CN114369264A - 一种交联透明质酸钠微球及其制备方法 - Google Patents

一种交联透明质酸钠微球及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种交联透明质酸钠微球及其制备方法。本发明首先将透明质酸钠溶于碱液中，喷雾干燥或真空冷冻干燥后液氮中研磨，制备羟基活化的透明质酸钠微球；再将其分散于透明质酸钠的不良溶剂中，加入交联剂进行微交联反应(微球表面发生低密度交联)，然后补加少量水，继续交联，通过控制微交联反应时间、补加水量调节微球的交联密度。上述方法工艺简单，制备的交联透明质酸钠微球球形度好、交联均匀，适合皮内、皮下注射或组织填充使用。

Description

一种交联透明质酸钠微球及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种交联透明质酸钠微球及其制备方法，属于医用生物材料和组织工程领域。
背景技术
透明质酸是一类重要的皮肤细胞外基质成分，在皮肤新陈代谢、水合作用、维持组织结构、功能以及细胞增殖分化迁移中起重要作用。随着年龄的增长，皮肤中透明质酸含量会逐渐减少，导致皮肤失去光泽和弹性，产生皱纹，呈现出老化状态。人为补充透明质酸可使皮肤水润光泽，富有弹性，满足了人们对美的追求，使透明质酸成为一类重要的医美植入材料。
透明质酸具有良好的生物相容性，但其降解较快，皮下注射后存留时间短，常需要进行交联以抵御酶降解。临床上应用的交联透明质酸可分为两类：一是低交联度透明质酸，质地柔软，植入后皮肤平滑，过度自然，适于浅表细小皱纹的填充；另一类是高交联度透明质酸，模量较高，更适于鼻唇沟褶皱、流延纹的填充。1,4-丁二醇二缩水甘油醚是常用的透明质酸交联剂，已有多篇专利公开了交联透明质酸的制备方法，如CN111848991A等。
透明质酸常用交联工艺是碱性水相单一溶剂体系中羟基活化和交联同步进行(羟基活化同步交联法)，具体为：将透明质酸水溶液中加入氢氧化钠活化羟基，然后加入交联剂进行交联反应；交联透明质酸粉碎后用大量水洗，去除未反应的交联剂，获得医用交联透明质酸凝胶。该方法工艺简单，但透明质酸溶液粘度高，难以保证交联反应均匀性；而且粉碎后的交联透明质酸凝胶形状不规则，植入时推挤力较高。采用混合溶剂体系中羟基活化同步交联法可有效降低反应体系的黏度，如专利CN102731801B使用氢氧化钠水溶液/丙酮混合溶液体系，将透明质酸钠粉末分散(非溶解)在混合溶液中，搅拌下加入交联剂进行交联，解决了黏度问题。但交联产物的形态受原料干粉形态的影响很大，而且氢氧化钠溶液和丙酮不互溶，增加了工艺过程的控制难度。
交联透明质酸微球具有更广泛的应用，常采用反向乳化交联法制备，具体为：水相为透明质酸的碱性溶液，油相采用液体石蜡，Span80为乳化剂，乳化得到W/O型乳剂，然后加入交联剂制备，制备得到的粒子球形度高，但工艺复杂，油相和乳化剂的使用增加了后续纯化难度。
基于以上工艺的不足，开发工艺简单，球形度好、交联均匀、可控性好的透明质酸凝胶微球制备方法具有重要意义。
发明内容
基于现有交联透明质酸制备工艺的不足，本发明提供了一种交联透明质酸钠微球及其制备方法。本发明首先将透明质酸钠溶于碱液中，喷雾干燥(或真空冷冻干燥后液氮中研磨)制备羟基活化的透明质酸钠微球；再将其分散于透明质酸钠的不良溶剂中，加入交联剂进行微交联反应(微球表面发生低密度交联)，然后补加少量水，继续交联，通过控制微交联反应时间、补加水量调节微球的交联密度。上述方法制备的交联透明质酸钠微球球形度好、交联均匀，适合皮内、皮下注射或组织填充使用。
本发明的技术方案是：一种交联透明质酸钠微球的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
(1)将透明质酸钠溶于碱液中，置于4℃冰箱中过夜，然后经喷雾干燥(或真空冷冻干燥后液氮中研磨、筛分)，制备羟基活化的透明质酸钠微球；
(2)将羟基活化的透明质酸钠微球分散于透明质酸钠的不良溶剂中，加入交联剂在无水条件下进行微交联反应制备微交联透明质酸钠微球，补加少量水继续交联反应；产物经透析去除未反应的交联剂及碱，真空冷冻干燥后研钵研磨，制得交联透明质酸钠微球。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述的碱液为氢氧化钠或氢氧化钾水溶液，浓度为1％-20％，优选为1-5％。
根据本发明优选的，步骤(1)中喷雾干燥法制备羟基活化的透明质酸钠微球的工艺参数为：进风温度为140±20℃，出风温度设定为20±5℃，风机风速为20±5L/min，进样蠕动泵蠕动速度为10±2rpm。
根据本发明优选的，步骤(1)中真空冷冻干燥工艺参数为：冷阱温度为-60℃，样品在-20℃冰箱中预冻12±2h，转入真空冷冻干燥机冷阱室1±0.5h，然后转入冻干室(室温)冻干24±4h。液氮中研磨、筛分为：上述冻干品置于研钵中，倒入液氮，研磨后，过100目药筛，制备羟基活化的透明质酸钠微球。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述的透明质酸钠不良溶剂为：和水可互溶且不含有羟基的有机溶剂，如丙酮、二氧六环、四氢呋喃、二甲基亚砜中的一种或几种。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述的微交联透明质酸钠微球的微交联反应为：微交联反应为：室温下反应2-8h。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述的补加水后混合溶剂中水/不良溶剂体积比为0-1：5。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述的交联剂为二乙烯基砜、1,4-丁二醇二缩水甘油醚、不同聚合度聚乙二醇二缩水甘油醚中的一种或几种，优选1,4-丁二醇二缩水甘油醚。
现有交联透明质酸凝胶的制备一般采用水相单一溶剂体系或水/丙酮混合溶剂体系，碱性条件下的羟基活化和交联同步进行。水相单一溶剂体系中，由于体系黏度高，交联反应不均匀，而且水相体系中透明质酸高分子链段充分伸展，难以实现高密度交联，导致粒子模量低，赋型性差。混合溶剂体系降低了反应体系的黏度，但交联反应受限于水、OH-和交联剂在透明质酸粒子的扩散过程，交联剂在粒子内扩散的同时发生交联反应，导致粒子外层和中心部位的交联反应不均匀(如图9所示)。交联反应过程也受到混合溶剂中碱液的加入量的影响，当碱液的加入量过高，分散的透明质酸颗粒吸水呈泥浆状而黏附成团块。如在专利CN102731801B中也提到，在丙酮/碱液体系中交联完成需筛分去除黏附的块状透明质酸钠，这势必极大地影响交联透明质酸钠的收率。碱液加入量过低，水分子仅能扩散进透明质酸钠颗粒外层，且以结合水形式存在，限制了水分子和OH-扩散进入粒子中心，导致粒子外层为羟基活化的高弹态，而中心部位为羟基未活化的玻璃态，进而在粒子中心和外层的交联反应活性存在差异；另外，实验中我们发现，丙酮和氢氧化钠碱液不互溶，这进一步增加了工艺过程的复杂性。
相比现有的水相单一溶剂体系或水/丙酮混合溶剂体系，本发明的优势为：
1、羟基活化和交联反应分步进行
首先透明质酸钠溶于碱液中，活化羟基，然后喷雾干燥或冻干后液氮中研磨制备羟基活化的透明质酸钠微粒，保证粒子内外羟基活化均匀性。
2、异相交联反应制备交联透明质酸微球
制备的羟基活化的微球分散在丙酮等不良溶剂中，然后加入交联剂。不良溶剂的使用保证了反应体系低粘度，利于搅拌，加速交联剂向微球内部的扩散；较低温度下进行交联反应，确保交联剂向微球的扩散速率高于交联反应速率，有利于羟基活化微球内部和外层交联反应的均匀性。
3、交联密度的调控
交联反应首先在无水的不良溶剂体系中进行微交联，然后在微交联反应的不同阶段补加少量水继续交联。一方面，微交联反应会减少补水过程中粒子的粘结；另一方面，通过微交联时间、补加水量的不同调控微交联粒子的溶胀度，继续交联反应，起到交联密度调控的目的。
总之，通过本发明的制备工艺可以获得球形度好、交联均匀的透明质酸凝胶微球，适合皮内、皮下注射或组织填充使用。本发明的工艺简单，还可以通过控制微交联反应时间、补加水量调节微球的交联密度，适合工业化生产。
附图说明
图1透明质酸钠原料形貌(分散在丙酮中观察)；
图2喷雾干燥法制备的羟基活化透明质酸钠微球形貌(分散在丙酮中观察)；
图3喷雾干燥制粒后交联透明质酸钠微球形貌(补加水量为4mL)；
图4喷雾干燥制粒后交联工艺过程中补加水量和交联透明质酸钠微球粒径间关系；
图5冷冻干燥/液氮中研磨制粒后交联透明质酸钠微球(补加水量为0)形貌放大图(水中溶胀平衡)；
图6冷冻干燥/液氮中研磨制粒后交联透明质酸钠微球(补加水量为4mL)形貌(水中溶胀平衡)；
图7微交联反应时间和透明质酸钠微球粒径间关系；
图8对照例1水相单一溶剂体系中羟基活化同步交联法制备的交联透明质酸钠形貌；
图9对照例2混合溶剂体系中羟基活化同步交联法制备的交联透明质酸钠形貌(碱液/丙酮体积比2：8)。
具体实施方式
下面结合说明书附图和具体实施例对本发明做进一步描述，但本发明保护范围不限于此。
同时下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
下述实施例的产物收率以产物(干态交联微球)和原料(干态未交联微球，喷雾干燥或冻干-液氮研磨制粒)的质量比计算。对比例1-4的产物收率以产物(干态交联透明质酸钠)和初始原料(干态透明质酸钠)的质量比计算。
试验例中透明质酸钠微球的形貌采用光学显微镜进行观察；选取不少于50个粒子，测定每个粒子的粒径，统计粒子的粒度分布。
实施例1-6
一种交联透明质酸钠微球，其制备方法包括步骤如下：
(1)称取20g氢氧化钠，溶于1000mL蒸馏水中，然后称取20g透明质酸钠(1200KDa)溶于上述碱液中，放置于4℃冰箱中过夜，以活化羟基；配置的透明质酸钠碱溶液经喷雾干燥，制备羟基活化的透明质酸钠微球，得粉率(喷雾干燥制备粒子和初始物料透明质酸钠质量比)63％。喷雾干燥机参数设定为：进风温度为150℃，出风温度设定为20℃，风机风速为20L/min，进样蠕动泵蠕动速度为10rpm。
(2)将5g喷雾干燥制备的透明质酸钠微球分散于50mL丙酮中，逐滴加入2.5mL交联剂1,4-丁二醇二缩水甘油醚，磁力搅拌下，室温反应6h，制得微交联透明质酸钠微球；然后，向上述微交联透明质酸钠微球的丙酮分散液中逐滴加入不同量的纯化水(实施例1：0mL；实施例2：2mL；实施例3：4mL；实施例4：6mL；实施例5：8mL；实施例6：10mL)，继续室温反应12h；产物经过滤后，采用截留分子量1000Da的透析膜透析3天，去除未反应的交联剂及氢氧化钠，真空冷冻干燥后放入研钵中研磨，制得交联透明质酸钠微球，收率为98％。
显微镜下观察了透明质酸钠原料形貌，如图1所示，粒子为不规则形状，经喷雾干燥制备的羟基活化微球球形度高(如图2所示)，粒径约25μm。制备的交联透明质酸钠微球典型形貌如图3所示(补加水量为4mL)，粒子粒径约52μm，球形度好。交联过程中补加水量和交联透明质酸钠微球粒径间关系如图4所示，随着补加水量的增加，溶胀平衡后微球粒径增加，说明通过改变补加水量可以调节透明质酸钠微球的交联密度。
实施例7-12
(1)称取20g氢氧化钠，溶于1000mL蒸馏水中，然后称取20g透明质酸钠(1200KDa)溶于上述碱液中，放置于4℃冰箱中过夜，以活化羟基；然后放入-20℃冰箱中冻存，过夜，转入真空冷冻干燥箱的冷阱室中(-60℃)继续预冻1h，然后转入冻干室(室温)中真空干燥24h，获得羟基活化的透明质酸钠干品；然后将其浸入到液氮中研磨，200目药筛筛分，制备羟基活化的透明质酸钠微球。
(2)将5g真空冷冻干燥后液氮中研磨、筛分制备的透明质酸钠微球分散于50mL丙酮中，逐滴加入2.5mL交联剂1,4-丁二醇二缩水甘油醚，磁力搅拌下，室温反应6h，制得微交联透明质酸钠微球；然后，向上述微交联透明质酸钠微球的丙酮分散液中逐滴加入不同量的纯化水(实施例7：0mL；实施例8：2mL；实施例9：4mL；实施例10：6mL；实施例11：8mL；实施例12：10mL)，继续室温反应12h；产物经过滤后，采用截留分子量1000Da的透析膜透析3天，去除未反应的交联剂及氢氧化钠，真空冷冻干燥后放入研钵中研磨，制得交联透明质酸钠微球，收率97％。
补水量为0时制备的交联透明质酸钠微球形貌如图5所示，放大后可看到外层存在明显的交联，说明本工艺中经羟基活化→冻干→液氮中研磨制备的透明质酸微球中羟基已被活化，交联剂分子可以扩散进入悬浮于不良溶剂丙酮中羟基活化的透明质酸钠微球，在室温条件下可以发生交联反应。补水量为4mL时制备的交联透明质酸钠微球形貌如图6所示，粒径约65μm，粒子球形度好，但较喷雾干燥制粒后交联粒子相比，粒径分布更宽。
实施例13-15
一种交联透明质酸钠微球的制备方法，步骤同于实施例1-6所述，所不同的是，微交联透明质酸钠微球的交联时间：实施例13为2h、实施例14为4h、实施例15为8h；补加水量固定为4mL。其它步骤与实施例1-6一致。
微交联时间和透明质酸钠微球粒径间关系如图7所示，微交联6h数据来源于实施例3。从图7可以看出，溶胀后微粒粒径可通过微交联时间进行控制，这主要是因为在短微交联时间条件下，羟基活化透明质酸微球表面交联密度低，补加水后溶胀度高(粒径较大)，微球内透明质酸分子伸展，距离也较远，进一步的交联密度也较低(粒径较大)的缘故。
对照例1
称取20g透明质酸钠(1200KDa)，溶于600mL浓度为15％的氢氧化钠溶液中，机械搅拌下加入交联剂1,4-丁二醇二缩水甘油醚10mL，50℃温度下反应6h。然后，置于截留分子量为1000Da的透析袋中透析3天，去除未反应的交联剂及氢氧化钠，挤压剪切过100目筛，(湿态下挤压过筛制粒)制备交联透明质酸钠，收率90％。
如上水相单一溶剂体系，碱液中羟基活化同步交联法制备的交联透明质酸钠经真空冷冻干燥后无法研磨粉碎，所以采用湿态下过筛进行粉碎，形貌如图8所示，为块状物，明显不同于本发明公开的透明质酸钠微球形貌。
对照例2-4
称取20g透明质酸钠干粉，搅拌下分散在600mL由15wt％的氢氧化钠水溶液和丙酮组成的混合溶液中(对照例2中氢氧化钠溶液和丙酮的体积比为2：8；对照例3为3：7；对照例4为4：6)。然后向上述透明质酸钠碱性混悬液中加入10mL交联剂1,4-丁二醇二缩水甘油醚，磁力搅拌下，室温反应18h。产物经过滤后采用截留分子量1000Da的透析膜透析3天，去除未反应的交联剂及氢氧化钠，真空冷冻干燥后放入研钵中研磨，过40目筛，去除无法研磨成细粉的块状物，制得交联透明质酸钠。对照例2-4收率分别为62％、37％、28％。混合溶剂体系、羟基活化同步交联法制备的交联透明质酸钠形貌如图9所示，除了大量的不规则的交联颗粒存在外，也存在少量的球形粒子，但粒子存在明显的高交联密度的壳层，球形度不高，粒径分布也不均匀。
从以上实验结果可以看出：随着混合溶剂体系中碱液加入量的增加，交联透明质酸钠的收率降低。这主要是因为氢氧化钠浓碱液和丙酮不互溶，透明质酸钠干粉对碱液的吸收速率又非常快，所以很难控制干粉对碱液吸收的均匀性：先加入的干粉吸收了大量的碱液，易于团聚在一起，形成团块状交联物，需要筛分去除；后加入的干粉吸收碱液少，羟基活化不完全，交联密度低，甚至部分物料不交联；这两种效应都会导致交联透明质酸钠的收率低。

Claims (10)

1.一种交联透明质酸钠微球的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
(1)将透明质酸钠溶于碱液中，置于冰箱中过夜，然后经喷雾干燥或真空冷冻干燥后液氮中研磨、筛分，制备羟基活化的透明质酸钠微球；
(2)将羟基活化的透明质酸钠微球分散于透明质酸钠的不良溶剂中，加入交联剂在无水条件下进行微交联反应制备微交联透明质酸钠微球；产物经透析去除未反应的交联剂及碱，真空冷冻干燥后研磨，制得交联透明质酸钠微球。
2.如权利要求1所述的一种交联透明质酸钠微球的制备方法，其特征是，步骤(2)中微交联透明质酸钠微球补加少量水继续交联反应，补加水后混合溶剂中水/不良溶剂体积比为0-1：5。
3.如权利要求1所述的一种交联透明质酸钠微球的制备方法，其特征是，步骤(1)中所述的碱液为氢氧化钠或氢氧化钾水溶液，质量百分比浓度为1％-20％。
4.如权利要求1所述的一种交联透明质酸钠微球的制备方法，其特征是，步骤(1)中喷雾干燥法制备羟基活化的透明质酸钠微球的工艺参数为：进风温度为140±20℃，出风温度设定为20±5℃，风机风速为20±5L/min，进样蠕动泵蠕动速度为10±2rpm。
5.如权利要求1所述的一种交联透明质酸钠微球的制备方法，其特征是，步骤(1)中真空冷冻干燥工艺参数为：冷阱温度为-60℃，样品在-20℃冰箱中预冻12±2h，转入真空冷冻干燥机冷阱室1±0.5h，然后转入冻干室冻干24±4h，得到冻干品。
6.如权利要求1所述的一种交联透明质酸钠微球的制备方法，其特征是，步骤(1)中液氮中研磨、筛分为：冻干品置于研钵中，倒入液氮，研磨后，过100目药筛，制备羟基活化的透明质酸钠微球。
7.如权利要求1所述的一种交联透明质酸钠微球的制备方法，其特征是，步骤(2)中所述的透明质酸钠的不良溶剂为和水可互溶且不含有羟基的有机溶剂。
8.如权利要求1所述的一种交联透明质酸钠微球的制备方法，其特征是，步骤(2)中所述微交联反应为：室温下反应2-8h。
9.如权利要求1所述的一种交联透明质酸钠微球的制备方法，其特征是，步骤(2)中所述的交联剂为二乙烯基砜、1,4-丁二醇二缩水甘油醚、不同聚合度聚乙二醇二缩水甘油醚中的一种或几种。
10.权利要求1-9中任一项所述方法制备的交联透明质酸钠微球。
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KR101728012B1 (ko) * 2015-12-29 2017-04-20 재단법인 유타 인하 디디에스 및 신의료기술개발 공동연구소 히알루론산―가교 마이크로 입자의 제조방법
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