CN114401750A - 组织粘合基质及其用途 - Google Patents

组织粘合基质及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN114401750A
CN114401750A CN202080065178.8A CN202080065178A CN114401750A CN 114401750 A CN114401750 A CN 114401750A CN 202080065178 A CN202080065178 A CN 202080065178A CN 114401750 A CN114401750 A CN 114401750A
Authority
CN
China
Prior art keywords
polymer
composition
tissue
peg
fiber
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202080065178.8A
Other languages
English (en)
Inventor
N·尼希尔马纳沙
A·巴哈尔
R·奥马尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nurami Medical Ltd
Original Assignee
Nurami Medical Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nurami Medical Ltd filed Critical Nurami Medical Ltd
Publication of CN114401750A publication Critical patent/CN114401750A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
    • A61L24/043—Mixtures of macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L24/0015—Medicaments; Biocides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L24/0031—Hydrogels or hydrocolloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L24/0036—Porous materials, e.g. foams or sponges
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/26—Mixtures of macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/56—Porous materials, e.g. foams or sponges
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • C08G65/333—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen
    • C08G65/33331—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen containing imide group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/34—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from hydroxy compounds or their metallic derivatives
    • C08G65/38—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from hydroxy compounds or their metallic derivatives derived from phenols
    • C08G65/40—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from hydroxy compounds or their metallic derivatives derived from phenols from phenols (I) and other compounds (II), e.g. OH-Ar-OH + X-Ar-X, where X is halogen atom, i.e. leaving group
    • C08G65/4012—Other compound (II) containing a ketone group, e.g. X-Ar-C(=O)-Ar-X for polyetherketones
    • C08G65/4056—(I) or (II) containing sulfur
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G75/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing sulfur with or without nitrogen, oxygen, or carbon in the main chain of the macromolecule
    • C08G75/20—Polysulfones
    • C08G75/23—Polyethersulfones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G2650/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G2650/28—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule characterised by the polymer type
    • C08G2650/50—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule characterised by the polymer type containing nitrogen, e.g. polyetheramines or Jeffamines(r)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L67/00—Compositions of polyesters obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L71/00—Compositions of polyethers obtained by reactions forming an ether link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L71/02—Polyalkylene oxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L81/00—Compositions of macromolecular compounds obtained by reactions forming in the main chain of the macromolecule a linkage containing sulfur with or without nitrogen, oxygen or carbon only; Compositions of polysulfones; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L81/02—Polythioethers; Polythioether-ethers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)

Abstract

公开了组合物，其包含第一聚合物、第二支化聚合物和对第二聚合物具有反应性的第三聚合物，其中第二和第三聚合物中的任一种包含组织粘合基团，并且其中第二聚合物和第三聚合物是至少部分交联的。公开了包含本发明的组合物和任选的附加聚合物层的基质。还公开了用于制造组合物的方法及其用于生物粘附和/或修复受损组织的用途。

Description

组织粘合基质及其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年7月22日提交的美国临时专利申请号62/876,952的优先权，其内容通过引用以其整体并入本文。
技术领域
在其一些实施方式中，本发明涉及组织粘附基质、其制备和用途。
背景技术
液体或空气从受损组织泄漏出或泄漏到受损组织中是一种潜在的危及生命的状况，其可能由于多种情况而发生，包括手术和外伤。
软组织特别容易受损。另外，这些组织有时会形成各种容纳液体或空气的隔室(例如，肺、血管、硬脑膜、膀胱等)，当受损时，它们的损伤也会延伸到其他区域。此外，由于这些组织的机械特性，用缝线或缝钉附连基质可能会导致该组织中和其本身的损伤，例如，防止适当的密封、增加细菌感染的可能性或降低恢复率或康复率。这种软组织的实例包括硬脑膜、脑组织、视网膜、皮肤组织、肝组织、胰腺组织、***、肌肉组织、心脏组织、血管组织、肾或泌尿生殖组织、肺组织、性腺组织、造血组织、消化道组织(诸如结肠或胃)以及脂肪组织。
可以通过促进细胞生长附连(例如，生长因子、细胞外基质蛋白和/或其他蛋白质)的粘合剂(例如，施加在表面上)提供对组织的粘附而无需缝合。可聚合组合物已用于各种粘合剂中，例如作为牙科材料或作为将重建元件保持在适当位置的粘合剂。目前可获得的组织粘合剂具有一些固有的缺点，这限制了它们在临床中的使用。例如，氰基丙烯酸酯类胶水非常牢固地粘合在组织上，但其与严重的炎症反应和弹性差相关联。另一方面，水凝胶被认为是安全的，但缺乏将组织保持在一起所需的粘合强度。因此，氰基丙烯酸酯的使用仅限于外表面，而水凝胶(诸如纤维蛋白胶)用作密封剂——它们密封伤口而不是将其保持在一起。因此，非常需要能够为缝线和缝钉提供可行替代方案的新的粘合策略。
发明内容
在本发明的一个方面，提供了一种组合物，其包含：
第一聚合物；
第二支化聚合物；
第三聚合物，其对第二聚合物具有反应性并且至少部分地与第二支化聚合物交联；
其中第二聚合物和第三聚合物中的任一种包含组织粘合剂基团。
在一个实施方式中，第一聚合物的平均分子量在10KDa至900KDa的范围。
在一个实施方式中，第一聚合物选自：聚酯、聚酸酐、聚缩醛、聚原酸酯、聚氨酯、聚碳酸酯、聚磷腈、聚磷酯、聚醚、硅树脂、聚酰胺、聚砜、聚醚醚酮(PEEK)、聚(乙二醇)、聚四氟乙烯、聚乙烯、多糖或其任意组合或共聚物。
在一个实施方式中，第三聚合物是支化的。
在一个实施方式中，第三聚合物包含亲核基团。
在一个实施方式中，交联是通过组织粘合基团和亲核基团反应。
在一个实施方式中，支化聚合物选自：星形聚合物、树枝状聚合物和超支化聚合物或其任意组合。
在一个实施方式中，支化聚合物包含三至十个臂。
在一个实施方式中，组织粘合基团选自：活化酯(例如，硫代酯、peu-原烷基酯(peu-oroalkyl ester)、戊原苯酚酯(pento-orophenol ester)、N-羟基琥珀酰亚胺酯)、酰卤、氯甲酸酯、酸酐、醛、环氧化物、异氰酸酯、异硫氰酸酯、马来酰亚胺、碳酸酯、磺酰氯、卤代乙酰胺、酰叠氮、酰亚胺酯、碳二亚胺、乙烯基砜、邻二硫吡啶或其任意组合。
在一个实施方式中，组织粘合基团与第二聚合物的臂共价结合。
在一个实施方式中，第二聚合物、第三聚合物或两者选自：聚醚、聚酯、聚二噁烷酮、聚磷酸酯、聚氨酯和聚酰胺或其任意组合或共聚物。
在一个实施方式中，第二聚合物、第三聚合物或两者包含聚乙二醇；并且其中第一聚合物选自：聚乳酸、聚(L-乳酸)、聚(D-乳酸)、聚乙醇酸、聚(L-乙醇酸)、聚(D-乙醇酸)、尼龙和聚己内酯或其任意组合或共聚物。
在一个实施方式中，第二聚合物的平均分子量以及第三聚合物的平均分子量在500Da至100000Da的范围内。
在一个实施方式中，第三聚合物与第二支化聚合物的重量比在1:1至1:10的范围内。
在一个实施方式中，第一聚合物与第二支化聚合物的重量比在1:1至20:1的范围内。
在一个实施方式中，将第一聚合物与第二支化聚合物和第三聚合物中的至少一种共混在一起，以形成共混聚合物纤维。
在一个实施方式中，共混聚合物纤维是可生物降解的。
在一个实施方式中，共混聚合物纤维的特征在于平均纤维直径为0.5至10μm。
在一个实施方式中，共混聚合物纤维的特征在于熔点为50至150℃。
在另一个方面，提供了一种基质，其包含组织粘合层，其中该组织粘合层包含本发明的共混聚合物纤维。
在一个实施方式中，基质进一步包含聚合物纤维的附加层。
在一个实施方式中，附加层增强了组织粘合层的稳定性。
在一个实施方式中，组织粘合层的特征在于孔径为0.5至100μm。
在一个实施方式中，组织粘合层的特征在于拉伸强度为至少0.05MPa。
在一个实施方式中，组织粘合层的特征在于粘合强度为1至10N，其中粘合强度是根据剪切试验测量的。
在一个实施方式中，组织粘合层的特征在于孔隙率为至少60％。
在一个实施方式中，组织粘合层的特征在于厚度为0.5至250μm。
在一个实施方式中，组织粘合层的特征在于在暴露于压力为40mmHg的含水液体时，水渗透性为小于1ml/h/cm2。
在一个实施方式中，基质进一步包含药学活性成分。
在一个实施方式中，基质用于促进(i)至少一种生物组织的生物粘合；(ii)血液凝固的用途中。
在一个实施方式中，基质用于修复和/或替代生物组织。
在另一个方面，存在一种试剂盒，其包括(i)包含第一聚合物和第二聚合物的共混聚合物纤维；和(ii)包含对第二聚合物具有反应性的第三聚合物的组合物；其中第二聚合物和第三聚合物分别包含本发明的第二支化聚合物或第三聚合物。
在一个实施方式中，第一聚合物选自：聚酯、聚酸酐、聚缩醛、聚原酸酯、聚氨酯、聚碳酸酯、聚磷腈、聚磷酯、聚醚、硅树脂、聚酰胺、聚砜、聚醚醚酮(PEEK)、聚(乙二醇)、聚四氟乙烯、聚乙烯、多糖或其任意组合或共聚物。
在一个实施方式中，第二聚合物、第三聚合物或两者包含聚乙二醇；并且其中第一聚合物选自：聚乳酸、聚(L-乳酸)、聚(D-乳酸)、聚乙醇酸、聚(L-乙醇酸)、聚(D-乙醇酸)、尼龙和聚己内酯或其任意组合或共聚物。
在一个实施方式中，与附加组分接触的共混聚合物纤维产生组织粘合层。
在一个实施方式中，第三聚合物与第二聚合物的重量比在1:1至1:20的范围内。
在一个实施方式中，第一聚合物与第二聚合物的重量比在1:1至20:1的范围内。
在另一方面，存在一种用于制造本发明的组合物或本发明的试剂盒的共混聚合物纤维的方法，其包括：(i)将第一聚合物以及第二聚合物和第三聚合物中的至少一种与溶剂混合，从而获得溶液；(ii)将溶液提供到静电纺丝设备中。
在一个实施方式中，该方法用于制造聚合物纤维的层。
附图说明
图1呈现了剥离试验的一般说明。
图2呈现了剪切试验的一般说明。
图3呈现了电纺样品的SEM图像：图3A：对照1.2，图3B：组合物1.2。
图4呈现了描绘示例性电纺样品的纤维直径的条形图。对照被标记为cont。
图5呈现了描绘示例性电纺样品的孔径的条形图。对照被标记为cont。
图6呈现了描绘示例性电纺样品的拉伸强度的条形图。对照被标记为cont。
图7A-7B呈现了描绘通过剥离试验确定的粘合强度的条形图。图7A呈现了示例性样品和对照表现的平均剥离力。图7B呈现了示例性样品和对照表现的最大力。对照被标记为cont。
图8呈现了描绘通过剪切试验确定的示例性样品和对照的粘合强度的条形图。
图9呈现了描绘示例性样品和对照的爆裂压力强度的条形图。
具体实施方式
在一方面，本发明涉及一种组合物，该组合物包含第一聚合物、包含组织粘合基团的第二聚合物以及第三聚合物，其中第二聚合物和第三聚合物至少部分交联。在一些实施方式中，本发明涉及一种组合物，其为共混聚合物纤维的形式。
另一方面，本发明涉及包含本发明的共混聚合物纤维的组织粘合基质。进一步地，本发明提供了一种制造基质的方法及其用于诸如组织粘合等用途。
本发明部分基于令人惊讶的发现，即，与包含线性组织粘合聚合物的基质相比，包含交联聚合物的组织粘合基质表现出增强的粘合强度。
组合物
在一些实施方式中，提供了一种组合物，其包含：第一聚合物；第二支化聚合物；对第二聚合物具有反应性并且至少部分地与第二支化聚合物交联的第三聚合物；其中第二和第三聚合物中的任一种包含组织粘合基团。
在一些实施方式中，第一聚合物是载体聚合物。在一些实施方式中，第一聚合物为包含其的组合物提供结构支撑。
如本文所用，术语“结构支撑”与组合物(例如，共混聚合物纤维)的物理性质有关，诸如弹性。此外，可以选择第一聚合物以便使得能够通过下文所述的方法中的任意一种(例如，通过静电纺丝)形成聚合物纤维。在一些实施方式中，第一聚合物为聚合物纤维提供稳定性。
如本文所用，术语“弹性”和“弹性的”是指材料在指定的温度或37℃的温度(在未指明温度的情况下)在被应力(例如，拉伸应力和/或剪切应力)变形后返回其原始形状的趋势。弹性可以用拉伸性质来表示。
断裂伸长率被确定为在试验材料发生断裂(例如，作为断裂或颈缩)之前(在施加等于拉伸强度的拉伸应力时)可能发生的最大应变(伸长率)。
在一些实施方式中，第一聚合物是合成聚合物。在一些实施方式中，第一聚合物选自：聚酯、聚酸酐、聚缩醛、聚原酸酯、聚氨酯、聚碳酸酯、聚磷腈、聚磷酯、聚醚、硅树脂、聚酰胺、聚砜、聚醚醚酮(PEEK)、聚乙二醇、聚四氟乙烯、聚乙烯及其混合物或共聚物。
在一些实施方式中，第一聚合物是可生物降解的。在一些实施方式中，第一聚合物是至少部分可生物降解的和/或可生物侵蚀的。在一些实施方式中，第一聚合物是基本上可生物降解的和/或可生物侵蚀的，其中基本上如本文所述。
在一些实施方式中，第一聚合物是共聚物，包括聚(乳酸)。在一些实施方式中，第一聚合物是聚(乳酸)。在一些实施方式中，第一聚合物包括聚酯。在一些实施方式中，第一聚合物包含至少一种可生物降解的聚酯。
聚酯的非限制性实例包括但不限于聚乙交酯、聚乳酸、聚己内酯(PCL)、聚羟基链烷酸酯、聚羟基丁酸酯、聚己二酸亚乙酯、聚丁二酸丁二醇酯、聚(3-羟基丁酸酯-共-3-羟基戊酸酯)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚萘二甲酸乙二醇酯(PEN)，包括任何共聚物或其任意组合。
在一些实施方式中，第一聚合物包含聚(α-羟基)羧基酸。在一些实施方式中，第一聚合物是共聚物，其包含含有聚(α-羟基)羧基酸的第一聚合物链段；和包含聚酯的第二聚合物链段。
在一些实施方式中，第一聚合物是包含多种聚酯的共聚物。在一些实施方式中，第一聚合物是包含聚酯的共聚物，该聚酯选自聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯(PCL)，并且任选地包含聚酰胺(例如，尼龙)。在一些实施方式中，第一聚合物包含聚丙交酯-共-聚己内酯(PLA-co-PCL)。在一些实施方式中，第一聚合物包含聚乙交酯-共-聚己内酯。在一些实施方式中，第一聚合物包含聚乙交酯-共-聚己内酯(PLGA-co-PCL)。在一些实施方式中，第一聚合物包含聚(L-乙交酯)-共-聚己内酯。在一些实施方式中，第一聚合物包含聚(D-乙交酯)-共-聚己内酯。在一些实施方式中，第一聚合物包含聚(L-丙交酯)-共-聚(ε-己内酯)(PLLA-PCL)、聚(D,L-丙交酯)-共-聚(ε-己内酯)、聚(D-丙交酯)-共-(ε-己内酯)或其任意组合。在一些实施方式中，第一聚合物是生物聚合物。在一些实施方式中，生物聚合物选自：多糖、多肽、聚核酸及其混合物或共聚物。在一些实施方式中，生物聚合物包含化学修饰(例如，交联、乙酰化、甲基化、水解)。
在一些实施方式中，生物聚合物是多糖。多糖的非限制性实例包括但不限于：醋酸纤维素、***树胶、加蒂树胶、葡聚糖、普鲁兰多糖、支链淀粉和透明质酸。在一些实施方式中，生物聚合物诱导血液凝固。在一些实施方式中，生物聚合物包含胶原蛋白、氧化纤维素或两者。
在一些实施方式中，第一聚合物的特征在于平均分子量在以下范围内：10000Da至900,000Da、10000Da至100,000Da、10,000Da至50,000Da、50,000Da至100,000Da、100,000Da至200,000Da、200,000Da至300,000Da、300,000Da至400,000Da、400,000Da至500,000Da、500,000Da至600,000Da、600,000Da至900,000Da，包括其间的任何范围或值。在一些实施方式中，第一聚合物的特征在于平均分子量在以下范围内：50至70kDa、70至100kDa、100至150kDa、150至200kDa、200至250kDa、250至300kDa，包括其间的任何范围或值。
在一些实施方式中，第一聚合物、第二支化聚合物和第三聚合物中的任一种基本上包含单一均聚物或单一共聚物。在一些实施方式中，第一聚合物、第二支化聚合物和第三聚合物中的任一种基本上不含颗粒物质(例如，有机或无机的纳米颗粒、微米颗粒)。在一些实施方式中，第一聚合物、第二支化聚合物和第三聚合物中的任一种基本上包含不可生物降解的聚合物和/或不可生物降解的聚合物链段。在一些实施方式中，本发明的组合物基本上由第一聚合物、第二支化聚合物和第三聚合物组成。在一些实施方式中，第一聚合物、第二支化聚合物和第三聚合物构成本发明组合物的干含量的按重量计至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％、至少99.9％。在一些实施方式中，第一聚合物、第二支化聚合物和第三聚合物构成本发明共混聚合物纤维的按重量计至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％、至少99.9％。在一些实施方式中，第一聚合物、第二支化聚合物和第三聚合物中的任一种基本上不含丙烯酸酯改性的PEG-PLLA共聚物。在一些实施方式中，组织粘合基团基本上不含丙烯酸酯。在一些实施方式中，组织粘合基团基本上不含乙烯基砜。在一些实施方式中，本发明的组合物基本上不含聚氨基酸(例如，肽)。
在一些实施方式中，第一聚合物是高分子量聚合物。在一些实施方式中，第一聚合物的平均分子量比第二和第三聚合物中任一种聚合物的平均分子量大至少100％、至少200％、至少300％、至少400％、至少500％、至少600％、至少700％、至少800％、至少900％、至少1000％，包括其间的任何范围或值。
在一些实施方式中，第一聚合物的特征在于拉伸强度和断裂伸长率，其大于第二和第三聚合物中任一种聚合物的拉伸强度和断裂伸长率，其中大于如上文所述。
在一些实施方式中，第一聚合物与组合物总重量的w/w比为至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％，包括其间的任何范围或值。
在一些实施方式中，第一聚合物与组合物总重量的w/w比为至多20％、至多25％、至多30％、至多35％、至多40％、至多45％，至多50％，包括其间的任何范围或值。在一些实施方式中，第一聚合物与组合物总重量的w/w比为至多50％。
在一些实施方式中，第一聚合物占组合物总重量的w/w比在10％和60％之间、在10％和20％之间、在20％和30％之间、在30％和40％之间、在40％和50％之间，在50％和60％之间，包括其间的任何范围或值。
在一些实施方式中，第一聚合物的w/w含量在20％和60％之间、在30％和50％之间、在40％和50％之间或至多50％的组合物(例如，纤维形式)的特征在于足够的粘合强度(例如，高于1.1N)，其中粘合强度如本文所述。
在一些实施方式中，组合物包含第二聚合物。在一些实施方式中，第二聚合物是支化聚合物。在一些实施方式中，支化聚合物选自：星形聚合物、树枝状聚合物和超支化聚合物或其任何组合。在一些实施方式中，术语“第二聚合物”和“第二支化聚合物”在本文中可互换使用。
在一些实施方式中，支化聚合物(例如，第二支化聚合物和/或第三聚合物)包含支化芯。在一些实施方式中，支化芯共价连接至至少三个臂。
支化芯的非限制性实例包括但不限于：季戊四醇、二季戊四醇、三季戊四醇、杯[8]芳烃(calyx[8]arene)或其任何组合。
Figure BDA0003551168720000071
在一些实施方式中，支化聚合物(例如，第二聚合物和/或第三聚合物)包含共价连接到三个或多个臂的支化芯，其中臂中的每个具有相同的化学组成。
在一些实施方式中，支化聚合物(例如，第二聚合物和/或第三聚合物)包含共价连接到三个或多个臂的支化芯，其中臂中的至少一些具有不同的化学组成。
如本文所用，术语“化学组成”描述链段中的任何一个的组成物质(例如，聚合物链段中单体的化学结构和平均数量)。
在一些实施方式中，支化聚合物(例如，第二聚合物和/或第三聚合物)具有在3和10个之间、在3和5个之间、在5至7个之间、在7至8个之间、在8至10个之间的臂，包括其间的任何范围或值。在一些实施方式中，支化聚合物(例如，第二聚合物和/或第三聚合物)具有3-8个臂。在一些实施方式中，支化聚合物(例如，第二聚合物和/或第三聚合物)具有4-8个臂。在一些实施方式中，支化聚合物(例如，第二聚合物和/或第三聚合物)具有3-6个臂。在一些实施方式中，支化聚合物(例如，第二聚合物和/或第三聚合物)具有4个臂。在一些实施方式中，支化聚合物(例如，第二聚合物和/或第三聚合物)具有8个臂。在一些实施方式中，支化聚合物(例如，本发明的第二支化聚合物和/或第三聚合物)包含8个臂。在一些实施方式中，至少80％、至少85％、至少90％、至少92％、至少95％、至少97％、至少99％的支化聚合物(例如，本发明的第二支化聚合物和/或第三聚合物)包含8个臂。
在一些实施方式中，支化聚合物(例如，第二聚合物和/或第三聚合物)的臂中的任何一个独立地包含聚合物链段。在一些实施方式中，支化聚合物(例如，第二聚合物和/或第三聚合物)的臂中的任何一个独立地包含至少一个聚合物链段和至少一个组织结合基团。
如本文所用，术语“聚合物链段”是指任何长度的聚合物结构。在聚合物技术领域，长聚合物结构通常被称为嵌段，而短聚合物结构通常被称为链段。这两种常规含义都被理解为包括在本文所用的术语“链段”中。
在一些实施方式中，支化聚合物(例如，第二聚合物和/或第三聚合物)的聚合物链段是包含多个聚合物亚单元的共聚物。在一些实施方式中，共聚物选自：嵌段共聚物、交替共聚物、周期性共聚物和无规共聚物。
在一些实施方式中，支化聚合物(例如，第二聚合物和/或第三聚合物)的聚合物链段是均聚物。
在一些实施方式中，支化聚合物(例如，第二聚合物和/或第三聚合物)的聚合物链段包含至少一个可生物降解的亚单元。在一些实施方式中，聚合物链段包含至少一种生物相容性的亚单元。在一些实施方式中，聚合物链段包含至少一种生物相容且可生物降解的亚单元。在一些实施方式中，聚合物链段包含至少一种可生物降解的亚单元和至少一种不可生物降解的亚单元。在一些实施方式中，聚合物链段是完全可生物降解的。在一些实施方式中，聚合物链段是完全生物相容性的。在一些实施方式中，聚合物链段是可生物降解且生物相容性的。
如本文所用，术语“生物相容性的”旨在描述在体外对细胞无毒且在体内施用后不会引起不期望的长期作用的材料。
如本文所用，术语“可生物降解的”旨在描述包含在体内降解的共价键的材料，其中共价键的降解经由水解发生。水解可涉及与水性介质的直接反应或可被化学或酶催化。“水性介质”是指水、水溶液、生理介质或生物流体(例如，体液)和其他药学上可接受的介质。合适的可水解共价键选自：酯、酰胺、氨基甲酸乙酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、醚、偶氮键、酸酐、硫酯及其组合。
可生物降解聚合物的非限制性实例包括但不限于：聚醚(例如聚乙二醇(PEG))、聚乙交酯、聚酯(例如，聚-l-丙交酯(PLLA)、聚己内酯、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯)、聚二噁烷酮、聚氨酯、聚磷酸酯、聚氨酯以及聚酰胺(例如，聚氨基酸)，包括其任何共聚物或任何组合。
在一些实施方式中，第二聚合物和/或第三聚合物的聚合物链段包含PEG。在一些实施方式中，第二聚合物、第三聚合物或两者包含聚酯。在一些实施方式中，第二聚合物、第三聚合物或两者包含聚醚。在一些实施方式中，第二聚合物、第三聚合物或两者包含PEG。
在一些实施方式中，第二聚合物的聚合物链段对第三聚合物具有反应性。在一些实施方式中，第二聚合物的聚合物链段包含反应性基团。在一些实施方式中，第二聚合物的反应性基团对第三聚合物的反应性基团具有反应性。在一些实施方式中，第三聚合物的反应性基团对第二聚合物的反应性基团具有反应性。在一些实施方式中，反应性基团能够与第三聚合物形成共价键。在一些实施方式中，第二聚合物的反应性基团是亲电体。在一些实施方式中，第二聚合物的反应性基团是组织粘合基团。在一些实施方式中，第二聚合物包含组织粘合基团(例如，亲电体或亲电组织粘合基团)，其中组织粘合基团对第三聚合物具有反应性。在一些实施方式中，第二聚合物的组织粘合基团对第三聚合物的反应性基团(例如，本文所述的亲核基团)具有反应性。在一些实施方式中，第二聚合物和第三聚合物能够经由第二聚合物的组织粘合基团与第三聚合物的反应性基团的反应形成共价键。在一些实施方式中，第二聚合物包含共价连接至其聚合物链段的组织粘合基团。在一些实施方式中，第一聚合物基本上不含反应性基团，其中反应性基团如本文所述。在一些实施方式中，第一聚合物基本上是惰性的(例如，非反应性的)。在一些实施方式中，第一聚合物对第二聚合物和第三聚合物中的任一种基本上是惰性的(例如，非反应性的)。
在一些实施方式中，第二聚合物的聚合物链段包含一种类型的组织粘合基团或多种类型的组织粘合基团。
术语“组织粘合基团”包括可与生物表面(例如，组织)相互作用，从而导致共价或非共价键形成的任何化学基团或官能团。诸如组织等的生物表面通常由细胞组成，在细胞表面上包含蛋白质分子，这些蛋白质分子通常含有硫醇和伯胺部分。许多官能团(诸如活化酯)可通过与位于细胞表面的硫醇或伯胺反应共价结合到生物表面。除了形成共价键之外，组织粘合基团还可以与生物表面形成非共价键。术语“非共价键”包括配体-受体相互作用、氢键、偶极-偶极相互作用和范德华键中的任何一种或其任意组合。根据本发明的组合粘合基团的使用为聚合物材料提供了生物粘合性质。
如本文所用，术语“生物表面”是指包含细胞和/或生物分子(例如，蛋白质、多糖、脂质、核酸)的任何表面。“生物表面”的非限制性实例包括但不限于组织表面、合成接枝表面和器官表面。
与生物表面形成非共价键的组织粘合基团的非限制性实例包括但不限于酰胺、羧酸盐和肽(例如，RGD)。
与生物表面形成共价键的组织粘合基团的非限制性实例包括但不限于：活化酯(例如硫代酯、peu-oroalkyl ester、N-羟基琥珀酰亚胺酯)、羧酸、酰卤、氯甲酸酯、酸酐、醛、环氧化物、异氰酸酯、异硫氰酸酯、马来酰亚胺、碳酸酯、磺酰氯、卤代乙酰胺、酰叠氮、酰亚胺酯、碳二亚胺、乙烯基砜、邻二硫吡啶或其任意组合。
在一些实施方式中，组织粘合基团是活化酯。
在一些实施方式中，组织粘合基团是N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)酯。NHS官能化聚合物与含胺材料(诸如，组织蛋白)反应的机理如下所图解。
Figure BDA0003551168720000091
在一些实施方式中，组织粘合基团共价连接至聚合物链段的末端基团。
在一些实施方式中，组织粘合基团共价连接至聚合物链段的侧链。
在一些实施方式中，多个组织粘合基团为第二聚合物提供生物粘合性质。
在一些实施方式中，第二聚合物的聚合物链段包含组织粘合单体，其与生物表面形成共价和/或非共价键，从而导致生物粘合。
在一些实施方式中，组合物包含第三聚合物。
在一些实施方式中，第三聚合物是可生物降解的。
在一些实施方式中，第三聚合物选自：聚醚(例如，聚乙二醇(PEG))、聚乙交酯、聚酯(例如，聚-l-丙交酯(PLLA)、聚己内酯、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯)、聚二噁烷酮、聚氨酯、聚磷酸酯、聚氨酯和聚酰胺(例如，聚氨基酸)或其任意组合。
在一些实施方式中，第二聚合物、第三聚合物或两者包含PEG。
在一些实施方式中，第三聚合物和第二聚合物的平均分子量在以下范围内：500至100000Da、500至5000Da、1000至3000Da、1500至2500Da、5000至10000Da、10000至15000Da、15000至18000Da、18000至20000Da、20000至22000Da、22000至25000Da、25000至30000Da、30000至40000Da、40000至60000Da、60000至80000Da、80000至100000Da，或其间的任何范围。
在一些实施方式中，第二聚合物和第三聚合物中的任一种的平均分子量在1000和50.000Da之间。在一些实施方式中，第二聚合物和第三聚合物中的至少一种的平均分子量为10.000至50.000Da、10.000至20.000Da、20.000至30.000Da、30.000至40.000Da、40.000至50.000Da，包括其间的任何范围或值。在一些实施方式中，组合物(例如，纤维)包含第一聚合物以及第二聚合物和第三聚合物中的至少一种，其中所述至少一种聚合物的平均分子量为：10.000至50.000Da、10.000至20.000Da、20.000至30.000Da、30.000至40.000Da、40.000至50.000Da，包括其间的任何范围或值。在一些实施方式中，组合物(例如，纤维)包含第一聚合物，并且至少一种聚合物选自第二聚合物和第三聚合物，其中至少一种聚合物具有以下中的平均分子量：至少5.000Da、至少7.000Da、至少8.000Da、至少9.000Da、至少10.000Da、至少12.000Da、至少15.000Da、至少20.000Da，包括其间的任何范围或值。
在一些实施方式中，第三聚合物是支化聚合物。在一些实施方式中，支化聚合物如上文所述。
在一些实施方式中，第三聚合物对第二聚合物具有反应性。在一些实施方式中，第三聚合物包含能够与第二聚合物形成共价键的反应性基团。在一些实施方式中，第三聚合物的反应性基团(例如，亲核基团)能够与第二聚合物的反应性基团(例如，亲电体)形成共价键。在一些实施方式中，第三聚合物的反应性基团能够与第二聚合物的组织粘合基团形成共价键。
在一些实施方式中，第三聚合物的反应性基团选自：亲核基团(例如，胺、硫醇、膦、羟基)、二烯、四嗪和叠氮化物，或任何的组合。在一些实施方式中，第三聚合物的反应性基团是亲核基团。
在一些实施方式中，共价键形成是指交联。
在一些实施方式中，交联是相互交联。如本文所定义，如与在位于同一聚合链内的两个反应性基团之间形成“内”键相反，术语“相互”是指在位于两个聚合物链中的两个反应性基团之间形成键。
在一些实施方式中，第二和第三聚合物至少部分交联，以便形成交联聚合物。在一些实施方式中，交联是通过组织粘合基团和第三聚合物的反应性基团反应形成的。在一些实施方式中，交联是经由“点击反应”形成的，诸如叠氮化物炔烃环加成，或逆序Diels-Alder反应。在一些实施方式中，交联是通过组织粘合基团和第三聚合物的亲核基团反应形成的。在一些实施方式中，交联是通过第三聚合物的氨基与第二聚合物的NHS反应形成的酰胺键。在一些实施方式中，交联是经由硫酯键，其通过使第三聚合物的硫醇基团与第二聚合物的NHS反应形成。
在一些实施方式中，交联聚合物的特征在于交联度在以下范围内：1％至80％、1％至10％、10％至20％、20％至30％、30％至40％、40％至50％、50％至60％、60％至70％、70％至80％，包括其间的任何范围或值。
在一些实施方式中，第二和第三聚合物的交联度为至多80％、至多60％、至多50％、至多40％、至多30％、至多20％、至多10％，包括其间的任何范围或值。
在一些实施方式中，如本文所述，交联通过以下方式原位形成：使(i)包含第一聚合物以及第二聚合物和第三聚合物中的一种的组合物(例如，纤维)与(ii)包含互补聚合物(例如，分别为第二聚合物和第三聚合物)的组合物接触。在一些实施方式中，包含(i)第一聚合物以及(ii)第二聚合物和第三聚合物中一种的组合物(例如，纤维)基本上没有交联。
在一些实施方式中，第二聚合物与第三聚合物的交联度足以允许通过本文公开的纤维制造工艺中的任一种(例如，静电纺丝)形成聚合物纤维。在一些实施方式中，第二聚合物与第三聚合物的交联度足以形成稳定的组合物(例如，纤维、基质或包含多根纤维的层)。在一些实施方式中，第二聚合物与第三聚合物的交联度足以形成特征在于如本文所述的足够的粘合强度的组合物(例如，纤维、基质或包含多根纤维的层)。
在一些实施方式中，第二聚合物的组织粘合基团中的至少一部分保持未反应，从而提供与生物表面(例如，组织)的足够量的结合位点(例如，共价键)。在一些实施方式中，组织粘合基团中的至少一部分保持未反应(例如，未交联)，以便建立与生物表面的结合和/或粘合。在一些实施方式中，组织粘合基团的至少一部分保持未反应，以便建立如本文所述的足够的粘合强度。在一些实施方式中，组合物(例如，纤维)内的组织粘合基团中的至少10mol％、至少20mol％、至少30mol％、至少40mol％、至少50mol％、至少60mol％是未反应的(例如，完整的)。
与非交联聚合物相比，交联聚合物具有几个优点。如图7和8所显示，与包含非交联聚合物的聚合物纤维(组合物1.1，对照1.1)相比，包含交联聚合物(组合物1.2和1.4)和(组合物2，未显示)的聚合物纤维表现出最高的粘合强度。不受任何特定机制或理论的限制，增强的粘合强度可能与交联聚合物的网状结构有关，并且任选地与组织粘合基团朝向组织接触聚合物纤维的外层的有利取向有关。
在一些实施方式中，交联的聚合物(例如，部分交联的聚合物)在与生物表面接触时经历额外的交联。在一些实施方式中，交联聚合物在与生物表面接触时进一步形成凝胶。在一些实施方式中，凝胶形成进一步归因于包含交联聚合物的基质的增强的粘合强度。在一些实施方式中，交联聚合物的特征在于拉伸强度和粘合强度大于非交联聚合物的拉伸强度和粘合强度。
在一些实施方式中，组合物中第三聚合物与第二聚合物的重量/重量(w/w)比为10:1至1:10、10:1至8:1、8:1至6:1、6:1至4:1、4:1至2:1、2:1至1:1、1:1至1:1.5、1:1.5至1:2、1:2至1:2.5、1:2.5至1:3、1:3至1:5,1:1至1:5、1:1至1:4、1:1至1:3、1:1至1:2、1:5至1:7、1:7至1:10，包括其间的任何范围或值。
在一些实施方式中，组合物中第二聚合物与第三聚合物的重量/重量(w/w)比为0.8:1至1:10、0.8:1至1:1、1:1至1:1.5、1:1.5至1:2、1:2至1:2.5、1:2.5至1:3、1:3至1:5、1:1至1:5、1:1至1:4、1:1至1:3、1:1至1:2、1:5至1:7、1:7至1:10，包括其间的任何范围或值。
在一些实施方式中，组合物内第三聚合物与第二聚合物的w/w比在1:1和1:2之间、在1:1和1:1.2之间、在1:1.2和1:1.5之间、在1:1.5和1:1.7之间、在1:1.7和1:2之间、在1:2和1:3之间、在1:3和1:5之间、在1:5和1:10之间，包括其间的任何范围或值。
在一些实施方式中，以足够的粘合强度和/或足够的机械性能为特征的组合物包括如下的第三聚合物(例如，PEG-SH和/或PEG-NH2)与第二聚合物(例如，PEG-NHS)的w/w比：在1:1和1:2之间、在1:1和1:1.2之间、在1:1.2和1:1.5之间、在1:1.5和1:1.7之间、在1:1.7和1:2之间，包括其间的任何范围或值。在一些实施方式中，足够的粘合强度和/或机械性能如本文所述。
在一些实施方式中，以大于1.1N的粘合强度为特征的组合物包含在1:1和1:2之间的第三聚合物(例如，PEG-SH和/或PEG-NH2)与第二聚合物(例如，PEG-NHS)的w/w比。
在一些实施方式中，组合物内第三聚合物与第二聚合物的摩尔比在以下范围内：0.8:1至1:10、0.8:1至1:1、1:1至1:1.5、1:1.5至1:2、1:2至1:2.5、1:2.5至1:3、1:3至1:5、1:1至1:5、1:1至1:4、1:1至1:3、1:1至1:2、1:5至1:7、1:7至1:10，包括其间的任何范围或值。在一些实施方式中，组合物内第三聚合物与第二聚合物的摩尔比在1:1和1:2之间。在一些实施方式中，以大于1.1N的粘合强度为特征的组合物包含第三聚合物(例如，PEG-SH和/或PEG-NH2)与第二聚合物(例如，PEG-NHS)的摩尔比在1:1和1:2之间、在1:2和1:3之间、在1:3和1:5之间、在1:5和1:10之间，包括其间的任何范围或值。
应当注意，维持第三聚合物与第二聚合物的摩尔比以确保组织粘合基团相对于第三聚合物的反应性基团的摩尔过量。在一些实施方式中，摩尔过量为至少10mol％、至少20mol％、至少30mol％、至少40mol％、至少50mol％、至少70mol％、至少90mol％、至少100mol％、至少150mol％、至少200mol％、至少300mol％、至少400mol％、至少500mol％，包括其间的任何范围或值。
需要这种摩尔过量以确保组织粘合基团中的至少一部分未反应，从而允许保持第二聚合物的组织粘合性质。根据本发明人获得的实验数据，与由PEG-NHS和PEG-SH以PEG-NHS和PEG-SH之间的w/w比为1:1组成的聚合物纤维相比，包含由PEG-NHS和PEG-SH以PEG-NHS与PEG-SH之间的w/w比为2:1组成的聚合物纤维的组合物表现出更可取的粘合强度和稳定性。
在一些实施方式中，组合物内第一聚合物与第二聚合物的w/w比在以下范围内：1:1至20:1、1:1至3:1、3:1至5:1、5:1至8:1、8:1至10:1、10:1至15:1、15:1至20:1，或其间的任何范围。
在一些实施方式中，组合物内第二聚合物和第三聚合物的组合w/w含量为在20％和60％之间、在20％和30％之间、在30％和40％之间、在40％和50％之间、在30％和55％之间、在50％和60％之间、在50％和55％之间、在55％和60％之间，包括其间的任何范围或值。
在一些实施方式中，组合物内第二聚合物(例如，聚醚-NHS)和第三聚合物(例如，聚醚-SH、聚醚-NH2或两者)的组合w/w含量为至少30％、至少40％、至少50％，包括其间的任何范围或值。
在一些实施方式中，包含如上文所述的第二聚合物和第三聚合物的组合w/w含量的组合物(例如，以纤维的形式)的特征在于适当的粘合强度以便建立与生物表面的结合和/或粘合。
在一些实施方式中，第二聚合物和第三聚合物的组合w/w含量为20-70％、30-50％、40-50％的组合物(例如，纤维形式的本发明的组合物)的特征在于足够的粘附强度(例如，高于1.1N)，以便建立与生物表面的结合和/或粘附，其中粘附强度如本文所述。
在一些实施方式中，第二聚合物和第三聚合物的组合w/w含量在20和60％之间的组合物(例如，纤维形式)的特征在于如下的粘合强度：至少1N、至少1.1N、至少1.2N、至少1.3N、至少1.4N、至少1.5N、至少1.6N、至少1.7N、至少1.8N、至少1.9N、至少2N、至少2.2N、至少2.4N、至少2.5N、至少2.8N、至少3N、至少3.2N、至少4N，包括其间的任何范围或值，其中粘合强度如本文所述。
在一些实施方式中，如本文所示例，与对照(例如，商业上可获得的产品)相比，本发明的组合物的特征在于增强的机械强度(例如，高于0.3MPa、高于0.5MPa、高于0.7MPa、高于0.9MPa、高于1MPa、高于1.5MPa、高于2MPa、高于2.5MPa、高于3MPa、高于3.5MPa、高于4MPa的拉伸强度，包括其间的任何范围或值)。
在一些实施方式中，如本文所示例，第二聚合物和第三聚合物的组合w/w含量为在20和60％之间、在30和50％之间、在40和50％之间的组合物(例如，纤维形式)的特征在于与对照(例如商业上可获得的产品)相比，增强的机械强度(例如，高于0.3MPa、高于0.5MPa、高于0.7MPa、高于0.9MPa、高于1MPa、高于1.5MPa、高于2MPa、高于2.5MPa、高于3MPa、高于3.5MPa、高于4MPa的拉伸强度，包括其间的任何范围或值)。
在一些实施方式中，本发明的组合物是固体。在一些实施方式中，本发明的组合物(例如，固体组合物)基本上不含溶剂。在一些实施方式中，本发明的组合物包含痕量的残留溶剂。在一些实施方式中，本发明的组合物(例如，固体组合物)包含小于5％、小于3％、小于2％、小于1％、小于0.5％、小于0.1％、小于0.05％、小于0.01％w/w的有机溶剂。在一些实施方式中，本发明的组合物是纤维形式。在一些实施方式中，本发明的组合物是包含多根纤维(如本文所述)的基质形式。在一些实施方式中，本发明的组合物是纤维垫形式。在一些实施方式中，本发明的组合物是半固体或半液体的形式。在一些实施方式中，本发明的组合物是凝胶形式。在一些实施方式中，本发明的组合物(例如，液体或半液体)是基本上均质的。在一些实施方式中，本发明的组合物基本上是稳定的，其中稳定是指组合物保持其结构和/或功能性质(诸如机械性质、粘合性质等)的能力。
应当理解，术语“半液体”或“半固体”旨在表示在压力和/或剪切力下可流动的材料。在一些实施方式中，半液体组合物包含乳膏、软膏、凝胶状材料和其他类似材料。在一些实施方式中，组合物是半液体组合物，其特征在于粘度在31,000-800,000cps的范围内。
在一些实施方式中，组合物进一步包含溶剂。在一些实施方式中，溶剂是有机溶剂。
在一些实施方式中，溶剂是水性溶剂。在一些实施方式中，本发明的组合物是液体组合物。在一些实施方式中，组合物或液体组合物包含溶剂和纤维，其中纤维如本文所述。在一些实施方式中，包含溶剂和纤维的组合物是半固体组合物或半液体组合物(例如，凝胶)。在一些实施方式中，组合物内溶剂的w/w浓度为在5％和95％之间、在5％和10％之间、在10％和20％之间、在20％和30％之间、在30％和50％之间、在50％和70％之间、在70％和95％之间，包括其间的任何范围或值。
有机溶剂的非限制性实例包括但不限于：醇(例如，甲醇、乙醇)、烃诸如烷烃(例如，己烷)、烯烃和炔烃、醚(例如，四氢呋喃、二噁烷)、酯、酮、油、极性溶剂(例如，二甲基甲酰胺)和非极性溶剂(例如，氯仿)。
在一些实施方式中，组合物包含多种溶剂。
在一些实施方式中，组合物以共混聚合物纤维(也称为：“聚合物纤维”)形式包含第一聚合物以及(i)第二聚合物和(ii)第三聚合物中的至少一种。在一些实施方式中，聚合物纤维包含如本文所述的第一聚合物、第二聚合物和第三聚合物。
在一些实施方式中，至少20重量百分比(以干重计)的聚合物纤维由一种或多种本发明的聚合物组成。在一些实施方式中，至少30重量百分比(以干重计)的聚合物纤维由一种或多种本发明的聚合物组成。在一些实施方式中，至少40重量百分比(以干重计)的聚合物纤维由本发明的一种或多种聚合物组成。在一些实施方式中，至少50重量百分比(以干重计)的聚合物纤维由本发明的一种或多种聚合物组成。在一些实施方式中，至少60重量百分比(以干重计)的聚合物纤维由本发明的一种或多种聚合物组成。在一些实施方式中，至少70重量百分比(以干重计)的聚合物纤维由本发明的一种或多种聚合物组成。在一些实施方式中，至少80重量百分比(以干重计)的聚合物纤维由本发明的一种或多种聚合物组成。在一些实施方式中，至少90重量百分比(以干重计)的聚合物纤维由本发明的一种或多种聚合物组成。
如本文所用，术语“纤维”描述了一类结构元件，类似于线的段，其由连续的细丝和/或离散的细长段制成。在一些实施方式中，第一聚合物提供或增强聚合物纤维的稳定性。在一些实施方式中，与基本上不含第一聚合物的纤维相比，包含第一聚合物以及(i)第二聚合物和(ii)第三聚合物中的至少一种的聚合物纤维具有增强的稳定性。在一些实施方式中，如果纤维基本上保持其结构，那么聚合物纤维被称为稳定的。在一些实施方式中，保持基本上为至少1天(d)、至少10d、至少20d、至少30d、至少50d、至少100d、至少200d、至少300d、至少1年(y)、至少2y、至少3y，包括其间的任何范围或值。在一些实施方式中，如果纤维在生理条件下保持结构完整(例如，在体内不降解，因此是不可生物降解的或不可生物切割的)，那么该纤维被称为稳定的。在一些实施方式中，如果纤维在环境条件下(诸如在10和60℃之间的温度和在10％至99％之间的水分含量，包括其间的任何值)保持结构完整，那么该纤维被称为稳定的。
在一些实施方式中，聚合物纤维进一步包含额外的可生物降解聚合物。
在一些实施方式中，聚合物纤维是可生物降解的。在一些实施方式中，聚合物纤维的特征在于平均纤维直径为0.5至10μm、0.5至1.5μm、1至4μm、2至4μm、4至5μm、5至6μm、6至7μm、7至8μm、8至10μm或其间的任何范围。
在一些实施方式中，聚合物纤维的特征在于熔点为50至150℃、50至70℃、70至100℃、100至120℃、120至150℃。
如本文所用，熔点或玻璃化转变温度优选地根据差示扫描量热法，使用本领域中接受的用于此目的的程序，使用每分钟10℃的冷却和加热速率来确定。在作为温度函数的热容曲线图中，玻璃化转变通常表现为两个线性区域之间的交叉点。
在一些实施方式中，聚合物纤维是织造的或非织造的。熟练的从业人员将知道许多用于纺丝纤维的合适技术。
在一些实施方式中，聚合物纤维是非织造的。
在一些实施方式中，聚合物纤维是静电纺丝的。
不受任何特定理论的束缚，据信，电纺纤维和结构相似的纤维特别适合于形成诸如下文所述的组织粘合层。特别地，电纺纤维层可以由多种材料制备，并允许控制孔径、纤维尺寸、纤维排列、疏水性、弹性和机械强度。
在一些实施方式中，聚合物纤维(例如，本发明的纤维)进一步包含添加剂。在一些实施方式中，组合物(例如，本发明的组合物)进一步包含添加剂。在一些实施方式中，组合物(例如，液体组合物和/或半液体组合物)进一步包含添加剂。在一些实施方式中，本发明组合物中添加剂的w/w浓度为在5％和95％之间、在5％和10％之间、在10％和20％之间、在20％和30％之间、在30％和50％之间、在50％和70％之间、在70％和95％之间，包括其间的任何范围或值。
添加剂的实例包括但不限于粘合材料、非粘合材料(例如，以对组织和/或其他基底的粘合性特别低为特征的材料)、疏水性聚合物颗粒、生物和/或生物活性材料、细胞组分(例如，细胞信号蛋白、细胞外基质蛋白、细胞粘合蛋白、生长因子、蛋白A、蛋白酶和蛋白酶底物)、生长因子和治疗活性剂。
可以有益地并入到本发明的聚合物纤维和/或组合物(例如，液体或半液体组合物)中的其他添加剂(例如，治疗活性剂)包括天然和/或合成聚合物(生物大分子，例如，蛋白质、酶)和非聚合(小分子治疗剂)天然或合成试剂。
合适的治疗活性剂的实例包括但不限于抗增殖剂、细胞毒性因子或细胞周期抑制剂，包括CD抑制剂(诸如p53)、胸苷激酶(“TK”)和其他可用于干扰细胞增殖的试剂。
在用于抗癌治疗的药物洗脱***中特别有用的抑制细胞增殖和/或血管生成的治疗活性剂(抗增殖药物)的实例包括紫杉醇、西罗莫司(雷帕霉素)、法呢基硫代水杨酸酯(FTS、salirasib)、氟-FTS、依维莫司、佐他莫司、柔红霉素、多柔比星、N-(5,5-二乙酰氧基戊基)多柔比星、蒽环类、丝裂霉素C、丝裂霉素A、9-氨基喜树碱、aminopertin、放线菌素、N8-乙酰亚精胺、1-(2-氯乙基)-1,2-二甲磺酰肼、博来霉素、太利苏霉素(tallysomucin)、依托泊苷、喜树碱、伊立替康、拓扑替康、9-氨基喜树碱、紫杉醇、多西他赛、埃斯培拉霉素、1,8-二羟基-双环[7.3.1]十三碳-4-烯-2,6-二炔-13-酮、蛇形菌素、吗啉代多柔比星、长春新碱、长春碱及其衍生物。
可以有益地并入到聚合物纤维和/或本发明的组合物(例如，液体或半液体组合物)中的其他治疗活性剂包括抗生素剂。合适的抗生素剂的非限制性实例包括庆大霉素、头孢他啶、磺胺米隆过氧化苯甲酰、吡罗克酮乙醇胺盐(octopirox)、红霉素、锌、银、四环素、三氯生、壬二酸及其衍生物、苯氧乙醇和苯氧丙醇、乙酸乙酯、克林霉素和甲环素；sebostats如类黄酮；α和β羟基酸；聚二烯丙基二甲基氯化铵和胆汁盐，诸如硫酸异辛醇及其衍生物、脱氧胆酸盐和胆酸盐。
可以有益地并入到聚合物纤维和/或并入到本发明组合物(例如，液体或半液体组合物)中的另外的治疗活性剂包括镇痛剂、麻醉剂、止痛剂、减痛剂等(包括NSAID、COX-2抑制剂、K+通道开放剂、***剂和***样药物)；以及止血剂和抗出血剂。
基质
在一些实施方式中，本文提供了一种包含组织粘合层的基质。在一些实施方式中，组织粘合层包含多根共混聚合物纤维，其中共混聚合物纤维如上文所述。
在一些实施方式中，组织粘合层为基质提供生物粘合性质。在一些实施方式中，组织粘合层与组织形成共价或非共价相互作用，导致基质的组织粘合。
在一些实施方式中，组织粘合层的生物粘合性质在水合时增强，例如在与潮湿组织接触时。
在一些实施方式中，组织粘合层促进细胞附连和/或增殖。
如本文所用，术语“基质”是指一个或多个层的聚合物纤维。基质可进一步包括并入在层内和/或***层之间的任何材料。在一些实施方式中，术语“基质”和“组织粘合层”在本文中可互换地使用。
在一些实施方式中，基质是多层基质，其包括组织粘合层和附加层。
在一些实施方式中，附加层是弹性层或粘弹性层。在一些实施方式中，附加层增强了组织粘合层的稳定性。在一些实施方式中，稳定性如本文所述。在一些实施方式中，附加层增强组织粘合层的机械强度。在一些实施方式中，附加层增强基质的至少一种机械性质。在一些实施方式中，至少一种机械性质选自：杨氏模量、拉伸强度、断裂应变、屈服点、韧性、失效功、冲击强度、撕裂强度、弯曲模量、特定伸长百分比下的弯曲应变和应力、以及磨损。
在一些实施方式中，附加层附接到组织粘合层，或***在两个组织粘合层之间。
如本文所用，术语“弹性层”是指其中该层表现出弹性的材料层。在本文中，术语“弹性”和“弹性的”如上文所述。
如本文所用，术语“粘弹性层”是指其中该层表现出粘弹性的材料层。
根据在本节中描述的实施方式中的任一个的弹性层可以与根据本文所述的相应实施方式中的任一个的粘弹性聚合物材料和/或粘弹性层组合。
如本文所用，术语“多层”是指存在至少两个不同层。不同层可以例如在化学组成、分子构型(例如，结晶度和类型)、物理结构和/或机械性质方面不同。
如本文以下(实施例部分)所示例，诸如本文所述的基质可以由可生物降解和生物相容性材料形成，同时表现出相当大的机械强度、高粘合强度、高度弹性和柔韧性、高孔隙率(其可以支持细胞生长和组织粘合)，以及高度的不透水性——适用于形成紧密密封、将组织表面连接到另一个组织、防止液体泄漏以及防止细菌和病毒感染。
在一些实施方式中，组织粘合层具有在以下范围内的厚度：0.5至200μm、0.5至1μm、1至100μm、1至5μm、5至10μm、10至20μm、20至30μm、30至50μm、50至70μm、50至100μm、70至100μm、100至150μm、150至200μm、200至250μm，包括其间的任何范围或值。
在一些实施方式中，组织粘合层的特征在于至少0.05MPa、至少0.5MPa、至少1MPa、至少2MPa、至少3MPa、至少4MPa、至少5MPa、至少7MPa、至少8MPa、至少10MPa的拉伸强度。在一些实施方式中，组织粘合层的特征在于0.05和1MPa之间、0.5和1MPa之间、1和2MPa之间、2和3MPa之间、3和4MPa之间、4和5MPa之间、5至7MPa、7至8MPa、8至10MPa的拉伸强度，包括其间的任何范围或值。在一些实施方式中，组织粘合层的特征在于如本文所示例的拉伸强度。
本文所述的拉伸性质(例如，拉伸强度)根据用于测试薄塑料片材的拉伸性质的ASTM国际标准D882-12确定。拉伸试验表征了施加到被试验材料上的拉伸应力量作为材料的拉伸应变的函数(由于拉伸应力而增加的长度，作为原始长度的百分比)。
拉伸强度被确定为可以施加到被试验材料的最大应力，从而在应力减小的情况下获得任何进一步的应变(称为“颈缩”现象)，或者由于拉伸应力导致材料断裂(例如，撕裂、开裂)而无法获得。
在一些实施方式中，组织粘合层的特征在于粘合强度在以下范围内：10至400KPa、10至50KPa、20至50KPa、50至80KPa、80至100KPa、100至200KPa、200至300KPa、300至400KPa。
在一些实施方式中，组织粘合层的特征在于粘附强度在以下范围内：0.1至2N、0.1至0.3N、0.3至0.5N、0.5至0.7N、0.7至0.9N、0.9至1.0N、1.0至1.2N、1.2至1.5N、1.5至2N，包括其间的任何范围或值。在一些实施方式中，粘合强度是指平均剥离力或通过剥离试验测量的最大剥离力，其中剥离试验如本文所述。
在一些实施方式中，组织粘合层的特征在于粘合强度在以下范围内：1至5N、1至1.2N、1.2至1.4N、1.4至1.6N、1.6至2N、2至2.5N、2.5至3N、3至3.5N、3.5至4N、4至5N、5至6N、6至10N，包括其间的任何范围或值。在一些实施方式中，粘合强度是根据剪切试验来测量的。
在一些实施方式中，组织粘合层的特征在于至少1N、至少1.1N、至少1.2N、至少1.3N、至少1.4N、至少1.5N、至少1.6N、至少1.7N、至少1.8N、至少1.9N、至少2N、至少2.2N、至少2.4N、至少2.5N、至少2.8N、至少3N、至少3.2N、至少4N、至少5N、至少6N、至少8N、至少10N的粘合强度，包括其间的任何范围或值。在一些实施方式中，粘合强度通过剪切试验确定，如下文所述。
粘合强度通过两种不同的方法确定：剥离试验和剪切试验，如下文所述(实施例部分)。
在一些实施方式中，组织粘合层的特征在于在暴露于压力为40mmHg的水性液体时小于1ml/h/cm2的水渗透性。在一些这种实施方式中，水渗透性小于0.3ml/h/cm2。在一些实施方式中，水渗透性小于0.1ml/h/cm2。在一些实施方式中，水渗透性小于0.03ml/h/cm2。在一些实施方式中，水渗透性小于0.01ml/h/cm2。
在一些实施方式中，组织粘合层进一步包含添加剂(例如，药物活性成分)。在一些实施方式中，添加剂如上文所述。
在一些实施方式中，组织粘合层和附加层中的任何一个是多孔层。如本文所用，术语“多孔层”是指包含空隙的层(例如，除了本文所述的聚合物材料之外)，例如，聚合物材料之间的空间没有被附加物质填充。然而，多孔层可以任选地在聚合物材料之间的空间中包含附加物质，条件是至少一部分空隙体积没有被附加物质填充。
用于制备多孔形式的聚合材料的许多合适的技术对于本领域技术人员来说是已知的，包括但不限于用于对纤维进行纺丝、使用气体形成泡沫和干燥(例如，冻干)聚合物材料的悬浮液的各种技术。
在一些实施方式中，多孔层(例如，组织粘合层)的特征在于至少60％(例如，60％至99％)的孔隙率。在一些这种实施方式中，多孔层的特征在于至少70％(例如，70％至99％)的孔隙率。在一些这种实施方式中，多孔层的特征在于至少80％(例如，80％至99％)的孔隙率。在一些这种实施方式中，多孔层的特征在于至少90％(例如，90％至99％)的孔隙率。在一些这种实施方式中，多孔层的特征在于约90％的孔隙率。
在本文中，术语“孔隙率”是指由空隙组成的物质(例如，本文所述的组织粘合层)的体积百分比。
在一些实施方式中，多孔层(例如，组织粘合层)的特征在于孔径在以下范围内：0.5至100μm、0.5至2μm、2至4μm、4至6μm、6至7μm、7至8μm、8至10μm、10至15μm、15至20μm、20至30μm、30至40μm、40至50μm、50至70μm、70至100μm。
在一些实施方式中，本发明的组合物(例如，基质)的特征在于低溶胀能力。在一些实施方式中，本发明的组合物(例如，基质)的特征在于约10％的溶胀。发明人测试了本发明示例性组合物的溶胀能力。相比于HemopatchTM的65％溶胀体积(根据公布的数据)，即使在8天后，测试组合物的溶胀体积小于5％。在一些实施方式中，本发明的组合物(例如，基质)的特征在于溶胀体积小于10％、小于8％、小于6％、小于5％、小于4％、小于3％、包括其间的任何范围或值。在一些实施方式中，本发明的组合物(例如，基质)的特征在于显著的吸水能力。在一些实施方式中，本发明的组合物(例如，基质)的特征在于吸水量为初始样品重量的5至10倍、5至6倍、6至7倍、7至8倍、8至10倍，包括其间的任何范围或值。
已经将本发明的示例性组合物(例如，基质)的吸水量与可商业上获得的HemopatchTM进行比较。本发明的测试组合物表现出吸收其初始重量的5-7倍范围内的流体的能力。吸水量是植入物的重要性质，因为它们需要吸收受试者植入部位内不期望的体液泄漏。在一些实施方式中，小于0.35mm厚的测试样品表现出类似于厚(2mm)的商业上可获得的HemopatchTM的吸水能力。
试剂盒
在另一方面，存在一种试剂盒，其包括共混聚合物纤维和组合物；其中共混聚合物纤维包含第一聚合物和第二聚合物；其中所述组合物包含对所述第二聚合物具有反应性的第三聚合物；并且其中第二聚合物和第三聚合物中的任一种包含组织粘合基团。在一些实施方式中，试剂盒的第二聚合物和第三聚合物分别包含本发明的第二支化聚合物或本发明的第三聚合物。在一些实施方式中，试剂盒的共混聚合物纤维包含本发明的第一聚合物和第二支化聚合物；并且该试剂盒的组合物包含本发明的第三聚合物。在一些实施方式中，试剂盒的共混聚合物纤维包含本发明的第一聚合物和第三聚合物，并且试剂盒的组合物包含本发明的第二支化聚合物。
在一些实施方式中，试剂盒的共混聚合物纤维包含本发明的第二支化聚合物；并且该试剂盒的组合物包含本发明的第三聚合物。在一些实施方式中，试剂盒的共混聚合物纤维包含第三聚合物；并且该试剂盒的组合物包含第二支化聚合物。
在一些实施方式中，试剂盒的组合物进一步包含试剂，该试剂包含载体、添加剂、溶剂或其任意组合，其中组合物中试剂的w/w浓度为按质量计在5％和95％之间、在5％和10％之间、在10％和20％之间、在20％和30％之间、在30％和50％之间、在50％和70％之间、在70％和95％之间，包括其间的任何范围或值。在一些实施方式中，载体、添加剂和溶剂如本文所述。
在一些实施方式中，试剂盒的组合物是液体，其中液体如本文所述。在一些实施方式中，试剂盒的组合物是半液体(例如，凝胶)，其中半液体如本文所述。在一些实施方式中，试剂盒的组合物是固体。在一些实施方式中，试剂盒的组合物是基本上均质的。在一些实施方式中，本发明的试剂盒(例如，纤维和/或组合物)基本上是稳定的，其中稳定为如本文所述。
在一些实施方式中，本发明的试剂盒的组合物包含水溶液或任何其他药学上可接受的溶剂。在一些实施方式中，溶剂是醇(例如，乙醇)或水溶液和醇的混合物。在一些实施方式中，试剂盒的组合物的聚合物是液体形式。在一些实施方式中，试剂盒的组合物的聚合物为粘性液体或半液体形式。在一些实施方式中，试剂盒的组合物的聚合物具有足以施用于试剂盒的纤维上面的粘度。在一些实施方式中，试剂盒的组合物的聚合物是可涂展的。在一些实施方式中，试剂盒的组合物的聚合物通过铺展、喷涂、流延中的任一种或通过本领域熟知的任何其他方法来施加。在一些实施方式中，试剂盒的组合物基本上不含任何溶剂和/或载体。在一些实施方式中，试剂盒的组合物基本上由聚合物组成，其中聚合物如本文所述。
在一些实施方式中，试剂盒的第一聚合物包括或选自聚酯、聚酸酐、聚缩醛、聚原酸酯、聚氨酯、聚碳酸酯、聚磷腈、聚磷酸酯、聚醚、硅树脂、聚酰胺、聚砜、聚醚醚酮(PEEK)、聚(乙二醇)、聚四氟乙烯、聚乙烯、多糖或其组合或共聚物。在一些实施方式中，第一聚合物是本发明的第一聚合物。
在一些实施方式中，第二支化聚合物、第三聚合物或两者包含或选自聚醚、聚酯、聚二噁烷酮、聚磷酸酯、聚氨酯和聚酰胺或其任意组合。
在一些实施方式中，试剂盒的第二聚合物(例如，第二支化聚合物或第三聚合物)具有至少10kDa、至少20kDa、至少15kDa、至少30kDa，至少40kDa的平均分子量(MW)，包括其间的任何范围或值。在一些实施方式中，与包含具有低MW的试剂盒的第二聚合物的共混聚合物纤维相比，包含具有至少10kDa的MW的试剂盒的第二聚合物的共混聚合物纤维的特征在于增强的机械性质。在一些实施方式中，低MW在1和5kDa之间、在1和2kDa之间、在2和3kDa之间、在3和5kDa之间、在5和7kDa之间，包括其间的任何范围。
在一些实施方式中，试剂盒的共混聚合物纤维内的第二聚合物的w/w含量为至少20％、至少30％、至少40％、至少50％，包括其间的任何范围或值。
在一些实施方式中，试剂盒的共混聚合物纤维内的第一聚合物的w/w含量为至少20％、至少30％、至少40％、至少50％，包括其间的任何范围或值。
在一些实施方式中，试剂盒内的第三聚合物的w/w含量为至少20％、至少30％、至少40％、至少50％，包括其间的任何范围或值。
在一些实施方式中，试剂盒的第二聚合物、试剂盒的第三聚合物或两者包含聚乙二醇。在一些实施方式中，试剂盒的第二聚合物、试剂盒的第三聚合物或两者包含聚乙二醇，并且其中第一聚合物选自：聚乳酸、聚(L-乳酸)、聚(D-乳酸)、聚乙醇酸、聚(L-乙醇酸)、聚(D-乙醇酸)、尼龙和聚己内酯或其任意组合或共聚物。
在一些实施方式中，试剂盒的第二聚合物或试剂盒的第三聚合物包含亲核基团。在一些实施方式中，亲核基团如本文所述。
在一些实施方式中，试剂盒内第一聚合物与第二聚合物的重量比在以下范围内：1:1至20:1、1:1至20:1、1:1至3:1、3:1至5:1、5:1至8:1、8:1至10:1、10:1至15:1、15:1至20:1，或其间的任何范围。
在一些实施方式中，试剂盒内的第二聚合物与第三聚合物的摩尔比为1:0.8至1:20、1:0.8至1:1、0.8:1至1:1、1:1至1:1.5、1:1.5至1:2、1:2至1:2.5、1:2.5至1:3、1:3至1:5、1:1至1:5、1:1到1:4、1:1至1:3、1:1至1:2、1:5至1:7、1:7至1:10、1:10至1:15、1:15至1:20，包括其间的任何范围或值，其中第二支化聚合物包含亲核基团，第三聚合物包含组织粘合基团。
在一些实施方式中，试剂盒内第三聚合物与第二聚合物的重量比在以下范围内：1:1至1:10、1:1至1:1.5、1:1.5至1:2、1:2至1:2.5、1:2.5至1:3、1:3至1:5、1:1至1:5、1:1至1:4、1:1至1:3、1:1至1:2、1:5至1:7、1:7至1:10，包括其间的任何范围或值。在一些实施方式中，试剂盒内的第三聚合物(例如，带有组织粘合基团的聚合物，例如聚醚-NHS)与第二聚合物(例如带有亲核基团的聚合物，例如胺化聚醚或硫醇化聚醚)的重量比是从1:1到1:1.5、从1:1.5到1:2、从1:2到1:2.5、从1:2.5到1:3，包括其间的任何范围或值。
在一些实施方式中，试剂盒内的第二聚合物(例如，胺化聚醚或硫醇化聚醚)与第三聚合物(例如，聚醚-NHS)的摩尔比为在1:1和1:20之间、在1:1至1:2之间、在1:5至1:7之间、在1:7至1:10之间、在1:10至1:15之间、在1:15至1:20之间，包括其间的任何范围或值。
在一些实施方式中，试剂盒内的第三聚合物(例如，胺化聚醚或硫醇化聚醚)与第二聚合物(例如，聚醚-NHS)的摩尔比在1:1和1:20之间、在1:1至1:2之间、在1:5至1:7之间、在1:7至1:10之间、在1:10至1:15之间、在1:15至1:20之间，包括其间的任何范围或值。
在一些实施方式中，包含组织粘合基团的聚合物以相对于包含反应性基团的聚合物(例如，亲核试剂)摩尔过量存在于本发明的试剂盒和/或本发明的组合物中。
在一些实施方式中，与附加组分接触的共混聚合物纤维产生组织粘合层。在一些实施方式中，组织粘合层如上文所述。在一些实施方式中，组织粘合层包含与第三聚合物至少部分交联的第二支化聚合物。在一些实施方式中，组织粘合层包含与第三聚合物至少部分交联的共混聚合物纤维。在一些实施方式中，交联如本文所述。在一些实施方式中，交联是通过组织粘合基团和反应性基团(例如，亲核基团)进行反应。在一些实施方式中，试剂盒用于利用胺化支化聚合物形成组织粘合层(例如，交联的组织粘合基质)，其中组织粘合层如本文所述。在一些实施方式中，胺化支化聚合物包含胺化聚醚，诸如PEG-NH2。
在一些实施方式中，试剂盒的组合物的第三聚合物(例如，本发明的第二支化聚合物或第三聚合物)的MW小于10kDa、小于8kDa、小于7kDa、小于6kDa、小于5kDa、小于3kDa、小于2kDa。在一些实施方式中，与包含MW大于10kDa的第三聚合物的组合物相比，包含MW为小于10kDa、小于8kDa、小于7kDa、小于6kDa、小于5kDa、小于3kDa、小于2kDa的第三聚合物(本发明的第二支化聚合物或第三聚合物)的试剂盒的组合物产生以增强的粘合强度为特征的组织粘合层。
在一些实施方式中，以大于1.1N的粘合强度为特征的组织粘合层通过使试剂盒的组合物与试剂盒的共混聚合物纤维接触而形成，其中第二聚合物(例如，PEG-SH和/或PEG-NH2)与试剂盒的第三聚合物(例如，PEG-NHS)的摩尔比为在1:1和1:20之间、在1:1至1:2之间、在1:5至1:7之间、在1:7至1:10之间、在1:10至1:15之间、在1:15至1:20之间，包括其间的任何范围或值。
在一些实施方式中，试剂盒的第二聚合物(例如，PEG-SH和/或PEG-NH2)与第三聚合物(例如，PEG-NHS)的w/w比为在10:1和1:1之间、在10:1至8:1之间、在8:1至6:1之间、在6:1至4:1之间、在4:1至3:1之间、在3:1至2:1之间、在2:1至1:1之间，包括其间的任何范围或值。
在一些实施方式中，本发明的试剂盒基本上由第一聚合物、第二支化聚合物和第三聚合物组成。在一些实施方式中，(i)第一聚合物，以及(ii)第二支化聚合物和第三聚合物中的任一种构成试剂盒的共混聚合物纤维的按重量计至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％、至少99.9％。在一些实施方式中，第一聚合物、第二支化聚合物和第三聚合物构成试剂盒的聚合物含量和/或本发明的组合物的按重量计至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％、至少99.9％。
用途
在一些实施方式中，基质是医疗装置。在一些实施方式中，医疗装置是可植入医疗装置。
在一些实施方式中，医疗装置用于普通外科、神经科、耳鼻喉科、泌尿科、妇科/产科、胸科、牙科/颌面科、肠胃科、整形外科、眼科、心血管和/或骨科医学。
在一些实施方式中，如上文所述的基质用于粘合或密封至少一个生物表面。在一些实施方式中，如上文所述的基质用于促进或增加生物表面的生物粘合或密封。在一些实施方式中，如上文所述的基质用于促进或增加需要其的受试者的血液凝固。
在一些实施方式中，基质用于修复和/或替代生物表面。
如本文所用，术语“生物表面”是指包含细胞和/或生物分子(例如，蛋白质、多糖、脂质、核酸)的任何表面。“生物表面”的非限制性实例包括但不限于：组织表面、合成移植物表面和器官表面。
在一些实施方式中，待修复和/或替代的生物表面是软组织。在一些实施方式中，待修复和/或替代的生物表面是***。在一些实施方式中，待修复和/或替代的生物表面是膜(例如，在外伤、疝和/或膜的手术切口之后)。在一些实施方式中，待修复和/或替代的膜是硬脑膜(例如，在外伤和/或硬脑膜的手术切口之后)。
在一些实施方式中，所述基质用于与生物表面形成键，其中所述生物表面选自：组织表面、合成移植物表面和需要其的受试者的器官表面。在一些实施方式中，基质用于将组织表面连接到另一组织，或用于密封需要其的受试者的组织表面。在一些实施方式中，基质用于在需要其的受试者中促进/增强伤口愈合。在一些实施方式中，基质用于需要其的受试者的伤口闭合。在一些实施方式中，基质用于密封连接的管状结构，诸如需要其的受试者中的血管。在一些实施方式中，基质用于密封需要其的受试者的肺中的空气泄漏。
根据本发明的基质适用于施加至身体的内表面和外表面，即，它们可以局部施加至身体的外部(例如，皮肤)或内表面，诸如手术过程(包括常规和微创手术)期间暴露的内脏器官表面。在一些实施方式中，基质适用于维持内部手术切口闭合。在一些实施方式中，基质适用于以下领域的外科应用：胸部和心血管、普通外科、泌尿外科、神经外科。在一些实施方式中，基质适用于预防或限制手术内和手术后出血和体液泄漏，例如，在肝胆胰外科手术后。在一些实施方式中，基质可以施加在需要组织修复、组织密封或其他治疗的部位。此外，本发明中描述的材料也可以用作涂层，即，能够粘合到表面上同时在其上形成层的材料。
在一些实施方式中，本发明的组合物或试剂盒可用于将药物或其他治疗材料局部递送到组织中。
应当注意，术语“粘合剂”在本文中用于描述能够粘合到表面的材料。术语“密封剂”定义为能够粘合到表面以防止流体(诸如血液或任何其他生物流体)从表面特别是从内部组织或器官以及从合成移植物和/或植入物泄漏的材料。密封剂也称为能够自粘合的材料。
可以使用该基质的治疗的其他非限制性实例包括但不限于：硬脑膜修复、疝气修复、支撑另一种医学植入物(诸如在***重建手术中)、密封吻合口、抑制手术后组织之间的粘合和促进止血(例如，其中基质涂布有凝血酶和/或纤维蛋白原和/或纤维蛋白，或者载体聚合物由机械促进止血的材料组成)；以及治疗有效剂的施用(例如，根据本文所述的与包含附加成分有关的任何实施方式，通过将治疗有效剂并入核心基质中和/或核心基质上)。
在另一个实施方式中，本发明提供了一种用于预防、抑制或减少目标部位的纤维化、瘢痕形成和/或粘连的方法，该方法包括以下步骤：(a)提供本发明的组合物，(b)将组合物施加到目标部位，从而原位形成粘合到目标部位的粘连屏障，从而防止、抑制或减少创伤组织的纤维化、瘢痕形成和/或粘连。在一些实施方式中，步骤(b)引发交联(例如，在本发明的第二支化聚合物和第三聚合物之间)，从而形成本发明的粘连屏障或基质。
在另一个实施方式中，本发明提供了一种用于预防、抑制或减少目标部位的纤维化、瘢痕形成和/或粘连的方法，方法包括以下步骤：(a)提供试剂盒的共混聚合物纤维，(b)将共混聚合物纤维施加到目标部位，和(c)将试剂盒的组合物施加在共混聚合物纤维上面，从而原位形成粘合到目标部位的粘连屏障，从而防止、抑制或减少创伤组织的纤维化、瘢痕形成和/或粘连。
在另一个实施方式中，本发明的方法进一步包括混合共混聚合物纤维和试剂盒的组合物的步骤，以便在将复合材料施加到创伤组织之前形成该复合材料。根据一些实施方式，混合步骤引发交联(例如，在第二支化聚合物和第三聚合物之间)，从而形成本发明的粘连屏障或基质。
在一些实施方式中，目标部位是手术部位。在一些实施方式中，目标部位是术后手术部位。在一些实施方式中，目标部位是生物表面。在一些实施方式中，纤维化、瘢痕形成和/或粘连是由外科手术引起的。在一些实施方式中，纤维化、瘢痕形成和/或粘连是由钝性创伤或骨折引起的。
在本领域中，粘连被称为瘢痕组织的异常纤维带，通常作为开放或微创外科手术(包括腹部、妇科、心胸、脊柱、整形、血管、耳鼻喉科、眼科、泌尿科、神经外科或整形外科)后的愈合过程的结果可在体内形成。粘连通常是在身体内相邻受伤区域之间形成的***结构。简而言之，损伤的局部区域触发愈合反应，最终导致形成愈合和疤痕组织。如果瘢痕形成导致纤维组织带的形成或相邻解剖结构的粘连(其通常应该是分开的)，则称发生了粘连形成。
手术后粘连是当受伤或受创伤的组织表面在切开、烧灼、缝合或其他机械创伤手段之后融合在一起以形成瘢痕组织时产生的结果。在遭受钝性创伤的区域或骨折周围的组织中也可能发生粘连。在创伤区域形成粘连的机制是基于组织渗出液的分泌，这进而诱导成纤维细胞增殖，从而随后形成胶原粘连。这些粘连使组织形成瘢痕，并导致功能失调的软组织。
粘连形成可能发生在任何手术或创伤之后，并且是相当大的发病率的来源。例如，术后腹腔内和盆腔粘连是导致***症、慢性盆腔疼痛和肠梗阻的主要原因。组织中形成的粘连也可能刺激周围的神经并扰乱神经传递，导致感觉或运动功能显著降低。
在一些实施方式中，减少粘连包括减少粘连形成并且不需要完全缓解粘连体征或症状，并且不需要治愈。在各种实施方式中，减少粘连形成甚至包括在粘连形成中或与对照相比使粘连形成的边际减少例如至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或更高的减少。
“减少粘连”是指施用本文公开的第一组合物和第二组合物以便使得粘连数量、粘连程度(例如，面积)和/或粘连严重程度(例如，厚度或对机械或化学破坏的耐受性)相对于在没有进行这种施用的情况下会发生的粘连的数量、程度和/或严重程度而降低。在各种实施方式中，减少粘连可以是方案的一部分并且还包括执行程序(例如，减少粘连的后续手术)。所述组合物或程序可抑制粘连促进刺激后粘连的形成或生长，可抑制粘连的进展，和/或可抑制粘连在其自发消退或机械或化学破坏后的复发。
如本文所用，以其任何语法形式的术语“减少”包括一个或多个值或参数的至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％、100％、200％、500％、1000％或更高的减少，包括其间的任何范围。
如本文所用，以其任何语法形式的术语“增强”或术语“增加”包括一个或多个值或参数的至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％、100％、200％、500％、1000％或更高的增强，包括其间的任何范围。
“预防粘连”是指在粘连形成之前施用第一组合物和第二组合物以便降低粘连响应于特定损伤、刺激或状况而形成的可能性。在各种实施方式中，预防粘连可以是方案的一部分并且还包括执行程序(例如，减少粘连的手术)。应当理解，“预防粘连”不需要将粘连形成的可能性降低到零。相反，“预防粘连”是指在特定损伤或刺激后粘连形成的可能性在临床上显著降低，例如，响应于促进损伤、状况或刺激的特定粘连而在临床上显著降低粘连的发生率或数量。
在各种实施方式中，粘连屏障可以充当可以在手术之前、期间或之后施用或施加到目标组织部位以减少、预防或抑制粘连的粘连屏障。在一些实施方式中，粘连屏障产生了在受伤或创伤组织愈合时将相对的组织表面或组织器官表面分开的屏障。因此，防止了瘢痕组织的生长和紧邻粘连屏障的粘连的形成或重新形成。
在另一个实施方式中，目标部位是组织损伤部位，包括但不限于切口、干燥、缝合、切除、磨损、挫伤、裂伤、吻合、操作、修复手术、刮除术、整形外科手术、神经外科、心血管外科以及整形或重建外科的部位。目标部位在本文中也被理解为包括邻近的未受损组织。在另一个实施方式中，目标部位是已经暴露于钝性创伤的区域或骨折周围的软组织。
在一些实施方式中，本发明可应用于各种外科手术。在另一个实施方式中，外科手术是妇科外科手术(经由剖腹手术或腹腔镜进行的肌瘤切除术)。根据非限制性实施方式，在去除肌瘤期间，在子宫中形成切口，并且可以在子宫和周围组织之间形成屏障以防止粘连。
在另一个实施方式中，外科手术是腹部外科手术。根据非限制性实施方式，粘连屏障可用于防止腹膜粘连并因此防止肠梗阻。
在另一个实施方式中，外科手术是心脏手术。根据非限制性实施方式，屏障可用于防止心脏手术后的术后粘连。
在另一个实施方式中，外科手术是颅面外科手术。根据非限制性实施方式，屏障可以在开颅手术期间保护暴露的皮质以防止颅骨和皮质粘连。
在另一个实施方式中，外科手术是肌肉骨骼外科手术。根据非限制性实施方式，屏障可以防止肌腱和周围组织的粘连。
在一些实施方式中，粘连屏障是生物相容的，即，不会在目标组织部位引起实质性的组织刺激或坏死。
在一些实施方式中，医疗装置配置用于洗脱治疗活性剂，例如，根据本文所述的任何相应实施方式作为附加成分包含的药剂。在一些这种实施方式中，医疗装置是支架。任选地，物质组合物形成支架的柔性套管的至少一部分。
治疗活性剂可任选地并入基质内和/或基质表面上。任选地，治疗活性剂并入基质内的药物洗脱层和/或基质表面上。这种药物洗脱层可以由药物洗脱层领域中已知的任何合适的物质形成。
在本文中，短语“修复和/或替代生物组织”是指修复以任何方式受到物理损伤的组织，并且包括在体内或离体将受损组织支撑和/或保持在一起，以及填充由于缺乏组织而形成的间隙(替代组织)。受损组织可能会因例如脱离(例如，撕裂、切割)、压缩应力、拉伸应力、剪切应力、细胞功能障碍和/或细胞死亡而受损。
在一些实施方式中，提供了一种修复和/或替代需要其的受试者中的生物组织的方法，该方法包括使生物组织与本文上述的基质(例如，医疗装置)接触。在一些实施方式中，受试者是动物受试者。在一些实施方式中，受试者是人类受试者。在一些实施方式中，受试者患有外伤和/或损伤。在一些实施方式中，受试者接受手术。在一些实施方式中，受试者患有出血。在一些实施方式中，受试者患有一种或多种器官的生物体液丢失。
在一些实施方式中，方法包括将基质的至少一部分固定在生物组织中/生物组织上。在一些实施方式中，固定是通过固化进行的。在一些实施方式中，固化是经由与组织粘合层形成共价键来进行的，如上文所述。
在一些实施方式中，该方法用于粘附或密封至少一个生物表面。
制造工艺
在一些实施方式中，提供了根据本文所述的任何相应实施方式的用于制造聚合物纤维的方法。在一些实施方式中，方法包括：(i)将溶剂与第一聚合物、以及与支化的第二聚合物和第三聚合物中的至少一种混合，从而获得溶液；和(ii)将溶液提供到静电纺丝设备中。在一些实施方式中，聚合物纤维如上文所述(例如，用于本发明的组合物和/或试剂盒)。在一些实施方式中，制造本发明组合物的聚合物纤维的方法包括(i)将溶剂与第一聚合物、第二支化聚合物和第三聚合物混合，从而获得溶液；和(ii)将溶液提供到静电纺丝设备中。在一些实施方式中，第一聚合物、第二支化聚合物和第三聚合物如上文所述。
在一些实施方式中，制造本发明试剂盒的聚合物纤维的方法包括(i)将溶剂与第一聚合物以及与第二聚合物和第三聚合物中的一种混合，从而获得溶液；和(ii)将溶液提供到静电纺丝设备中，其中第一聚合物、第二支化聚合物和第三聚合物如上所述。
在一些实施方式中，制造本发明试剂盒的组合物的方法包括提供第二支化聚合物或第三聚合物并将第二支化聚合物或第三聚合物与溶剂混合，从而获得试剂盒的组合物。
在一些实施方式中，方法进一步包括干燥聚合物纤维。在一些实施方式中，干燥在10至90℃进行。
在一些实施方式中，干燥包括真空干燥。在一些实施方式中，通过对流干燥进行干燥，诸如通过将热气流施加到纤维表面。在一些实施方式中，干燥是通过冷干燥进行的，诸如通过将除湿气流施加到表面上。在一些实施方式中，干燥通过红外(IR)干燥进行。在一些实施方式中，干燥通过微波干燥进行。通常，所选择的干燥方法和确切的干燥条件将取决于聚合物纤维的化学和物理性质等。
在一些实施方式中，该方法用于制造聚合物纤维层(例如，根据本文所述的任何相应实施方式的组织粘合层)。
本文所述的任何纤维可任选地通过用于制备纤维(包括大尺寸纤维、微米尺寸纤维和纳米尺寸纤维)的任何合适技术生产，诸如常规纤维纺丝技术。这种技术包括例如溶液纺丝、静电纺丝、湿纺丝、干纺丝、熔体纺丝和凝胶纺丝。每种纺丝方法赋予所得纤维特定的物理尺寸和机械性质，并且可以根据本文所述的纤维和纤维层的所需应用进行调整以给出所需的特性。
简而言之，纤维纺丝技术任选地包括使用喷丝头。它们原则上类似于浴室淋浴头，可能有一个到数百个小孔。当细丝或粗纤维从喷丝头的孔中出现时，溶解或液化的聚合物首先转化为橡胶状，然后固化。这种“无尽”粗纤维的挤压和固化过程称为纺丝，不要与其中短纤维被捻成纱线的同名的纺织操作混淆。
湿纺丝用于已经溶解在溶剂中的成纤物质。喷丝头浸没在化学浴中，当细丝出现时，它们从溶液中沉淀出来并固化。因为溶液是直接挤出到沉淀液中，所以这种制造纤维的工艺称为湿纺丝。纤维诸如腈纶、人造丝、芳族聚酰胺、腈氯纶和氨纶可以通过这种工艺生产。
干纺丝也用于溶液中的成纤物质，然而，不是通过稀释或化学反应沉淀聚合物，而是通过在空气或惰性气体流中蒸发溶剂来实现固化。细丝不与沉淀液体接触，无需干燥并便于溶剂回收。该工艺可用于生产例如醋酸纤维、三醋酸纤维、腈纶、腈氯纶、PBI、氨纶和维尼纶。
在熔体纺丝中，成纤物质被熔融以通过喷丝头挤出，然后粗纤维通过冷却直接固化。熔纺粗纤维可以从喷丝头挤出成不同的横截面形状(圆形、三叶形、五角形、八角形等)。例如，以这种方式生产尼龙(聚酰胺)、烯烃、聚酯、偏氯纶和sulfar。非聚合物纤维也可以通过熔纺生产。
凝胶纺丝是一种用于获得高强度或其他特殊纤维性质的特殊工艺。聚合物在挤出期间不处于真正的液态。没有完全分离，因为它们将在真正的溶液中，聚合物链以液晶形式在各个点结合在一起。这会在所得细丝中产生强大的链间力，从而显著提高纤维的拉伸强度。此外，液晶通过挤压期间的剪切力沿纤维轴排列。细丝相对于彼此以异常高的取向度出现，这增加了它们的强度。该工艺也可以描述为干湿纺丝，因为细丝首先通过空气，然后在液浴中进一步冷却。例如，一些高强度聚乙烯和芳纶纤维是通过凝胶纺丝生产的。
可选地，纤维可以是天然或合成来源的，并且可以在无需进一步操作或制备程序的情况下或在对其进行表面处理的情况下提供以备使用。
在一些实施方式中，纤维由电纺聚合物材料形成。
如本文所用，术语“静电纺丝(electrospin)”、“静电纺丝(electrospinning)”、“电纺(electrospun)”等是指由聚合物溶液生产纤维(例如，纳米纤维)的技术。在该工艺期间，本文所述的聚合材料的一种或多种聚合物被液化(即，熔化或溶解)并放置在分配器中。静电场用于产生从分配器到收集器的带正电射流。因此，分配器(例如，带有金属针头的注射器)通常连接到高压源，优选正极性，而收集器接地，从而在分配器和收集器之间形成静电场。可选地，分配器可以接地，而收集器连接到高压源，优选具有负极性。如本领域普通技术人员将理解，任何上述配置都建立了从分配器到收集器的带正电射流的运动。还设想了用于建立从分配器到收集器的带负电射流的运动的相反极性。在临界电压下，电荷排斥开始克服液滴的表面张力。带电射流离开分配器并在静电场内朝向收集器行进。在电极间空间中高速移动，射流拉伸并且其中的溶剂蒸发，从而形成收集在收集器上的纤维，例如以纤维层的形式。
若干参数可影响纤维的直径，这些参数包括分配器的分配孔的尺寸、分配速率、静电场的强度、分配器之间的距离和/或用于制造电纺纤维的聚合物材料的浓度。
分配器可以是，例如，具有金属针头的注射器或设有一个或多个毛细管孔的浴槽，如本文所述的液化聚合物材料可以例如在流体静压、机械压力、气压和高电压的作用下从这些毛细管孔中挤出。
在一些实施方式中，收集器是用于在其上收集电纺纤维的旋转收集器。使用旋转收集器可以产生一层具有连续孔隙率梯度的电纺纤维。这种孔隙率梯度可以通过收集器速度的连续变化或分配器的纵向运动来实现，这些导致收集器上纤维的密度和/或空间分布的显著变化，因此导致分别沿着收集器的径向或纵向的孔隙率梯度。通常，但不是必须的，旋转收集器具有圆柱形形状(例如，鼓形)；然而，应当理解，旋转收集器也可以是平面几何形状。
在一些实施方式中，收集器是平地收集器，其用于在其上收集电纺支架。使用平地收集器可以收集随机纳米纤维。应当理解，平地收集器通常是水平收集器或垂直收集器。
在一些实施方式中，任选地通过连续静电纺丝制备任何聚合物纤维层(包括根据本文所述的任何相应实施方式的组织粘合层)。
在一些实施方式中，提供了制备根据本文所述的相应实施方式中的任一个的基质的方法。在一些实施方式中，方法包括通过连续静电纺丝制造聚合物纤维层(根据本文所述的相应实施方式中任一个)和任选地附加层的步骤，从而形成基质。
在一些实施方式中，提供了根据本文所述的相应实施方式中的任一个制备多层基质的方法。在一些实施方式中，方法包括提供第一层聚合物纤维(例如，组织粘合层)，将附加层平行于第一层放置，并将第一层和附加层按压在一起，从而形成多层基质。
在一些实施方式中，将第一层和附加层按压在一起包括施加至少1g/cm2的压力。在一些实施方式中，压力为至少2g/cm2。在一些实施方式中，压力为至少4g/cm2。在一些实施方式中，压力为至少8g/cm2。
在一些实施方式中，方法进一步包括在按压层之前、同时和/或之后加热层中的任一个。在一些实施方式中，加热至高于形成层的聚合物纤维的玻璃化转变温度和/或熔点(任选地玻璃化转变温度)的温度。
一般术语：
如本文所用，术语“约”是指±10％。
术语“包含(comprise)”、“包含(comprising)”、“包括(include)”、“包括(including)”、“具有(having)”及其同源意思是“包括但不限于”。
术语“由……组成”是指“包括并限于”。
术语“基本上由…组成”是指组合物、方法或结构可以包括附加成分、步骤和/或部分，但前提是附加成分、步骤和/或部分不会实质性地改变要求保护的组合物、方法或结构的基本和新颖的特征。
词语“示例性的”在本文中用于表示“用作实例、例子或说明”。被描述为“示例性”的任何实施方式不一定被解释为比其他实施方式更优选或有利和/或排除并入其他实施方式的特征。
词语“任选地”在本文中用于表示“在一些实施方式中提供而不在其他实施方式中提供”。本发明的任何特定实施方式可以包括多个“任选的”特征，除非这些特征冲突。词语“进一步地”和“任选地”可以互换使用。
如本文所用，单数形式“一(a)”、“一个(an)”和“所述(the)”包括复数指代，除非上下文另有明确规定。例如，术语“一种化合物”或“至少一种化合物”可以包括多种化合物，包括其混合物。
如本文所用，术语“基本上”是组合物的按重量计至少80％、至少90％、至少92％、至少95％、至少97％、至少98％、至少99％，包括其间的任何范围或值。
遍及本申请中，本发明的各种实施方式可以以范围格式呈现。应当理解，范围格式的描述仅仅是为了方便和简洁，不应理解为对本发明范围的不灵活限制。因此，范围的描述应当被认为已经具体公开了所有可能的子范围以及该范围内的各个数值。例如，对诸如1至6的范围的描述应当被认为具有具体公开的子范围，诸如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等，以及该范围内的单个数字，例如1、2、3、4、5和6。无论范围的宽度如何，这都适用。
无论何时在本文中指示数字范围，其意在包括在指示范围内的任何引用的数字(分数或整数)。短语“在第一指示数字和第二指示数字之间的范围”和“从第一指示数字到第二指示数字的范围”在本文中可互换使用并且意在包括第一和第二指示数字以及其间的所有小数和整数。
如本文所用，术语“方法”是指用于完成给定任务的方式、手段、技术和程序，其包括但不限于化学、药理学、生物、生化和医学领域的从业者已知的或从已知方式、手段、技术和程序容易开发的那些方式、手段、技术和程序。
如本文所用，术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”包括消除、基本上抑制、减缓或逆转病况的进展，基本上改善病况的临床或美学症状或基本上防止病况的临床或美学症状的出现。
应当理解，为了清楚起见，在单独实施方式的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施方式中组合地提供。相反，为了简洁起见，在单个实施方式的上下文中描述的本发明的各种特征也可以单独提供或以任何合适的子组合或适合于本发明的任何其他描述的实施方式来提供。在各种实施方式的上下文中描述的某些特征不应被认为是那些实施方式的基本特征，除非实施方式在没有那些要素的情况下是无效的。
如上文所描述和如权利要求部分所要求保护的本发明的各种实施方式和方面在以下实施例中找到实验支持。
实施例
现在参考以下实施例，其与以上描述一起以非限制性方式说明本发明的一些实施方式。
材料
用于制备本发明的示例性组合物的材料总结在表1A和表1B中。
表1A
聚合物 缩写
70:30聚(L-乳酸)/聚(己内酯)共聚物 PLCL
25:75聚(DL-乳酸)/聚(己内酯)共聚物 PDLC
四臂聚乙二醇胺 4 ArmPEG-NH2
四臂聚乙二醇硫醇 4 ArmPEG-SH
四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯 4 ArmPEG-NHS
八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯 8 ArmPEG-NHS
四臂聚乙二醇异氰酸酯 4 ArmPEG-异氰酸酯
甲氧基聚乙二醇琥珀酰亚胺 mPEG-NHS
甲氧基聚乙二醇胺 mPEG-NH2
甲氧基聚乙二醇硫醇 mPEG-SH
表1B
溶剂 缩写
二甲基甲酰胺 DMF
四氢呋喃 THF
二噁烷 二噁烷
方法
1.形态表征
通过使用ImageJ软件分析电纺样品的扫描电子显微镜(SEM)图像获得电纺样品形态的表征；用金对样品进行溅射涂布。使用具有钨丝(Quonta 200,FEI)的环境扫描电子显微镜(SEM)在500至8000倍放大率之间拍摄样品外表面的图像。
使用ImageJ线性测量工具在x 8000SEM显微照片上测量纤维直径和孔径，该工具使用SEM图像的比例尺进行校准。对每个样品的纤维和孔的尺寸进行平均(每张图像分析10次纤维和孔测量)。
2.机械性质
拉伸性质：每个静电纺丝样品的机械性质通过根据ASTM D882-12：薄塑料片材的拉伸性质的标准试验方法测量每个生产的样品的拉伸强度来确定。测试采用LLOYD LS1单轴拉伸机(配备有100N测力传感器)进行。以狗骨构造切割样品，并在沿狗骨颈部的三个点测量厚度。然后将试验样品安装在机器夹具上。拉伸每个样品直至断裂。确定最大拉伸强度。
3.粘合强度
每个生产的样品的粘合强度通过两种不同的方法确定：剪切试验和剥离试验。下文提供了试验条件的详细描述。
4.爆裂压力强度：
还评估了本发明的粘合组合物的抗爆裂性，并与可获得的组织粘合材料诸如HemopatchTM进行比较。该测试基于ASTM F2392进行。将胶原蛋白条用作基材，并如剪切试验中所述制备；在每个胶原切片的中心形成直径为3.0mm的孔，并且将15x15mm切片(n＝10)的原型样品放置在胶原蛋白孔的顶部并通过在160克重量下将原型样品按压在胶原蛋白上持续15分钟来粘合。然后将粘合/附连的切片安装并固定到以中间的孔为中心的爆裂固定装置上，并如ASTM F2392中所述经受恒定速率的盐水流动。爆裂强度由导致样品泄漏所需的最大压力的平均值定义。
5.膨胀和吸水性能
将干燥的贴片(直径为4×4cm的矩形)称重，然后在37℃下的水中浸泡1小时直至饱和。将样品从水中取出，使用干净的干纸稍微干燥其表面，并在每个时间点重新称重。使用卡尺测量在干燥和潮湿条件下以及在每个持续时间内的贴片尺寸。
吸水率(％)＝(Wf-Wi)/Wi×100％；其中Wi＝初始重量，Wf＝最终重量(浸泡在水中后)。
实施例1
示例性组合物和对照的制备
如下制备共混聚合物纤维(本发明的示例性组合物和对照)：
静电纺丝工艺在23±5℃的温度和35±10％的相对湿度下使用注射泵、22号针头(内径～0.51mm)和高压(最大30kV)直流电源进行。在6±2kV的电压供应和5-8cm的尖端到收集器距离下，溶液流速为2.6ml/hr。在直径为51mm和45mm宽在310rpm下的旋转铝垂直轮上收集贴片。制备的贴片厚度为200±30μm，并在室温下真空中干燥24小时，去除残留溶剂。
含有活化PEG聚合物的PLCL纤维的制备
对照1.1：共混的PLCL与甲氧基-PEG-NHS(Mw＝20K)的比例分别为1:0.333(w/w)[分别为6.67E-06、1.65E-05mol]的静电纺丝。将聚合物溶解在DMF：二噁烷：THF的25:25:50(w/w)混合物中，以在RT下形成最终浓度为～15％(w/w)的PLCL溶液。
对照1.2：共混的PLCL与甲氧基-PEG-NHS(20K Mw)和甲氧基-PEG-硫醇(Mw＝20K)的比例分别为1:0.333:0.167(w/w/w)[分别为6.67E-06、1.65E-05、8.35E-06mol]的静电纺丝，如对照1.1中所述。
对照1.3：共混的PLCL与甲氧基-PEG-NHS(20K Mw)和甲氧基-PEG-NH2(Mw＝2KDa)的比例分别为1:0.333:0.167[分别为6.67E-06、1.65E-05、8.35E-06mol]的静电纺丝，如对照1.1中所述。
组合物1.1：共混的PLCL与4 Arm-PEG-NHS，更优选的8 arm PEG-NHS(Mw＝40K)的比例分别为1:0.33[分别为6.67E-06、8.25E-06mol]的静电纺丝，如对照1.1中所述。
组合物1.2：共混的PLCL与4 Arm-PEG-NHS，更优选8 arm PEG-NHS(Mw＝40K)和4Arm PEG-SH(Mw＝20K)的比例分别为1:0.333:0.167[6.67E-06、8.25E-06、8.35E-06mol]的静电纺丝。如对照1.1中所述生产溶液和最终贴片。
组合物1.3：共混的PLCL与4 Arm-PEG-NHS，更优选8 arm PEG-NHS(Mw＝40K)和mPEG-NH2(Mw＝2KDa)的静电纺丝，其比例分别为1:0.333:0.167[6.67E-06、8.25E-06、8.35E-05mol]。如对照1.1中所述生产溶液和最终贴片。
组合物1.4：共混的PLCL与4 Arm-PEG-NH2，更优选8 arm PEG-NH2(Mw＝40K)的比例分别为2:1的静电纺丝。如对照1.1中所述产生溶液和最终贴片。最终聚合物浓度为～15％。用填充有将要原位施用在组织上的4ARM-NHS-2KDa液体，更优选8ARM-NHS-2KDa的一个或多个注射器或安瓿供应贴片。
含有活化PEG聚合物的PDLCL纤维的制备
组合物2.1：共混的PDLCL与4 Arm-PEG-NHS，更优选8 arm PEG-NHS(Mw＝2KDa)和4Arm-PEG-SH，更优选地8 arm PEG-SH(Mw＝20KDa)的比例分别为2.5:2.5:1的静电纺丝。如对照1.1中所述生成溶液和最终贴片。最终聚合物浓度为～25％。
含有活化PEG聚合物的PDLC膜的制备
组合物3.1：共混的PDLC与4 Arm-PEG-NHS，更优选8 arm-PEG-NHS(Mw＝10KDa)的4:1比例的溶液铺展在PLCL纤维层上。最终聚合物浓度为～20％。
这是通过使用薄膜施加器将聚合物混合物的薄膜层铺展在PLCL层上或附连的两层PLCL纤维和150微米的PDLC来进行的。也可以通过将聚合物混合物铺展在离型纸上并附连在一片PLCL纤维上或通过将共混的溶液电喷雾到纤维上来完成。为了在活化的PEG和PLCL纤维贴片之间更好地共价结合，PLCL纤维的外层可以进行化学官能化。PLCL纤维外表面的化学活化可以通过用等离子体、臭氧、γ射线、电子束、激光和紫外光处理来产生。随后，贴片在真空中在室温下干燥至少12小时，去除残留溶剂。
组合物3.2：共混的PDLC与4 Arm-PEG-NHS，更优选8 Arm PEG-NHS(Mw＝40KDa)和4Arm PEG-SH(Mw＝20KDa)的20:5:1比例的溶液(～20％)铺展在如上所述的PLCL纤维的贴片或PLCL纤维层上。
组合物3.3：共混的PDLC与4 Arm-PEG-NHS，更优选8 arm PEG-NHS(Mw＝2KDa)的1:1比例的溶液(～20％)如组合物3.1中所述铺展在PLCL纤维的贴片或PLCL纤维层上。
组合物3.4：共混的PDLC与4 Arm-PEG-NHS，更优选8 Arm PEG-NHS(Mw＝2KDa)和4Arm PEG-SH(Mw＝20KDa)的2.5:2.5:1比例的溶液(～25％)如组合物3.1中所述铺展在PLCL纤维的贴片上。
组合物3.5：共混的PDLC与4 Arm-PEG-NHS，更优选8 Arm PEG-NHS(Mw＝2KDa)和4Arm PEG-SH(Mw＝20KDa)的1.5:1.5:1比例的溶液(～30％)如组合物3.1中所述铺展在PLCL纤维的贴片上。
涂布有活化PEG聚合物的PLCL纤维层的制备
组合物4.1：4 Arm-PEG-NHS(Mw＝40KDa)，更优选8 Arm-PEG-NHS(Mw＝40KDa)在PLCL纤维贴片表面上的分布。这可以通过将PLCL纤维贴片的一部分浸入PEG聚合物熔体中持续指定的时间然后冷却或者通过将PEG混合物分布到PLCL纤维贴片的表面/分布到如组合物3.1中所述在PDLC纤维贴片上铺展的另一个PDLC膜的表面上来完成。PEG混合物可以通过熔融例如，通过在40℃下加热贴片1-2小时而固定在贴片/PDLCL膜的表面上。
组合物4.2：20mg的4 ARM-PEG-NHS(40KDa)，更优选8 ARM-PEG-NHS(Mw＝40KDa)粉末在2.5cm×4.0cm表面上的均匀分布，如组合物4.1中所述。
组合物4.3：30mg的4 ARM-PEG-NHS(40KDa)，更优选8 ARM-PEG-NHS(Mw＝40KDa)和4 ARM-PEG-SH(Mw＝20KDa)的混合物(2:1)在2.5cm×4.0cm表面上的均匀分布，如组合物4.1中所述。
组合物4.4：20mg的4 ARM-PEG-异氰酸酯(Mw＝20KDa)在2.5cm×4.0cm表面上的均匀分布，如组合物4.1中所述。
组合物4.5：30mg的4 ARM-PEG-NHS(Mw＝40KDa)，更优选8 ARM-PEG-NHS(Mw＝40KDa)+4 ARM-PEG-NH2(Mw＝40KDa)的混合物(2:1)在2.5cm×4.0cm表面上的均匀分布，如组合物4.1中所述。
组合物4.6：混合0.2ml的4 Arm-PEG-NHS(Mw＝2KDa)，更优选地8 Arm-PEG-NHS(Mw＝2KDa)与0.1ml的4 Arm-PEG-SH(Mw＝2KDa)，更优选地8 Arm-PEG-SH(Mw＝2KDa)(2:1比例)并流延在PLCL纤维贴片的4.0cm×5.0cm表面上或两层贴片(纤维PLCL和PDLC膜)的PDLCL膜上。
组合物4.7：如组合物3.1中所述，仅将PDLC(30％)溶液铺展在PLCL纤维贴片上，接着是20mg的4 Arm-PEG-NHS，更优选8 arm PEG-NHS(Mw＝40KDa)粉末在2.5cm×4.0cm表面上的均匀分布。
组合物4.8：如组合物3.1所述，仅将PDLC 30％溶液铺展在PLCL纤维贴片上，接着是30mg的4 Arm-PEG-NHS，更优选8 arm PEG-NHS(Mw＝40K Da)和4 Arm PEG-SH(Mw＝20KDa)混合粉末(2:1)在2.5cm×4.0cm表面上的均匀分布。
组合物4.9：如组合物3.1所述，仅将PDLC 30％溶液铺展在PLCL纤维贴片上，接着是30mg的4 Arm-PEG-NHS，更优选8 arm PEG-NHS(Mw＝40KDA)和4 Arm PEG-NH2(Mw＝40KDa)混合粉末(2:1)在2.5cm×4.0cm表面上的均匀分布。
组合物4.10：如组合物3.1所述，仅将PDLC 30％溶液铺展在PLCL纤维贴片上，接着是20mg的4 Arm-PEG-异氰酸酯(Mw＝20KDa)粉末在2.5cm×4.0cm表面上的均匀分布。
已经制备和试验了另外的示例性纤维或组合物(表2)，其表现出类似于上文列出的相应纤维或组合物的性质，诸如纤维厚度、孔径、拉伸强度和粘合强度(数据未显示)。
表2
编号 聚合物含量 比例
组合物1 PLCL：4-8 arm PEG-NHS(MW＝20kDa) 3:1
组合物2 PLCL：4-8 arm PEG-NHS(MW＝20kDa)：4-8 arm PEG-SH(MW＝20kDa) 3:1:0.5
组合物3 PLCL：4-8 arm PEG-NHS(MW＝20kDa)：4-8 arm PEG-NH<sub>2</sub>(MW＝2kDa) 3:1:0.5
对照1 PLCL：mPEG-NHS(MW＝20kDa) 3:1
对照2 PLCL：mPEG-NHS(MW＝20kDa)：PEG-SH(MW＝20kDa) 3:1:0.5
对照3 PLCL：mPEG-NHS(MW＝20kDa)：PEG-NH<sub>2</sub>(MW＝2kDa) 3:1:0.5
上文所述的包含多臂PEG的组合物是指根据本发明的一些实施方式的电纺纤维的示例性基质。上文所述的对照尤其是指电纺纤维的基质，其包括单臂PEG。
图3中呈现了SEM显微照片，其展示了本发明的电纺纤维的示例性基质层的结构图像。所有样品的SEM图像呈现出光滑、均匀和无珠的纤维，每个原型的溶液组成没有显著影响纤维形态。如图4所示，由纤维尺寸在1.08和2.7μm之间范围的单臂PEG(对照1.1-1.3)组成的电纺纤维比由纤维尺寸在1.22和4.88μm之间范围的多臂PEG(组合物1.1-1.3)组成的电纺纤维更细。另一方面，如图5所示，组合物1.1-1.3的较高纤维直径不影响样品的总体孔径，表示由单臂PEG组成的纤维(对照1.1-1.3)和由多臂PEG组成的纤维(组合物1.1-1.3)在7.44和9.72μm之间范围的相似孔径。
实施例2
剥离试验程序
将电纺纤维的每个基质层的样品切成15mm×30mm的条带；条带的一半用盐水润湿，而另一半保持干燥。如图1所示，将每个条带平行放置在湿的15mm×30mm的胶原蛋白条带上面，以产生15×15mm的最小结合面积。将每个样品的湿的一半按压在胶原蛋白条带上2分钟，然后将另一半保持不与胶原蛋白结合以形成剥离臂。为了更好地处理，所有样品都在室温下干燥。使用万能试验机LLOYD LS1测量破坏胶原蛋白和样品之间的结合所需的力。以10mm/min的速度将剥离臂拉开并测量破坏结合所需的力。粘合强度由测试期间记录的剥离力和最大力的平均值定义。
剪切试验程序
如图2所示，将湿胶原蛋白条带进行切片，并且通过将湿样品按压在胶原蛋白上2分钟在其切片点接合。通过使用万能试验机LLOYD LS1以10mm/mm的速度拉伸胶原蛋白条带来测量破坏接合所需的力。粘合强度由接合点处分离胶原蛋白条带所需的最大力除以结合面积来定义。还测试了商业上可获得的组织粘合材料，诸如HemopatchTM，以用作对照。
通过剥离试验和剪切试验方法确定的粘合强度分别在图7和图8中描绘。在两个试验中，组合物1.2和组合物2(未显示)与其他样品相比显示出最高的粘合强度。因此，与单臂活化的PEG相比，将多臂活化的PEG共混到静电纺丝溶液中会引起粘附强度的提高(图7中的组合物1.1除外)。此外，根据图7表示的结果——其显示与组合物1.1相比组合物1.2的粘合强度显著增加，本发明的纤维(例如，组合物1.2)内的第二支化聚合物和第三聚合物的组合优选于仅第二支化聚合物(组合物1.1)。与所有试验样品相比，HemopatchTM似乎具有由剥离试验确定的最低粘合强度。根据本发明的一些实施方式的具有即使在润湿和干燥后仍保持其弹性的纤维结构的所有示例性基质在两种试验中都显示出相似的结果。
电纺纤维(对照1.1-1.3和组合物1.1-1.4)的拉伸强度值呈现在图6中。在共混聚合物纤维的样品和PLCL纤维的样品之间可以看到明显的差异。含有活化PEG的电纺共混聚合物纤维似乎在较低应力下失效。这表明电纺PLCL纤维的机械强度因添加活化PEG而受损。然而，组合物1.3与其对照(对照1.3)相比显示出更高的拉伸强度。据推测，组合物1.3中m-PEG-NH2共混到静电纺丝溶液中(其中呈现了更高数量的官能团(NHS))导致NHS和NH2游离基团之间的共价交联，从而导致与其对照(对照1.3)相比更强的纤维和更高的拉伸强度。含有多臂PEG-NH2和多臂PEG-NHS的组合物1.4也显示出与仅存在多臂PEG-NHS的组合物1.1相当的高拉伸强度(平均3.6MPa)。
值得注意的是，所有试验的本发明示例性组合物的拉伸强度显著大于范围在0.084-0.131MPa之间的DuraGen(商业Dural替代品)的拉伸强度；并且大于HemopatchTM的拉伸强度(0.118MPa)。
总之，试验的本发明的示例性组合物的拉伸性质，诸如拉伸强度和断裂伸长率(数据未显示)仍然显著高于目前使用的胶原蛋白产品的性质。
由图8表示的剪切试验结果表明，由含有多臂PEG-SH的多臂PEG-NHS组成的本发明的试验示例性组合物的粘合强度优于所有制备的原型(例如，组合物1.2和组合物4.3)。添加多臂PEG试剂诸如PEG-NH2或PEG-SH增加了试验组合物的内聚强度(图9)。
由于PEG-NH2立即与NHS基团反应，因此几乎不可能获得电纺纤维。为了克服该限制，本发明人成功地使用了包含由第一聚合物(PDCL或PLCL)与支化PEG-NHS或支化PEG-NH2组合形成的电纺纤维的试剂盒。如上文所述(组合物1.4)，将组织反应性组分(多臂PEG-NHS)原位施加在通过多臂PEG-NH2和PLCL的静电纺丝形成的纤维层上面。从图8和图9中可以看出，组合物1.4所达到的粘合强度结果在优选结果范围内。
如图9所示，多臂PEG-SH在不损害实施例2-4中制备的原型的粘合强度的情况下提高了内聚强度，这在图7和图8所示的粘合强度测试中都可以看出。可以得出结论，将多臂PEG-SH和PEG-NHS组合共混到PLCL纤维的贴片中会产生最高的粘合强度(组合物1.2)，所取得的结果也得到了剥离试验中呈现的组合物1.2的显著粘合强度的支持(图7)。
还可以得出结论，与涂布/分布方法相比，将组织反应性聚合物(官能化PEG试剂)并入PLCL基纤维中会产生更好的粘附结果，这可能是由于PLCL基纤维结构提供了高表面接触面积，以实现最佳的组织粘合。值得一提的是，所有获得的结果都与市售对照HemopatchTM进行了比较，HemopatchTM由涂布有PEG试剂的胶原蛋白海绵结构组成。HemopatchTM的平均粘合强度约为1.15N。与目前可用的商业产品相比，作者能够证明基于静电纺丝纤维的粘合层对湿组织的粘合性能增强(大于1.15N)。此外，与本发明的基于的静电纺丝纤维的粘合剂层相比，与PDLC/PLCL共混的官能化PEG聚合物(组合物3.1-4.1)的流延膜层表现出受损的粘合强度。
虽然已经具体描述了本发明，但是本领域技术人员将理解可以做出许多变化和修改。因此，本发明不应被解释为限于具体描述的实施方式，并且本发明的范围和概念将通过参考所附权利要求而更容易理解。

Claims (39)

1.一种组合物，其包括：
(i)第一聚合物；
(ii)第二支化聚合物；
(iii)对所述第二聚合物具有反应性并且至少部分地与所述第二支化聚合物交联的第三聚合物；
其中所述第二聚合物和所述第三聚合物中的任一种包含组织粘合基团。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述第一聚合物的平均分子量在10KDa至900KDa的范围内。
3.根据权利要求1和2中任一项所述的组合物，其中所述第一聚合物选自：聚酯、聚酸酐、聚缩醛、聚原酸酯、聚氨酯、聚碳酸酯、聚磷腈、聚磷酸酯、聚醚、硅树脂、聚酰胺、聚砜、聚醚醚酮(PEEK)、聚(乙二醇)、聚四氟乙烯、聚乙烯、多糖或其任意组合或共聚物。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述第三聚合物是支化的。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中所述第三聚合物包含亲核基团。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述交联是通过使所述组织粘合基团与所述亲核基团反应来实现的。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中所述支化选自：星形聚合物、树枝状聚合物和超支化聚合物或其任意组合。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其中所述支化包括三至十个臂。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中所述组织粘合基团选自：活化酯(例如硫代酯、peu-原烷基酯、戊原苯酚酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯)、酰卤、氯甲酸酯、酸酐、醛、环氧化物、异氰酸酯、异硫氰酸酯、马来酰亚胺、碳酸酯、磺酰氯、卤代乙酰胺、酰叠氮、酰亚胺酯、碳二亚胺、乙烯基砜、邻二硫吡啶或其任意组合。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中所述组织粘合基团共价结合到所述第二聚合物的臂上。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中所述第二支化聚合物、所述第三聚合物或两者选自：聚醚、聚酯、聚二噁烷酮、聚磷酸酯、聚氨酯和聚酰胺或任何组合或共聚物。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的组合物，其中所述第二支化聚合物、所述第三聚合物或两者包含聚乙二醇；并且其中所述第一聚合物选自：聚乳酸、聚(L-乳酸)、聚(D-乳酸)、聚乙醇酸、聚(L-乙醇酸)、聚(D-乙醇酸)、尼龙和聚己内酯或其任意组合或共聚物。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的组合物，其中所述第二支化聚合物和所述第三聚合物的平均分子量为500Da至100000Da。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的组合物，其中所述第三聚合物与所述第二聚合物的重量比为1:1至1:10。
15.根据权利要求1所述的组合物，其中所述第一聚合物与所述第二聚合物的重量比为1:1至20:1。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的组合物，其中(i)所述第一聚合物，和(ii)所述第二支化聚合物和所述第三聚合物中的至少一种共混在一起，以形成共混聚合物纤维。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的组合物，其中所述共混聚合物纤维是可生物降解的。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的组合物，其中所述共混聚合物纤维的特征在于平均纤维直径为0.5至10μm。
19.根据权利要求1所述的组合物，其中所述共混聚合物纤维的特征在于熔点为50至150℃。
20.一种基质，其包含组织粘合层，其中所述组织粘合层包含权利要求16至19中任一项所述的共混聚合物纤维。
21.根据权利要求20所述的基质，其进一步包含聚合物纤维的附加层。
22.根据权利要求20和21中任一项所述的基质，其中所述附加层增强所述组织粘合层的稳定性。
23.根据权利要求20至22中任一项所述的基质，其中所述组织粘合层的特征在于0.5至100μm的孔径。
24.根据权利要求20至23中任一项所述的基质，其中所述组织粘合层的特征在于至少0.05MPa的抗拉强度。
25.根据权利要求20至24中任一项所述的基质，其中所述组织粘合层的特征在于1至10N的粘附强度，其中所述粘附强度是根据剪切试验测量的。
26.根据权利要求20至25中任一项所述的基质，其中所述组织粘合层的特征在于至少60％的孔隙率。
27.根据权利要求20至26中任一项所述的基质，其中所述组织粘合层的特征在于0.5至250μm的厚度。
28.根据权利要求20至27中任一项所述的基质，其中所述组织粘合层的特征在于在暴露于压力为40mmHg的水性液体时小于1ml/h/cm2的水渗透性。
29.根据权利要求20至28中任一项所述的基质，其进一步包含药物活性成分。
30.根据权利要求20至29中任一项所述的基质，其用于促进(i)至少一种生物组织的生物粘合；(ii)血液凝固。
31.根据权利要求20至30中任一项所述的基质，其用于修复和/或替代生物组织。
32.一种试剂盒，其包含(i)共混聚合物纤维，所述共混聚合物纤维包含第一聚合物和第二聚合物；(ii)包含对所述第二聚合物具有反应性的第三聚合物的组合物；其中所述第二聚合物和所述第三聚合物分别包含权利要求1至19中任一项所述的第二支化聚合物或第三聚合物。
33.权利要求32的试剂盒，其中所述第一聚合物选自：聚酯、聚酸酐、聚缩醛、聚原酸酯、聚氨酯、聚碳酸酯、聚磷腈、聚磷酸酯、聚醚、硅树脂、聚酰胺、聚砜、聚醚醚酮(PEEK)、聚(乙二醇)、聚四氟乙烯、聚乙烯、多糖或其组合或共聚物。
34.根据权利要求32至33中任一项所述的试剂盒，其中所述第二聚合物、所述第三聚合物或两者包含聚乙二醇；并且其中所述第一聚合物选自：聚乳酸、聚(L-乳酸)、聚(D-乳酸)、聚乙醇酸、聚(L-乙醇酸)、聚(D-乙醇酸)、尼龙和聚己内酯或其任意组合或共聚物。
35.根据权利要求32至34中任一项所述的试剂盒，其中与所述附加组分接触的所述共混聚合物纤维产生组织粘合层。
36.根据权利要求32至35中任一项所述的试剂盒，其中所述第三聚合物与所述第二聚合物的重量比在1:1至1:20的范围内。
37.根据权利要求32至36中任一项所述的试剂盒，其中所述第一聚合物与所述第二聚合物的重量比在1:1至20:1的范围内。
38.一种制造权利要求1至19中任一项所述的组合物或权利要求32至37中任一项所述的试剂盒的所述共混聚合物纤维的方法，其包含：(i)将第一聚合物以及所述第二支化聚合物和所述第三聚合物中的至少一种与溶剂混合，从而获得溶液；并且(ii)将所述溶液提供到静电纺丝设备中。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述方法用于制造聚合物纤维层。
CN202080065178.8A 2019-07-22 2020-07-22 组织粘合基质及其用途 Pending CN114401750A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962876952P 2019-07-22 2019-07-22
US62/876,952 2019-07-22
PCT/IL2020/050815 WO2021014446A1 (en) 2019-07-22 2020-07-22 A tissue-adhesive matrix and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN114401750A true CN114401750A (zh) 2022-04-26

Family

ID=74193694

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080065178.8A Pending CN114401750A (zh) 2019-07-22 2020-07-22 组织粘合基质及其用途

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20220273842A1 (zh)
EP (1) EP4003437A4 (zh)
JP (1) JP2022541823A (zh)
KR (1) KR20220075211A (zh)
CN (1) CN114401750A (zh)
AU (1) AU2020316756A1 (zh)
BR (1) BR112022001109A2 (zh)
CA (1) CA3144451A1 (zh)
IL (1) IL290003A (zh)
WO (1) WO2021014446A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024000861A1 (zh) * 2022-06-27 2024-01-04 北京博辉瑞进生物科技有限公司 Peg双组分自粘性可吸收生物补片及其制备方法和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6495127B1 (en) * 1999-08-27 2002-12-17 Cohesion Technologies, Inc. Compositions and systems for forming high strength medical sealants, and associated methods of preparation and use
US7947263B2 (en) * 2005-12-06 2011-05-24 Tyco Healthcare Group Lp Biocompatible surgical compositions
WO2015092797A1 (en) * 2013-12-17 2015-06-25 Nurami Medical Ltd A tissue substitute multilayer matrix and uses thereof
US9452144B2 (en) * 2008-11-19 2016-09-27 Actamax Surgical Materials, Llc Method of using fibrous tissue sealant

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112368142A (zh) * 2018-05-27 2021-02-12 纽拉米医学有限公司 粘合剂层状基质及其应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6495127B1 (en) * 1999-08-27 2002-12-17 Cohesion Technologies, Inc. Compositions and systems for forming high strength medical sealants, and associated methods of preparation and use
US7947263B2 (en) * 2005-12-06 2011-05-24 Tyco Healthcare Group Lp Biocompatible surgical compositions
US9452144B2 (en) * 2008-11-19 2016-09-27 Actamax Surgical Materials, Llc Method of using fibrous tissue sealant
WO2015092797A1 (en) * 2013-12-17 2015-06-25 Nurami Medical Ltd A tissue substitute multilayer matrix and uses thereof

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024000861A1 (zh) * 2022-06-27 2024-01-04 北京博辉瑞进生物科技有限公司 Peg双组分自粘性可吸收生物补片及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
JP2022541823A (ja) 2022-09-27
AU2020316756A1 (en) 2022-02-17
EP4003437A1 (en) 2022-06-01
KR20220075211A (ko) 2022-06-07
IL290003A (en) 2022-03-01
EP4003437A4 (en) 2023-08-09
BR112022001109A2 (pt) 2022-05-03
CA3144451A1 (en) 2021-01-28
WO2021014446A1 (en) 2021-01-28
US20220273842A1 (en) 2022-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11638774B2 (en) Tissue substitute multilayer matrix and uses thereof
EP2346538B1 (en) Fibrous tissue sealant and method of using same
US9168231B2 (en) Fibrous polymer scaffolds having diametrically patterned polymer fibers
TWI436793B (zh) 快速作用之乾密封膠及其使用和製造方法
JP2016528018A (ja) 流体の移動を制御するための移植可能なメッシュ
CN101773689B (zh) 外科修复补片
US20240216571A1 (en) Chitosan superfine fiber systems
US20210252186A1 (en) An adhesive layered matrix and uses thereof
Tien et al. Solution blow spinning of highly deacetylated chitosan nanofiber scaffolds for dermal wound healing
US20130096610A1 (en) Biopolymer microthreads with microscale surface topographies
CN114401750A (zh) 组织粘合基质及其用途
AU2016307447A1 (en) Adhesive compositions and related methods
CN105963769B (zh) 医用卵清蛋白水凝胶粘合剂及其制备方法和用途
CN118403207A (zh) 一种由京尼平交联丝素蛋白的可注射纤维蛋白胶复合体系及其制备方法
US20210030917A1 (en) Nanofibrous adhesion barrier

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40073278

Country of ref document: HK