CN1143950A - 含硝酰基的苄胺衍生物及其在治疗心血管疾病和治疗升高眼压中的应用 - Google Patents

含硝酰基的苄胺衍生物及其在治疗心血管疾病和治疗升高眼压中的应用 Download PDF

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Abstract

式I的化合物，其中A1是1-5C-亚烷基，5-7C亚环烷基或二-1-4C-亚烷基-5-7C-环烷，其中R1是氢，1-7C-烷基或3-8C-环烷基，R2是氢，1-7C烷基，3-8C-环烷基或A2-Y，或其中R1和R2与和它们相连的氮原子一起形成一个未取代或取代的5-、6-或7-元杂环，它选自吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉和高哌嗪，其中A2是1-15C-亚烷基，5-7C-亚环烷基或二-1-4C-亚烷基-5-7C环烷，Y是R3，NH2，NH-R4或S-R5，取代的吡咯烷基被一个或两个相同或不同的选自1-4C-烷基，1-4C-烷氧基和羟基的取代基取代，取代的哌啶基，被一个或两个相同或不同的选自1-4C-烷基，1-4C-烷氧基和羟基的取代基取代，取代的哌嗪基在2-、3-、5-或6-位上可被一个1-4C-烷基取代并在4-位被一个选自下列基团的取代基取代：1-4C-烷基，1-4C-烷氧羰基，1-4C烷基羰基，被R6-、R7-和R8取代的苯基在苯基部分上被R6、R7和R8取代的苯基-1-4C-烷基，在苯基部分上被R6，R7和R8取代的苯甲酰基，吡啶甲酰基，烟酰基，异烟酰基，需要情况下被卤素或1-4C-烷基取代的二苯甲基和R4基，取代吗啉基被一个或两个相同或不同的1-4C-烷基取代，取代的高哌嗪基在4-位被一个选自下列基团的取代基取代：1-4C-烷基，1-4C烷氧羰基，1-4C-烷基羰基，被R6、R7和R8取代的苯基，在苯基部分上被R6、R7和R8取代的苯基-1-4C-烷基和在苯基部分上被R6、R7和R8取代的苯甲酰基；该化合物适用于治疗心血管疾病和升高的眼睛内压。

Description

含硝酰基的苄胺衍生物及其在治疗 心血管疾病和治疗升高眼压中的应用
本发明的应用领域
本发明涉及苄胺衍生物，它在制药工业中用于药物的制造。
技术背景
在现有技术中已以不同方法说明了取代的硝酰基化合物，例如它适用于治疗心血管疾病。
发明的说明
本发明的对象是化学式I的化合物(见附页的式子)及其盐，其中，
A1是1-15C-亚烷基，5-7C-亚环烷基或二-1-4C-亚烷基-5-7C-环烷，和其中
R1是氢，1-7C-烷基或3-8C-环烷基，和
R2是氢，1-7C-烷基，3-8C-环烷基或A2-Y，或其中
R1和R2一起与和它们相连的氮原子形成一个不取代的或取代的5-，6-或7-元的杂环，它选自吡咯烷，哌啶，哌嗪，吗啉和高哌嗪(Homopiperazin)；
其中
A2是1-15C-亚烷基，5-7C-亚环烷基或二-1-4C-亚烷基-5-7C-环烷，
Y是R3、NH2，NH-R4或S-R5，
-取代的吡咯烷基被一个或两个相同或不同的选自1-4C-烷基，1-4C-烷氧基和羟基的取代基所取代；
-取代的哌啶基被一个或两个相同或不同的选自1-4C-烷基，1-4C-烷氧基和羟基的取代基所取代；
-取代的哌嗪基在2-，3-，5-或6-位可被一个1-4C-烷基取代，并在4-位被选自下列基团的一个取代基取代：1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基、1-4C-烷基羰基、被R6、R7和R8取代的苯基、在苯基部分上被R6、R7和R8取代的苯基-1-4C-烷基、在苯基部分上被R6、R7和R8取代的苯甲酰基、吡啶甲酰基、烟酰基、异烟酰基，需要时被卤素或1-4C-烷基取代的二苯甲基和R4；
-取代的吗啉基被一个或两个相同或不同的1-4C-烷基取代，和
-取代的高哌嗪基在4-位被一个选自下列基团的取代基取代：1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基、1-4C-烷基羰基、被R6、R7和R8取代的苯基、在苯基上被R6、R7和R8取代的苯基-1-4C-烷基和在苯基上被R6、R7和R8取代的苯甲酰基；并且其中R3是呋喃基、萘基、四氢代萘基、被-O-Al-ONO2取代的苯基或被R6、R7和R8取代的苯基，R4是1-7C-烷基或取代基-CH2-CH(OH)-(CH2O)p-Ar，和R5是被R6、R7和R8取代的苯基，被R6、R7和R8取代的苯基-1-4C-烷基，需要时被卤素或1-4C-烷基取代的二苯甲基，二苯并-5-7C-环烷基、二苯并环庚烯基或苯并-吡啶并-5-7C-环烷基，和并且其中R6是氢，1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基-羰基、卤素、氨基、单或二-(1-4C-烷基)氨基或硝基，R7是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、卤素或硝基，R8是氢或三氟甲基，p是0或1，和Ar是一个完全或部分不饱和的碳氢环系，它是单环(带有5至6个环原子)或双环(带有9至10个环原子)，其中1、2或3个碳原子可被选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子取代，并可被一个或两个相同或不同的选自下列基团的取代基取代：1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷硫基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、3-4C-烯基、3-4C-烯氧基、3-8C-环烷基、5-10C-环烷基烷氧基烷基、1-4C-烷基羰基、1-4C-烷基羰基氨基、氨基甲酰基，氨基甲酰基-1-4C-烷基、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、1-4C-烷基-磺酰氨基、氨基、单-或二-(1-4C-烷基)-氨基、酰脲基、单一或二-(1-4C-烷基)酰脲基、单-或二-(3-8C-环烷基)酰脲基、三氟甲基，全部或部分被氟取代的1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧羰基、四氢糠氧基或吗啉基。
1-15C-亚烷基是直链或支链的具有1-15个碳原子的亚烷基。例如这些基团是亚甲基(-CH2-)，亚乙基(-CH2-CH2)，亚丙基(-CH2-CH2-CH2-)，亚丁基(-CH2-CH2-CH2-CH2-)，亚戊基(-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-)，亚己基(-CH2-(CH2)4-CH2-)，亚辛基(-CH2-(CH2)6-CH2-)，亚癸基(-CH2-(CH2)8-CH2-)，亚十四烷基(-CH2-(CH2)12-CH2-)，1，2-二甲基亚乙基[CH(CH3)-CH(CH3)]，1，1-二甲基亚乙基[-C(CH3)2-CH2-]，亚异丙基[-C(CH3)2-]，2，2-二甲基亚丙基[CH2-C(CH3)2-CH2-]，2-甲基亚丙基[-CH2-CH(CH3)-CH2-]和2-甲基亚乙基[-CH2-CH(CH3)-]。
5-7C-亚环烷基是具有5-7个碳原子的亚环烷基。优选亚环己基，例如1，2-和1，4-亚环己基。
二-1-4C-亚烷基-5-7C-环烷是具有5-7个碳原子的环状碳氢化合物，它被两个(相同或不同的)具有1-4个碳原子的亚烷基取代。优选的二-1-4C-亚烷基-5-7C-环烷基是1，4-二亚甲基环己烷基。
1-7C-烷基是具有1-7个碳原子的直链和支链烷基。例如庚基-，己基-，新戊基-，异戊基-，戊基-，丁基-，异丁基-，仲-丁基-，叔-丁基，丙基-，异丙基-，乙基-和甲基。
3-8C-环烷基是环丙基-，环丁基-，环-戊基-，环-己基-，环-庚基-和环-辛基-。
1-4C-烷基是具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。例如是丁基-，异-丁基-，仲-丁基-，叔-丁基-，丙基-，异丙基-，乙基-和甲基。
1-4C-烷氧基是在氧原子之旁含有一个上述的1-4C-烷基的基团，例如是甲氧基和乙氧基。
在本发明的意义中卤素是溴、氯和氟。
1-4C-烷氧羰基是这样一种基团，它在羰基之旁含有一个上述的1-4C-烷氧基。例如是甲氧羰基-和乙氧羰基。
1-4C-烷基羰基是这样一种基团，它在羰基之旁有一个上述的1-4C-烷基。例如乙酰基。
作为二苯并-5-7C-环烷基有二苯并环戊基-，二苯并环己基-和特别是二苯并环庚基-。
作为苯并-吡啶并-5-7C-环烷基有苯并-吡啶并环戊基-，苯并-吡啶并环己基-和特别是苯并-吡啶并环庚基。
单-或二-(1-4C-烷基)氨基是这样的氨基，它被一个或两个相同或不同的上述1-4C-烷基取代。例如是甲氨基-，乙氨基-，二甲氨基-，二乙氨基-和二-异丙氨基。
1-4C-烷硫基是这样的基团，它在硫原子旁含有一个前述的1-4C-烷基。优选为甲硫基。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷基是前述的1-4C-烷基中的一个基团，它被一个上述1-4C-烷氧基基团取代。例如是甲氧基甲基-，甲氧基乙基和丁氧基乙基。
1-4C烷氧基-1-4C烷氧基是前述一个1-4C-烷氧基，它被另一个1-4C-烷氧基取代。例如有甲氧基乙氧基。
3-4C-烯基例如是2-丁烯基和特别是烯丙基。
3-4C-烯氧基除了氧原子外还含有一个3-4C-烯基。作为例子的3-4C-烯氧基是烯丙氧基。
5-10C-环烷基烷氧基烷基是一个烷氧基烷基，它被一个环烷基取代。例如是环丙基甲氧基乙基。
作为1-4C-烷基羰基氨基例如是乙酰氨基(-NH-COCH3)。
氨基甲酰基是NH2-CO-。
氨基甲酰基-1-4C-烷基是一个上述1-4C-烷基-，它被氨基甲酰基取代。作为例子的氨基甲酰基-1-4C-烷基是氨基甲酰基甲基。
1-4C-烷基磺酰氨基是一个磺酰氨基，在其上连接有一个上述1-4C-烷基。例如甲基磺酰氨基。
酰脲基是-NH-CO-NH2基。作为单-1-4C-烷基酰脲基例如是3-甲基酰脲基，作为二-1-4C-烷基酰脲基有3，3-二甲基酰脲基。作为例子的单-或二-3-8C-环烷基酰脲基例如有3-环己基酰脲基-和3，3-二环己基酰脲基。
作为完全或部分被氟取代的1-4C-烷氧基例如有1，2，2-三氟乙氧基，2，2，3，3，3-五氟丙氧基-，全氟乙氧基-和尤其是1，1，2，2-四氟乙氧基，三氟甲氧基-，2，2，2-三氟乙氧基和二氟甲氧基。
作为取代的吡咯烷基例如是2-甲基吡咯烷基-，2，5-二甲基吡咯烷基-和3-羟基吡咯烷基。
作为取代的哌啶基是例如3-羟基哌啶基-、2-正丙基哌啶基-、5-乙基-2-甲基哌啶基-、4-正-丙基哌啶基-、4，4-二甲基哌啶基-、2，6-二甲基哌啶基-、4-羟基哌啶基、2-乙基-2-甲基哌啶基-、2-甲基哌啶基-、2，6-二甲基哌啶基-和2-乙基哌啶基。
作为取代的哌嗪基例如是4-甲基哌嗪基-、4-[2-(2-三氟甲基苯基)乙基]哌嗪基-、4-苯基哌嗪基-、4-(2-甲基苯基)哌嗪基-、4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪基-、4-(2-氯苯基)-哌嗪基-、4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基-、4-(2-乙氧基苯基)哌嗪基-、4-(3-氯苯基)哌嗪基-、4-(4-氟苯基)哌嗪基-、4-(4-氯苯基)哌嗪基-、4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪基-、3-甲基-4-(4-氯苯基)哌嗪基-、3-甲基-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基-、3-甲基-4-(4-甲基苯基)哌嗪基-、4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪基-、4-乙酰基哌嗪基-、4-(3，4-二氯苯基)哌嗪基-、4-(3，4-二甲基苯基)哌嗪基-、4-(3-吡啶基羰基)哌嗪基-、3-甲基-4-苯基哌嗪基-、3-甲基-4-(3-氯苯基)哌嗪基-、4-苄基哌嗪基-、4-丙基-哌嗪基-、4-(3-甲基苯基)哌嗪基-、4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基-、4-(4-甲基苯基)哌嗪基-、4-(2，5-二甲基苯基)哌嗪基-、4-二苯甲基哌嗪基-、4-正丁基哌嗪基-、4-异丁基哌嗪基-、4-叔丁基哌嗪基、4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基-、4-(1-苯乙基)哌嗪基-、4-(2-苯乙基)哌嗪基-、4-(2-羟基苯基)哌嗪基-、4-(3，4-二甲氧基苯基)哌嗪基-、4-异丙基哌嗪基-、3-甲基-4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基-、4-(4-羟基苯基)哌嗪基-、3-甲基-4-(3-甲基苯基)哌嗪基-、4-(3-羟基苯基)哌嗪基-、4-(2，6-二硝基-4-三氟甲基苯基)哌嗪基-、4-(2-羟基-3-苯氧基丙基)哌嗪基-、4-(4-硝基苯基)哌嗪基-、4-(4-乙酰基苯基)-哌嗪基-、4-乙氧羰基哌嗪基和4-(4-氯二苯甲基)哌嗪基。
作为取代的吗啉子基是例如3，5-二甲基吗啉子基。
作为取代的高哌嗪基例如是4-甲基-、4-乙氧羰基-、4-乙酰基-、4-(2-甲氧基苯基)-和4-苯甲酰基高哌嗪基。
需要时，被卤素或1-4C-烷基取代的二苯甲基例如是二苯甲基-、双-4，4’-氟代二苯甲基-、双4，4’-氯代二苯甲基、4-氯代二苯甲基-和4-甲基二苯甲基。
作为例子，被R6、R7和R8取代的苯基是这些基团：如3，4-二羟基-、3-羟基-4-甲氧基-、3，4-二甲氧基-、2-甲氧基-、2-乙氧基-、3-甲氧基-、4-甲氧基-、2-羟基-、3-羟基-、4-羟基-、3，4-二羟基-、4-乙酰基-、4-氟-、4-氯-、2-氯-、3-氯-、3，4-二氯-、3-三氟甲基-、2-三氟甲基-、2-甲基-、3-甲基-、4-甲基、2，3-二甲基-、2，4-二甲基-、3，4-二甲基-、2，5-二甲基-、4-硝基-、2，6-二硝基-4-三氟甲基-和5-氯-2-甲基氨基苯基。
作为例子任选的取代基Ar是下列基团：
苯基，4-(2-甲氧基乙氧基)-苯基、2-烯丙基苯基、2-乙酰基-4-丁酰氨基-苯基、4-氨基甲酰基甲基苯基、4-甲基苯基、2-四氢糠氧基-苯基、2-氯-5-甲基苯基、2-乙酰基-4-(3，3-二乙基酰脲基)-苯基、2-环己基苯基、4-羟基-3-氨基甲酰基苯基、4-(2-甲氧基乙基〕-苯基、2-甲氧基苯基、4-硝基苯基、2-烯丙基氧基苯基、2-环戊基苯基、2-氰基苯基、4-乙酰氨基苯基、4-羟基苯基、2-环丙基苯基、4-甲磺酰氨基苯基、4-(3-环己基酰脲基)-苯基、2-甲硫基苯基、4-氨基甲酰基苯基、4-环丙基甲氧基乙基苯基、2，5-二氯苯基、2-丁酰基-4-氟苯基、2-三氟甲基苯基、2-氯苯基、2-氟苯基、2-甲基苯基、2-乙酰基苯基、5，6，7，8-四氢-2-萘基、4-咔唑基、1-萘基、5，8-二氢-1-萘基、5，6-二氢-1-萘基、1-茚-4-基、1-茚-7-基、2-甲基-4-吲哚基、6，7-二羟基-5，6，7，8-四氢-1-萘基、4-吲哚基、3，4-二氢-2-羟基喹啉-5-基(二-3，4-二氢-α-羟基喹啉-5-基)、8-羟基-α-羟基喹啉-5-基、2-萘基、2-噻唑基、4-吗啉代-1，2，5-噻二唑-3-基、7-乙基-2-苯并-呋喃基、2-乙酰基-7-苯并呋喃基、5-甲基-2H-苯并吡喃酮-8-基、1，4-苯并-二噁烷-5-基、4-2，3-二氢化茚(4-Indany)和5，6，7，8-四氢-5-氧代-1-萘基。
对于式I化合物，作为其盐可考虑所有的酸性加成盐，特别值得提及的是药理学上可相容的在药物制备中通常应用的无机和有机酸的盐。药理上不相容的盐，例如在工业规模生产本发明的化合物时作为工艺产品产生的药理上不相容的盐，可用专业人员熟悉的方法转化成在药理上相容的盐。水溶性的和水不溶的与下列酸的酸加成盐适用作这些盐，例如这些酸是盐酸，氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、醋酸、柠檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、Embonsure，硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羟基-2-萘甲酸，其中在盐的制备中-酸的加入量按酸是一元酸还是多元酸和按情况而定，并按需要那一种盐-等摩尔或非等摩尔的情况而定。
要强调的是这样的化学式I的化合物及其盐，其中A1是2-10C-亚烷基或二亚甲基环己烷，和其中R1是氢，和R2是氢或A2-Y，或其中R1和R2与和它们相连的氮原子一起形成一个不取代或取代的哌嗪基，其中A2是1-10C-亚烷基，Y是R3、NH2、NH-R4或S-R5，-取代的哌嗪基在4-位被选自下列基团的取代基取代：1-4C-烷氧羰基、1-4C-烷基羰基、吡啶甲酰基、烟酰基、异烟酰基、二苯甲基和R4基，和其中R3是苯基或被-O-Al-ONO2取代的苯基，R4是取代基-CH2-CH(OH)-(CH2O)p-Ar，和R5是在需要情况下被卤素或1-4C-烷基取代的二苯甲基、二苯并环庚基-、二苯并环庚烯基或苯并-吡啶并-环庚基；和和其中p是数目1，和Ar是苯基，4-(2-甲氧基乙氧基)-苯基，2-烯丙基苯基，2-氯-5-甲基苯基，2-烯丙基氧基苯基、2-环戊基苯基、2-氰基苯基或1-萘基。
特别要强调的是这样的式I化合物及其盐，其中A1是2-10C-亚烷基或二亚甲基环己烷，和其中R1是氢，和R2是氢或A2-Y，或其中R1和R2与和它们相连的氮原子一起形成一个不取代的或取代的哌嗪基，其中A2是1-10C-亚烷基，Y是R3、NH2、NH-R4或S-R5，-取代的哌嗪基在4-位被选自下列基团的取代基取代：1-4C-烷基羰基、烟酰基、二苯甲基和R4，和其中R3是苯基或被-O-Al-ONO2取代的苯基，R4是取代基-CH2-CH(OH)-(CH2O)p-Ar，和R5是被1-4C-烷基取代的二苯甲基、二苯甲基、二苯并环庚基、二苯并环庚烯基或被氯取代的苯并-吡啶并-环庚基；和此外其中p是1，和Ar是苯基，2-烯丙基苯基或1-萘基。
本发明其它对象是式I化合物及其盐的制造方法。此方法的特征在于，将其中A1具有上述的意义的式II的醛(见化学式附页)与以铵盐形式存在的式III化合物(见化学式附页)，其中R1和R2具有上述意义，在氰基硼氢钠存在下进行反应。并且在必要时接着将得到的化合物转化成盐或将得到的盐转化成游离化合物。
本方法按专业人员所熟悉的方法进行，例如在下面一般制造规程所叙述的那样。
以下的实施例用于进一步解释本发明，其中Fp是熔点，RT是室温。h是小时。实例一般操作规程方案A
将10毫摩尔醛II和10毫摩尔(以铵盐形式存在)的氨基化合物III溶解于适当的溶剂中(如甲醇，乙醇或四氢呋喃)，与10毫摩尔氰基硼氢钠反应并在室温下搅拌1小时。加入10毫摩尔的氰基硼氢钠后，继续搅拌20小时。除去溶剂，将残渣溶于水和乙酸乙酯混合物中。将有机相分离出并用硫酸镁干燥，将其浓缩。残渣用色谱法和/或用重结晶法进行提纯。方案B
加入40毫摩尔(以铵盐形式存在)氨基化合物III代替10毫摩尔。方案C
加入100毫摩尔(以铵盐形式存在)氨基化合物III代替10毫摩尔。1.2-(2-硝酰基乙氧基)-N-(2-苯乙基)苄基胺
按操作方案A由2-(2-硝酰基乙氧基)苯甲醛和2-苯乙基氯化铵制备。用色谱法在硅胶上(乙酸乙酯)进行提纯。标题化合物以对甲苯磺酸盐形式分离出来并用二***重结晶，对甲苯磺酸盐的熔点：147-149℃。2.N-{2-[4-甲基-α-苯基苄基)硫基-乙基]-4-(2-硝酰基乙氧基)-苄基胺
按操作方案A由4-(2-硝酰基乙氧基)苯甲醛和2-[(4-甲基-α-苯基苄基)硫基]氯化铵在四氢呋喃中制备。用色谱法在硅胶上(二氯甲烷)进行提纯。盐酸盐的熔点：98-103℃。3.N-[2-(7-氯-10，11-二氢-5H-苯并[4，5]环-庚[1，2b]吡啶-5-硫基)-乙基]-4-(2硝酰基乙氧基)苄胺
按操作方案A由4-(2-硝酰基乙氧基)苯甲醛和N-[2-(7-氯-10，11-二氢-5H-苯并[4，5]环一庚[1，2b]吡啶-5-硫基)-乙基]胺·2HCl在四氢呋喃中制备。用色谱法在硅胶上(乙酸乙酯/甲醇7∶1)提纯。在乙酸乙酯中以二盐酸盐形式重结晶。二盐酸盐的熔点Fp：148-151℃。4.N-{2-[(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-苯)硫基]-乙基}-2-(2，2-二甲基-3-硝酰基丙氧基)苄胺
按操作方案A由2-(2，2-二甲基-3-硝酰基丙氧基)苯甲醛和N-{2-[(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)硫基]-乙基}胺在四氢呋喃中制备。用色谱法在硅胶上(乙酸乙酯/石油醚60-80/1∶2)提纯。熔点Fp：97-99℃。5.N-[2-(2.2-二甲基-3-硝酰基丙氧基)苄基]哌嗪
按操作方案B由2-(2，2-二甲基-3-硝酰基丙氧基)苯甲醛和哌嗪×2HCl在甲醇中制备。浓缩反应溶液后，残渣在碳酸钠水溶液中吸收并用乙酸乙酯萃取。有机相用碳酸钾干燥。标题化合物以盐酸盐沉淀形式在甲醇/二***中重结晶。盐酸的熔点Fp：200℃(分解)。6.3-(2-硝酰基乙氧基)苄胺
按操作方案C由3-(2-硝酰基乙氧基)苯甲醛和乙酸铵在乙醇中制备。标题化合物以盐酸盐形式在二***中沉淀出来。盐酸盐的熔点Fp：131.8-132.5℃。7.N-乙酰基-N′-[2-(2.2-二甲基-3-硝酰基丙氧基)苄基]哌嗪
按操作方案A由N-乙酰基哌嗪×HCl和2-(2，2-二甲基-3-硝酰基)苯甲醛在甲醇中制备。以对甲基苯磺酸盐形式在乙酸乙酯中重结晶。对甲基苯磺酸盐的熔点Fp：123-126℃。8.2-(2-硝酰基乙氧基)苄胺
按操作方案C由2-(2-硝酰基乙氧基)苯甲醛和乙酸铵在甲醇中制备。用色谱法在硅胶上(甲醇/乙醇1∶1)提纯。标题化合物的盐酸盐从二***中沉淀出。盐酸盐的熔点Fp：124.1-125.7℃。9.N-[2-(2，2-二甲基-3-硝酰基丙氧基)苄基]-N-(3-吡啶羰基)哌嗪
按操作方案A由2-(2，2-二甲基-3-硝酰基丙氧基)苯甲醛和N-(3-吡啶羰基)哌嗪×2HCl在甲醇中制备。用色谱法在硅胶上(乙酸乙酯/甲醇5∶1)提纯。标题化合物的二盐酸盐在甲醇/二***中重结晶。二盐酸盐的熔点Fp：127-129℃。10.N-(3-(2-硝酰基乙氧基)苄基哌嗪
按操作方案B由3-(2-硝酰基乙氧基)苯甲醛和哌嗪-二乙酸盐在甲醇中制备。标题化合物的二盐酸盐在甲醇/二***中重结晶。二盐酸盐的熔点Fp：165-167℃。11.1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-4-[3-(2-硝酰基乙基)苄基]哌嗪
按操作方案A由3-(2-硝酰基乙氧基)苯甲醛和N-(2-羟基-3-苯氧基-丙基)哌嗪×2HCl制备。标题化合物的二盐酸盐在异丙醇中重结晶。二盐酸盐的熔点Fp：167-169℃。12.二-(2-[(4-硝酰基甲基[反]环己基]甲氧基)苄基)胺
按操作方案C由2-[(4-硝酰基甲基[反式]-环己基)甲氧基]苯甲醛和乙酸铵制备。用色谱法在硅胶上提纯(乙酸乙酯/石油醚60-80/1∶1)。熔点Fp：92-97℃。13.N-二苯基甲基-N′-[4-(2-硝酰基乙氧基)苄基]哌嗪
按操作方案A由N-二苯基甲基哌嗪×2HCl和4-(2-硝酰基乙氧基)-苯甲醛在甲醇中制备。用色谱法在硅胶上(乙酸乙酯/石油醚60-80/1∶2)提纯。熔点Fp：127-129℃。14.N-[4-(2-硝酰基乙氧基)苄基]高哌嗪
按操作方案B由4-(2-硝酰基乙氧基)苯甲醛和高哌嗪-二乙酸盐在甲醇中制备。标题化合物的草酸盐在甲醇中重结晶。草酸盐的熔点Fp：179℃(分解)。15.N-[4-(2-硝酰基乙氧基)苄基]-N′-(2-羟基-苯氧基丙基)-1，6-己二胺
按操作方案A由N-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-1，6-己二胺×2HCl和4-(2-硝酰基乙氧基)苯甲醛在甲醇中制备。标题化合物的二盐酸盐在甲醇中重结晶。二盐酸盐的熔点Fp：193-196℃。16.N-[3-(2-烯丙基苯氧基)-2-羟丙基]-N′-[4-(2-硝酰基乙氧基)苄基1.8-辛二胺
按操作方案A由N-[3-(2-烯丙基苯氧基)-2-羟丙基]-1.8-辛二胺和4-(2-硝酰基乙氧基)苯甲醛在甲醇中制备。标题化合物的盐酸盐在甲醇/乙醇/：二***中重结晶，盐酸盐的熔点FP：151.1-151.7℃。17.N-[3-(2-烯丙基苯氧基)-2-羟丙基]-N′-[2-(2-硝酰基乙氧基)苄基]-1，8-辛二胺
按操作方案A由N-[3-(2-烯丙基苯氧基)-2-羟丙基]-1，8-辛二胺×2HCl和2-(2-硝酰基乙氧基)苯甲醛在甲醇中制备。用色谱法在硅胶上(乙酸乙酯/甲醇/三乙胺16∶4∶1)提纯。标题化合物的草酸盐在乙醇/二***中重结晶。草酸盐的熔点Fp：157-158℃。18.N-[3-(2-烯丙基苯氧基)-2-羟丙基]N′-[3-(2-硝酰基乙氧基)苄基]-1，8-辛二胺
按操作方案A由3-(2-硝酰基乙氧基)苯甲醛和N-[3-(2-烯丙基苯氧基)-2-羟丙基]-1，8-辛二胺×2HCl在甲醇中制备。将标题化合物的草酸盐在乙醇/二***中重结晶。草酸盐的熔点Fp：148-149℃。19.N-(2-羟基-3-萘氧基丙基)-N′-[ 4-(2-硝酰基乙氧基)苄基]-1，4-丁二胺
按操作方案A由N-[2-羟基-3-(1-萘氧基)丙基]-1，4-丁二胺和4-(2-硝酰基乙氧基)苯甲醛在甲醇中制备。将标题化合物的二盐酸盐在异丙醇中重结晶。二盐酸盐的熔点Fp：150-152℃。20.N-[3-(1-萘氧基)-2-羟丙基]-N′[3-(2-硝酰基乙氧基)苄基]-1，4-丁二胺
按操作方案A由N-[2-羟基-3-(1-萘氧基)丙基]-1，4-丁二胺和3-(2-硝酰基乙氧基)苯甲醛在甲醇中制备。将标题化合物的二盐酸盐在异丙醇中重结晶。二盐酸盐的熔点Fp：145-147℃。21.N-[2-(10-硝酰基癸氧基)苄基]-16-己二胺
按操作方案B由2-(10-硝酰基癸氧基)苯甲醛和1，6-己二胺二乙酸盐在甲醇中制备。将标题化合物的二草酸盐在乙醇中重结晶，二草酸盐的熔点Fp：122-127℃。行业可应用性
化学式I的化合物具有的性能极有价值，这种性能使它在行业上具有可应用性，它提供特别有效的活性物质，可用于治疗心血管疾病和眼内压升高的疾病。
在其极好的有效性中伴随仅极小的毒性，并无明显的副作用，化学式I的化合物展示了技术水平的提高。由于分子中的硝酸酯基团使化学式I的化合物原则上适用于预防和治疗人类的这些疾病，因为已知可通过有机硝酸酯(如甘油硝酸三酯，异山梨醇-5-单硝酸酯或异山梨醇二硝酸酯)和通过这些能***出一氧化氮的化合物(吗多明)来治疗这些疾病。
化学式I的化合物可用于预防和治疗局部缺血心脏病(心绞痛、心肌梗塞)、心脏代偿障碍、(肺)的)动脉高压、(脑)血栓和动脉粥样硬化、(外周)脉管收缩、心律失常、某些胃肠障碍(例如痉挛、刺激性结肠)以及预防和治疗升高的眼睛内压。除此之外化学式I的化合物还表现出凝血烷拮抗作用(thromboxanantagonistische)和抗病毒的作用以及抗支气管痉挛的特性。
本发明的其它对象是对患有上述病的哺乳动物，尤其是人的治疗方法，该方法的特征在于将化学式I的一种或多种化合物以治疗有效的和药理上相容的量对患病个体进行治疗。
此外本发明的对象是用于治疗上述疾病的化学式I的化合物。
本发明同样也包括化学式I的化合物用于制造药物的应用，此药物用于克服上述疾病。
本发明的另一对象是含有一种或多种化学式I的化合物的药物。
此药物按已知的、专业人员熟悉的方法制造。作为药物，药理上有效的化学式I化合物(＝有效物质)以其本身或优选与适当的药物助剂相结合的形式，如以药片、糖衣丸、胶丸、栓剂、膏药(例如作为TTS)、乳液、悬浮液、气溶胶、喷雾剂、软膏、乳脂、胶体或溶液剂形式应用，其中有效物质含量最好在0.1-95％之间。
适用于所需的药物形式的助剂是专业人员基于其专业知识基础所熟悉的。除了溶剂、胶体形成剂、栓剂基剂、药片助剂和其它有效物质载体外例如还可应用抗氧剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、调味剂、防腐剂、溶剂、染料或尤其是渗透促进剂和络合物形成剂(例如环糊精)。
有效物质可经口、经直肠或肠胃外(特别是经舌、颊、静脉或皮肤)使用。
一般在人类医学上有利的是，有效物质口服每日剂量约0.01至约10，最好是0.05-5mg/kg体重，需要情况下以多次形式，最好1-4次给药以达到所希望的结果来治疗。经肠胃外的治疗可以类似(特别是有效物质在静脉内的治疗)一般应用低剂量。在潜入给药(einschleichenderDosierung)开始治疗时服用小剂量，然后慢慢过渡到高剂量，在达到所希望的治疗效果后回复到小剂量。
各所需的有效物质最佳剂量和使用方式可通过每一专业人员基于其专业知识很容易实行。
化学式I的化合物应用于上述疾病的治疗时，药物制剂中也可含有其它一种或多种其它种类的药理活性组分，如其它抗高血压药，血管舒张药、α-1-受体阻滞剂、α-2-受体***、β-1-受体阻滞剂，β-2-受体***，ACE-抑制剂，利尿剂，促尿食盐***剂，生物碱，止痛剂，脂肪沉积剂，抗溶胀剂，抗胆碱能剂，甲基黄嘌呤，抗必律失常剂，抗组胺剂，***，血清受体阻滞剂等等。如硝苯地平，双肼屈嗪，哌唑嗪，可乐定，阿替洛尔，拉贝洛尔，非诺特罗，卡托普利、地高心，米力农，美夫西特，氯帕胺，螺内酯，氯噻酮，呋塞米，泊利噻嗪，氢***，利血平，双氢麦角汀，瑞西那明，罗夫木属-总生物碱，乙酰水杨酸，苯扎贝特，华法林、阿托品，茶碱，利多卡因，阿司咪唑，溴隐亭，酮色林等等。药理学
化学式I化合物的药理作用在麻醉的家兔体内和在所谓大鼠主动脉体外试验进行测定。
在麻醉家兔内注入试验化合物后，测定动脉血压降低的百分率和对心律的影响(百分率变化)。
在大鼠的主动脉试验中，被研究化合物的舒缓作用在大鼠的肺动脉的螺旋纹(Spiralstreifen)上进行测定。通过累计加入量，由浓度作用曲线测定该药物阻止收缩的平均值为50％的剂量(＝EC50)。
在下表中，被研究的化合物用号码标志，它相当于实例的号码。麻醉家兔的血压和心律测定
本试验按类似在国际专利申请Wo 92/04337中所描述的方法进行，研究结果列于表I。
                    表    1
N个麻醉家兔通过输入化学式I的化合物所致的动脉血压下降的百分率(BP)和按百分率计的心律变化(HP)(N＞1时为平均值)。化合物号                 减少％             变化％       N
                      BP                 HR3                      39.8               -6.2         27                      17.9               -0.3         211                     17.8               -5.2         113                     54.6               -18.4        2大鼠主动脉试验
本试验按类似在国际专利申请wo 92/04337中描述的方法进行。研究结果列于表2。
                     表2
化学式I化合物在大鼠主动脉中的舒缓作用化合物号        EC50     标准偏差       误差范围      N
           [μM]3            0.0055      0.0068       0.001-0.02     66            0.0015      0.0012       0.0002-0.003   610           0.0067      0.0017       0.004-0.009    611           0.0045      0.0026       0.0004-0.01    9EC50＝阻止收缩50％的浓度N＝检验的大鼠主动脉纹(Rattenaortastreifen)数目

Claims (8)

1.式I的化合物及其盐
Figure A9519204800021
其中A1是1-15C-亚烷基，5-7C-亚环烷基或二-1-4C-亚烷基-5-7C-环烷，和其中R1是氢，1-7C-烷基或3-8C-环烷基，和R2是氢，1-7C-烷基，3-8C-环烷基或A2-Y，或其中R1和R2与和它们相连的氮原子一起形成一个未取代或取代的5-，6-或7-元的杂环，它选自吡咯烷，哌啶，哌嗪，吗啉和高哌嗪(Homopiperazin)；其中A2是1-15C-亚烷基，5-7C-亚环烷基或二-1-4C-亚烷基-5-7C-环烷，Y是R3、NH2，NH-R4或S-R5，-取代的吡咯烷基被一个或两个相同或不同的选自1-4C-烷基，1-4C-烷氧基和羟基的取代基取代；-取代的哌啶基被一个或两个相同或不同的选自1-4C-烷基，1-4C-烷氧基和羟基的取代基取代；-取代的哌嗪基在2-，3-，5-或6-位可被一个1-4C-烷基取代并且在4-位可被一个选自下列基团的取代基取代：1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基、1-4C-烷基羰基、被R6、R7和R8取代的苯基、在苯基部分上被R6、R7和R8取代的苯基-1-4C-烷基、在苯基部分上被R6、R7和R8取代的苯甲酰基、吡啶甲酰基、烟酰基、异烟酰基，需要时被卤素或1-4C-烷基取代的二苯甲基和R4；-取代的吗啉基被一个或两个相同或不同的1-4C-烷基取代，和-取代的高哌嗪基在4-位被一个选自下列基团的取代基取代：1-4C-烷基、1-4C-烷氧羰基、1-4C-烷基羰基的取代基、被R6。R7和R8取代的苯基、在苯基部分上被R6、R7和R8取代的苯基-1-4C-烷基和在苯基部分上被R6、R7和R8取代的苯甲酰基；其中R3是呋喃基、萘基、四氢代萘基、被-O-Al-ONO2取代的苯基或被R6、R7和R8取代的苯基，R4是1-7C-烷基或取代基-CH2-CH(OH)-(CH2O)p-Ar，和R5是被R6、R7和R8取代的苯基，被R6、R7和R8取代的苯基-1-4C-烷基，需要时被卤素或1-4C-烷基取代的二苯甲基，二苯并-5-7C-环烷基、二苯环庚烯基或苯并-吡啶并-5-7C-环烷基，和并且其中R6是氢，1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基-羰基、卤素、氨基、单或二-(1-4C-烷基)氨基或硝基，R7是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、卤素或硝基，R8是氢或三氟甲基，p是数目0或1，和Ar是一个完全或部分不饱和的碳氢环系，它是单环(带有5至6个环原子)或双环的(带有9至10个环原子)，其中1、2或3个碳原子可被选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子取代，并可被一个或两个相同或不同的选自下列基团的取代基取代：1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷硫基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、3-4C-烯基、3-4C-烯氧基、3-8C-环烷基、5-10C-环烷基-烷氧基烷基、1-4C-烷基羰基、1-4C-烷基羰基氨基、氨基甲酰基，氨基甲酰基-1-4C-烷基、卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、1-4C-烷基-磺酰氨基、氨基、单-或二-(1-4C-烷基)-氨基、酰脲基、单一或二-(1-4C-烷基)酰脲基、单-或二-(3-8C-环烷基)-酰脲基、三氟甲基，全部或部分被氟取代的1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧羰基、四氢糠氧基或吗啉基。
2.按权利要求1的式I的化合物及其盐，其中A1是2-10C-亚烷基或二亚甲基环己烷，和其中R1是氢，和R2是氢或A2-Y，或其中R1和R2与和它们相连的氮原子一起形成一个未取代的或取代的哌嗪基，其中A2是1-10C-烷基，Y是R3、NH2、NH-R4或S-R5，-取代的哌嗪基在4-位被一个选自1-4C-烷氧羰基、1-4C-烷基羰基、吡啶甲酰基、烟酰基、异烟酰基、二苯甲基和R4的取代基取代，和其中R3是苯基或被-O-Al-ONO2取代的苯基，R4是取代基-CH2-CH(OH)-(CH2O)p-Ar，和R5是在需要情况下被卤素或1-4C-烷基取代的二苯甲基、二苯并环庚基、二苯并环庚烯基或苯并-吡啶并-环庚基；和此外其中p是数目1，和Ar是苯基，4-(2-甲氧基乙氧基)-苯基，2-烯丙基苯基，2-氯-5-甲基苯基，2-烯丙氧基苯基、2-环戊基苯基、2-氰基苯基或1-萘基。
3.按权利要求1的式I的化合物及其盐，其中A1是2-10C-亚烷基或二亚甲基环己烷，和其中R1是氢，和R2是氢或A2-Y，或其中R1和R2与和它们相连的氮原子一起形成一个不取代或取代的哌嗪基，其中A2是1-10C-亚烷基，Y是R3、NH2、NH-R4或S-R5，-取代的哌嗪基在4-位被一个选自1-4C-烷基羰基、烟酰基、二苯甲基和R4的取代基取代，和其中R3是苯基或被-O-Al-ONO2取代的苯基，R4是取代基-CH2-CH(OH)-(CH2O)p-Ar，和R5是被1-4C-烷基取代的二苯甲基、二苯甲基、二苯并环庚基、二苯并环庚烯基或被氯取代的苯并-吡啶并-环庚基；此外其中p是数目1，和Ar是苯基，2-烯丙基苯基或1-萘基。
4.按权利要求1的化合物，选自下列化合物或其盐：
2-(2-硝酰基乙氧基)-N-(2-苯乙基)苄胺，
N-[2-[(4-甲基-α-苯基苄基)硫基]-乙基]-4-(2-硝酰基乙氧基)-苄胺，
N-[2-(7-氯-10，11-二氢-5H-苯并[4，5]环庚[1，2b]吡啶-5-硫基)-乙基]-4-(2-硝酰基乙氧基)-苄胺，
N-{2-[(5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)硫基]-乙基}-2-(2，2-二甲基-3-硝酰基丙氧基)苄胺，
N-[2-(2，2-二甲基-3-硝酰基丙氧基)苄基]哌嗪，
3-(2-硝酰基乙氧基)苄胺，
N-乙酰基-N’-[2-(2，2-二甲基-3-硝酰基丙氧基)苄基]哌嗪，
2-(硝酰基乙氧基〕苄胺，
N-[2-(2，2-二甲基-3-硝酰基丙氧基)苄基]-N’-(3-吡啶羰基)哌嗪，
N-[3-(2-硝酰基乙氧基)苄基]哌嗪，
1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-4-[3-(2-硝酰基乙氧基)苄基]哌嗪，
二-{2-[(4-硝酰基甲基[反]环己基)甲氧基]-苄基}胺，
N-二苯甲基-N’-[4-(2-硝酰基乙氧基)-苄基]哌嗪，
N-[4-(2-硝酰基乙氧基)苄基]高哌嗪，
N-[4-(2-硝酰基乙氧基)苄基]-N’-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-1，6-己二胺，
N-[3-(2-烯丙基苯氧基)-2-羟丙基]-N’-[4-(2-硝酰基乙氧基)苄基]-1，8-辛二胺，
N-[3-(2-烯丙基苯氧基)-2-羟丙基]-N’-[2-(2-硝酰基乙氧基)苄基]-1，8-辛二胺，
N-[3-(2-烯丙基苯氧基)-2-羟丙基]-N’-[3-(2-硝酰基乙氧基)苄基]-1，8-辛二胺，
N-(2-羟基-3-萘氧基丙基)-N’-[4-(2-硝酰基乙氧基)苄基]-1，4-丁二胺，
N-[3-(1-萘氧基)-2-羟丙基]-N’-[3-(2-硝酰基乙氧基)苄基]-1，4-丁二胺，
N-[2-(10-硝酰基癸氧基)苄基]-1，6-己二胺。
5.式I的化合物及其盐的制备方法，其特征在于使式II的醛与铵盐形式的式III化合物在氰基硼氢钠存在下反应，其中A1具有权利要求1所给定的意义，
       NH(R1)R2                (III)其中R1和R2具有在权利要求1所给定的意义，并且在需要的情况下接着将得到的化合物转化成盐或将得到的盐转化成游离化合物。
6.含有一种或多种权利要求1的化合物和普通药物助剂的药剂。
7.权利要求1的化合物用于制造预防和/或治疗心血管疾病的药剂的用途。
8.权利要求1的化合物用于制造预防和/或治疗有关升高的眼睛内压的眼睛疾病的药剂的用途。
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