CN114377189A - 一种止血复合水凝胶及其制备方法与应用 - Google Patents

一种止血复合水凝胶及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种止血复合水凝胶及其制备方法与应用，该止血复合水凝胶先通过物理作用交联形成网络，将凝血酶包裹在物理网络中，当加水稀释或敷在伤口血液稀释时，可释放出包裹的凝血酶，实现伤口快速止血。本发明的止血复合水凝胶机械性能强、生物安全性好。制备原料来源广泛、制备工艺简单、制备过程可控，可放大生产。

Description

一种止血复合水凝胶及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于水凝胶领域，尤其涉及一种止血复合水凝胶及其制备方法与应用。
背景技术
凝血酶是临床用止血药，主要用于外伤、手术等的止血。凝血酶作用于血液凝固过程的最后一步，促使血浆中的可溶性纤维蛋白原转化成不溶的纤维蛋白，达到速效止血的目的。但由于凝血酶水溶液室温不稳定，给临床应用带了诸多不便。
现有的止血材料存在以下问题：由于止血材料与出血创面的粘附性差，止血材料在基底材料中不能稳定地被包裹导致止血失败，或者由于止血材料在基底材料中的分散效果不好以及不能有效释放，不能及时地封堵伤口，因此止血不够迅速。
发明内容
本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明第一个方面提出一种止血复合水凝胶，其中的凝血酶能够被复合水凝胶稳定包裹并快速释放，达到速效止血的效果。
本发明的第二个方面提出了一种止血复合水凝胶的制备方法。
本发明的第三个方面提出了一种止血复合水凝胶在伤口止血中的应用。
根据本发明的第一个方面，提出了一种止血复合水凝胶，所述的水凝胶包括牛血清白蛋白与表面改性明胶形成的胶体，所述的胶体包裹有凝血酶。
在本发明的一些实施方式中，所述止血复合水凝胶是由包括如下的组分制成：牛血清白蛋白、表面改性明胶和凝血酶。
水凝胶是由亲水性高分子交联形成的三维网络材料，具有理化性质可控、生物相容性好等特点。
明胶是胶原的水解产物，具有较好的生物相容性、降解性，免疫原性低，且保留了胶原所具备的细胞粘附肽RGD(H-甘氨酰-精氨酰-甘氨酰-天冬氨酰-天冬酰胺酰-脯氨酸-OH)及蛋白酶降解位点。
在本发明的一些实施方式中，所述牛血清白蛋白与所述表面改性明胶质量比为(2～5):1。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述牛血清白蛋白与所述表面改性明胶质量比为(3～5):1。
在本发明的一些实施方式中，所述水凝胶中凝血酶的浓度为0.2U/mL～7U/mL。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述水凝胶中凝血酶的浓度为0.5U/mL～5U/mL。
在本发明的一些实施方式中，所述牛血清白蛋白与所述表面改性明胶通过物理作用交联成胶；所述物理作用包括氢键、缠绕中的至少一种。
通过物理作用交联形成网络，可以将用于止血的凝血酶包裹在物理网络中。
在本发明的一些实施方式中，所述改性明胶选自甲基丙烯酸酐改性明胶、丙烯酰氯改性明胶、甲基丙烯酸甘油酯改性明胶中的至少一种。
根据本发明的第二个方面，提出了一种止血复合水凝胶的制备方法，包括以下步骤：将牛血清白蛋白溶液与表面改性明胶混合，加热，冷却，再与凝血酶混合，成型，得到所述的止血复合水凝胶。
在本发明的一些实施方式中，所述加热的温度为45℃～55℃。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述加热的温度为48℃～52℃。
在本发明的一些实施方式中，所述冷却的温度为30℃～40℃。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述混合为涡旋混合。
在本发明的一些实施方式中，所述成型的温度为20℃～30℃。
在本发明的一些实施方式中，所述成型的时间为10min～20min。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述成型的时间为14min～16min。
根据本发明的第三个方面，提出一种止血复合水凝胶在伤口止血中的应用。
本发明的有益效果为：
1.本发明的止血复合水凝胶机械性能强、不引入有毒小分子，生物安全性好。
2.本发明制备的止血水凝胶制备工艺简单、制备过程可控，可放大生产。
3.本发明的止血复合水凝胶中的凝血酶能够被稳定包裹并快速释放，应用于伤口止血中能达到速效止血的效果。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明做进一步的说明，其中：
图1为本发明止血复合凝胶形成及释放凝血酶示意图。
图2为本发明实施例1～5和对比例1水凝胶止血效果图，(a)血液滴到凝胶上；(b)3min后加入双蒸水。
图3为本发明实施例1～5和对比例1的凝血指数测试结果柱状图。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例制备了一种止血复合水凝胶，具体过程为：
(1)称取2.5g牛血清白蛋白溶解在10mL水溶液中，配制成质量浓度为25％的牛血清白蛋白水溶液，室温搅拌均匀，加入0.625g甲基丙烯酸酯化明胶，加热到50℃，搅拌，溶解均匀；
(2)冷却到37℃，取200μL冷却后的溶液，加入10μL浓度为100U/mL的凝血酶溶液。
(3)涡旋，混合均匀，室温冷却15min成型。
实施例2
本实施例制备了一种止血复合水凝胶，具体过程为：
(1)称取2.5g牛血清白蛋白溶解在10mL水溶液中，配制成质量浓度为25％的牛血清白蛋白水溶液，室温搅拌均匀，加入0.625g甲基丙烯酸酯化明胶，加热到50℃，搅拌，溶解均匀；
(2)冷却到37℃，取200μL冷却后的溶液，加入5μL浓度为100U/mL的凝血酶溶液。
(3)涡旋，混合均匀，室温冷却15min成型。
实施例3
本实施例制备了一种止血复合水凝胶，具体过程为：
(1)称取2.5g牛血清白蛋白溶解在10mL水溶液中，配制成质量浓度为25％的牛血清白蛋白水溶液，室温搅拌均匀，加入0.625g甲基丙烯酸酯化明胶，加热到50℃，搅拌，溶解均匀；
(2)冷却到37℃，取200μL冷却后的溶液，加入2μL浓度为100U/mL的凝血酶溶液。
(3)涡旋，混合均匀，室温冷却15min成型。
实施例4
本实施例制备了一种止血复合水凝胶，具体过程为：
(1)称取2.5g牛血清白蛋白溶解在10mL水溶液中，配制成质量浓度为25％的牛血清白蛋白水溶液，室温搅拌均匀，加入0.625g甲基丙烯酸酯化明胶，加热到50℃，搅拌，溶解均匀；
(2)冷却到37℃，取200μL冷却后的溶液，加入1μL浓度为100U/mL的凝血酶溶液。
(3)涡旋，混合均匀，室温冷却15min成型。
对比例1
本对比例制备了一种复合水凝胶，具体过程为：
(1)称取2.5g牛血清白蛋白溶解在10mL水溶液中，配制成质量浓度为25％的牛血清白蛋白水溶液，室温搅拌均匀，加入0.625g甲基丙烯酸酯化明胶，加热到50℃，搅拌，溶解均匀；
(2)冷却到37℃，取200μL冷却后的溶液。
(3)涡旋，混合均匀，室温冷却15min成型。
试验例
实验原料：新鲜小兔全血，0.2MCaCl2溶液。
分别称取实施例1～5样品及对比例1样品10mg，置于小皿中。加入预先混合好的100μL全血和10μLCaCl2溶液。放置3min后，每种样品小皿中加入5mL双蒸水破坏没有凝血的红细胞。每样取100μL，加入到96孔板中，测试样品在545nm的吸光度。取100μL全血加入5mL双蒸水作为空白对照样。每种样品测试3次，取平均值。
实验结果如表1和图2所示。
凝血指数的计算公式为：凝血指数(％)＝As/Ab×100％，其中As为样品的吸光度值，Ab为空白样的吸光度值。
表1实施例1～5和对比例1水凝胶凝血指数测试数据
Figure BDA0003404866530000041
Figure BDA0003404866530000051
结果分析：由表1和图2可看出，实施例1～3制备的止血复合水凝胶具有显著的凝血作用，凝血指数分别为15.6±0.0016，14.9±0.0013和14.6±0.0041，凝血酶加入量过少的实施例4及未加凝血酶的对比例1制备的止血复合水凝胶的凝血效果较差。说明复合水凝胶包裹凝血酶后可以实现快速释放止血，且在一定范围内随着凝血酶浓度的增加，凝血作用增加。
上面对本发明实施例作了详细说明，但是本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。此外，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。

Claims (10)

1.一种止血复合水凝胶，其特征在于：所述的水凝胶包括牛血清白蛋白与表面改性明胶形成的胶体，所述的胶体包裹有凝血酶。
2.根据权利要求1所述的止血复合水凝胶，其特征在于，是由包括如下组分制成：牛血清白蛋白、表面改性明胶和凝血酶。
3.根据权利要求2所述的止血复合水凝胶，其特征在于，所述牛血清白蛋白与所述表面改性明胶质量比为(2～5):1。
4.根据权利要求2所述的止血复合水凝胶，其特征在于，所述水凝胶中凝血酶的浓度为0.2U/mL～7U/mL。
5.根据权利要求2所述的止血复合水凝胶，其特征在于，所述牛血清白蛋白与所述表面改性明胶通过物理作用交联成胶；所述物理作用包括氢键、缠绕中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的止血复合水凝胶，其特征在于，所述表面改性明胶选自甲基丙烯酸酐改性明胶、丙烯酰氯改性明胶、甲基丙烯酸甘油酯改性明胶中的至少一种。
7.一种如权利要求1～6任一项所述的止血复合水凝胶的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：将牛血清白蛋白溶液与表面改性明胶混合，加热，冷却，再与凝血酶混合，成型，得到所述的止血复合水凝胶。
8.根据权利要求7所述的止血复合水凝胶的制备方法，其特征在于，所述加热的温度为45℃～55℃。
9.根据权利要求7所述的止血复合水凝胶的制备方法，其特征在于，所述成型的温度为20℃～30℃。
10.一种如权利要求1～6任一项所述的止血复合水凝胶在伤口止血中的应用。
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