CN114381255B - 一种放射性医用同位素标记的稀土掺杂纳米材料和pet显像诊疗剂及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种放射性医用同位素标记的稀土掺杂纳米材料和PET显像诊疗剂及其制备方法和应用。放射性医用同位素标记的稀土掺杂纳米材料包括内核；所述内核的结构通式为MxTyFx+4y:Ln/R，其中，M为碱金属元素，T过渡金属元素，选自Ti、Zr和/或Hf中的一种或多种；1≤x≤7，1≤y≤6；Ln为稀土元素稳定同位素；R为具有放射性的放射性医用同位素，选自90Y、177Lu、153Sm、223Ra、111In和89Zr中的一种或多种。本发明稀土离子掺杂的纳米颗粒可实现在近红外光激发下从紫外到近红外光区的发光，是一种可在生物体内有效降解和清除的无机纳米多功能稀土荧光PET显像剂。

Description

一种放射性医用同位素标记的稀土掺杂纳米材料和PET显像 诊疗剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于纳米显像剂技术领域，涉及一种放射性医用同位素标记的稀土掺杂纳米材料和正电子发射计算机断层(Positron Emission Tomography,PET)显像诊疗剂，具体涉及一种在生物体内可降解的放射性医用同位素标记的稀土掺杂无机纳米材料和PET显像诊疗剂及其制备方法和应用。
背景技术
根据近几年的调查，癌症、神经退行性疾病、心脑血管病等已成为严重威胁人们健康的主要因素。利用医用同位素的独特优势，进行PET诊断治疗是提高健康水平不可或缺的重要手段。当前的PET显像剂大部分是通过医用同位素去标记具有靶向性的生物分子(如蛋白质、多肽或单克隆抗体)，虽然这类显像剂具有不错的靶向性，但是通常只具有单一的成像或者单一治疗的效果，无法满足一些复杂病症的诊断需求。将无机纳米颗粒作为一种药物载体来装载各种药物探针分子从而实现诊断和治疗一体化是解决这一问题的可行方法。
稀土掺杂无机纳米材料作为新一代生物成像荧光探针，由于具有较低的生物毒性、无背景荧光、抗光漂白性、较深的光穿透深度等特点在发展非侵入性显像剂上具有重要前景。更为重要的是，稀土掺杂无机纳米材料易掺杂医用同位素(如89Zr、90Y、177Lu等)以及在表面修饰靶向配体，配合材料本身的发光特点，能够轻松实现病灶的多模态的成像效果和定点消杀。
然而，以最具代表性的β-NaYF4为例，现有的稀土掺杂无机纳米材料都不能在体内进行生物降解，并在生物体内大量的聚集，且不能以无害的方式从生物体体内进行有效的清除，这使得它们的临床应用转化较为困难。
因此，设计一种在生物体内可降解的稀土掺杂无机纳米药物载体，用于负载医用同位素来实现深组织穿透高分辨稀土荧光和全域PET多模态医学影像导航下的病灶精准诊断和治疗，在疾病的诊疗应用中将具有重要实际的意义和临床价值。
发明内容
为改善上述技术问题，本发明提供一种纳米材料，包括内核；
所述内核的结构通式为MxTyFx+4y:Ln/R；其中，
M为碱金属元素，选自Li、Na、K、Rb和Cs中的一种或多种；
T为过渡金属元素，选自Ti、Zr和Hf中的一种或多种；
1≤x≤7，例如1≤x≤4或5≤x≤7，作为示例，x＝1、2、3、4、5、6、7；
1≤y≤6，例如1≤y≤2或4≤y≤6，作为示例，y＝1、2、3、4、5、6；
Ln为稀土元素稳定同位素，选自Y、Sc、Yb、Er、Tm、Ho、Gd、Eu、Tb、Sm、Dy、Ce、Nd、La、Pr和Lu中的一种或多种，优选为Yb、Er、Tm、Ho、Eu、Nd、Y和Lu中的一种或多种，例如为Yb和Er共掺；
R为放射性医用同位素，选自90Y、177Lu、153Sm、223Ra、111In和89Zr中的一种或多种，优选为90Y、177Lu、111In和89Zr中的一种或多种，示例为89Zr。
根据本发明的实施方案，所述R至少分布在所述内核的晶体内部。例如，所述R在所述内核的分布丰度至少达到5mCi/g，还如所述R在所述内核的分布丰度至少达到6mCi/g。
根据本发明的实施方案，所述MxTyFx+4y:Ln/R中，各元素以离子态存在。
根据本发明的实施方案，所述内核可以选自具有如下结构式的材料：K3ZrF7:Yb/Er/89Zr、K2ZrF6:Yb/Er/89Zr、KZrF5:Yb/Er/89Zr、K3HfF7:Yb/Er/89Zr、K2HfF6:Yb/Er/89Zr、K3Zr0.5Hf0.5F7:Yb/Er/89Zr、Na3ZrF7:Yb/Er/89Zr、Na2ZrF6:Yb/Er/89Zr、Na5Zr2F13:Yb/Er/89Zr、Na7Zr6F31:Yb/Er/89Zr、Na3HfF7:Yb/Er/89Zr、Na5Hf2F13:Yb/Er/89Zr、Na3Zr0.5Hf0.5F7:Yb/Er/89Zr、Na7Hf6F31:Yb/Er/89Zr、Li4ZrF8:Yb/Er/89Zr、Li2ZrF6:Yb/Er/89Zr、Li3Zr4F19:Yb/Er/89Zr、Li2HfF6:Yb/Er/89Zr、Rb5Zr4F21:Yb/Er/89Zr、Rb2ZrF6:Yb/Er/89Zr、Cs2ZrF6:Yb/Er/89Zr、RbHfF5:Yb/Er/89Zr、Rb2HfF6:Yb/Er/89Zr、Cs2HfF6:Yb/Er/89Zr、K2TiF6:Yb/Er/89Zr、Na2TiF6:Yb/Er/89Zr；示例性选自K3ZrF7:Yb/Er/89Zr、Na7Zr6F31:Yb/Er/89Zr或Na5Hf2F13:Yb/Er/89Zr。
根据本发明的实施方案，所述内核具有晶体结构，例如所述内核具有三方相、立方相、四方晶相或单斜晶相结构。
根据本发明的实施方案，所述内核的尺寸为5～100nm，例如为20～90nm，示例性为23.4nm、27.5nm、83.3nm。
根据本发明的实施方案，所述内核具有基本如图1中(a)、图3中(a)或图4中(a)所示的X射线粉末衍射图。
根据本发明的实施方案，所述内核具有基本如图1中(b)、图3中(b)或图4中(b)所示的透射电镜图。
根据本发明的实施方案，所述纳米材料还包括功能性壳层，所述功能性壳层位于所述内核的表面，例如部分包覆或全部包覆在内核的表面。
根据本发明的实施方案，所述功能性壳层可以为有机材料(例如有机配体)构成的功能性壳层，无机材料构成的功能性壳层或有机/无机杂化功能性壳层，示例性为有机配体构成的功能性壳层。本领域技术人员可以理解，所述功能性壳层可根据场景的使用需求进行选择。
根据本发明的实施方案，所述有机配体可以选自水溶性的功能配体、油溶性的功能性配体(如油酸)、两亲性的功能性配体(如脂质体)或其他具有药物功能的功能性配体(如生物小分子、生物大分子、抗体等)，示例性选自水溶性的功能配体。例如，所述水溶性的功能配体选自甲氧基聚乙二醇阿伦磷酸(MPEG-ALE)、聚丙烯酸(PAA)和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-PEG)中的一种或多种。
根据本发明的实施方案，所述功能性壳层的厚度为1～10nm，示例性为3.5nm。
根据本发明的实施方案，所述纳米材料的尺寸大于所述内核的尺寸；例如所述纳米材料的尺寸范围为7～100nm，优选为25～55nm，例如为10nm、20nm、27nm、30nm、40nm、50nm、60nm、80nm。
根据本发明的实施方案，所述纳米材料具有遇水分解的特点。分解速度的快慢受到内核的种类、水溶液的浓度以及酸碱度(pH值)的影响，可选择不同种类的内核和调配不同的水溶液浓度来满足不同环境的使用需求。例如，内核为K3ZrF7:Yb/Er/89Zr的纳米材料浸泡在去离子水中，完全分解的时间小于1小时；内核为Na7Zr6F31:Yb/Er/89Zr的纳米材料浸泡在去离子水中，完全分解的时间超过3天。又如，内核为K3ZrF7:Yb/Er/89Zr的纳米材料在pH为中性的生物皮下组织中完全分解的时间小于1小时；在弱酸性的肿瘤组织中，完全分解的时间为2～4小时。
根据本发明的实施方案，所述纳米材料具有较低的生物毒性。
根据本发明的实施方案，所述纳米材料具有基本如图2所示的透射电镜图。
根据本发明的实施方案，所述纳米材料的制备方法可选为共沉淀法、热分解法、水热法或溶胶-凝胶法等制备纳米材料的方法，示例性为共沉淀法。
根据本发明的实施方案，所述共沉淀法包括如下步骤：
(1)采用稳定同位素T源、不具有放射性的稀土源、放射性同位素源、长烷链有机酸、十八烯或三辛胺、碱金属源和氟源作为原料，通过共沉淀法得到内核；
(2)可选地，为所述内核修饰功能性壳层，制备得到所述纳米材料。
根据本发明的实施方案，所述内核和功能型壳层均具有如上文所示的含义。
根据本发明的实施方案，所述稳定同位素T源中的T元素为Ti、Zr和Hf中的一种或多种，示例性选自Zr或/和Hf。
根据本发明的实施方案，所述稳定同位素T源选自下述物质中的一种或多种：乙酰丙酮锆、乙酰丙酮铪、乙酸锆、四氯化钛、氯化锆和氯化铪等，优选为乙酸锆、乙酰丙酮锆、乙酰丙酮铪、氯化锆和氯化铪。
根据本发明的实施方案，所述不具有放射性的稀土源为所述内核提供稀土离子稳定同位素Ln。
根据本发明的实施方案，所述不具有放射性的稀土源选自下述物质中的一种或多种：稀土离子稳定同位素Ln的乙酸盐、氯化物和硝酸盐，优选为稀土离子稳定同位素Ln的乙酸盐和稀土氯化物，还优选为Yb、Er、Tm、Ho、Eu、Nd、Y和Lu的乙酸盐和/或氯化物，例如为Yb的乙酸盐、Yb的氯化物、Er的乙酸盐和/或Er的氯化物。
优选地，当所述不具有放射性的稀土源选择Yb离子稳定同位素源和Er离子稳定同位素源时，Yb离子和Er离子的摩尔比为(10～30):(0.5～4)，例如摩尔比为(15～20):(1～3)。
根据本发明的实施方案，所述放射性同位素源为所述内核提供R元素。
根据本发明的实施方案，所述放射性同位素源选自放射性同位素的草酸盐和/或放射性同位素的氯化物，示例性选自放射性同位素的氯化物。
根据本发明的实施方案，所述长烷链有机酸选自下述物质中的一种或多种：辛酸、十二酸和油酸等，示例性选自油酸。
根据本发明的实施方案，所述碱金属源为所述内核提供元素M。例如，所述碱金属源选自含有M元素的氢氧化物、油酸盐、乙酸盐、氟化物和氟氢化物中的一种或多种，优选为含有M元素的氢氧化物、氟化物或乙酸盐，示例性选自K和/或Na的氢氧化物、氟化物或乙酸盐。
根据本发明的实施方案，所述氟源选自氟化铵、氟化钠、氟化钾、氟氢化钠、氢氧化钾和三氟乙酸盐中的一种或多种，优选为氟化铵、氟化钠、氟化钾、氟氢化钠或氢氧化钾。
根据本发明的实施方案，所述内核具有油溶性。
根据本发明的实施方案，所述稳定同位素T源、不具有放射性的稀土源、长烷链有机酸和十八烯的摩尔体积比为(0.1～0.49)mmol:(0.01～0.4)mmol:(5～10)ml:(5～30)ml；优选地，所述稳定同位素T源、不具有放射性的稀土源、长烷链有机酸和十八烯的摩尔体积比为(0.2～0.3)mmol:(0.01～0.1)mmol:(6～12)ml:(8～20)ml。
根据本发明的实施方案，所述稳定同位素T源、不具有放射性的稀土源、长烷链有机酸和三辛胺的摩尔体积比为(0.1～0.49)mmol:(0.01～0.4)mmol:(5～10)ml:(5～30)ml；优选地，所述稳定同位素T源、不具有放射性的稀土源、长烷链有机酸和三辛胺的摩尔体积比为(0.2～0.3)mmol:(0.01～0.1)mmol:(6～12)ml:(8～20)ml。
根据本发明的实施方案，所述放射性同位素源与稳定同位素T源的放射性活度摩尔比为(1～10)mCi:(0.1～0.49)mmol；优选地，所述放射性同位素源与稳定同位素T源的放射性活度摩尔比为(2～8)mCi:(0.2～0.4)mmol。
根据本发明的实施方案，所述步骤(1)包括：
(a)将稳定同位素T源、不具有放射性的稀土源、放射性同位素源、长烷链有机酸和十八烯，或者，将稳定同位素T源、不具有放射性的稀土源、放射性同位素源、长烷链有机酸和三辛胺，混合至反应容器中混合至溶解，得到溶液a；
(b)将碱金属源和氟源加入所述溶液a中经共沉淀反应，得到内核。
根据本发明的实施方案，所述步骤(a)中的混合在惰性气氛、温度为140～165℃的搅拌条件下进行，优选混合温度为150～160℃。
优选地，所述步骤(a)中的混合时间为0.3～1小时，例如为0.5～1小时。
优选地，所述步骤(a)混合至溶解后，还包括将溶液冷却至室温的步骤。
优选地，所述溶液a为明黄色溶液。
根据本发明的实施方案，所述步骤(b)中将碱金属源和氟源加入溶液a之前，还包括将碱金属源和氟源溶于溶剂的步骤。优选地，所述溶剂为乙醇或甲醇，例如为甲醇。
根据本发明的实施方案，所述步骤(b)中，所述碱金属源、氟源与溶剂的比例为(0.05～5)mmol:(0.2～7)mmol:(1～12)ml，优选地，所述碱金属源、氟源与溶剂的比例为(0.3～3)mmol:(2～4)mmol:(3～10)ml。
根据本发明的实施方案，将碱金属源和氟源加入溶液a中反应之后，还包括除去所述溶剂的步骤；优选地，在惰性气氛下通过蒸发除去所述溶剂，例如，在惰性气体保护下升温至60～100℃保温30分钟去除甲醇。
优选地，所述步骤(b)中，待溶剂除去后升温至反应温度。
根据本发明的实施方案，步骤(b)中所述共沉淀反应的温度为260～340℃，反应的时间为0.3～2小时；优选地，所述反应的温度为280～320℃，反应的时间为0.5～1.5小时；进一步优选地，所述反应的温度为300～320℃，反应的时间为1～1.2小时。
优选地，所述步骤(b)的共沉淀反应在惰性氛围和剧烈搅拌下进行。
优选地，所述步骤(b)的共沉淀反应完成后，还包括自然冷却至室温，沉淀和洗涤的步骤。优选地，洗涤之后，还包括离心分离和提纯的步骤。
根据本发明的实施方案，步骤(2)可根据使用需求为内核修饰不同的功能性壳层，示例性为所述内核修饰水溶性配体构成的功能性壳层例如，所述修饰的步骤包括：将所述内核分散于混合溶剂，加入三甲基氧鎓四氟硼酸盐反应去除所述内核表面的油溶性物质，再将所得溶液进行沉淀并重新分散于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在搅拌下加入功能性配体溶液(优选为水溶性功能配体溶液)，经反应得到所述纳米材料。例如反应8～12小时。
根据本发明的实施方案，所述的功能性配体可以为有机材料(例如为有机配体)、无机材料、或有机/无机杂化材料。优选地，所述有机配体具有如上文所述的含义。
根据本发明的实施方案，所述混合溶剂为环己烷和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合溶液。
优选地，加入三甲基氧鎓四氟硼酸盐反应的时间为15～60分钟，更优选地，为30～40分钟。
优选地，所述沉淀包括：向溶液中加入过量的甲苯对已去除油溶性物质的内核进行沉淀。
根据本发明的实施方案，所述内核(以T离子计，优选以Zr/Hf离子计)、三甲基氧鎓四氟硼酸盐((CH3)3OBF4)、环己烷和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的摩尔体积比为(0.05～0.2)mmol:(0.2～0.7)mmol:(2.5～10)ml:(2.5～10)ml，优选摩尔体积比为(0.1～0.15)mmol:(0.3～0.5)mmol:(5～6)ml:(5～6)ml。
根据本发明的实施方案，所述内核(以T离子计，优选以Zr/Hf离子计)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)及功能性配体的摩尔体积比为(0.05～0.2)mmol:(6～24)ml:(0.05～0.2)mmol，优选地，摩尔体积比为(0.1～0.2)mmol:(10～20)ml:(0.1～0.2)mmol。
根据本发明的实施方案，步骤(2)反应后还包括将反应液沉淀和洗涤的步骤。优选地，所述沉淀通过高速离心进行。
根据本发明的实施方案，步骤(2)还包括洗涤后将产物重新分散的步骤，例如分散于生理盐水中。优选地，还包括将分散后的溶液进行无菌过滤的步骤。
本发明还提供上述纳米材料作为稀土荧光PET显像剂的应用。优选作为包括但不限于癌症、神经退行性疾病、心脑血管病的稀土荧光PET的特异性显像剂和/或治疗剂。
本发明还提供一种PET显像剂，其包括如上所述的纳米材料。
本发明还提供上述PET显像剂在作为包括但不限于癌症、神经退行性疾病、心脑血管病的稀土荧光PET的特异性显像剂和/或治疗剂。
本发明的有益效果
本发明采用无机过渡金属元素(钛/锆/铪)基碱金属氟化物体系作为基质材料，利用改良的高温共沉淀法将不具有放射性的稀土离子和具有放射性的医用同位素掺入其晶格中，得到纳米内核，再对内核进行功能性修饰，制备出了一类放射性医用同位素标记、可在生物体内有效降解和清除的无机纳米多功能稀土荧光PET显像剂(参见图16)，具有以下优点：
1)该合成方法条件容易控制，重复性好，制备出的纳米颗粒具有良好的分散性和均一性，且稀土离子掺杂可实现在近红外光激发下从紫外到近红外光区的发光；
2)过渡金属元素(钛/锆/铪)基碱金属氟化物材料具有易掺杂的材料特点，例如，89Zr是90Zr的放射性同位素，与Ti、Hf同属于ⅣB族，很容易进行晶格掺杂，且89Zr拥有合适的物理半衰期(78.4小时)、正电子能量低、PET成像质量稳定，是一类理想的PET显像核素。89Zr在制备油溶性纳米晶(即油溶性内核)时加入，使89Zr掺杂入基质材料的晶格内部，89Zr的负载量不仅较利用小/大分子直接螯合89Zr的方式来得更大，且89Zr还能够在晶体材料中稳定存在；
3)该纳米颗粒的表面可以选择性覆盖各种功能性壳层，可分为有机材料构成的功能性壳层、无机材料构成的功能性壳层或有机/无机杂化功能性壳层，从而满足实际情况中不同的使用需求；
4)本发明的纳米颗粒可以分解为水溶性的氟锆/铪酸根离子([TyFx+4y]x-，T为Zr或Hf)，提供了独特的酸碱度依赖的水降解能力，并且还能够在水环境分解的同时，提供上转换发光和PET造影。受益于该基质材料特殊的水解特性，该PET显像剂可以在生物体内较快的水解并清除，为生物体内的应用提供了可能；
5)本发明制备的纳米颗粒PET显像剂在肿瘤环境中的弱酸性(pH 5～6)下分解会受到一定程度的抑制，受益于这种材料在弱酸性的环境下能够延缓水解，其在弱酸性的肿瘤环境中的存在时间长于其他体内环境，可以应用于弱酸性肿瘤的特异性治疗和标记；
6)本发明制备的PET显像剂受益于纳米内核具有较低的细胞毒性和生物毒性，展现了良好的生物安全性，在生物体内能够安全使用，并且在生物体内不容易大量聚集，能够降解，因此，可以作为一种全新的无机纳米荧光PET显像材料，在药物运输、PET免疫显像、生物成像等领域具有潜在的应用前景，通过负载放射性医用同位素来实现深组织穿透高分辨稀土荧光和全域PET多模态医学影像导航下的病灶精准诊断和治疗，在疾病的诊疗应用中将具有重要实际的意义和临床价值。
附图说明
图1是本发明实施例1中三方相Na7Zr6F31:Yb/Er/89Zr纳米颗粒的X射线粉末衍射图，以及相应的透射电镜图和粒径分布直方图。
图2是本发明实施例1中配体修饰后的三方相Na7Zr6F31:Yb/Er/89Zr纳米颗粒的透射电镜图和粒径分布直方图。
图3是本发明实施例2中立方相K3ZrF7:Yb/Er/89Zr纳米颗粒的X射线粉末衍射图，以及相应的透射电镜图和粒径分布直方图。
图4是本发明实施例3中单斜相Na5Hf2F13:Yb/Er/89Zr纳米颗粒的X射线粉末衍射图，以及相应的透射电镜图和形貌示意图。
图5是本发明实验例1采用实施例1中Na7Zr6F31:Yb/Er/89Zr纳米显像剂分散在去离子水中的上转换发射光谱图(激发波长为980nm)，以及相应的发光照片。
图6是本发明实验例1采用实施例1中Na7Zr6F31:Yb/Er/89Zr纳米显像剂分散在去离子水中，浓度为2mg/ml，在980nm激光激发下上转换发光强度随时间的变化曲线以及相应的发光照片。
图7是本发明实验例1采用实施例2中K3ZrF7:Yb/Er/89Zr纳米颗粒干燥成粉末后的上转换发射光谱图(激发波长为980nm)以及相应的发光照片。
图8是本发明实验例1采用实施例2中K3ZrF7:Yb/Er/89Zr纳米颗粒粉末加入去离子水后，在980nm激光激发下上转换发光强度随时间的变化曲线以及相应的发光照片，和纳米颗粒分解在去离子水中的X射线粉末衍射图。
图9是本发明实验例2采用实施例2中K3ZrF7:Yb/Er/89Zr纳米显像剂在裸鼠皮下成像的效果示意图。
图10是本发明实验例3采用实施例1中Na7Zr6F31:Yb/Er/89Zr纳米显像剂通过尾静脉给药(给药浓度为150mg/kg，放射性剂量为4.26mCi/kg)后1、3、6、72、120小时在ICR小鼠体内的PET成像效果示意图。
图11是本发明实验例3采用实施例1中Na7Zr6F31:Yb/Er/89Zr纳米显像剂通过尾静脉给药(给药浓度为75mg/kg，放射性剂量为2.13mCi/kg)后1、3、6小时在ICR小鼠体内的PET成像效果示意图。
图12是本发明实验例4采用实施例1中Na7Zr6F31:Yb/Er/89Zr纳米显像剂的细胞毒性结果图。
图13是本发明实验例4采用实施例1中Na7Zr6F31:Yb/Er/89Zr纳米显像剂的ICR小鼠急毒试验后ICR小鼠主要脏器的组织切片图。
图14是本发明实验例4采用实施例1中Na7Zr6F31:Yb/Er/89Zr纳米显像剂的SD大鼠长毒试验后SD大鼠主要脏器的组织切片图。
图15是本发明实验例4采用实施例1中Na7Zr6F31:Yb/Er/89Zr纳米显像剂的豚鼠过敏试验中豚鼠的体重变化曲线图。
图16是本发明实验例4采用实施例1中Na7Zr6F31:Yb/Er/89Zr纳米显像剂的诊断、治疗、降解的原理示意图。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。下述实施例中涉及到的仪器如下：
X射线粉末衍射仪(仪器型号为MiniFlex2，厂家为Rigaku)、透射电镜(仪器型号为TECNAI G2 F20，产家为FEI)、光谱仪(仪器型号为FLS980，产家为Edinburgh)、相机(仪器型号为EOS 5D，厂家为Canon)、智能定标器(仪器型号为中核FH463B，厂家为广州仪通兴仪器仪表有限公司)、CCD成像***(厂家为ANDOR)、小动物活体正电子发射/X线透射计算机断层扫描仪(仪器型号为IRIS PET/CT，厂家inviscan)。
对比例1：β-NaYF4:20％Yb/2％Er纳米颗粒的制备
基于共沉淀法制备β-NaYF4:20％Yb/2％Er纳米颗粒。室温下按照0.39mmol醋酸钇、0.1mmol醋酸镱和0.01mmol醋酸铒的化学计量比放至三口烧瓶中，随后加入5ml油酸和16ml十八稀作为溶剂在惰性气氛下升温至150～160℃，将上述固体完全溶解后自然冷却到室温，得到澄清溶液；将溶有1.25mmol氢氧化钠和2mmol氟化铵的甲醇溶液10ml加到上述溶液中，在惰性气氛下升温至65～80℃，保温至甲醇除净，升温至100～110℃，保温至水除净，然后在惰性气氛下升温至300℃，保温40～60分钟后自然冷却到室温，沉淀并洗涤，得到β-NaYF4:20％Yb/2％Er纳米颗粒。
实施例1：Na7Zr6F31:Yb/Er/89Zr基稀土荧光PET纳米显像剂的制备
(1)基于共沉淀法制备Na7Zr6F31:Yb/Er/89Zr纳米颗粒
室温下按照0.39mmol醋酸锆、0.1mmol醋酸镱和0.01mmol醋酸铒的化学计量比放至三口烧瓶中，加入10ml油酸和10ml十八稀作为溶剂，随后加入6mCi的89ZrCl，在惰性气氛下加热升温至150～165℃，保温25～50分钟冷却至室温，获得明黄色溶液a。
将溶有0.44mmol氢氧化钠和2.08mmol氟化铵的甲醇溶液5ml加到上述溶液a中，并在惰性气体保护下升温至70～80℃，保温30分钟去除甲醇，随后继续升温至300～320℃，剧烈搅拌反应0.5～1.5小时后自然冷却至室温，沉淀洗涤，得到三方相的Na7Zr6F31:Yb/Er/89Zr纳米颗粒，其X射线粉末衍射图见图1中(a)，89Zr掺杂入晶格内部，尺寸约为23.5nm(见图1中(b)所示)。
(2)对Na7Zr6F31:Yb/Er/89Zr纳米颗粒进行表面配体修饰
室温下将Na7Zr6F31:Yb/Er/89Zr纳米颗粒(大约含Zr离子0.1mmol)分散于5ml环己烷和5mlN,N-二甲基甲酰胺(DMF)构成的混合溶液中，在搅拌下迅速加入40～60mg三甲基氧鎓四氟硼酸盐((CH3)3OBF4)反应20～45分钟，用以去除纳米颗粒表面的油溶性物质。所得溶液加入过量甲苯进行沉淀后，重新分散于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在搅拌下加入0.125mmol甲氧基聚乙二醇阿伦磷酸(MPEG-ALE)反应8～12小时。反应液进行高速离心沉淀并洗涤，得到的沉淀产物即为亲水性Na7Zr6F31:Yb/Er/89Zr纳米颗粒。如图2所示，所获得的亲水性Na7Zr6F31:Yb/Er/89Zr纳米颗粒具有良好的分散性，纳米颗粒的尺寸在26.9nm左右，比修饰前的纳米颗粒大了3.3nm左右，应该是表面配体的厚度。
沉淀产物分散于生理盐水中，无菌过滤，将亲水性的Na7Zr6F31:Yb/Er/89Zr基稀土荧光纳米颗粒用于作为PET纳米显像剂。
实施例2：K3ZrF7:Yb/Er/89Zr基稀土荧光PET纳米显像剂的制备
基于共沉淀法制备K3ZrF7:Yb/Er/89Zr纳米颗粒。室温下按照0.39mmol醋酸锆、0.1mmol醋酸镱和0.01mmol醋酸铒的化学计量比放至三口烧瓶中，随后加入8.5ml油酸和17ml十八稀作为溶剂，在惰性气氛下添加6mCi的89ZrCl，并升温至150～160℃，保温25～50分钟冷却至室温，获得明黄色溶液a。
将已经溶解了3mmol氢氧化钠和3.5mmol氟化铵的甲醇溶液10ml加入明黄色溶液a中，并在惰性气体保护下升温至60～100℃，保温30分钟去除甲醇，随后继续升温至300～320℃，剧烈搅拌反应0.5～1小时后自然冷却至室温，沉淀洗涤，得到立方相的K3ZrF7:Yb/Er/89Zr纳米颗粒，其X射线粉末衍射图见图3中(a)所示，89Zr掺杂入晶格内部，尺寸约为27.5nm(见图3中(b)所示)。因为K3ZrF7:Yb/Er/89Zr材料在水中极其容易分解，导致水溶性修饰的困难，但是材料本身表面覆盖的油酸分子使得它能够分散在油溶性的溶液中，因此在本实施例中将K3ZrF7:Yb/Er/89Zr材料分散于食用花生油中，获得油溶性的K3ZrF7:Yb/Er/89Zr基稀土荧光纳米颗粒，将其用于作为PET纳米显像剂。
实施例3：Na5Hf2F13:Yb/Er/89Zr基稀土荧光PET纳米显像剂的制备
(1)基于共沉淀法制备Na5Hf2F13:Yb/Er/89Zr纳米颗粒
室温下按照0.19mmol乙酰丙酮铪、0.008mmol醋酸镱和0.002mmol醋酸铒的化学计量比放至三口烧瓶中，随后加入4ml油酸和4ml十八稀作为溶剂，在惰性气氛下添加核素3mCi的89ZrCl，并升温至150～160℃，保温25～50分钟冷却至室温，获得明黄色溶液a。
将已经溶解了0.5mmol氢氧化钠和1.2mmol氟化铵的甲醇溶液10ml加入明黄色溶液a中，并在惰性气体保护下升温至70～80℃，保温30分钟去除甲醇，随后继续升温至300～320℃，剧烈搅拌反应0.5～1小时后自然冷却至室温，沉淀洗涤，得到单斜相的Na5Hf2F13:Yb/Er/89Zr纳米颗粒，其X射线粉末衍射图见图4中(a)所示，89Zr掺杂入晶格内部；形貌见图4中(b)所示为长94.7nm，直径为83.3nm的五棱柱。
(2)对Na5Hf2F13:Yb/Er/89Zr纳米晶进行表面配体修饰
室温下亲油性的Na5Hf2F13:Yb/Er/89Zr纳米颗粒(大约含铪离子0.1mmol)先分散于环己烷和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(体积比为1:1)的混合溶液中，在搅拌下迅速加入40～60mg三甲基氧鎓四氟硼酸盐((CH3)3OBF4)反应20～45分钟，用以去除纳米颗粒表面的油溶性物质。所得溶液加入过量甲苯进行沉淀后，重新分散于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在搅拌下加入0.125mmol甲氧基聚乙二醇阿伦磷酸(MPEG-ALE)反应8～12小时。反应液进行高速离心沉淀并洗涤获得亲水性的Na5Hf2F13:Yb/Er/89Zr纳米颗粒。
将亲水性的Na5Hf2F13:Yb/Er/89Zr纳米颗粒分散于生理盐水中，无菌过滤，用于作为稀土荧光PET纳米显像剂。
实施例4：Na7Zr6F31:Yb/Er/89Zr纳米颗粒放射性活度验证
采用智能定标器对实施例1制备的Na7Zr6F31:Yb/Er/89Zr纳米颗粒的89Zr标记率进行测定。(1)对所制备Na7Zr6F31:Yb/Er/89Zr纳米显像剂进行放射性活度的理论预估：
按照实施例1的合成方式，在0.083mmol(其中，Zr+Yb+Er为0.5mmol)的Na7Zr6F31:Yb/Er无机纳米颗粒上掺杂500μCi的89Zr，如果完全反应将得到108.1mg的产物。考虑到Na7Zr6F31:Yb/Er/89Zr纳米颗粒的产率在40％～50％之间，预估实际产量为43.24～54.05mg，产物的放射性活度为200～250μCi。
对Na7Zr6F31:Yb/Er/89Zr纳米颗粒进行进一步的表面水溶性改性，由于表面修饰后样品将剩余40％～50％。预估表面修饰之后样品将剩余17.3～27mg，产物的活度将剩下80～125μCi。
(2)实验结果：
0.083mmol，500μCi89Zr的Na7Zr6F31:Yb/Er/89Zr无机纳米颗粒的合成原料，实际获得产物54.05mg，样品产率为50％，产物的活度为218μCi，则样品的标记率应为218/(500×0.5)＝87.2％。
进一步地，进行表面水溶性改性，获得最终产物22mg，样品产率为41％，产物的活度为38.7μCi，标记率为38.7/(218×0.41)＝43.3％。利用定标器进一步确认标记率为44％。考虑到Na7Zr6F31:Yb/Er/89Zr遇水便会逐渐水解，因此标记率的下降说明了样品具有水解的能力。
所制备得到的纳米材料的示意图及功能参见图16，本发明的稀土掺杂无机纳米荧光PET显像剂由具有医用同位素放射性的内核与内核表面的功能性壳层构成，该材料的特点在于放射性内核里同时掺杂有稀土离子和放射性同位素，其中稀土离子在特定的激发光源(如980nm激发)下能够提供从紫外-可见-近红外的全光谱的荧光显像能力；医用放射性核素能够为材料提供PET显像和放疗的作用，该材料的的外部包裹有功能性壳层，能够满足材料对不同生物医学的应用需求，例如材料表面的水溶性配体可以增强材料在血液中的分散能力，可以满足血栓等血液性疾病的成像要求；材料表面修饰肿瘤靶向配体，可以满足对肿瘤位置的靶向放疗和成像作用，此外该显像剂能够在完成相应任务之后快速地从生物体内分解并清除，可有效地减少生物体内的聚集量，降低生物毒性，满足生物安全性的要求。
实验例1：稀土荧光PET纳米显像剂的水解性能检测
(1)Na7Zr6F31:Yb/Er/89Zr水解性能检测
将实施例1中制备的荧光PET显像剂配置为2mg/ml的水溶液，在980nm激光激发下，溶液表现出黄绿色的发光样式，如图5所示，样品具有Er3+的特征上转换发射谱，其中发射峰分别对应于2H11/2,4S3/2→4I15/2跃迁引起的绿光发射与4F9/2→4I15/2跃迁引起的红光发射。发光强度随着时间逐渐减弱。分时段测定溶液的发光强度并记录发光照片(图6中(a)所示)，其发光强度衰减的半衰期刚好为3天(图6中(b)所示，发光强度衰减为初始的53％)与89Zr的半衰期相匹配，至第9天时，发光强度衰减为原来的10％。可知，实施例1中所述的Na7Zr6F31:Yb/Er/89Zr荧光PET纳米显像剂具有与89Zr半衰期相匹配的缓慢水解的特性。
(2)K3ZrF7:Yb/Er/89Zr水解性能检测
考虑到实施例2中所述的K3ZrF7:Yb/Er/89Zr纳米颗粒水解速度要远远快于实施例1中所述的Na7Zr6F31:Yb/Er/89Zr纳米颗粒，因此将实施例2中制备的纳米颗粒干燥成固体粉末，检测其水解性能。
将实施例2中制备的纳米晶(即纳米颗粒)干燥成粉末，在980nm激光激发下，固体粉末表现出很强的上转换红光发射(如图7所示)，即对应于Er3+的4F9/2→4I15/2电偶极跃迁，而Er3+的2H11/2,4S3/2→4I15/2磁偶极跃迁受到立方相的高对称性引起的跃迁禁戒影响，导致绿光发射会相对微弱许多。将固体粉末浸泡在一定量的去离子水中，固体粉末的红色发光随着时间逐渐减弱，上层清液始终不发光；如图8中(a)所示，分时段测定固体的发光强度以及上层清液中的离子含量并记录发光照片，固体粉末在去离子水的浸泡下，1小时之内，相对发光强度便迅速减弱直至基本不再发光，下层离子几乎都溶解在上层去离子水中，见图8中(b)所示。图8中(c)为浸泡一定时间后上层清液蒸干后固体的粉末衍射谱图，其衍射峰位置仍与K3ZrF7的PDF标准卡片(JCPDS No.73-1530)一致。说明实施例2中制备的纳米晶较好地分解在了去离子水中。可知，实施例2中所述的K3ZrF7:Yb/Er/89Zr荧光PET纳米显像剂具有快速水解的特性。
实验例2：K3ZrF7:Yb/Er/89Zr基稀土荧光PET纳米显像剂生物荧光成像效果
在裸鼠(动物由北京维通利华实验动物技术有限公司提供)皮下注射微量实施例2中纳米颗粒的花生油溶液(50mg/mL)，在CCD成像***下，使用980nm激发光激发成像。参见图9中(a)所示，在注射纳米颗粒的位置可以观察到荧光，并且注射位置的发光随着时间逐渐减弱，在40分钟左右就基本不再发光。
在裸鼠皮下注射微量对比例1中NaYF4:Yb/Er纳米颗粒的花生油溶液(50mg/mL)，在CCD成像***下，使用980nm激发光激发成像。参见图9中(b)所示，在注射纳米颗粒的位置可以观察到荧光，并且注射位置的发光随着时间无明显变化，保持2小时以上仍有明显发光。
在裸鼠皮下4T1肿瘤组织(呈弱酸性环境)位置注射微量实施例2中纳米晶的花生油溶液(50mg/mL)，在CCD成像***下，使用980nm激发光激发成像。参见图9中(c)所示，在注射纳米颗粒的位置可以观察到荧光，并且注射位置的发光随着时间减弱，在4小时左右就基本不再发光。
以上，说明K3ZrF7:20％Yb/2％Er纳米晶在生物体内的发光会随时间减弱，但在弱酸性肿瘤环境下能够保持更长时间的发光。
实验例3：Na7Zr6F31:Yb/Er/89Zr基稀土荧光PET纳米显像剂PET的显像效果
通过尾静脉注射给药的方式对检疫达标，体重为20g左右的ICR小鼠(动物由北京维通利华实验动物技术有限公司提供)注射实施例1所制备的荧光PET纳米显像剂。不同的给药剂量具有不同的成像效果：
(1)给药浓度为150mg/kg，放射性剂量为4.26mCi/kg，之后按照1、3、6、72、120小时的时间间隔进行PET成像。
如图10所示，所获得的PET显像图像质量佳，能够清楚地观测到药物(指代显像剂)在小鼠体内的分布情况。在开始注射的1小时内，药物迅速扩散到小鼠全身的大部分器官包括，心、肝、脾、肺、肠道；在3小时内有大量的药物通过膀胱和直肠直接***到体外；在前3天内，剩余的药物逐渐汇集于代谢器官肝和脾脏位置，并且通过药物的自降解为离子态的方式及血液循环排出体内，在此期间，药物的缓慢水解特性依然能够提供清晰PET成像质量；在第5天时，大部分的药物已经通过降解排出体外，残余的药物已经不足以提供清晰的PET影像。表明实施例1所制备的荧光PET纳米显像剂，能够在完成成像任务之后自行降解并代谢出体内。
(2)给药浓度为75mg/kg，放射性剂量为2.13mCi/kg，之后按照1、3、6小时的时间间隔进行PET成像。
如图11所示，所获得的PET显像图像质量佳，能够清楚地观测到药物(指代显像剂)在小鼠体内的分布情况。在开始注射的1小时内，药物迅速扩散到小鼠全身的大部分器官包括，心、肝、脾、肺、肠道；3小时内大部分药物会通过膀胱和直肠进行代谢；6小时后少量的药物残余最终会汇聚在肝、脾及肠道等代谢器官的位置，再逐渐排出体内。表明实施例1所制备的荧光PET纳米显像剂，在此剂量下能够在较短的时间内通过生物自降解的方式排出体内，从而减少核素对机体的辐射损伤。
该实验结果表明，实施例1所制备的荧光PET纳米显像剂可通过给药剂量来调节药物代谢速率，因此可按照实际应用情况来选择合适的给药剂量。
实验例4：Na7Zr6F31:Yb/Er/89Zr基稀土荧光PET纳米显像剂的生物安全性
(1)细胞毒性测试:(采用MTT比色法和人胚肾细胞293T细胞)
如图12所示，实施例1所制备的纳米晶，在0～0.2mg/mL的给药浓度范围内，都能使人胚肾细胞293T细胞(来源于北京鼎国公司，接种的细胞悬液浓度为50000个/毫升)保持正常的细胞活性，说明该纳米晶具有很低的细胞毒性。
(2)小鼠急性毒性试验
本试验采用最大给药量法，通过腹腔单次给药的方式考察ICR小鼠(动物由北京维通利华实验动物技术有限公司提供)在15天内的毒性反应情况，给药剂量分别为0mg/kg(阴性对照组)、12.5mg/kg、25.0mg/kg、50.0mg/kg、100.0mg/kg、200.0mg/kg，溶剂为生理盐水，给药体积为20ml/kg。试验对象为60只ICR小鼠，试验分组按照临床试验标准操作规程(SOPO309A)进行，采用随机分组法，按动物体重随机分为6组，每组10只，雌(F)雄(M)各半。
如表1、2所示，在0～200mg/kg给药浓度范围内，雌/雄小鼠体重变化与对照组没有明显差异，正常发育直至成熟，在观察时间内(从第1天至第15天)雌雄小鼠的外观、神经***、呼吸循环***、泌尿生殖***、行为活动、摄食饮水情况未见异常反应。如图13所示，解剖未见肉眼可见病变，所有动物的心、肝、肺、肾、肠组织行病理组织学检查均未见异常病变。
表1 Na7Zr6F31:Yb/Er/89Zr雌性小鼠单次腹腔注射给药毒性试验体重统计数据(g，
Figure BDA0003320177510000151
n＝5)
Figure BDA0003320177510000152
*：与阴性对照组相比P＜0.05。
表2 Na7Zr6F31:Yb/Er/89Zr雄性小鼠单次腹腔注射毒性试验体重统计数据(g，
Figure BDA0003320177510000153
n＝5)
Figure BDA0003320177510000154
*：与阴性对照组相比P＜0.05。
(3)大鼠亚急性毒性试验
本试验采用最大给药量法，通过尾静脉每三天给药一次的给药方式连续给药15天，考察SD大鼠(动物由北京维通利华实验动物技术有限公司提供)的毒性反应，给药剂量分别为0mg/kg(阴性对照组)、2mg/kg、5mg/kg、10mg/kg，溶剂为生理盐水，给药体积为20ml/kg。试验对象为40只SD大鼠，试验分组按照临床试验标准操作规程(SOPO 309A)进行，采用随机分组法，按动物体重随机分为4组，每组10只，雌(F)雄(M)各半。
如表3、4所示，在0～10mg/kg给药浓度范围内，雌雄大鼠体重变化与对照组没有明显差异，正常发育直至成熟，在观察时间内(从第1天至第15天)雌雄大鼠的外观、神经***、呼吸循环***、泌尿生殖***、行为活动、摄食饮水情况未见异常反应。如图14所示，解剖未见肉眼可见病变，所有动物的心、肝、肺、肾、肠组织行病理组织学检查均未见异常病变。
表3 Na7Zr6F31:Yb/Er/89Zr雌性SD大鼠静脉注射2周亚急性毒性试验体重统计数据(g，
Figure BDA0003320177510000161
n＝5)
Figure BDA0003320177510000162
*：与阴性对照组相比P＜0.05。
表4 Na7Zr6F31:Yb/Er/89Zr雄性SD大鼠静脉注射2周亚急性毒性试验体重统计数据(g，
Figure BDA0003320177510000163
n＝5)
Figure BDA0003320177510000164
*：与阴性对照组相比P＜0.05。
(4)豚鼠过敏性试验
本试验通过腹腔注射给药，致敏三次，最后由足静脉注射激发的方式考察豚鼠(动物由北京维通利华实验动物技术有限公司提供)的过敏反应，注射剂量分别为0mg/kg(阴性对照组)、0.5mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、卵白蛋白注射组(阳性对照组)，溶剂为生理盐水，给药体积为20ml/kg。试验对象为80只豚鼠，试验分组按照临床试验标准操作规程(SOPO309A)进行，采用随机分组法，按动物体重随机分为5组，每组8只，雌(F)雄(M)各半。
如图15所示，在0～2mg/kg给药浓度范围内，雌雄豚鼠体重变化与对照组没有明显差异，正常发育直至成熟，在观察时间内(从第1天至第15天)雌雄豚鼠的外观、神经***、呼吸循环***、泌尿生殖***、行为活动、摄食饮水情况未见异常反应。如表5、6所示，同阳性过敏反应对比，未见明显的阳性过敏反应。
表5 Na7Zr6F31:Yb/Er/89Zr雌性豚鼠过敏反应评分统计数据(n＝8)
Figure BDA0003320177510000171
表6 Na7Zr6F31:Yb/Er/89Zr雄性豚鼠过敏反应评分统计数据(n＝8)
Figure BDA0003320177510000172
本领域技术人员能够预期，当以Ti替换Zr、Hf，以Li、Rb或Cs替换Na或K，以其他稀土元素稳定同位素(如Y、Sc、Yb、Er、Tm、Ho、Gd、Eu、Tb、Sm、Dy、Ce、Nd、La、Pr或Lu)替换Yb、Er，以其他放射性医用同位素(如90Y、177Lu、153Sm、223Ra、111In)替换89Zr，得到的稀土掺杂荧光纳米材料具有如实施例相同或相近的性质，同样可以作为PET显像剂。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (23)

1.一种纳米材料，其特征在于，所述纳米材料包括内核，所述内核的结构通式为MxTyFx+4y:Ln/R；
其中，M为碱金属元素，选自Li、Na、K、Rb和Cs中的一种或多种；
T为过渡金属元素，选自Ti、Zr和Hf中的一种或多种；
1≤x≤7，1≤y≤6；
Ln为稀土元素稳定同位素，选自Y、Sc、Yb、Er、Tm、Ho、Gd、Eu、Tb、Sm、Dy、Ce、Nd、La、Pr和Lu中的一种或多种；
R为放射性医用同位素，选自90Y、177Lu、153Sm、223Ra、111In和89Zr中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的纳米材料，其特征在于，所述R至少分布在所述内核的晶体内部。
3.根据权利要求2所述的纳米材料，其特征在于，所述R在所述内核的分布丰度至少达到5 mCi/g。
4.根据权利要求1-3任一项所述的纳米材料，其特征在于，所述内核选自具有如下结构式的材料：K3ZrF7:Yb/Er/89Zr、K2ZrF6:Yb/Er/89Zr、KZrF5:Yb/Er/89Zr、K3HfF7:Yb/Er/89Zr、K2HfF6:Yb/Er/89Zr、K3Zr0.5Hf0.5F7:Yb/Er/89Zr、Na3ZrF7:Yb/Er/89Zr、Na2ZrF6:Yb/Er/89Zr、Na5Zr2F13:Yb/Er/89Zr、Na7Zr6F31:Yb/Er/89Zr、Na3HfF7:Yb/Er/89Zr、Na5Hf2F13:Yb/Er/89Zr、Na3Zr0.5Hf0.5F7:Yb/Er/89Zr、Na7Hf6F31:Yb/Er/89Zr、Li4ZrF8:Yb/Er/89Zr、Li2ZrF6:Yb/Er/89Zr、Li3Zr4F19:Yb/Er/89Zr、Li2HfF6:Yb/Er/89Zr、Rb5Zr4F21:Yb/Er/89Zr、Rb2ZrF6:Yb/Er/89Zr、Cs2ZrF6:Yb/Er/89Zr、RbHfF5:Yb/Er/89Zr、Rb2HfF6:Yb/Er/89Zr、Cs2HfF6:Yb/Er/89Zr、K2TiF6:Yb/Er/89Zr、Na2TiF6:Yb/Er/89Zr；
和/或，所述内核具有晶体结构，所述内核的尺寸为5~100 nm。
5.根据权利要求1-3任一项所述的纳米材料，其特征在于，所述纳米材料还包括功能性壳层，所述功能性壳层位于所述内核的表面，部分包覆或全部包覆在内核的表面。
6.根据权利要求5所述的纳米材料，其特征在于，所述功能性壳层为有机材料构成的功能性壳层，无机材料构成的功能性壳层或有机/无机杂化功能性壳层。
7.根据权利要求6所述的纳米材料，其特征在于，所述有机材料为有机配体，所述有机配体选自水溶性功能配体、油溶性的功能性配体、两亲性的功能性配体或其他具有药物功能的功能性配体。
8.根据权利要求5所述的纳米材料，其特征在于，所述功能性壳层的厚度为1~10 nm。
9.根据权利要求1或2所述的纳米材料，其特征在于，所述纳米材料的尺寸大于所述内核的尺寸。
10.权利要求1至9任一项所述纳米材料的制备方法，其特征在于，所述制备方法选为共沉淀法、热分解法、水热法或溶胶-凝胶法制备纳米材料。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述共沉淀法包括如下步骤：
（1）采用稳定同位素T源、不具有放射性的稀土源、放射性同位素源、长烷链有机酸、十八烯或三辛胺、碱金属源和氟源作为原料，通过共沉淀法得到内核；
或者所述共沉淀法还包括步骤（2），为所述内核修饰功能性壳层，制备得到所述纳米材料。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述稳定同位素T源中的T元素为Ti、Zr和Hf中的一种或多种；
和/或，所述稳定同位素T源选自下述物质中的一种或多种：乙酰丙酮锆、乙酰丙酮铪、乙酸锆、四氯化钛、氯化锆和氯化铪；
和/或，当所述不具有放射性的稀土源选择Yb离子稳定同位素源和Er离子稳定同位素源时，Yb离子和Er离子的摩尔比为（10~30）:（0.5~4）；
和/或，所述稳定同位素T源、不具有放射性的稀土源、长烷链有机酸和十八烯的摩尔体积比为（0.1~0.49）mmol:（0.01~0.4）mmol:（5~10）ml:（5~30）ml；
和/或，所述稳定同位素T源、不具有放射性的稀土源、长烷链有机酸和三辛胺的摩尔体积比为（0.1~0.49）mmol:（0.01~0.4）mmol:（5~10）ml:（5~30）ml；
和/或，所述放射性同位素源与稳定同位素T源的放射性活度摩尔比为（1~10）mCi:（0.1~0.49）mmol。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述稳定同位素T源中的T元素为Zr或/和Hf。
14.根据权利要求11或12所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）包括：
（a）将稳定同位素T源、不具有放射性的稀土源、放射性同位素源、长烷链有机酸和十八烯，或者，将稳定同位素T源、不具有放射性的稀土源、放射性同位素源、长烷链有机酸和三辛胺，混合至反应容器中混合至溶解，得到溶液a；
（b）将碱金属源和氟源加入溶液a中经共沉淀反应，得到内核。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，步骤（b）中所述共沉淀反应的温度为260~340 ℃，反应的时间为0.3~2小时。
16.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）对所述内核修饰水溶性配体构成功能性壳层。
17.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述修饰的步骤包括：将所述内核分散于混合溶剂，加入三甲基氧鎓四氟硼酸盐反应去除所述内核表面的油溶性物质，再将所得溶液进行沉淀并重新分散于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中，在搅拌下加入功能性配体溶液，经反应得到所述纳米材料。
18.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于，所述功能性配体溶液为水溶性功能配体溶液。
19.一种权利要求1至9任一项所述纳米材料作为稀土荧光PET显像剂中的应用。
20.根据权利要求19所述的应用，其特征在于，所述纳米材料作为包括但不限于癌症、神经退行性疾病、心脑血管病的稀土荧光PET显像剂。
21.一种权利要求1至9任一项所述纳米材料作为包括但不限于癌症、神经退行性疾病、心脑血管病的治疗剂。
22.一种PET显像剂，其包括如权利要求1至9任一项所述的纳米材料。
23.一种治疗剂，其包括如权利要求1至9任一项所述的纳米材料。
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