化纯。
在一个优选的实施方式中，所述给定时间为0.1分钟~20分钟，进一步优选为3分钟~10分钟，例如可以为3、4、5、6、7、8、9、10分钟。
在本申请一个具体的实施方式中，所述靶向PSMA的分子包含螯合基团和靶向PSMA的靶向基团，其中所述螯合基团可选自DOTA、NOTA、PCTA、DTPA、NTA、EDTA、DO3A或NOC，优选为DOTA。所述螯合基团与靶向基团通过共价键相连。
在一个具体的实施方式中，所述靶向PSMA的分子可以是靶向PSMA的任何分子，包括PSMA-617、EB-PSMA、PSMA-11。在一个优选的实施方式中，所述PSMA靶向分子为EB-PSMA。
在一个具体的实施方式中，将所述含有靶向PSMA的分子的溶液加入至反应相溶液中与放射性核素发生反应得到所述放射性核素络合物。
在一个具体的实施方式中，所述靶向PSMA的分子（标记前体）溶液选自浓度为0.05- 5.0 mg/mL的化合物水溶液，其制备方法为将标记前体的冻干粉溶解于灭菌注射用水中。
在一个优选的实施方式中，所述放射性核素络合物为177Lu-EB-PSMA。
在一个具体的实施方式中，所述靶向PSMA的分子与放射性核素发生反应得到所述放射性核素络合物的反应过程中，存在的第一稳定剂为龙胆酸，其上述反应相中的浓度为0.6 - 20.0 mg/mL，优选为2 - 10 mg/mL，最优选为3.0 - 5.0 mg/mL，例如可以为3.0、3.2、3.5、3.8、4.0、4.2、4.5、4.8、5.0 mg/mL。当龙胆酸在反应相体系中的浓度超过了控制范围，会极大地减慢反应速率，不利于整个合成过程；而龙胆酸浓度低于控制浓度时，则会由于稳定剂浓度的不足而使辐射降解杂质增加。
在一个具体的实施方式中，所述靶向PSMA的分子与放射性核素发生反应所形成的反应相溶液中，所述靶向PSMA的分子与放射性核素之间的摩尔比为1.5 – 50，优选为5 –20，例如可以为5、8、10、12、15、18、20。所述摩尔比指反应体系中靶向PSMA的分子（标记前体）与放射性核素的摩尔量之比。在反应相溶液中，摩尔比的提高有利于放射性核素的完全反应，使标记率提高，但未被标记的标记前体会在生物体内与API产生竞争。而过低的摩尔比使API缺乏载体，在生物体内容易被其他非特异性靶点结合而损失，达不到预想的治疗或诊断效果。
在本申请的实施方式中，还可以对所述反应相溶液中反应相的浓度进行控制。理论上，反应相浓度越高，标记反应速率越快，但同时由放射性核素引起的辐射分解效应也越强，因此反应相浓度不能过高，而过低的反应相浓度则使反应体积变大，限制大批量的核素络合物生产。对本申请的制备方法而言，在反应相溶液中，所述靶向PSMA的分子浓度在0.01- 1.0 mg/mL范围内，优选0.05 - 0.5 mg/mL，例如可以为0.05、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5 mg/mL。
在本申请的实施方式中，所述靶向PSMA的分子与放射性核素发生络合反应的步骤中，对反应温度与时间进行控制，以此来控制达到反应标记率>90%，化学纯>90%，放化纯>90%。在一个具体的实施方式中，所述反应温度为50 - 95 ℃，优选为60 - 80 ℃，例如可以为60、62、65、68、70、72、75、78、80 ℃；反应时间为5 - 60分钟，例如可以为5、10、12、15、18、20、25、30、40、50、60分钟，优选为10 - 30分钟，最优选10 - 20分钟。
在一个具体的实施方式中，所述靶向PSMA的分子与放射性核素经过上述反应时间以形成络合物反应结束后，加入所述第二稳定剂。具体的，所述第二稳定剂选自龙胆酸及其盐、抗坏血酸及其盐、组氨酸、半胱氨酸及其盐、甲硫氨酸、硒甲硫氨酸、硫代硫酸盐、麦芽糖、肌醇、苯甲醇、海藻糖、聚维酮、烟酰胺、乙醇、姜黄素、褪黑素中的一种或两种以上，优选为龙胆酸、乙醇或甲硫氨酸。
在一个具体的实施方式中，在所述反应后体系中，第二稳定剂的浓度为0 - 400mg/mL，例如可以为0、50、100、150、200、250、300、350、400 mg/mL。
在本申请的实施方式中，所述制备方法还包括在所述靶向PSMA的分子与放射性核素发生反应之前加入缓冲盐溶液，优选地，所述缓冲盐溶液存在于所述含有第一稳定剂的溶液中。
在一个具体的实施方式中，所述缓冲盐溶液选自醋酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐或甲酸盐溶液，优选为醋酸-醋酸钠缓冲盐溶液。
缓冲盐溶液的加入可以调节反应体系的pH值，控制反应相体系的pH值在3.5 -6.0范围内，例如可以为，3.5、3.8、4、4.2、4.4、4.6、4.8、5、5.5、6，优选pH值为3.5 - 5。在一个具体的实施方式中，控制最终制剂溶液的pH值为4 – 6，例如可以为4、4.2、4.5、4.8、5、5.2、5.5、5.8、6。
在一个具体的实施方式中，在反应给定时间后向所述反应容器中加入含有第二稳定剂的溶液的步骤还包括向所述反应容器中加入助溶剂。
在一个具体的实施方式中，所述助溶剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、泊洛沙姆188、聚氧乙烯蓖麻油、司盘中的一种或两种以上，优选为聚山梨酯80。在一个具体的实施方式中，加入所述助溶剂使其在药物水溶液中的浓度为0.01 - 10mg/mL，优选为0.05 - 1.0 mg/mL、例如可以为0.05、0.1、0.3、0.5、0.6、0.7、0.8、1.0 mg/mL。
在一个具体的实施方式中，在反应给定时间后向所述反应容器中加入含有第二稳定剂的溶液的步骤还包括向所述反应容器中加入游离核素螯合剂，所述螯合剂可选自喷替酸及其盐，优选为喷替酸。在一个优选的实施方式中，加入所述螯合剂使其在药物水溶液中的浓度为0.005 - 0.1 mg/mL，例如可以为0.005、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1 mg/mL。
在一个具体的实施方式中，本申请的制备方法还包括对放射性药物水溶液进行过滤除菌，在一个具体的实施方式中，使放射性药物水溶液通过0.22 μm滤膜过滤除菌。
在一个具体的实施方式中，本申请的制备方法还包括对所述放射性水溶液进行稀释，优选地，加入氯化钠注射液进行稀释以进行回收。考虑到过高的放射性浓度引起辐射分解问题，过低的放射性浓度则会给给药带来挑战，因此最终制剂的规格为5 - 20 mCi/mL，优选为8 - 15 mCi/mL，例如可以为8、9、10、11、12、13、14、15 mCi/mL。
在一个优选的实施方式中，所述过滤除菌和稀释在加入含有第二稳定剂的溶液后进行。本申请中并不限定所述过滤除菌和稀释步骤的先后顺序，即可以先进行过滤除菌再进行稀释，或者先进行稀释，再通过滤膜过滤除菌，随后进行回收。
在一个具体的实施方式中，本申请提供了一种以如下顺序制备177Lu-EB-PSMA放射性药物水溶液的方法：
a. 将含有300 mCi 177Lu和盐酸的核素溶液从原料瓶转移至反应瓶中；
b. 将含有2.7 M醋酸-醋酸钠缓冲盐和100 mg/mL龙胆酸的冲洗液0.3mL加入上述原料瓶中，用以冲洗原料瓶中残留的177Lu溶液；
c. 将冲洗后原料瓶中的混合溶液一并转入反应瓶中；
d. 用2mL注射用水加入上述原料瓶中，用以冲洗原料瓶；
e. 将冲洗后原料瓶中的混合溶液一并转入反应瓶中；
f. 将含有上述溶液的反应瓶于室温下静置8分钟；
g. 将含有1 mg标记前体EB-PSMA的溶液加入反应瓶中；
h. 将该反应瓶升温至65 ℃，反应20分钟；
i. 反应结束后冷却反应瓶，向反应瓶中加入含有1.05 mg/mL喷替酸、300 mg/mL乙醇、3.5 mg/mL聚山梨酯80的混合溶液3mL；
j. 将所得溶液通过0.22 μm滤膜过滤除菌；
k.用23mL氯化钠注射液稀释所得溶液；
l. 回收所得产物。
实施例
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊要求，均为常规方法。
下述实施例中使用的化学物质前体EB-PSMA按照文献方法(Bioconjugate Chem.2018, 29, 3213-3221)合成得到。
下述实施例中所使用的龙胆酸购自成都普瑞法科技开发有限公司，喷替酸购自江西阿尔法高科药业有限公司。
其他材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1：177Lu-EB-PSMA药物水溶液的制备
将10μL EB-PSMA溶液、10mCi 177LuCl3溶液与10μL醋酸-醋酸钠缓冲盐溶液（其中含有100mg/mL龙胆酸）、100μL灭菌注射用水混合为反应相溶液，加热上述反应相溶液使其充分反应，冷却至室温后向其中加入35μL辅料溶液（其中含有100mg/mL龙胆酸，3.0mg/mL喷替酸，10mg/mL吐温80）与生理盐水，使制剂总体积为1mL。
实施例2：177Lu-EB-PSMA药物水溶液的制备
将10μL EB-PSMA溶液、10mCi 177LuCl3溶液与10μL醋酸-醋酸钠缓冲盐溶液（其中含有100mg/mL龙胆酸）、100μL灭菌注射用水混合为反应相溶液，加热上述反应相溶液使其充分反应，冷却至室温后向其中加入100μL辅料溶液（其中含有80mg/mL龙胆酸，1.05mg/mL喷替酸，3.5mg/mL吐温80）与生理盐水，使制剂总体积为1mL。
实施例3：177Lu-EB-PSMA药物水溶液的制备
将10μL EB-PSMA溶液、10mCi 177LuCl3溶液与10μL醋酸-醋酸钠缓冲盐溶液（其中含有100mg/mL龙胆酸）、100μL灭菌注射用水混合为反应相溶液，加热上述反应相溶液使其充分反应，冷却至室温后向其中加入100μL辅料溶液（其中含有5mg/mL龙胆酸，1.05mg/mL喷替酸，3.5mg/mL吐温80）与生理盐水，使制剂总体积为1mL。
实施例4：177Lu-EB-PSMA药物水溶液的制备
将10μL EB-PSMA溶液、10mCi 177LuCl3溶液与10μL醋酸-醋酸钠缓冲盐溶液（其中含有100mg/mL龙胆酸）、100μL灭菌注射用水混合为反应相溶液，加热上述反应相溶液使其充分反应，冷却至室温后向其中加入100μL辅料溶液（其中含有300mg/mL乙醇，1.05mg/mL喷替酸，3.5mg/mL吐温80）与生理盐水，使制剂总体积为1mL。
实施例5：177Lu-EB-PSMA药物水溶液的制备
将10μL EB-PSMA溶液、10mCi 177LuCl3溶液与10μL醋酸-醋酸钠缓冲盐溶液（其中含有100mg/mL龙胆酸）、100μL灭菌注射用水混合为反应相溶液，加热上述反应相溶液使其充分反应，冷却至室温后向其中加入200μL辅料溶液（其中含有400mg/mL乙醇，0.525mg/mL喷替酸，1.75mg/mL吐温80）与生理盐水，使制剂总体积为1mL。
实施例6：177Lu-EB-PSMA药物水溶液的制备
将10μL EB-PSMA溶液、10mCi 177LuCl3溶液与10μL醋酸-醋酸钠缓冲盐溶液（其中含有100mg/mL龙胆酸）、100μL灭菌注射用水混合为反应相溶液，加热上述反应相溶液使其充分反应，冷却至室温后向其中加入200μL辅料溶液（其中含有0.525mg/mL喷替酸，1.75mg/mL吐温80）、400mg乙醇与生理盐水，使制剂总体积为1mL。
实施例7：177Lu-EB-PSMA药物水溶液的制备
将10μL EB-PSMA溶液、10mCi 177LuCl3溶液与10μL醋酸-醋酸钠缓冲盐溶液（其中含有100mg/mL龙胆酸）、100μL灭菌注射用水混合为反应相溶液，加热上述反应相溶液使其充分反应，冷却至室温后向其中加入100μL辅料溶液（其中含有10mg/mL甲硫氨酸，1.05mg/mL喷替酸，3.5mg/mL吐温80）与生理盐水，使制剂总体积为1mL。
实施例8：177Lu-EB-PSMA药物水溶液的制备
将10μL EB-PSMA溶液、10mCi 177LuCl3溶液与10μL醋酸-醋酸钠缓冲盐溶液（其中含有100mg/mL龙胆酸）、100μL灭菌注射用水混合为反应相溶液，加热上述反应相溶液使其充分反应，冷却至室温后向其中加入500μL辅料溶液（其中含有20mg/mL甲硫氨酸，0.21mg/mL喷替酸，0.7mg/mL吐温80）与生理盐水，使制剂总体积为1mL。
对比例1
将10μL EB-PSMA溶液、10mCi 177LuCl3溶液与10μL醋酸-醋酸钠缓冲盐溶液（其中含有100mg/mL龙胆酸）、100μL灭菌注射用水混合为反应相溶液，加热上述反应相溶液使其充分反应，冷却至室温后向其中加入100μL辅料溶液（其中含有30mg/mL抗坏血酸，1.05mg/mL喷替酸，3.5mg/mL吐温80）与生理盐水，使制剂总体积为1mL。
对比例2
将10μL EB-PSMA溶液、10mCi 177LuCl3溶液与10μL醋酸-醋酸钠缓冲盐溶液（其中含有10mg/mL龙胆酸）、100μL灭菌注射用水混合为反应相溶液，加热上述反应相溶液使其充分反应，冷却至室温后向其中加入100μL辅料溶液（其中含有1mg/mL龙胆酸，1.05mg/mL喷替酸，3.5mg/mL吐温80）与生理盐水，使制剂总体积为1mL。
对比例3
将10μL EB-PSMA溶液、10mCi 177LuCl3溶液与10μL醋酸-醋酸钠缓冲盐溶液（其中含有10mg/mL龙胆酸）、100μL灭菌注射用水混合为反应相溶液，加热上述反应相溶液使其充分反应，冷却至室温后向其中加入35μL辅料溶液（其中含有3.0mg/mL喷替酸，10mg/mL吐温80）与生理盐水，使制剂总体积为1mL。
实验例1 177Lu-EB-PSMA药物水溶液稳定性评价实验
1. 25 ℃下放化纯检测实验
将上述实施例1-8及对比例1-3得到的药物水溶液制剂储存在25 ℃与湿度60%RH的条件下48h后用HPLC检测其API放化纯，所得结果如表1所示。
表1
稳定剂1（反应相中加入） 稳定剂1在制剂中的含量 稳定剂2（反应后加入） 稳定剂2在制剂中的含量 25℃，48h后的放化纯 32℃，48h后的放化纯
实施例1 龙胆酸 1.0mg/mL 龙胆酸 3.5mg/mL(即制剂中龙胆酸总浓度为4.5 mg/mL) 95.7% 95.3%
实施例2 龙胆酸 1.0mg/mL 龙胆酸 8mg/mL(即制剂中龙胆酸总浓度为9.0 mg/mL) 95.8% 95.5%
实施例3 龙胆酸 1.0mg/mL 龙胆酸 0.5mg/mL(即制剂中龙胆酸总浓度为1.5 mg/mL) 94.4% 93.1%
实施例4 龙胆酸 1.0mg/mL 乙醇 30mg/mL 94.6% 93.8%
实施例5 龙胆酸 1.0mg/mL 乙醇 80mg/mL 94.1% 94.0%
实施例6 龙胆酸 1.0 mg/mL 乙醇 400 mg/mL 95.1% 94.5%
实施例7 龙胆酸 1.0mg/mL 甲硫氨酸 1mg/mL 95.0% 93.0%
实施例8 龙胆酸 1.0mg/mL 甲硫氨酸 10mg/mL 95.0% 93.6%
对比例1 龙胆酸 1.0mg/mL 抗坏血酸 3mg/mL 84.4% 81.1%
对比例2 龙胆酸 0.1mg/mL 龙胆酸 0.1mg/mL 88.3% 86.4%
对比例3 龙胆酸 0.1mg/mL 无 / 85.6% 82.2%
2. 32 ℃下放化纯检测实验
将上述实施例1-8及对比例1-3得到的药物水溶液制剂储存在32℃与湿度60%RH的条件下48h后用HPLC检测其API放化纯，所得结果如表1所示。
实验结果分析：在稳定剂均为龙胆酸的样品中，相较于稳定剂为0.1mg/mL龙胆酸的对比例3而言，总浓度为1.5mg/mL的龙胆酸已经可以对制剂在48h内的放化纯起到较好的稳定作用，继续将龙胆酸总浓度提高至4.5mg/mL，于同一条件储存下的同一制剂的放化纯继续提高约1%-2%。在此基础上，继续增加龙胆酸总浓度所带来的放化纯提升已不明显，即龙胆酸的稳定作用到达平台区。在其他稳定剂组合中也出现了类似的平台区，在乙醇浓度高于80mg/mL时，或甲硫氨酸浓度高于1mg/mL时，仅靠增加稳定剂浓度带来的放化纯提升相对有限。另一稳定剂组合龙胆酸+抗坏血酸在对177Lu-EB-PSMA的稳定作用上明显弱于龙胆酸+龙胆酸、龙胆酸+乙醇和龙胆酸+甲硫氨酸组合，表明抗坏血酸并非优选的稳定剂。
实验例2 反应温度与时间的控制
向反应器中添加含有100 μg EB-PSMA的前体水溶液与50 mCi 177LuCl3溶液，使用含有5 mg龙胆酸的缓冲溶液将溶液pH值调节至5，再向其中加入注射用水使反应相体积为1mL，将该反应体系在一定温度下加热一定时间。从标记率的角度而言（标记率=与前体分子螯合的放射性活度÷总放射性活度），当反应温度处于50 - 95 ℃，反应时间为5 - 60分钟时，该反应的标记率可达90%，优选的反应温度为60 - 80 ℃，优选的反应时间为10 - 30分钟，此时标记率可达99%以上。从放射化学纯度的角度而言，当反应温度为50 - 95℃，反应时间为5 - 60分钟时，所得标记化合物的初始放射化学纯度>95%，优选的反应温度为60 -80 ℃，优选的反应时间为10 – 30分钟，此时所得标记化合物的初始放射化学纯度>99%。
实验例3 酸碱度的控制
向反应器中添加含有100 μg EB-PSMA的前体水溶液与50 mCi 177LuCl3溶液，使用不同的缓冲溶液将溶液调节至一定的pH值（缓冲溶液中含有5 mg龙胆酸），再向其中加入注射用水使反应相体积为1mL，将该反应体系在65 ℃下加热20分钟。当反应相溶液的pH值处于3.5 - 6.0时，反应标记率>99%。
实验例4 反应相浓度的控制
向反应器中添加含有100 μg EB-PSMA的前体水溶液与50 mCi 177LuCl3溶液，使用含有5 mg龙胆酸的缓冲溶液将溶液pH值调节至5，再通过向其中加入不同体积的注射用水来控制反应相中EB-PSMA的浓度，将该反应体系在65 ℃下加热20分钟。当反应相中EB-PSMA的浓度为0.02 - 0.7mg/mL时，其标记率均>99%。
实验例5 投料比例的控制
向反应器中添加EB-PSMA前体水溶液与50 mCi 177LuCl3溶液，使用含有5 mg龙胆酸的缓冲溶液将溶液pH值调节至5，再向其中加入注射用水使反应相体积为1mL，将该反应体系在65 ℃下加热20分钟。当EB-PSMA与177LuCl3的投料摩尔比为1.5 - 50时，其标记率>95%，优选的投料摩尔比（EB-PSMA : 177LuCl3）为5 – 20时,其标记率>99%。
实验例6 喷替酸处方量的控制
向反应器中添加喷替酸水溶液与50 mCi 177LuCl3溶液，使用含有5 mg龙胆酸的缓冲溶液将溶液pH值调节至5，再向其中加入注射用水使反应相体积为30mL，将该反应体系在室温下反应不同的时长，反应结束后检测未被喷替酸螯合的游离177LuCl3。当加入的喷替酸为0.005 - 0.5mg时，未被喷替酸螯合的游离177LuCl3的比例<1%，且该螯合反应能够在5分钟内完成。在室温下放置96小时后，未被喷替酸螯合的游离177LuCl3的比例<1%。
实验例7 淬灭时间的控制
（1）无淬灭时间条件下药物水溶液的制备
向反应器中依次加入10μL EB-PSMA溶液、10mCi 177LuCl3溶液与10μL醋酸-醋酸钠缓冲盐溶液（其中含有100mg/mL龙胆酸）、100μL灭菌注射用水混合为反应相溶液，加热上述反应相溶液使其充分反应，冷却至室温后向其中加入35μL辅料溶液（其中含有100mg/mL龙胆酸，3.0mg/mL喷替酸，10mg/mL吐温80）与生理盐水，使制剂总体积为1mL。此时初始标记率为95%。
（2）淬灭5分钟条件下药物水溶液的制备
向反应器中依次加入100μL灭菌注射用水、10μL醋酸-醋酸钠缓冲盐溶液（其中含有100mg/mL龙胆酸）、10mCi 177LuCl3溶液，混匀后于室温下静置5分钟。静置后加入10μLEB-PSMA溶液，混合为反应相溶液，加热上述反应相溶液使其充分反应，冷却至室温后向其中加入35μL辅料溶液（其中含有100mg/mL龙胆酸，3.0mg/mL喷替酸，10mg/mL吐温80）与生理盐水，使制剂总体积为1mL。此时初始标记率为99%。
（3）淬灭15分钟条件下药物水溶液的制备
向反应器中依次加入100μL灭菌注射用水、10μL醋酸-醋酸钠缓冲盐溶液（其中含有100mg/mL龙胆酸）、10mCi 177LuCl3溶液，混匀后于室温下静置10分钟。静置后加入10μLEB-PSMA溶液，混合为反应相溶液，加热上述反应相溶液使其充分反应，冷却至室温后向其中加入35μL辅料溶液（其中含有100mg/mL龙胆酸，3.0mg/mL喷替酸，10mg/mL吐温80）与生理盐水，使制剂总体积为1mL。此时初始标记率为99%。
实验结果分析：在加入标记前体溶液（与螯合基团连接的靶向分子）之前，将含有核素溶液、缓冲盐与第一稳定剂的混合溶液静置一小段时间后（淬灭时间），再加入前体化合物进行反应，能够明显提高API的初始放化纯。经过淬灭时间可以使第一稳定剂与核素溶液充分接触，让溶液中由于高放射性而产生的大量自由基被第一稳定剂所淬灭，以减少后续加入标记前体（与螯合基团连接的靶向分子）时自由基对标记前体分子的破坏。静置时长控制在0.1 - 20分钟，优选3 - 10分钟。
实验例8 助溶剂处方量的控制
(1) 无助溶剂条件下药物水溶液的自动化合成
在合成热室中使用自动化合成仪与配套卡套、药盒进行以下自动化合成步骤，向反应瓶中加入300mCi 177LuCl3溶液与0.3mL醋酸-醋酸钠缓冲盐溶液（其中含有100mg/mL龙胆酸）、3mL灭菌注射用水混合，于室温下静置10分钟后，向上述混合溶液中加入0.3mL EB-PSMA溶液，混合为反应相溶液。加热上述反应相溶液使其充分反应，冷却至室温后向其中加入1.05mL辅料溶液（其中含有100mg/mL龙胆酸，3.0mg/mL喷替酸）与生理盐水，使所得药物水溶液的总体积为30mL。通过长度为1.5米的PEEK传输管将所得药物水溶液从合成热室传输至分装热室进行分装与包装。最终所得药物水溶液的总活度为207mCi，收率为69%。
(2) 处方中包含0.01mg/mL聚山梨酯80作为助溶剂的药物水溶液的自动化合成
反应后加入的辅料溶液中含有100 mg/mL龙胆酸，3.0mg/mL喷替酸，0.29mg/mL聚山梨酯80，除此之外，其他步骤参数与实验例8 (1)相同。最终所得药物水溶液的总活度为262mCi，收率为87%。
(3) 处方中包含1mg/mL聚山梨酯80作为助溶剂的药物水溶液的自动化合成
反应后加入的辅料溶液中含有100 mg/mL龙胆酸，3.0mg/mL喷替酸，28.6mg/mL聚山梨酯80，除此之外，其他步骤参数与实验例8 (1)相同。最终所得药物水溶液的总活度为296mCi，收率为99%。
(4) 处方中包含10mg/mL聚山梨酯80作为助溶剂的药物水溶液的自动化合成
反应后加入的辅料溶液中含有100 mg/mL龙胆酸，3.0mg/mL喷替酸，285.7mg/mL聚山梨酯80，除此之外，其他步骤参数与实验例8 (1)相同。最终所得药物水溶液的总活度为298mCi，收率为99%。
实验结果分析：API分子[177Lu]Lu-EB-PSMA由于亲脂性强，极易被塑料材质的卡套、传输管路内壁等吸附造成大量活度损失，降低自动化合成的收率，在未添加助溶剂的处方中，其活度损失率高达31%。助溶剂聚山梨酯80的加入能够显著降低API的吸附损失。在处方中添加0.01mg/mL聚山梨酯80即可将收率提升至87%，继续提高聚山梨酯80的处方浓度至1mg/mL甚至10mg/mL时，自动化合成的收率稳定在99%左右。
实验例9 [177Lu] 标记的其他络合物的稳定性研究
[177Lu] Lu-PSMA-617的标记
将10μL PSMA-617溶液、10mCi 177LuCl3溶液与10μL醋酸-醋酸钠缓冲盐溶液（其中含有100mg/mL龙胆酸）、100μL灭菌注射用水混合为反应相溶液，加热上述反应相溶液使其充分反应，冷却至室温后向其中加入35μL辅料溶液（其中含有100mg/mL龙胆酸，3.0mg/mL喷替酸，10mg/mL吐温80）与生理盐水，使制剂总体积为1mL。将所得药物水溶液置于25℃，60%RH条件下储存48h后，使用HPLC测定其放化纯为95.1%。
实验例10 其他放射性核素标记的EB-PSMA络合物稳定性研究
（1） [68Ga]Ga-EB-PSMA的标记
用0.1M盐酸淋洗市售锗镓发生器得到68Ga盐酸溶液，取68Ga盐酸溶液10mCi与10μLEB-PSMA溶液、10μL醋酸钠缓冲溶液（其中含有100mg/mL龙胆酸）、100μL灭菌注射用水混合为反应相溶液，加热上述反应相溶液使其充分反应，冷却至室温后向其中加入35μL辅料溶液（其中含有100mg/mL龙胆酸，3.0mg/mL喷替酸，10mg/mL吐温80）与生理盐水，使制剂总体积为1mL。将所得药物水溶液置于25℃，60%RH条件下储存5h后，使用HPLC测定其放化纯为93.3%。
（2） [90Y]Y-EB-PSMA的标记
将10μL EB-PSMA溶液、10mCi 90Y溶液与10μL醋酸-醋酸钠缓冲盐溶液（其中含有100mg/mL龙胆酸）、100μL灭菌注射用水混合为反应相溶液，加热上述反应相溶液使其充分反应，冷却至室温后向其中加入35μL辅料溶液（其中含有100mg/mL龙胆酸，3.0mg/mL喷替酸，10mg/mL吐温80）与生理盐水，使制剂总体积为1mL。将所得药物水溶液置于25℃，60%RH条件下储存48h后，其放化纯为90.9%。
（3） [212Pb]Pb-EB-PSMA的标记
将10μL EB-PSMA溶液、10μCi 212Pb溶液与10μL醋酸钠缓冲溶液（其中含有100mg/mL龙胆酸）、100μL灭菌注射用水混合为反应相溶液，加热上述反应相溶液使其充分反应，冷却至室温后向其中加入35μL辅料溶液（其中含有100mg/mL龙胆酸，3.0mg/mL喷替酸，10mg/mL吐温80）与生理盐水，使制剂总体积为1mL。标记完成后0时刻API的放化纯为85.0%，将所得药物水溶液置于25℃，60%RH条件下储存24h后，其放化纯为78.3%。
（4） [64Cu]Cu-EB-PSMA的标记
将10μL EB-PSMA溶液、4mCi 64Cu溶液与10μL醋酸-醋酸钠缓冲盐溶液（其中含有100mg/mL龙胆酸）、100μL灭菌注射用水混合为反应相溶液，加热上述反应相溶液使其充分反应，冷却至室温后向其中加入35μL辅料溶液（其中含有100mg/mL龙胆酸，3.0mg/mL喷替酸，10mg/mL吐温80）与生理盐水，使制剂总体积为1mL。将所得药物水溶液置于25℃，60%RH条件下储存48h后，其放化纯为92.1%。
实验结果分析：辐射分解作用致使API放射化学纯度及化学纯度降低的机理分为直接作用与间接作用，直接作用是指API分子直接被带电粒子所电离或激发，并由此导致的分子结构被破坏，间接作用是指粒子与API分子周边的其他化学物质（例如水分子）作用，产生大量活性自由基，这些自由基对API分子结构造成破坏。两种作用中，自由基的连锁反应及次生自由基是造成辐射分解的主要因素。稳定剂的加入能够有效淬灭溶液中的大量活性自由基，起到对API分子的保护作用。上述实验例说明，虽然不同放射性药物具有不同的理化性质，本申请中提及的稳定剂对不同核素、不同射线类型产生的自由基的淬灭作用具有相对广泛的适用性，对实验例中示例的多种放射性药物具有较好的稳定作用，该作用在不同的放射性药物水溶液中有不同程度的体现。
虽然本案已以实施例揭露如上然其并非用以限定本案，任何所属技术领域中具有通常知识者，在不脱离本案的精神和范围内，当可作些许的更动与润饰，故本案的保护范围当视后附的专利申请范围所界定者为准。

Claims (12)

1.放射性药物水溶液，其包括：由放射性金属核素和靶向PSMA的分子形成的络合物，以及稳定剂；
其中，所述稳定剂以0.5-400mg/mL的总浓度存在。
2.根据权利要求1所述的药物水溶液，其中，所述放射性金属核素选自177Lu、 99mTc、68Ga、64Cu、、67Cu、111In、90Y、89Zr、82Rb、166Ho、225Ac、212Pb、213Bi、212Bi、227Th。
3.根据权利要求1所述的药物水溶液，其中，所述靶向PSMA的分子选自EB-PSMA、PSMA-617、PSMA-11，及其盐。
4.根据权利要求1所述的药物水溶液，其中，所述稳定剂选自龙胆酸及其盐、抗坏血酸及其盐、组氨酸、半胱氨酸及其盐、甲硫氨酸、硒甲硫氨酸、硫代硫酸盐、麦芽糖、肌醇、苯甲醇、海藻糖、聚维酮、烟酰胺、乙醇、姜黄素、褪黑素中的一种或两种以上。
5.根据权利要求4所述的药物水溶液，其中，在形成所述络合物的反应期间以及反应结束后分别加入所述稳定剂。
6.根据权利要求5所述的药物水溶液，其中，
在形成所述络合物的反应期间加入的稳定剂选自龙胆酸及其盐、抗坏血酸及其盐、组氨酸、半胱氨酸及其盐、甲硫氨酸、硒甲硫氨酸、硫代硫酸盐、麦芽糖、肌醇、苯甲醇、海藻糖、聚维酮、烟酰胺、乙醇、姜黄素、褪黑素中的一种或两种以上；
在形成所述络合物的反应结束后加入的稳定剂选自龙胆酸及其盐、抗坏血酸及其盐、组氨酸、半胱氨酸及其盐、甲硫氨酸、硒甲硫氨酸、硫代硫酸盐、麦芽糖、肌醇、苯甲醇、海藻糖、聚维酮、烟酰胺、乙醇、姜黄素、褪黑素中的一种或两种以上。
7.根据权利要求6所述的药物水溶液，其中，在形成所述络合物的反应期间和反应结束后加入的稳定剂均选自龙胆酸，且所述龙胆酸在所述药物水溶液中以0.1-10mg/mL的总浓度存在。
8.根据权利要求6所述的药物水溶液，其中，在形成所述络合物的反应期间加入的稳定剂为龙胆酸，在形成所述络合物的反应结束后加入的稳定剂为乙醇，并且在所述药物水溶液中龙胆酸以0.1-10 mg/mL的浓度存在，乙醇以0 - 400 mg/mL的浓度存在。
9.根据权利要求6所述的药物水溶液，其中，在形成所述络合物的反应期间加入的稳定剂为龙胆酸，在形成所述络合物的反应结束后加入的稳定剂为甲硫氨酸，并且在所述药物水溶液中龙胆酸以0.1-10 mg/mL的浓度存在，甲硫氨酸以0 - 50 mg/mL的浓度存在。
10.根据权利要求1~9中任一项所述的药物水溶液，其中还包括缓冲液，所述缓冲液可选自醋酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐或甲酸盐溶液；所述缓冲液中的缓冲盐在所述药物水溶液中的浓度为0.005 - 0.5 M。
11.根据权利要求1~9中任一项所述的药物水溶液，其中还包括助溶剂，所述助溶剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、泊洛沙姆188、聚氧乙烯蓖麻油、司盘中的一种或两种以上。
12.根据权利要求1~9中任一项所述的药物水溶液，其中还包括游离核素螯合剂，所述游离核素螯合剂可选自喷替酸及其盐；所述游离核素螯合剂在所述药物水溶液中以0.005- 0.1 mg/mL的浓度存在。
CN202210309806.3A 2022-03-28 2022-03-28 放射性药物水溶液及其用途 Pending CN114404618A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210309806.3A CN114404618A (zh) 2022-03-28 2022-03-28 放射性药物水溶液及其用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210309806.3A CN114404618A (zh) 2022-03-28 2022-03-28 放射性药物水溶液及其用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN114404618A true CN114404618A (zh) 2022-04-29

Family

ID=81264480

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210309806.3A Pending CN114404618A (zh) 2022-03-28 2022-03-28 放射性药物水溶液及其用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114404618A (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115212322A (zh) * 2022-06-01 2022-10-21 原子高科股份有限公司 一种用于放射性药物制备的冻干药盒及其制备方法
CN117045828A (zh) * 2023-10-12 2023-11-14 北京先通国际医药科技股份有限公司 212Pb标记的放射性化合物在制备治疗***癌药物中的用途
US11964948B2 (en) 2022-06-07 2024-04-23 Actinium Pharmaceuticals, Inc. Bifunctional chelators and conjugates

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011147762A2 (en) * 2010-05-25 2011-12-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Stabilized radiopharmaceutical composition
US20200030464A1 (en) * 2018-07-25 2020-01-30 Advanced Accelerator Applications (Italy) Srl Stable, concentrated radionuclide complex solutions
WO2021052960A1 (en) * 2019-09-16 2021-03-25 Advanced Accelerator Applications (Italy) Srl Stable, concentrated radiopharmaceutical composition
CN112584875A (zh) * 2018-07-25 2021-03-30 先进加速器应用公司 稳定的、浓缩的放射性核素络合物溶液
US20220008564A1 (en) * 2020-07-13 2022-01-13 Point Biopharma, Inc. Radiopharmaceutical and methods

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011147762A2 (en) * 2010-05-25 2011-12-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Stabilized radiopharmaceutical composition
US20200030464A1 (en) * 2018-07-25 2020-01-30 Advanced Accelerator Applications (Italy) Srl Stable, concentrated radionuclide complex solutions
CN112584875A (zh) * 2018-07-25 2021-03-30 先进加速器应用公司 稳定的、浓缩的放射性核素络合物溶液
WO2021052960A1 (en) * 2019-09-16 2021-03-25 Advanced Accelerator Applications (Italy) Srl Stable, concentrated radiopharmaceutical composition
US20220008564A1 (en) * 2020-07-13 2022-01-13 Point Biopharma, Inc. Radiopharmaceutical and methods

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
RORY M. S. DE ZANGER等: "Maintaining radiochemical purity of [177Lu]Lu-DOTA-PSMA-617 for PRRT by reducing radiolysis", 《JOURNAL OF RADIOANALYTICAL AND NUCLEAR CHEMISTRY》, vol. 321, 6 June 2019 (2019-06-06), pages 285 - 291, XP036812873, DOI: 10.1007/s10967-019-06573-y *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115212322A (zh) * 2022-06-01 2022-10-21 原子高科股份有限公司 一种用于放射性药物制备的冻干药盒及其制备方法
CN115212322B (zh) * 2022-06-01 2024-01-16 原子高科股份有限公司 一种用于放射性药物制备的冻干药盒及其制备方法
US11964948B2 (en) 2022-06-07 2024-04-23 Actinium Pharmaceuticals, Inc. Bifunctional chelators and conjugates
CN117045828A (zh) * 2023-10-12 2023-11-14 北京先通国际医药科技股份有限公司 212Pb标记的放射性化合物在制备治疗***癌药物中的用途

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN114404618A (zh) 放射性药物水溶液及其用途
JP5615483B2 (ja) 併用治療用の細胞毒性製剤
JP7084350B2 (ja) 放射線療法用粒子と懸濁液
CN114748471A (zh) 放射性标记的伊文思蓝衍生物药物的制备方法及用途
JP2502601B2 (ja) 放射性配位レニウム薬剤の単離および精製方法
KR100304155B1 (ko) 표적화성분과비스무스방사성동위원소의결합체,그의제조방법및그를사용한치료방법
AU2020349002A1 (en) Stable, concentrated radiopharmaceutical composition
EP2471557A1 (en) A conjugate of human albumin and 2-(4-isothiocyanatobenzyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid useful for the localization of radionuclides for diagnostic and therapeutic purposes
TW205509B (zh)
JP2023518319A (ja) 放射性金属と複合するＤＺ－１－Ｌｙｓ－ＤＯＴＡコンジュゲート及び使用
US6627176B2 (en) Metal complexes for use in medical and therapeutic applications
WO1998008481A9 (en) PROCESS AND APPARATUS FOR THE PRODUCTION OF Bi-212 AND A USE THEREOF
TW201726179A (zh) 純化方法
CN114796532A (zh) 放射性标记的伊文思蓝衍生物药物水溶液及其用途
CN114404619A (zh) 放射性药物水溶液及其制备方法和用途
JP2019529433A (ja) リロトマブおよび１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを用いた非ホジキンリンパ腫の治療方法
WO2023202730A2 (zh) 放射性伊文思蓝衍生物药物水溶液及其制备方法和用途
JP2019509328A (ja) 精製方法
CN116920129A (zh) 放射性药物水溶液及其制备方法和用途
CN116920128A (zh) 一种放射性药物水溶液及其用途
Stasyuk et al. Development new radiopharmaceutical based on 5-thio-d-glucose labeled technetium-99m
Van Laere et al. Terbium radionuclides for theranostic applications in nuclear medicine: from atom to bedside
KR20230082178A (ko) Her2-발현 암의 광역동 치료용 조성물 및 이의 용도
AU2021265132A1 (en) Methods for radiolabeling PSMA binding ligands and their kits
WO2023164769A1 (en) Radiopharmaceutical and methods

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination