CN114364418A - 可水合骨材料和使用方法 - Google Patents

Abstract

在一些实施例中，提供了一种制备水合骨材料的方法，所述方法包括：在室中提供骨材料，所述骨材料包括多个成形骨颗粒或大颗粒，所述多个成形骨颗粒或大颗粒中的每一个具有基本上一致的大小、形状和孔隙度；以及将所述多个成形骨颗粒中的每个成形骨颗粒与液体在所述室中在压力下混合，以使所述液体使所述多个成形骨颗粒中的每个成形骨颗粒水合以形成均匀水合的骨材料。在一些实施例中，提供了一种用于将骨材料与液体混合的装置。

Description

可水合骨材料和使用方法

本申请是部分继续申请，并要求以下的申请日的利益：于2019年7月18日提交的题为“经铣削的骨移植材料和使用方法(MILLED BONE GRAFT MATERIALS AND METHODS OFUSE)”的美国专利申请序列号16/515,905，所述美国专利申请为于2018年3月5日提交的题为“经铣削的骨移植材料和使用方法”的现在为美国专利第10,368,930号的美国专利申请序列号15/912,038的继续申请，所述美国专利申请序列号15/912,038为于2015年11月13日提交现为美国专利申请第9,913,676号的美国专利申请序列号14/941,033的部分，所述美国专利申请序列号14/941,033要求于2014年11月14日提交的题为“成形骨移植物材料和使用方法(SHAPED BONE GRAFT MATERIALS AND METHODS OF USE)”的美国临时申请第62/079,916号和于2014年11月14日提交的题为“经铣削的骨移植材料和使用方法”的美国临时申请第62/079,931号的提交日的利益；以及于2014年11月14日提交的题为“骨移植材料、装置和使用方法(BONE GRAFT MATERIALS,DEVICES AND METHODS OF USE)”的美国专利申请序列号62/079,939。本申请还要求于2019年9月11日提交的题为“可水合骨材料和使用方法(HYDRATABLE BONE MATERIAL AND METHODS OF USE)”的美国临时申请第62/898,943号的优先权。这些整个公开内容在此通过引用并入本公开中。

背景技术

据估计，美国每年进行超过五十万次骨移植程序，费用超过25亿美元。预计到2020年，这些数字将翻一番。天然骨和骨替代物两者都已被用作用于骨移植的骨材料。天然骨可以是自体移植物或同种异体移植物。骨替代物包含天然或合成材料，如胶原、硅酮、丙烯酸、磷酸钙、硫酸钙等。

骨移植至少可以通过三种方式帮助修复缺陷。第一种方式为骨生成，即通过被称为骨祖细胞的骨形成细胞的存在于移植物内形成新骨。第二种方式为骨诱导，即移植物内含有的分子(例如，骨形态发生蛋白和其它生长因子)将祖细胞转化为骨形成细胞的方法。第三种方式为骨传导，即通常含有移植材料的基质充当骨和细胞能够在接受者体内形成的支架的物理效应。对于骨再生，所述支架促进骨细胞的迁移、增殖和分化。

一种类型的骨材料是脱矿的骨基质(DBM)。已显示出脱矿的骨基质展示出诱导和/或进行骨形成的能力。因此，令人期望的是在期望骨生长的部位处植入和维持脱矿的骨基质。

用于植入的基于骨纤维的脱矿的骨基质表现出机械性质方面的改进，包含粘结性、纤维长度、纤维直径或宽度、纤维纵横比或多个变量的组合。

通常，当DBM纤维制成时，其缺乏粘结性，并且在堆积中或处理期间往往会散开或变得松散。为了减少这种趋势，通常添加粘合剂(例如甘油)以将DBM纤维保持在一起。包含粘合剂可能产生额外的制造费用，并且进一步会使监管审批过程复杂化。

有时，当用液体使骨材料，例如在封闭***中，如注射器或室中水合时，骨材料可能会不适当地水合，从而导致注射器或室阻塞分配骨材料。其它时候，骨材料可能会被过紧地堆积在注射器或室中，并且骨材料可能不会均匀地水合，从而导致骨材料在注射器或室中形成团块。结块且经不均等水合的骨材料也会阻塞注射器或室，并且使用者将无法从注射器或室中分配骨材料。

因此，需要允许骨材料在递送之前在注射器或室中均匀水合的方法、组合物和装置。包括具有基本上一致的大小、形状和孔隙度的可以均匀水合的成形大颗粒的骨材料将是最有益的。还需要允许骨生成、骨诱导和/或骨传导的DBM组合物、装置和方法。可以由不需要粘合剂的骨材料制成的DBM组合物、装置和方法将是有益的。此外，容易使脱矿的骨基质水合的DBM组合物、装置和方法将是有益的。

发明内容

因此，提供了允许骨材料在递送之前在注射器或室中均匀水合的方法、组合物和装置。在一些实施例中，存在包括具有基本上一致的大小、形状和孔隙度的可以均匀水合的成形大颗粒的骨材料。

还提供了允许骨生成、骨诱导和/或骨传导的DBM组合物、装置和方法。在一些实施例中，所提供的DBM组合物、装置和方法是由不含有粘合剂的骨材料制成的。还提供了容易使脱矿的骨基质水合的DBM组合物、装置和方法。

在一些实施例中，提供了一种制备水合骨材料的方法。所述方法包括：在室中提供骨材料，所述骨材料包括多个成形骨颗粒，所述多个成形骨颗粒中的每个成形骨颗粒具有基本上一致的大小、形状和孔隙度；以及将所述多个成形骨颗粒中的每个成形骨颗粒与液体在所述室中在压力下混合，以使所述液体使所述多个成形骨颗粒中的每个成形骨颗粒水合以形成均匀水合的骨材料。

在一些实施例中，提供了一种用于将骨材料与液体混合的装置。所述装置包括：室，所述室具有近端和远端以及安置在所述室内的所述骨材料，所述骨材料包括多个成形骨颗粒，所述多个成形骨颗粒中的每个成形骨颗粒具有基本上一致的大小、形状和孔隙度；以及柱塞，所述柱塞具有可滑动地安置在所述室的所述近端内的至少一部分并且被配置成当所述柱塞处于伸出定位时从所述室的所述远端分配与所述液体混合的所述骨材料。

在一些实施例中，提供了一种用于将骨材料与液体混合的装置。所述装置包括：第一室，所述第一室具有近端和远端以及安置在所述第一室内的所述骨材料，所述骨材料包括多个成形骨颗粒，所述多个成形骨颗粒中的每个成形骨颗粒具有基本上一致的大小、形状和孔隙度；和第一柱塞，所述第一柱塞具有可滑动地安置在所述第一室的所述近端内的至少一部分；第二室，所述第二室具有近端和远端以及安置在所述第二室内的液体，所述液体被配置成使具有基本上一致的大小、形状和孔隙度的所述多个成形骨颗粒中的每个成形骨颗粒水合；和第二柱塞，所述第二柱塞具有可滑动地安置在所述第二室的所述近端内的至少一部分；连接器，所述连接器将所述第一室的所述远端流体联接到所述第二室的所述远端，其中所述第二柱塞移动到伸出定位使液体流动并使所述第一室中的所述多个成形骨颗粒中的每个成形骨颗粒水合以形成均匀水合的骨材料。

在一些实施例中，提供了一种制备水合骨材料的方法。所述方法包括将液体与骨材料在装置中混合，所述骨材料包括多个成形骨颗粒，所述多个成形骨颗粒中的每个成形骨颗粒具有基本上一致的大小、形状和孔隙度，所述装置包括：第一室，所述第一室具有近端和远端以及安置在所述第一室内的所述骨材料；和第一柱塞，所述第一柱塞具有可滑动地安置在所述第一室的所述近端内的至少一部分；第二室，所述第二室具有近端和远端以及安置在所述第二室内的所述液体，所述液体被配置成使具有基本上一致的大小、形状和孔隙度的所述多个成形骨颗粒中的每个成形骨颗粒水合；和第二柱塞，所述第二柱塞具有可滑动地安置在所述第二室的所述近端内的至少一部分；连接器，所述连接器将所述第一室的所述远端流体联接到所述第二室的所述远端，其中所述第二柱塞移动到伸出定位使所述液体流动并使所述第一室中的所述多个成形骨颗粒中的每个成形骨颗粒水合以形成均匀水合的骨材料。

在一些实施例中，提供了用于与液体水合的骨材料的组合物和方法，所述骨材料包括经铣削且脱矿的骨纤维粘连块，所述脱矿的纤维粘连块在所述粘连块中或上不具有粘合剂。

在一些实施例中，提供了用于与液体水合的骨材料的组合物和方法，所述骨材料包括经筒铣削的经冻干且脱矿的骨纤维粘连块，所述脱矿的纤维粘连块在所述粘连块中或上不具有粘合剂。

在一些实施例中，提供了一种用于将骨材料植入到目标组织部位的方法。所述方法包括：使所述骨材料与液体接触，所述骨材料包括经筒铣削的经冻干且脱矿的骨纤维粘连块，所述脱矿的纤维粘连块在所述粘连块中或上不具有粘合剂；将所述骨材料模制为用于植入所述骨材料的形状；以及将所述骨材料植入在所述目标组织部位处。

在一些实施例中，提供了一种用于将骨材料与液体混合的装置。所述装置包括：室，所述室具有近端和远端以及安置在所述室内的所述骨材料，所述骨材料包括经铣削且经冻干的脱矿的骨纤维粘连块；以及柱塞，所述柱塞具有可滑动地安置在所述室的所述近端内的至少一部分并且被配置成当所述柱塞处于伸出定位时从所述室的所述远端分配与所述液体混合的所述骨材料。

在一些实施例中，提供了一种用于将骨材料与液体混合的装置。所述装置包括：第一室，所述第一室具有近端和远端以及安置在所述第一室内的所述骨材料，所述骨材料包括经铣削且经冻干的脱矿的骨纤维粘连块；和第一柱塞，所述第一柱塞具有可滑动地安置在所述第一室的所述近端内的至少一部分；第二室，所述第二室具有近端和远端以及安置在所述第二室内的液体，所述液体被配置成使所述经铣削且经冻干的脱矿的骨纤维粘连块水合；和第二柱塞，所述第二柱塞具有可滑动地安置在所述第二室的所述近端内的至少一部分；连接器，所述连接器将所述第一室的所述远端流体联接到所述第二室的所述远端，其中所述第二柱塞移动到伸出定位使液体流动以使所述第一室中的所述经铣削且经冻干的脱矿的骨纤维粘连块水合。

在一些实施例中，提供了一种用于用液体使骨材料水合的方法。所述方法包括将所述液体与所述骨材料在装置中混合，所述骨材料包括经铣削且经冻干的脱矿的骨纤维粘连块，所述装置包括：第一室，所述第一室具有近端和远端以及安置在所述第一室内的所述骨材料；和第一柱塞，所述第一柱塞具有可滑动地安置在所述第一室的所述近端内的至少一部分；第二室，所述第二室具有近端和远端以及安置在所述第二室内的所述液体，所述液体被配置成使所述经铣削且经冻干的脱矿的骨纤维粘连块水合；和第二柱塞，所述第二柱塞具有可滑动地安置在所述第二室的所述近端内的至少一部分；连接器，所述连接器将所述第一室的所述远端流体联接到所述第二室的所述远端，其中所述第二柱塞移动到伸出定位使液体流动以使所述第一室中的所述经铣削且经冻干的脱矿的骨纤维粘连块水合。

在一些实施例中，提供了用于骨材料的组合物和方法，所述骨材料包括经筒铣削且脱矿的骨纤维粘连块，所述经筒铣削且脱矿的骨纤维粘连块在所述粘连块中或上不具有粘合剂。

在一些实施例中，提供了用于骨材料的组合物和方法，所述骨材料包括经筒铣削且脱矿的骨纤维粘连块，所述经筒铣削且脱矿的骨纤维粘连块在所述粘连块中或上不具有粘合剂。

在一些实施例中，提供了一种制备可植入骨材料的方法。所述方法包括对经筒铣削且脱矿的骨纤维粘连块进行干燥，所述经筒铣削且脱矿的骨纤维粘连块在所述粘连块中或上不具有粘合剂。

各个实施例的另外的特征和优点将在以下说明中部分阐述，并且将部分地通过说明而显而易见，或者可以通过实践各个实施例进行了解。各个实施例的目的和其它优点将借助于具体地在说明书和所附权利要求书中所指出的要素和组合来实现和获得。

附图说明

根据以下描述、所附权利要求书和附图，实施例的其它方面、特征、益处和优点将部分地显而易见。

图1描绘了用于将骨材料与液体混合的混合装置。混合装置包括第一注射器和第二注射器。第一注射器包括骨材料，所述骨材料包括经铣削且经冻干的脱矿的骨纤维粘连块。第二注射器包括液体。注射器是通过连接器连接的。

图2描绘了图1的混合装置。第二柱塞移动到缩回定位使气体(例如，空气)在容纳液体的第二室中从室的底部移动到室的靠近柱塞的顶部，这使得在容纳经铣削且经冻干的脱矿的骨纤维粘连块的第一室中生成真空或负压。

图3描绘了图1的混合装置。第二柱塞移动到伸出定位使得气体移动到第二室中并与液体混合，并且使得流体通过第一室中产生的真空或负压进入连接器并进入到第一室中。这将使第一室中的骨材料水合，并形成可模制经铣削且经冻干的脱矿的骨纤维粘连块。

图4描绘了混合装置的另一实施例。水合骨材料装在第一注射器的第一室中。附接到室的端部的帽被移除，并且水合骨材料从第一室中排出。水合骨材料变成可以注射到外科手术部位中的可模制腻子。

图5描绘了表面积增加的矿物质化纤维。纤维是使用任何合适的设备，如筒式铣削机，从骨轴进行铣削的。纤维被铣削成包含具有用于促进纤维的机械互锁的磨损部分和/或钩状部分的卷曲形状。

图6描绘了包括经铣削且经冻干的脱矿的骨纤维粘连块的骨材料。纤维的冻干改变了纤维的卷曲以促进纤维的机械互锁。经冻干的纤维在不使用粘合剂或载体的情况下形成粘连块。

图7描绘了呈圆柱体形状的骨材料。在骨纤维被铣削之后，使纤维脱矿并随后将纤维放置到模具或冲头中并冻干以形成呈圆柱体形状的具有水合通道86的粘连块84。粘连块84可以通过如血液、水或盐水等液体来水合。

图8描绘了位于圆盘形状的单元中的骨材料。与图7中的粘连块相似，粘连块70是在脱矿并且随后将纤维放置在模具中并随后冻干之后形成的。可替代地，可以先将粘连块冲切(punch)或冲压(stamp)成期望形状，然后冻干，或者可以先将粘连块脱矿，然后冻干并且最后冲切或冲压成期望形状。粘连块70呈圆盘形状并且包含用于促进水合的储存器72。

图9描绘了呈塞形状的骨材料。

图10描绘了立方体形状的骨材料。

图11描绘了具有用于促进水合的水合通道的圆柱体形状的骨材料。

图12描绘了呈圆柱体形状的骨材料。骨材料包含用于促进水合的内部水合通道62。

图13描绘了呈圆柱体形状的骨材料。骨材料包含用于促进粘连块64水合的外部水合通道66与内部水合通道68的组合。

图14描绘了用于将骨材料与液体混合的混合装置的另一实施例。混合装置包括第一注射器和第二注射器。第一注射器包括骨材料，所述骨材料包括经铣削且经冻干的脱矿的骨纤维粘连块。第二注射器包括液体。注射器是通过连接器连接的。

图15描绘了图14的混合装置。第二柱塞尖端移动到伸出定位，即在纵向距离上更靠近连接器，使得气体(例如，空气)和液体从室的底部移动到室的顶部并穿过连接器到达第一注射器和第一室以使经铣削且经冻干的脱矿的骨纤维粘连块水合。对于额外体积，第一室中的柱塞将移动到缩回定位，即在纵向距离上离连接器更远，以帮助经冻干的脱矿的骨纤维水合。

图16描绘了图14的混合装置。第二柱塞移动到伸出定位，即在纵向距离上更靠近连接器，使得气体移动到第二室中并与液体混合，并且使得流体进入连接器并进入到第一室中。这将使第一室中的骨材料水合，并形成可模制经铣削且经冻干的脱矿的骨纤维粘连块。在一些实施例中，在第二柱塞移动之后，第一柱塞可以移动到伸出定位，即在纵向距离上更靠近连接器，使得经混合的骨材料、气体和液体移出第一室穿过连接器并进入第二室，并且进一步使骨材料、液体和气体混合以进一步使骨材料水合。这些步骤可以重复一次或多次，在第一注射器和第二注射器与连接器之间转移骨材料、流体和任何空气，直到实现骨材料的期望水合为止。

图17描绘了图14的混合装置的第一注射器。第一注射器从连接器移除。水合骨材料装在第一注射器的第一室中。将附接到室的端部的帽移除，并且将水合骨材料从第一注射器的第一室中排出或挤出。根据水合程度，水合骨材料变为可以注射或植入到外科手术部位的可模制腻子。

图18A展示了可以接合第一注射器和第二注射器的连接器的透视图。

图18B展示了具有螺纹的可以接合第一注射器和第二注射器的连接器的横截面视图。

图18C展示了具有通道的可以接合第一注射器的连接器的侧面透视图。

图19A展示了可以接合第一注射器和第二注射器的连接器的透视图。

图19B展示了具有螺纹的可以接合第一注射器和第二注射器的连接器的横截面视图。

图19C展示了具有通道和螺纹的可以接合第一注射器或第二注射器的连接器的侧面透视图。

图20A展示了可以接合第一注射器和第二注射器的连接器的横截面视图。存在被示出为被配置成接合第一注射器和第二注射器的通道。

图20B展示了具有螺纹的可以接合第一注射器和第二注射器的连接器的横截面视图。

图20C展示了具有通道的可以接合第一注射器或第二注射器的连接器的侧面透视图。

图21A描绘了均匀成形为呈半规则形状的多个大颗粒的骨材料。在此实施例中，形状和大小是一致的并且允许与液体均匀水合。

图21B描绘了均匀成形为形状如圆柱体的多个大颗粒的骨材料。在此实施例中，形状和大小是一致的并且允许与液体均匀水合。

图21C描绘了均匀成形为形状如立方体的多个大颗粒的骨材料。在此实施例中，形状和大小是一致的并且允许与液体均匀水合。

图21D描绘了均匀成形为形状如球体的多个大颗粒的骨材料。在此实施例中，形状和大小是一致的并且允许与液体均匀水合。

图21E描绘了均匀成形为具有棱柱形状的多个大颗粒的骨材料。在此实施例中，形状和大小是一致的并且允许与液体均匀水合。

图21F描绘了均匀成形为具有半球体形状的多个大颗粒的骨材料。在此实施例中，形状和大小是一致的并且允许与液体均匀水合。

图22将骨材料图示为不具有相似形状的还紧密堆积在注射器或室中的多个大颗粒。紧密堆积的骨材料限制了液体流动，使得液体不能均等地接触骨材料。这可能导致当与液体混合并分配时阻塞骨材料。

图23将骨材料图示为具有相似大小和形状并且松散地堆积的多个大颗粒。松散堆积的骨材料大颗粒促进液体流动穿过骨材料的孔并使骨材料均等地或均匀地水合。

图24展示了具有多个区域的可以水合的大颗粒的放大横截面视图。

图25展示了液体的使流体在水合期间渗入到具有多个区域的大颗粒的横截面图。

图26描绘了具有注射器、递送管、柱塞和近侧柱塞的混合装置的实施例。近侧柱塞待安置在柱塞内部，并且可以用于将骨材料与液体混合、使骨材料水合并分配均匀水合的骨材料。

图27描绘了用于将来自一个经预填充的容纳骨材料的注射器的骨材料与来自另一注射器，例如公鲁尔锁注射器(male luer lock syringe)的流体混合的混合装置。

图28描绘了预填充有骨材料的容纳在箔袋中的注射器。可以通过打开箔袋来使用经预填充的注射器。

图29展示了预填充有骨材料的注射器，所述注射器的帽塞从经预填充的注射器的水合适配器移除。

图30展示了具有经预填充的骨材料的注射器和具有流体的注射器，所述注射器被垂直朝向为使来自一个注射器的流体向下流动到预填充有骨材料的注射器中。

图31描绘了公鲁尔锁注射器与具有骨材料和流体的经预填充的注射器的水合适配器的分离。

图32展示了具有骨材料和流体的经预填充的注射器以及用于封盖经预填充的注射器以防止材料泄漏的螺纹帽塞。

图33描绘了通过其柱塞泵送以确保骨材料与流体混合的经预填充的注射器。

图34描绘了具有水合骨材料的经预填充的注射器，其中移除了螺纹帽塞。

图35展示了具有水合骨材料的连接到递送管，例如螺纹套管，的经预填充的注射器。

图36描绘了具有水合骨材料的连接到递送管的经预填充的注射器，其中经预填充的注射器的柱塞被按压。

图37展示了使用管心针以从经预填充的注射器分配水合骨材料。

图38展示了具有水合骨材料的经预填充的注射器，其中管心针被按下。

应理解，附图不是按比例绘制的。进一步地，图中对象之间的关系可以不按比例，并且实际上关于尺寸可以具有相反关系。这些图旨在帮助理解和明晰每个所示对象的结构，并因此，为了说明一种结构的具体特征，可能放大一些特征。

具体实施方式

为了促进对本公开原理的理解，现在将参考某些实施例，并且将使用特定语言来描述它们。然而，将理解，不意图由此限制本公开的范围，对所示出的装置的这类改变和进一步的修改，以及如本文所描述的本公开的原理的这类进一步的应用被认为是在本公开涉及的领域中技术人员通常会想到的。

出于本说明书和所附权利要求书的目的，除非另外指示，否则在本说明书和权利要求书中使用的表达成分的量、材料的百分比或比例、反应条件和其它数值的所有数字应理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。因此，除非指明为相反的，否则以下说明书和所附权利要求书中所阐述的数字参数是可能是试图通过本申请获得的期望性质而变化的近似值。最低限度地，并且不试图限制等效物原则应用于权利要求书的范围，至少应根据所报告的有效位的数目并且通过应用一般四舍五入技术来解释每个数值参数。

尽管阐述本公开的广泛范围的数值范围和参数是近似值，但是数值表示尽可能精确。但是，任何数值固有地含有某些必然由其对应测试测量中所发现的标准差造成的误差。此外，本文公开的所有范围都应理解为涵盖其中包含的任何和所有子范围。举例来说，范围“1到10”包含在最小值1与最大值10之间(并且包含其)的任何和所有子范围，即，具有等于或大于1的最小值与等于或小于10的最大值的任何和所有子范围，例如5.5到10。

此外，除非另外定义，或从上下文显而易见，否则所使用的所有技术和科学术语均具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的意义。

除非明确声明或从上下文中显而易见，否则以下术语是具有以下定义的短语：

定义

应注意，除非明确地且肯定地限于一个指示物，否则如本说明书和所附权利要求书中所使用，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包含复数个指示物。因此，例如，提及“同种异体移植物”包含一种、两种、三种或更多种同种异体移植物。

术语“可生物降解”包含载体和/或植入物中的全部或一部分将通过酶的作用、通过水解作用和/或通过人体内的其它类似机制而随时间的推移降解。在各个实施例中，“可生物降解”包含载体和/或植入物可以在治疗剂释放之后或治疗剂释放时在体内分解或降解为无毒组分。“生物溶蚀性”意指载体和/或植入物将至少部分地由于与存在于周围组织中的物质接触、流体或通过细胞作用而随时间的推移侵蚀或降解。

术语“哺乳动物”是指来自分类***"哺乳动物"纲的生物，包括但不限于人类、其它灵长类动物(如黑猩猩、猿、猩猩和猴)、大鼠、小鼠、猫、狗、牛、马等。

“治疗有效量”或“有效量”使得当施用时，药物(例如生长因子)引起生物活性的改变，例如促进骨骼、软骨和/或其它组织(例如血管组织)生长、抑制炎症、减少或减轻疼痛、通过抑制免疫原性应答改善病状等。施用于患者的剂量可以是单个剂量或多个剂量，这取决于多种因素，包含药物的施用的药代动力学性质、施用途径、患者病状和特性(性别、年龄、体重、健康、体格等)、症状的程度、并行治疗、治疗的频率以及期望的效果。在一些实施例中，植入物被设计成用于常释。在其它实施例中，植入物被设计成用于缓释。在其它实施例中，植入物包括一个或多个常释表面和一个或多个缓释表面。

当与疾病或病况结合使用时，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指执行可以包含骨修复手术的方案，其中将骨植入物和/或一种或多种药物施用于患者(正常的或非正常的人或其它哺乳动物)，以致力于缓解疾病或病况的体征或症状或免疫反应。缓解可能会在出现疾病或病况的病征或症状之前以及在其出现之后发生。因此，治疗(treating)或治疗(treatment)包含预防(preventing)或预防(prevention)疾病或不期望的病况。此外，治疗(treating)、治疗(treatment)、预防(preventing)或预防(prevention)不需要完全缓解病征或症状，不需要治愈，并且特别包含对患者仅有边际效应的方案。

如本文所使用，术语“骨”是指自体、同种异体、异种或转基因来源的皮质骨、松质骨或皮质松质骨。

术语“同种异体移植物”是指从与接受者的物种相同但具有不同基因组成的供体获得的作为两个人之间的组织移植物的组织的移植物。

术语“自体”是指衍生自或转移自同一个体的身体，例如自体骨髓移植物。

如本文所用，术语“骨诱导性”是指非骨诱导性物质充当骨可以沿其生长的适当模板或物质的能力。

如本文所用，术语“骨诱导性”是指能够从宿主募集具有刺激新骨形成潜力的细胞的性质。任何可以诱导动物的软组织中的异位骨形成的材料都被认为是骨诱导性的。

术语“骨诱导”是指刺激多能间充质干细胞(MSC)增殖和分化的能力。在软骨内骨形成中，干细胞分化为软骨母细胞和软骨细胞，形成软骨ECM，随后其钙化并重塑为片状骨。在膜内骨形成中，干细胞直接分化为骨生成细胞，骨生成细胞通过直接机制形骨生成。骨生成生长因子可以刺激骨诱导，尽管一些ECM蛋白也可以驱动祖细胞向骨生成表型发展。

术语“骨传导”是指刺激血管和骨生成细胞在移植物材料内附着、迁移和分布的能力。影响移植物的骨传导活性的物理特性包含孔隙度、孔大小和三维架构。另外，基质蛋白与细胞表面受体之间的直接生化相互作用在宿主对移植物材料的应答中起主要作用。

术语“骨生成”是指移植物材料独立地产生骨的能力。为了具有直接的骨生成活性，移植物必须包含直接诱导骨形成的细胞成分。例如，用活化的MSC接种的同种异体移植物可具有直接诱导骨形成的潜力，而不会招募和激活宿主MSC群体。由于许多骨传导性同种异体移植物也具有结合和传递生物活性分子的能力，因此它们的骨诱导潜能将极大提高。

如本文所用，术语“骨植入物”是指根据本公开的实施例制备的任何骨衍生的植入物，并且因此旨在包含如骨膜或骨移植物等表达。

术语“患者”是指可以向其施用治疗的生物***。生物***可以包含例如个体细胞、一组细胞(例如，细胞培养物)、器官或组织。另外，术语“患者”可以指动物，包含但不限于人。

如本文所用，术语“脱矿”是指通过从组织，例如，骨组织去除矿物质材料而产生的任何材料。在某些实施例中，本文所述的脱矿的组合物包含含有小于5重量％、4重量％、3重量％、2重量％或1重量％的钙的制剂。部分脱矿的骨(例如，具有大于5重量％钙但含有小于100％的原始起始量的钙的制剂)也被视为在本公开的范围内。在一些实施例中，部分脱矿的骨含有大于5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的原始起始量的钙的制剂。在一些实施例中，脱矿的骨具有小于95％的其原始矿物质含量。在一些实施例中，脱矿的骨具有小于95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％或5％的其原始矿物质含量。脱矿旨在涵盖如“基本上脱矿”、“部分脱矿”和“完全脱矿”等表达。在一些实施例中，骨的表面的一部分或全部可以是脱矿的。例如，同种异体移植物的表面的一部分或全部可以脱矿到约100到约5000微米或约150微米到约1000微米的深度。在一些实施例中，同种异体移植物的表面的一部分或全部可以脱矿到约100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1050、1100、1150、1200、1250、1300、1350、1400、1450、1500、1550、1600、1650、1700、1750、1800、1850、1900、1950、2000、2050、2100、2150、2200、2250、2300、2350、2400、2450、2500、2550、2600、2650、2700、2750、2800、2850、2900、2950、3000、3050、3100、3150、3200、3250、3300、3350、3400、3450、3500、3550、3600、3650、3700、3750、3800、3850、3900、3950、4000、4050、4100、4150、4200、4250、4300、4350、4400、4450、4500、4550、4600、4650、4700、4750、4800、4850、4900、4950到约5000微米的深度。如果期望，椎间植入物的外表面可以用耐酸涂层遮蔽或以其它方式进行处理以选择性地使椎间植入物的外表面的未掩蔽部分脱矿，使得表面脱矿位于植入物上的离散定位处。

如本文所使用，术语“脱矿的骨基质”是指通过从骨组织移除矿物质材料而产生的任何材料。在一些实施例中，本文所述的DBM组合物包含含有小于5重量％、4重量％、3重量％、2重量％或1重量％的钙的制剂。

如本文所用，术语“表面脱矿”是指骨衍生的元件具有其原始无机矿物质含量的至少约90重量％、91重量％、92重量％、93重量％、94重量％、95重量％、96重量％、97重量％、98重量％或99重量％。本文所用的表达“部分脱矿”是指骨衍生的元件具有其原始无机矿物质含量的约8重量％到约90重量％。在一些实施例中，“部分脱矿”是指骨衍生的元件具有其原始无机矿物质含量的约8重量％、10重量％、12重量％、14重量％、16重量％、18重量％、20重量％、22重量％、24重量％、26重量％、28重量％、30重量％、32重量％、34重量％、36重量％、38重量％、40重量％、42重量％、44重量％、46重量％、48重量％、50重量％、52重量％、54重量％、56重量％、58重量％、60重量％、62重量％、64重量％、66重量％、68重量％、70重量％、72重量％、74重量％、76重量％、78重量％、80重量％、82重量％、84重量％、86重量％、88重量％到约90重量％。本文所用的表达“完全脱矿”是指骨含有其原始矿物质含量的少于8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。

如本文所用，术语“粉状骨”、“粉末状骨”或“骨粉末”是指平均粒度范围从相对较细的粉末到粗糙晶粒和均匀更大的碎片的较宽范围的骨颗粒。

同种异体移植物可以包括骨纤维。纤维包含其纤维的平均长度与平均厚度比或纵横比为约50:1到约1000:1的骨元件。在整体外观上，纤维性骨元件可以被描述为细长骨纤维、线、窄条或薄片。通常，在产生薄片的地方，它们的边缘倾向于朝向彼此卷起。纤维性骨元件的外观可以基本上是线性的，或者其可以卷绕成类似于弹簧。在一些实施例中，细长骨纤维具有不规则形状，包含例如线性、蛇形或弯曲形状。细长骨纤维优选地是脱矿的，然而当期望特定实施例时，可以保留原始矿物质含量中的一些原始矿物质含量。纤维在湿润时会松弛，因为其是多孔的，在其干燥时，其变得更加缠结并随着纤维相互连接而形成粘连块。在一些实施例中，即使当纤维湿润时，其仍然是粘结性的。

如本文所用，“非纤维性”是指平均宽度基本上小于纤维性骨元件的平均厚度或纵横比小于约50:1到约1000:1的元件。例如，同种异体移植骨纤维将具有纤维形状，而非纤维性材料将不具有纤维形状但将具有例如三角棱柱、球体、立方体、圆柱体、正方形、三角形、颗粒、粉末等形状和其它规则或不规则形状。

如本文所用，“压制的骨纤维”是指通过向骨原料施加压力而形成的骨纤维。用作起始材料或原料材料的骨的大小的范围可以从相对较小件的骨到关于可识别为其解剖学起源的此类尺寸的骨。骨可以是基本上完全脱矿的、表面脱矿的、部分脱矿的或非脱矿的。通常，全骨原料的件或区段的中值长度的范围可以为约1到约400mm、约5到约100mm，其中值厚度的范围可以为约0.5到约20mm或约2到约10mm，并且其中值宽度的范围可以为约1到约20mm或约2到约10mm。与产生细长骨纤维的其它方法相比，通过压制形成骨纤维产生长度更长的完整骨纤维，从而保留更多的天然胶原结构。骨纤维可以通过筒式铣削机制成。

如本文所用，“高孔隙度”是指具有有利于细胞内生长的孔结构以及促进细胞粘附、增殖和分化的能力。

如本文所用，“可吸收”是指放置在哺乳动物体内时表现出化学溶解的材料。

如本文所用，“生物活性剂”或“生物活性化合物”是指改变、抑制、活化或以其它方式影响生物或化学事件的化合物或实体。例如，生物活性剂可以包含但不限于骨生成或软骨形成蛋白或肽、抗AIDS物质、抗癌物质、抗生素、免疫抑制剂、抗病毒物质、酶抑制剂、激素、神经毒素、阿片类药物、***、抗组胺剂、润滑剂、镇静剂、抗惊厥剂、肌肉松弛剂和抗帕金森病物质(anti-Parkinson substance)、抗痉挛剂和肌肉收缩剂(包含通道阻断剂)、缩瞳药和抗胆碱能剂、抗青光眼化合物、抗寄生虫和/或抗原生动物化合物、细胞-细胞外基质相互作用的调节剂(包含细胞生长抑制剂和抗粘附分子)、血管舒张剂、DNA、RNA或蛋白质合成的抑制剂、抗高血压药、镇痛剂、退烧药、甾体和非甾体消炎剂、抗血管生成因子、血管生成因子、抗分泌因子、抗凝剂和/或抗血栓剂、局部麻醉剂、眼药、***素、抗抑郁剂、抗精神病物质、止吐药和成像剂。在某些实施例中，生物活性剂为药物。在一些实施例中，生物活性剂为生长因子、细胞因子、细胞外基质分子或其片段或衍生物，例如细胞附接序列，如RGD。

如本文所用，“粘连块”是指，在一些实施例中，通过纤维的机械互锁性质彼此结合的多个骨纤维。粘结块可以呈多种形状和大小并且可植入到外科手术位置中。粘结块包括无需使用粘合剂或载体而彼此缠结以维持连接的至少两个卷曲或部分卷曲骨纤维。在一些实施例中，纤维在湿润时会松弛，因为其是多孔的；在其干燥时，其变得更加缠结并随着纤维相互连接而形成粘连块。

术语“大颗粒”包含肉眼可见的骨材料。骨材料可以是天然骨、合成骨材料(例如，脱矿的骨、陶瓷等)或其在水合前为固体或半固体的组合。通常，大颗粒可以是微米长度。

术语“可流动的”包含可以通过注射器和/或套管以可注射状态施用组合物。组合物在其稠度为流体状时是可流动的，并且其粘度低于呈腻子或糊状物形式时的组合物的粘度。可流动组合物包含易于操作的液体(例如，溶液、悬浮液等)或半固体组合物(例如，凝胶、水泥)并且可以在目标组织部位处或目标组织部位附近刷涂、喷涂、滴落、注射、成形和/或模制。“可流动的”包含具有低粘度或水样稠度的组合物至具有高粘度的组合物，例如糊状材料。在各个实施例中，组合物的流动性允许其符合骨缺损部位(例如骨空隙)中的不规则、裂隙、裂缝和/或空隙。例如，在个种实施例中，该组合物可用于填充溶骨性病变中的一个或多个空隙。

术语“可注射的”是指施用组合物的模式。组合物可以多种方式施用，例如注射器和/或套管。例如，组合物可以胃肠外施用，例如，用于融合的前腰椎间体施用、或用于融合的后腰椎间体施用或用于融合的经椎间孔腰椎椎体内施用、其它脊柱内注射或其它局部施用。

术语“水合(hydrate)”、“水合(hydration)”、“可水合的”、“水合(hydrating)”或“水合的”是指将一定量的流体添加到组合物中以增加组合物中水分含量的量，从而形成腻子、糊状物和/或不可凝固的可流动内粘性水泥或凝胶。

术语“脱水的”或“脱水”是指含有少量残留水分或不含水分的组合物并且可以呈干燥组合物形式。基于组合物的总重量，脱水组合物可具有约0至约10％的水分含量。在一些实施例中，当组合物脱水时，可向组合物中添加流体以使组合物水合。脱水组合物包括经冻干或经冷冻干燥的组合物。

术语“骨髓穿刺液”或“BMA”是指通过注射器和针头抽取骨髓液以从患者采集骨髓液。骨髓穿刺液包含含有干细胞和祖细胞、血小板和白细胞的异质混合物的流体。骨髓穿刺液可以从体内的各种来源采集，包括但不限于髂嵴。

现将详细参考本公开的某些实施例。本公开旨在覆盖可以包含在由所附权利要求书限定的本公开内的所有替代方案、修改和等效物。

以下标题并不意味着以任何方式限制本公开；任何一个标题下的实施例可与任何其它标题下的实施例结合使用。

对于本领域技术人员将显而易见的是，在不脱离本文教导的精神或范围的情况下，可以对本文所述的各个实施例进行各种修改和改变。因此，预期各个实施例覆盖本发明教导范围内的各个实施例的其它修改和改变。

骨材料

骨材料可以是天然骨、合成骨材料(例如，脱矿的骨、陶瓷等)或其为固体或半固体的组合。一种类型的骨材料是脱矿的骨基质。提供了允许骨生成、骨诱导和/或骨传导的DBM组合物和方法。提供了允许骨生成、骨诱导和/或骨传导的DBM组合物、装置和方法。在一些实施例中，所提供的DBM组合物、装置和方法是由不含有粘合剂的骨材料制成的。还提供了容易使脱矿的骨基质水合的DBM组合物、装置和方法。在一些实施例中，DBM是以成形大颗粒形式提供的。

提供了用于与液体水合的骨材料的组合物和方法，所述骨材料包括经铣削且脱矿的骨纤维粘连块，所述脱矿的纤维粘连块在所述粘连块中或上不具有粘合剂。在一些实施例中，骨材料是经冻干的。在一些实施例中，脱矿的骨纤维是经筒铣削的并且具有带状形状和增加的表面积。在一些实施例中，经铣削且经冻干的脱矿的骨纤维粘连块是具有带状形状、增加的表面积和卷曲部分的经筒铣削的纤维。在一些实施例中，经铣削且经冻干的脱矿的骨纤维粘连块包括自体移植骨或同种异体移植骨。在一些实施例中，骨纤维的直径为约100μm到约2mm。在一些实施例中，骨纤维的长度为约0.5mm到约50mm。在一些实施例中，骨纤维的平均长度为约0.5cm到约10cm。在一些实施例中，纤维的纵横比为约50:1到约1000:1、约50:1到约950:1、约50:1到约750:1、约50:1到约500:1、约50:1到约250:1、约50:1到约100:1、约10:1到约50:1或约5:1到约10:1。在一些实施例中，用于使纤维水合的液体包括血液、水、盐水或其组合。在一些实施例中，用于使纤维水合的液体与经铣削且脱矿的骨纤维粘连块混合，所述骨纤维在没有粘合剂的情况下被冻干以形成可模制经冻干的脱矿的骨纤维。

在一些实施例中，骨纤维具有带状形状并且与骨碎片或粉末相比，其表面积增加了约10.0％、10.5％、11.0％、11.5％、12.0％、12.5％、13.0％、13.5％、14.0％、14.5％、15.0％、15.5％、16.0％、16.5％、17.0％、17.5％、18.0％、18.5％、19.0％、19.5％、20.0％、20.5％、21.0％、21.5％、22.0％、22.5％、23.0％、23.5％、24.0％、24.5％、25.0％、25.5％、26.0％、26.5％、27.0％、27.5％、28.0％、28.5％、29.0％、29.5％、30.0％、30.5％、31.0％、31.5％、32.0％、32.5％、33.0％、33.5％、34.0％、34.5％、35.0％、35.5％、36.0％、36.5％、37.0％、37.5％、38.0％、38.5％、39.0％、39.5％、40.0％、40.5％、41.0％、41.5％、42.0％、42.5％、43.0％、43.5％、44.0％、44.5％、45.0％、45.5％、46.0％、46.5％、47.0％、47.5％、48.0％、48.5％、49.0％、49.5％、50.0％、55.0％、60.0％、65.0％、70.0％、75.0％、80.0％、85.0％、90.0％、95.0％到约100.0％。

在一些实施例中，提供了一种用于将骨材料与液体混合的装置。所述装置包括：室，所述室具有近端和远端以及安置在所述室内的所述骨材料，所述骨材料包括经铣削且经冻干的脱矿的骨纤维粘连块，或者所述骨材料可以是多个成形大颗粒；以及柱塞，所述柱塞具有可滑动地安置在所述室的所述近端内的至少一部分并且被配置成当所述柱塞处于伸出定位时从所述室的所述远端分配与所述液体混合的所述骨材料。在一些实施例中，所述室包括注射器筒。在一些实施例中，经铣削且经冻干的脱矿的骨纤维粘连块不含有粘合剂。在一些实施例中，经铣削且经冻干的脱矿的骨纤维粘连块包括具有卷曲部分的经筒铣削的纤维。在一些实施例中，经铣削且经冻干的脱矿的骨纤维粘连块包括自体移植骨或同种异体移植骨。在一些实施例中，骨纤维的直径为约100μm到约2mm。在一些实施例中，骨纤维的长度为约0.5mm到约50mm。在一些实施例中，骨纤维的平均长度为约0.5cm到约10cm。在一些实施例中，纤维的纵横比为约50:1到约1000:1、约50:1到约950:1、约50:1到约750:1、约50:1到约500:1、约50:1到约250:1、约50:1到约100:1、约10:1到约50:1或约5:1到约10:1。在一些实施例中，用于使纤维水合的液体包括血液、水、盐水或其组合。在一些实施例中，将液体与冻干的脱矿的骨纤维混合以形成可模制的冻干的脱矿的骨纤维。在一些实施例中，使用通过柱塞在室中产生的负压将液体与经冻干的脱矿的骨纤维混合。在一些实施例中，室的远端包括可移除帽。

在一些实施例中，提供了一种用于用液体使骨材料水合的方法。所述方法包括将所述液体与所述骨材料在装置中混合，所述骨材料包括经铣削且经冻干的脱矿的骨纤维粘连块，或者所述骨材料可以是多个成形大颗粒，所述装置包括：第一室，所述第一室具有近端和远端以及安置在所述第一室内的所述骨材料；和第一柱塞，所述第一柱塞具有可滑动地安置在所述第一室的所述近端内的至少一部分；第二室，所述第二室具有近端和远端以及安置在所述第二室内的所述液体，所述液体被配置成使所述经铣削且经冻干的脱矿的骨纤维粘连块水合；和第二柱塞，所述第二柱塞具有可滑动地安置在所述第二室的所述近端内的至少一部分；连接器，所述连接器将所述第一室的所述远端流体联接到所述第二室的所述远端，其中所述第二柱塞移动到伸出定位使液体流动以使所述第一室中的所述经铣削且经冻干的脱矿的骨纤维粘连块水合。

在一些实施例中，在来自所述第二室的所述液体流动到所述第一室之后，使所述流体使容纳第一室中的所述骨材料水合，所述两个室断开连接并且所述第一室是通过使用例如图32所展示的螺纹帽塞封盖的。通过封盖现在容纳骨材料和来自所述第二室的流体的所述第一室，在所述第一室中产生了封闭***。所述第一室的所述封闭***(例如，预填充有骨材料和来自所述第二室的流体的注射器)中的压力反复地最初升高并且随后返回到正常，由此将流体驱动到所述骨材料中。

提供了用于骨材料的组合物和方法，所述骨材料包括经筒铣削且脱矿的骨纤维粘连块，所述经筒铣削且脱矿的骨纤维粘连块在所述粘连块中或上不具有粘合剂。在一些实施例中，所述骨材料包括皮质骨、松质骨、皮质-松质骨或其混合物。在一些实施例中，所述骨材料是从自体骨、同种异体骨、异种骨或其混合物获得的。在一些实施例中，所述粘连块是经冻干且成形的。在一些实施例中，所述经冻干的粘连块的形状是立方体、正方形、三角形、矩形、环形、圆盘或圆柱体形状。在一些实施例中，经冻干的粘连块的形状是圆盘形状的并且所述圆盘具有被配置成接触液体的储存器。在一些实施例中，所述经冻干的粘连块的形状是圆柱体形状的。在一些实施例中，粘连块具有纵向延伸穿过圆柱形形状的骨材料的中心以允许流体使骨材料水合的多个通道。在一些实施例中，粘连块具有纵向穿过圆柱形形状的骨材料的外部以允许流体使骨材料水合的多个通道。在一些实施例中，圆柱形形状的骨材料进一步包括纵向延伸穿过骨材料的外部以允许流体使骨材料水合的多个通道。

提供了用于可植入骨移植物的组合物和方法，所述可植入骨移植物包括从同种异体移植骨获得的纤维，所述纤维包括钩状部分，所述钩状部分被配置成彼此互锁以形成粘连块，其中所述组合物不包含粘合剂。

通常，在将骨处理成颗粒或纤维时，所述骨是带静电的而不是粘结的或粘附的。经处理的骨通常容纳在外部结构(即包或覆盖物)内或与载体或粘合剂混合以提供粘结结构。在植入时，这种外部结构或载体必须通过患者的身体移除，这潜在地会影响移植物的骨诱导潜力。

在一些实施例中，没有额外载体的骨纤维粘结块含有被处理为使得在纤维之间没有额***堵或粘合剂的情况下提粘结性的骨。骨轴被铣削成产生卷曲骨纤维，随后对所述卷曲的骨纤维进行脱矿并冷冻干燥。纤维形状会在干燥过程期间改变，这导致邻近纤维之间的物理缠结和表面对表面的相互作用。纤维的缠结/相互作用决定了最终产物的粘结性。因此，本公开提供了一种纤维性骨材料，其具有提供增加的表面积的大小和形状以及彼此机械互锁以形成可植入粘连块的能力。

本公开结果的组合物用于有效骨移植产物中。骨移植材料在愈合过程期间被宿主骨再吸收/重塑和置换。在一些实施例中，本文公开的骨材料包含产生高浓度的钙、磷酸盐和硅离子的如本文所讨论的充当新骨形成的病灶的额外添加剂，如合成陶瓷和/或生物溶蚀性聚合物。由于生物溶蚀性聚合物比陶瓷降解得更快，因此越来越多的骨诱导性DBM颗粒暴露。再吸收较慢的陶瓷可以充当用于干细胞和成骨细胞附着并开始铺设新骨的固体表面。

本公开的粘连块具有良好的柔性并且是耐压缩的。其还是骨诱导性的，具有脱矿的骨基质保留活性。这些性质构成了出色的骨移植替代品，因为其在植入在体内时可能不会破碎、破裂或变形。

可植入组合物可以是来自同种异体移植骨的骨基质的纤维与非同种异体移植骨材料的纤维的组合。非同种异体移植骨材料的纤维包括嵌入在非同种异体移植骨材料的纤维内或分散在所述纤维上的非纤维性脱矿的骨基质颗粒。来自同种异体移植物材料的脱矿的骨基质的纤维与非同种异体移植物材料的纤维的比率的范围为约20:80到约70:30。在一个实施例中，来自同种异体移植物材料的纤维与来非同种异体移植物材料的纤维的比率的范围为约40:60到约60:40。在一个实施例中，来自同种异体移植物材料的脱矿的骨基质的纤维与非同种异体移植物材料的纤维的比率为约50:50。

在一些实施例中，脱矿的骨材料包含非纤维性的颗粒。在一些实施例中，所述颗粒是粉末、微球、海绵、糊状物、凝胶和/或微粒。在一个实施例中，所述颗粒是粉末。

在一些实施例中，脱矿的骨材料纤维包括约1到约70微米或约125到约250微米。在一些实施例中，脱矿的骨材料纤维包括约1、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78、80、82、84、86、88、90、92、94、96、98、100、102、104、106、108、110、112、114、116、118、120、122、124、126、128、130、132、134、136、138、140、142、144、146、148、150、152、154、156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182、184、186、188、190、192、194、196、198、200、202、204、206、208、210、212、214、216、218、220、222、224、226、228、230、232、234、236、238、240、242、244、246、248和/或250微米。在一些实施例中，骨纤维包含约100微米到约2mm的长度。在一些实施例中，骨纤维的长度为约0.5cm到约10cm、约1cm到约8cm、约3cm到约5cm、约0.5mm到约50mm、约1.0mm到约25mm或约5mm到约10mm。纤维包含约100微米到约2mm的直径。

以这样的方式铣削纤维以在紧凑的形状和大小中提供增加的表面积。在一些实施例中，纤维包含卷曲形状，使得卷曲纤维的直径介于约50微米与约3mm之间，并且扁平构造的纤维的直径为约125微米到约5mm。在一些实施例中，纤维包含卷曲形状，使得卷曲纤维的直径介于约100微米与约1mm之间，并且扁平构造的纤维的直径为约250微米到约2mm。

在各个实施例中，纤维的长度与宽度的纵横比为约50:1到约1000:1、约50:1到约950:1、约50:1到约750:1、约50:1到约500:1、约50:1到约250:1、约50:1到约100:1、约10:1到约50:1或约5:1到约10:1。在其它实施例中，纤维的长度与宽度的纵横比为约4:1、17:1或23:1。

所述组合物对于填充骨空隙而言具有非常低的免疫原性和良好的相容性。

用于本公开的DBM纤维可以商购获得或者可以通过已知技术制备。通常，有利的骨诱导性DBM材料可以通过对皮质和/或松质骨纤维进行脱钙，通常是通过酸提取来制备。纤维可以进行铣削，例如可以进行筒铣削。可以进行酸提取过程以将胶原、非胶原蛋白和生长因子一起留在固体纤维中。用于制备生物活性的脱矿的骨的方法在美国专利第5,073,373号、第5,484,601号和第5,284,655号中作为实例描述。DBM产物也可商购获得，包含例如，可从如下来源商购获得：再生技术公司(佛罗里达州阿拉楚阿(Regeneration Technologies,Inc.,Alachua,Fla.))、美国红十字会(弗吉尼亚州阿灵顿(The American Red Cross,Arlington,Va.))等。可以使用类似技术来制备仅骨传导性的骨纤维，这些技术已被修改或补充为去除或灭活(例如通过交联或以其它方式变性)骨基质中负责骨诱导性的组分。本公开中使用的骨诱导性和/或骨传导性DBM材料可以源自于人类供体组织，尤其是关于旨在用于人类受试者的植入装置。

关于以干重计的粘连块的纤维含量，骨纤维材料可构成组合物的约5重量％到约100重量％、约20重量％到约80重量％或约25重量％到约75重量％。

在一些实施例中，同种异体移植骨的骨纤维的纤维的平均长度与平均厚度的比率或纵横比为约50:1到约1000:1。在整体外观中，骨纤维可以呈带、线、窄条和/或薄片的形式。细长骨纤维的外观可以基本上是线性的，或者其可以卷绕成类似于弹簧。在一些实施例中，骨纤维具有线性部分和卷绕部分。在一些实施例中，骨纤维具有不规则形状，包含例如线性、蛇形和/或弯曲形状。在一些实施例中，纤维可以在边缘处卷曲以具有基本上半环形的横截面。在一些实施例中，纤维可以是完全或部分螺旋形的、回旋的或呈螺旋形状。细长骨纤维可以是脱矿的，然而当期望特定实施例时，可以保留原始矿物质含量中的一些原始矿物质含量。骨移植纤维可以进一步包括矿物质化骨材料。

骨纤维被拉长和卷曲成增加条的表面积。卷曲纤维可以包含沿边缘的用于促进与其它骨纤维的相互作用的磨损部分。在一些实施例中，卷曲纤维被铣削成具有沿纤维的边缘的被配置成与其它纤维接合的钩状部分。这种磨损部分和钩状部分例如在图5和6中示出。钩状部分可以接合其它纤维的其它钩状部分、磨损部分、拉直部分或卷曲部分。纤维的钩状部分和磨损部分以及卷曲形状提供了纤维之间的缠结，使得纤维在不需要载体或粘合剂的情况下形成粘连块。例如，图5展示了由筒式铣削机产生的骨纤维74。图6显示了在脱矿并且通过酒精浸泡去除污染物之后的脱矿的骨粘连块，湿纤维在干燥之后松弛并进一步缠结。

骨纤维大小和形状可以以多种方式产生，例如通过筒铣削。合适的筒式铣削机的一个此类实例是转让给华沙整形外科公司(Warsaw Orthopedic,Inc.)的美国专利公开第2012/0160945号中描述的Osteobiologic铣削机，并且通过引用以其整体在此并入。然而，设想了骨纤维可以可替代地使用虎钳、切割器、辊、旋转锉或往复式刀片铣削机来铣削。

非骨材料添加剂

在一些实施例中，骨材料可以在脱矿和/或冻干之后并且在植入之前与非骨材料添加剂组合。例如，骨材料可以与生物溶蚀性聚合物组合。生物溶蚀性聚合物在放置在哺乳动物体内时表现出溶解并且可以是亲水性的(例如，胶原、透明质酸、聚乙二醇)。根据本公开，合成聚合物是合适的，因为其是生物相容性的并且可以用于控制其降解的一定范围的共聚物比率获得。

在一些实施例中，可以使用疏水聚合物(例如聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚酐)。可替代地，亲水性聚合物和疏水性聚合物的组合可以用于本公开的骨移植组合物。

示例性材料可以包含生物聚合物和合成聚合物，如人类皮肤、人类头发、胶原、脂肪、含有纤维和/或纤维和碎片的交联的片、聚乙二醇(PEG)、壳聚糖、藻酸盐片、纤维素片、透明质酸片以及聚(丙交酯-共-乙交酯)PLGA的共聚物共混物。

在一些实施例中，本文所公开的颗粒还可以包含其它可生物相容且可生物再吸收的物质。这些材料可以包含例如天然聚合物，如蛋白质和多肽、糖胺聚糖、蛋白聚糖、弹性蛋白、透明质酸、硫酸皮肤素、明胶或其混合物或复合物。合成聚合物也可以并入到骨移植复合物中。这些包含例如可生物降解的合成聚合物，如聚乳酸、聚乙交酯、聚乳酸聚乙醇酸共聚物(“PLGA”)、聚己内酯(“PCL”)、聚(二噁烷酮)、聚(三亚甲基碳酸酯)共聚物、聚葡糖酸酯、聚(富马酸丙二醇酯)、聚(对苯二甲酸乙二醇酯)、聚(对苯二甲酸丁二醇酯)、聚乙二醇、聚己内酯共聚物、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、酪氨酸来源的聚碳酸酯和任何无规或(多)嵌段共聚物，如可以由与先前列出的均聚物和共聚物相关的单体聚合的二元共聚物、三元共聚物、四元共聚物等。

生物溶蚀性聚合物的分子量可以为约1,000到约30,000道尔顿(Da)。在各个实施例中，聚合物的分子量可以为约2,000到约10,000Da。在一些实施例中，聚合物的分子量可以为约2,000到4,000Da或约3,000到4,000Da。在一些实施例中，生物溶蚀性聚合物的分子量可以为1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、6,000、7,000、8,000、9,000、10,000、11,000、12,000、13,000、14,000、15,000、16,000、17,000、18,000、19,000、20,000、21,000、22,000、23,000、24,000、25,000、26,000、27,000、28,000、29,000或约30,000Da。

在一些实施例中，生物溶蚀性聚合物是胶原。胶原具有出色的组织相容性，不会有抗体形成或移植排斥。可以使用任何合适的胶原材料，包含已知的胶原材料，或如于2008年2月12日提交的美国专利申请系列号12/030,181中公开的胶原材料，所述美国专利申请在此通过引用以其整体并入。各种胶原材料可以单独使用或与其它材料组合使用。

用于本公开的不溶性胶原材料可以源自天然组织来源(例如，相对于接受者人或其它患者为异种的、同种异体的或自体的)或可以重组制备。胶原可以根据其氨基酸序列、碳水化合物含量和二硫键交联的存在或不存在被细分为几种不同类型。I型和III型胶原是胶原的最常见亚型中的两种亚型并且可以在本公开中使用。I型胶原存在于皮肤、肌腱和骨骼中，而III型胶原主要存在于皮肤中。本公开的组合物中使用的胶原可以从皮肤、骨骼、肌腱或软骨中获得，并且可以通过本领域和本行业中众所周知的方法纯化。可替代地，胶原可以从商业来源购买。

胶原可以是去端肽胶原和/或端肽胶原。仍进一步地，可以使用非原纤维胶原和原纤维胶原中的任一种或两种。非原纤维胶原是已溶解并且尚未重组为其天然原纤维形式的胶原。

合适的胶原产物可商购获得，包含例如可从胶原基质公司(新泽西州艾伦代尔(Collagen Matrix Inc.,Allendale,NJ))或Kensey那什公司(宾夕法尼亚州埃克斯顿(Kensey Nash Corporation,Exton,Pa.))获得，所述Kensey那什公司用牛皮制造被称为Semed F的纤维性胶原。源自牛皮的胶原材料还是由英特格拉生命科学公司(新泽西州普莱恩斯伯勒(Integra Life Science Holding Corporation,Plainsboro,NJ))制造的。天然来源的或重组的人胶原材料也适用于本公开。说明性地，重组人胶原产物可从纤维蛋白原公司(加利福尼亚州旧金山(Fibrogen,Inc.,an Francisco,Calif.))获得。

在一些实施例中，纤维可以与合成陶瓷组合，所述合成陶瓷对于提供用于骨生长的支架有效并且是完全可生物再吸收且生物相容性的。合成陶瓷应提供充当新骨形成的病灶的局部浓度高的钙、磷酸盐和硅离子。使用这种可再吸收陶瓷提供了优于替代性常规材料的许多优点。例如，其消除了对用于去除的疗法后外科手术的需要，并且在人体内降解为生物相容性可生物再吸收的产物。

在一些实施例中，本文公开的合成陶瓷可以选自包括磷酸钙陶瓷或硅陶瓷的一种或多种材料。可以使用生物玻璃(例如基于硅酸钙的生物玻璃)、磷酸硅钙、磷酸三钙(TCP)、双相磷酸钙、硫酸钙、羟基磷灰石、珊瑚羟基磷灰石、碳化硅、氮化硅(Si₃N₄)和生物相容性陶瓷。在一些实施例中，陶瓷是磷酸三钙或双相磷酸钙和硅陶瓷。在一些实施例中，陶瓷是磷酸三钙。

在一些实施例中，陶瓷是磷酸钙陶瓷和硅陶瓷的组合。在一些实施例中，磷酸钙陶瓷为可再吸收的双相磷酸钙(BCP)或可再吸收的磷酸三钙(TCP)，最优选地为可再吸收的TCP。

双相磷酸钙的磷酸三钙:羟基磷灰石重量比可以为约50:50到约95:5、约70:30到约95:5、约80:20到约90:10或约85:15。矿物材料可以是平均粒径介于约0.2与5.0mm之间、介于约0.4与3.0mm之间或介于约0.4与2.0mm之间的粒状粒子。

本公开的陶瓷也可以是如氧化铝(Al₂O₃)或氧化锆(ZrO₂)的氧化物陶瓷，或氧化物与如氮化硅等非氧化物的复合组合。

在一些实施例中，在DBM纤维粘结块形成之后，可以在植入之前向所述粘连块添加粘合剂。然而，在一些实施例中，DBM纤维粘连块不含有粘合剂并且在不使用粘合剂的情况保持在一起。在粘连块形成之后任选地可以包含的合适的粘合剂的实例包含但不限于：(i)多羟化合物，例如无环多元醇、非还原糖、糖醇、糖酸、单糖、二糖、水溶性或水分散性寡糖、多糖和前述的已知衍生物等化合物类别。具体的多羟基化合物包含1,2-丙二醇、甘油、1,4-丁二醇三羟甲基乙烷、三羟甲基丙烷、赤藓糖醇、季戊四醇、乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、四乙二醇、丙二醇、二丙二醇；例如以商品名Pluronic和Emkalyx已知且可商购的类型的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物；例如以商品名Poloxamer已知且可商购的类型的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；例如以商品名Poloxamer已知和市售的类型的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；烷基酚羟基聚氧乙烯，例如，以商品名Triton已知和市售的类型，聚氧亚烷基二醇，例如聚乙二醇、木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇、半乳糖醇、***糖、木糖、核糖、阿东糖醇、***糖醇、肌醇、果糖、半乳糖，葡萄糖、甘露糖、山梨糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖、麦芽糖醇、乳糖醇、水苏糖、麦芽五糖、环麦芽六糖、角叉菜胶、琼脂、葡聚糖、海藻酸、瓜尔胶、黄蓍胶、刺槐豆胶、***胶、黄原胶、直链淀粉、上述的任何的混合物。

载体或粘合剂可以进一步包括水凝胶，如透明质酸、葡聚糖、聚氧乙烯和聚丙烯的普朗尼克嵌段共聚物等。合适的多羟基化合物包含如无环多元醇、非还原糖、糖醇、糖酸、单糖、二糖、水溶性或水分散性寡糖、多糖和前述的已知衍生物的化合物类别。示例性载体包括溶解在甘油中的单月桂酸甘油酯或甘油和丙二醇的4:1到1:4重量的混合物。可以使用可固化材料，并且其可以在原位或在植入之前设置。任选地，也可以用如胰蛋白酶等蛋白酶对异基因骨粉末载体进行处理。可以用一种或多种原纤维改性剂对异基因载体进行处理以增加颗粒间侵入体积(孔隙度)和表面积。有用的试剂包含溶剂，如二氯甲烷、三氯乙酸、乙腈和如三氟乙酸和氟化氢等酸。载体的选择可取决于组合物的期望特性。在一些实施例中，可以添加如水、甘油或聚乙二醇等润滑剂。

在一些实施例中，含有纤维的组合物还可以含有其它有益物质，包含例如防腐剂、助溶剂、悬浮剂、粘度增强剂、离子强度和渗透压调节剂和/或其它赋形剂。也可以使用合适的缓冲剂，并且所述缓冲剂包含但不限于碱土金属碳酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐、柠檬酸盐、硼酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐或其它。说明性的特定缓冲剂包含例如磷酸钠、柠檬酸钠、硼酸钠、乙酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠和氨丁三醇钠(TRIS)。

在一些实施例中，骨纤维粘结块可以与随后在制造期间去除的成孔剂材料混合，以增强经干燥的粘结块的孔隙度。合适的成孔剂材料可以由任何生物相容性、可生物降解的物质制成，所述物质可以形成为颗粒并且能够在植入物制造期间至少基本上保持其形状，但随后在被放置成与水性溶液或其它液体接触时被去除或降解或溶解。在一些实施例中，成孔剂可以是无机的或有机的，例如，其可以由明胶、有机聚合物(例如聚乙烯醇)、聚氨酯、聚原酸酯、PLA、PGA和PLGA共聚物、糖、钙盐、氯化钠、磷酸钙或其混合物制成。成孔剂颗粒可为约100到约500微米。

在一个实施例中，给定形态的所有成孔剂颗粒的至少一个平均轴向、横向或侧向尺寸可以为约100到约500微米。在一些实施例中，所使用的所有成孔剂颗粒的至少一个轴向、横向或侧向尺寸独立地为约100到约500微米。在一些实施例中，共同地所使用的所有成孔剂颗粒的至少一个平均轴向、横向或侧向尺寸为约100到约500微米。在一些实施例中，成孔剂颗粒的至少一个尺寸可以为约100微米或更大、或约120微米或更大或约140微米或更大。在一些实施例中，成孔剂颗粒的至少一个尺寸可以为约500微米或更小、约425微米或更小、约350微米或更小、约300微米或更小或约250微米或更小。在一些实施例中，成孔剂颗粒的至少一个尺寸可以为约120到约400微米。

在一些实施例中，纤维的粘结块可以含有单一浓度或多种浓度的大小控制的纤维，以影响粘结块的稠度并影响水合之后对块的操控。

在一些情况下，纤维可以与粘结块中的颗粒混合以影响粘结块的稠度并影响水合之后对块的操控。

在一些情况下，多个粘结块可以堆积在一起以改善水合和/或水合之前和之后对粘结块的操控。

在一些情况下，粘结块可以在干燥之前用极性或非极性溶液和/或盐溶液水合，以增强随后块的再水合。

可以向所产生的组合物(例如，经冻干的骨纤维)添加多种生物活性成分之一。这些活性成分可以或可以不与组合物的骨修复能力相关。合适的活性成分止血剂、骨形态发生蛋白(BMP)、基因、生长分化因子(GDF)或其它非胶原蛋白如TGF-β、PDGF、骨桥蛋白、骨粘连蛋白、细胞因子等。

在一个实施例中，组合物可以包含至少一种BMP，所述BMP是被视为在内源性骨组织上具有骨诱导或生长促进活性或用作前胶原前体的一种种类的蛋白质。BMP家族的已知成员包含但不限于BMP-1、BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7、BMP-8、BMP-9、BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-13、BMP-15、BMP-16、BMP-17、BMP-18以及其多核苷酸或多肽以及对其编码的成熟多肽或多核苷酸。

用作骨诱导剂的BMP包括以下中的一种或多种：BMP-1；BMP-2；BMP-3；BMP-4；BMP-5；BMP-6；BMP-7；BMP-8；BMP-9；BMP-10；BMP-11；BMP-12；BMP-13；BMP-15；BMP-16；BMP-17；或BMP-18；以及这些BMP中的一种或多种BMP的任何组合，包含全长BMP或其片段或其组合或作为对所有所阐述的BMP的多肽片段进行编码的多肽或多核苷酸。分离的BMP骨诱导剂可以作为多核苷酸、多肽、全长蛋白质或其组合施用。

在另一实施例中，颗粒可以包含安置在隔室中或安置在粘连块上或中的一种或多种生长分化因子(“GDF”)。已知的GDF包含但不限于GDF-1、GDF-2、GDF-3、GDF-7、GDF-10、GDF-11和GDF-15。例如，可用作分离的骨诱导剂的GDF包含但不限于以下GDF：与GenBank登录号M62302、AAA58501和AAB94786相对应的GDF-1多核苷酸或多肽，以及编码它们的成熟GDF-1多肽或多核苷酸。对应于GenBank登录号BC069643、BC074921、Q9UK05、AAH69643或AAH74921的GDF-2多核苷酸或多肽，以及编码它们的成熟GDF-2多肽或多核苷酸。对应于GenBank登录号AF263538、BCO30959、AAF91389、AAQ89234或Q9NR23的GDF-3多核苷酸或多肽，以及编码它们的成熟GDF-3多肽或多核苷酸。对应于GenBank登录号AB158468、AF522369、AAP97720或Q7Z4P5的GDF-7多核苷酸或多肽，以及编码它们的成熟GDF-7多肽或多核苷酸。对应于GenBank登录号BC028237或AAH28237的GDF-10多核苷酸或多肽，以及编码它们的成熟GDF-10多肽或多核苷酸。

对应于基因库登录号AF100907、NP005802或095390的GDF-11多核苷酸或多肽，以及编码它们的成熟GDF-11多肽或多核苷酸。对应于GenBank登录号BC008962、BC000529、AAH00529或NP004855的GDF-15多核苷酸或多肽，以及编码它们的成熟GDF-15多肽或多核苷酸。

在一些实施例中，可植入组合物含有可以与本公开的材料一起递送的其它生物活性剂。在某些实施例中，生物活性剂为药物。这些生物活性剂可以包括例如抗微生物剂，抗生素，抗分支杆菌剂(antimyobacterial)，抗真菌剂，抗病毒剂，抗肿瘤剂，抗瘤剂，影响免疫反应的药剂，血钙调节剂，可用于葡萄糖调节的药剂，抗凝剂，抗血栓形成剂，抗高血脂药，心脏药物，甲状腺激素和抗甲状腺药，肾上腺素，抗高血压药剂，胆碱能药，抗胆碱能药，抗痉挛药，抗溃疡药，骨骼和平滑肌松弛剂，***素，过敏反应的一般抑制剂，抗组胺药，局部***，镇痛药，麻醉品拮抗剂，镇咳药，镇静催眠药，抗惊厥药，抗精神病药，抗焦虑药，抗抑郁药，厌食药，非甾体抗炎药，甾体抗炎药，抗氧化剂，血管活性剂，骨活性剂，骨生成因子，抗关节炎药和诊断剂。

适用于本公开的生物活性剂和特定药物的更完整清单可见于Susan Budavari等人编辑的“The Merck Index:An Encyclopedia of Chemicals,Drugs,and Biologicals”；以及美国药典委员会出版的美国药典/国家处方集XXXVII/XXXII，Rockville,MD,2013，其中每一篇均引入本文作为参考。

生物活性剂还可以通过掺入到可植入组合物中来提供。如本文所述的那些的生物活性剂可以通过简单的掺和或其它方式一致地或区域性地掺入到植入物材料中。此外，其可以单独或与另一种载体形式或介质如微球或另一种微粒制剂结合掺入。用于形成微颗粒的合适技术是本领域众所周知的，并且可以用于夹带或包封生物活性剂，此后，微颗粒可在其制备时或之后分散在骨移植物复合物内。

应当理解，所使用的添加剂的量将根据添加剂的类型、所采用的特定添加剂制剂的比活性和组合物的预期用途而变化。期望的量可由使用者容易地确定。

多种医学和/或外科手术有用的物质中的任何一种可以在制备可植入组合物之前、期间或之后掺入在同种异体移植骨材料中或与所述同种异体移植骨材料相关联。因此，例如当使用非同种异体移植骨材料时，可以将此类物质中的一种或多种物质引入到骨纤维中，例如，通过将这些骨纤维浸泡或浸没在期望物质的溶液或分散体中。

在一些实施例中，可以用一种或多种生长因子(例如，BMP、GDF等)、药物将纤维的粘结块冻干，使得其可以以缓释的方式从粘结块中释放。

骨纤维形状

骨纤维可以从自体、同种异体、异种或转基因来源的皮质的、松质的或皮质松质的骨中获得。这种骨可以进行筒铣削以获得期望大小和直径的骨纤维。可以用于获得期望大小和直径的纤维的合适的筒式铣削机可以从于2011年12月21日提交的题为“骨生物铣削机(OSTEOBIOLOGIC MILLING MACHINE)”的美国专利序列号13/333,279中描述的筒式铣削机获得，所述美国专利被公布为美国公开第20120160945号。整个公开在此通过引用并入到本公开中，具体地并入到图2中。美国公开第20120160945号中描述的铣削设备具有切割器外壳和进料槽、至少部分地容纳在切割器外壳内并与进料槽连通的旋转切割器以及可移除地定位在进料槽内以维持工件靠在旋转切割器上的进料活塞。进料槽和进料活塞可选择性地定位在相对于旋转切割器的几个成角定位之一处。以此方式，由进料活塞施加在工件上的力是进料活塞的重量和进料活塞相对于旋转切割器的成角位置的函数。这些类型的骨铣削机器和使用方法导致至多约百分之一百(约100％)的工件利用率。即，美国公开第20120160945号中描述的骨铣削机使用放置在机器中的大部分骨，并且可以使用至多百分之百。在将骨铣削成期望纤维大小和形状之后，随后可以对所获得的骨纤维进行脱矿。

本公开还提供了用于对纤维粘连块成型的方法，如图6-13所示。

图5描绘了表面积增加的矿物质化纤维。纤维是使用任何合适的设备，如筒式铣削机，从骨轴进行铣削的。纤维被铣削成包含具有用于促进纤维的机械互锁的磨损部分和/或钩状部分的卷曲形状。例如，如图5所示，对骨材料进行铣削产生纤维74和与纤维分离的骨颗粒76。同种异体移植物的形状可以被定制为适合于其所位于的部位。例如，所述同种异体移植物可以呈小块、塞、销、钉、圆柱体、块、楔、环、片等的形状。

在一个实施例中，所述方法包括在脱矿和/或冻干之前将同种异体移植骨纤维放置到模具中。然后对纤维进行脱矿、灭菌和/或冻干以产生成形的纤维粘连块，如图6-13所示。可以将纤维放置到模具中，并且随后使纤维经受脱矿和/或冻干以制成期望形状，或者可以对纤维进行脱矿和/或冻干，并且随后通过冲压或冲切成型为期望形状。脱矿和冻干步骤改变纤维的形状以促进缠结和机械互锁，如本文所讨论的。因此，在一些实施例中，纤维通过在模制腔(未示出)中时经受脱矿和/或冻干而被成型为粘连块。纤维在不使用粘合剂或载体的情况下形成这样的粘连块。

在一些实施例中，根据医疗程序的需要，将纤维放置到模具中并成形为形成处于预定形状和大小的范围内的粘连块。在一些实施例中，同种异体移植物可以通过注射模制、压缩模制、压模压制、粉浆铸造、激光切割、水射流机加工、砂型铸造、壳模铸造、缺失组织支架铸造、石膏模铸造、真空铸造、永模铸造、凝壳铸造、压力铸造、压模铸造、离心铸造、挤压铸造、轧制、锻造、型锻、挤出、剪切、旋压或其组合。

可以将纤维模制为具有用于促进水合的储存器72的圆盘形状的粘结块70，如图8所示。粘结块70可以包含跨其表面的用于促进堆积和/或水合的一致厚度或可变厚度。储存器72包括粘结块70的表面上用于在水合期间容纳液体的凹陷区域。如图8所示，储存器72包括环形形状。然而，在其它实施例中，储存器可以包含可变横截面形状，如多边形、椭圆或不规则形状。

可以将纤维模制为用于形成粘连块50的圆锥形状或塞形状，如图9所示。粘连块50包含具有第一直径的第一端部和具有第二直径的第二端部。在一些实施例中，第一直径比第二直径宽。

可以将纤维模制为用于形成粘连块52的立方体形状，如图10所示。在其它实施例中，粘连块可以包含与粘连块52相似的其它棱柱形构型。例如，粘连块可以是矩形、金字塔形、三角形、五边形或其它多边形或不规则棱柱形状。

可以将纤维模制为用于形成粘连块56的圆柱体形状，如图11所示。粘连块56包含具有第一直径的第一端部和具有第二直径的第二端部。在一些实施例中，第一直径与第二直径相同。

可以将纤维模制为用于形成具有外部水合通道58的粘连块56的圆柱体形状，如图11所示。粘连块56包含具有第一直径的第一端部和具有第二直径的第二端部。在一些实施例中，第一直径比第二直径宽或与第二直径大小相同。水合通道58存在于粘连块56的外表面上并且被配置成促进水合液体进入到粘连块56中，如本文所讨论的。外部水合通道58包含由钻孔或压制形成的圆形内表面。然而，在其它实施例中，通道58可以是开槽的并且包含直的内表面。纤维是多孔的，并且液体可以穿过粘连块，然而，水合通道58增强流体穿过。

可以将纤维模制为用于形成具有内部水合通道62的粘连块60的圆柱体形状，如图12所示。粘连块60包含具有第一直径的第一端部和具有第二直径的第二端部。在一些实施例中，第一直径比第二直径宽或与第二直径大小相同。水合通道62延伸穿过粘连块60的至少一部分并且被配置成促进水合液体进入到粘连块60中，如本文所讨论的。内部水合通道62包含由钻孔或压制形成的圆形内表面。纤维是多孔的，并且液体可以穿过粘连块，然而，水合通道62增强流体穿过进入植入物中。

可以将纤维模制为用于形成具有外部水合通道66和内部水合通道68的粘连块64的圆锥形状或塞形状，如图13所示。粘连块64包含具有第一直径的第一端部和具有第二直径的第二端部。在一些实施例中，第一直径比第二直径宽或与第二相同。外部水合通道66存在于粘连块64的外表面上，并且内部水合通道68延伸穿过粘连块64的至少一部分。水合通道66、68被配置成促进水合液体进入到粘连块64中，如本文所讨论的。水合通道66、68包含由钻孔或压制形成的圆形内表面。

大颗粒

骨材料可以是天然骨、骨颗粒，如骨纤维、骨碎片和/或可以完全矿物质化或脱矿的骨粉末。骨材料也可以是合成骨材料，如上面讨论的陶瓷。骨材料也可以含有非骨添加剂。

骨材料被成型为大小、形状和孔隙度一致的大颗粒，这对于与液体水合是理想的。在一些实施例中，骨材料可以是成形为大颗粒的单件。在一些实施例中，骨材料的多个件可以组合或缠结并成形为大颗粒。在一些实施例中，大颗粒可以进行冻干或脱水。在一些实施例中，大颗粒是通过将缠结的DBM纤维模制并随后干燥为具有基本上一致的大小、形状和孔隙度的大颗粒而制备的缠结的DBM纤维的集合。在一些实施例中，大颗粒是胶原纤维和陶瓷颗粒的混合物。

在一些实施例中，骨材料可以被模制为具有基本上相似的大小、形状和孔隙度的多个大颗粒，这对于与液体的水合是理想的。可以是天然骨或合成骨或其组合的骨材料可以是增强水合并且减少和/或防止在分配装置中形成堵塞物的任何形状。

图21A描绘了均匀成形为呈半规则形状的多个大颗粒的骨材料。在此实施例中，形状和大小是一致的并且允许与液体均匀水合。

图21B描绘了均匀成形为形状如圆柱体的多个大颗粒的骨材料。在此实施例中，形状和大小是一致的并且允许与液体均匀水合。

图21C描绘了均匀成形为形状如圆柱体的多个大颗粒的骨材料。在此实施例中，形状和大小是一致的并且允许与液体均匀水合。

图21D描绘了均匀成形为形状如球体的多个大颗粒的骨材料。在此实施例中，形状和大小是一致的并且允许与液体均匀水合。

图21E描绘了均匀成形为具有棱柱形状的多个大颗粒的骨材料。在此实施例中，形状和大小是一致的并且允许与液体均匀水合。

图21F描绘了均匀成形为具有半球体形状的多个大颗粒的骨材料。在此实施例中，形状和大小是一致的并且允许与液体均匀水合。

在一些实施例中，大颗粒具有基本上相似的大小，所述大小为约1mm到约15mm、约1mm到约3mm、约3mm到约6mm、约6mm到约10mm、约10mm到约15mm。在一些实施例中，每个大颗粒的微孔中的每个微孔的微孔率和直径为约0.01到约10微米。在一些实施例中，大颗粒的微孔中的每个微孔的直径为约0.1到约10微米或约1到约10微米。在一些实施例中，微孔中的每个微孔的直径可以为约0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9到约10微米。在一些实施例中，大颗粒的微孔率百分比为约10％到约100％或约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％到约100％。在一些实施例中，大颗粒具有单个基本上相似的大小、形状和孔隙度。

在一些实施例中，大颗粒中的每个大颗粒具有基本上相似的润湿度。在一些实施例中，每个大颗粒包括跨大颗粒的深度的多个同心区域，使得液体以基本上相似的速率渗透穿过所述大颗粒的每个区域。在一些实施例中，大颗粒跨大颗粒的深度具有一致的水合梯度。

在一些实施例中，多个大颗粒可以具有相同的大小、形状和孔隙度，并且可以装载到注射器或室中，所述大颗粒可以在所述注射器或室中通过泵送或滑动柱塞来水合，如图30-33所展示的。在一些实施例中，骨材料在10秒、20秒、30秒、40秒、50秒、60秒内或在室中泵送柱塞的持续时间内变得完全饱和。

在一些实施例中，例如图24所示的每个大颗粒206具有第一区域208、第二区域210、第三区域212和第四区域214，例如图25所示。液体可以接触来自第一区域的各个区的大颗粒并且行进穿过所述区域进入第二区域、第三区域和第四区域。大颗粒具有允许液体中的一些液体穿过所述大颗粒的孔隙度。大颗粒的大小和形状是一致的，从而允许大颗粒均匀地水合。

在一些实施例中，每个大颗粒接受来自液体的一致水合。均匀水合例如在将液体添加到骨材料中时发生，所述液体在不会产生骨材料的干燥部分和潮湿部分的情况下接触骨材料的基本上所有部分。骨材料以基本上相同的速率饱和。在一些实施例中，将液体添加到注射器或室的容纳包含大颗粒的骨材料的区。液体进入室以接触大颗粒的区包括图22和23中所示的水合点202。在一些实施例中，大颗粒松散地堆积在室内部，从而允许液体或流体一致地渗入到大颗粒中。大颗粒松散地堆积以最大化大颗粒和流体的接触表面。在一些实施例中，大颗粒的接触表面是液体接触多个大颗粒的表面区的水合阵地204。

图22将骨材料图示为不具有相似形状的还紧密堆积在注射器或室中的多个大颗粒。紧密堆积的骨材料限制了液体流动，使得液体不能均等地接触骨材料。这可能导致当与液体混合并分配时阻塞骨材料。

在如此高的堆积密度下，液体穿过骨材料的靠近水合点或室的远端的第一团块的流动受到限制。在一些实施例中，如图23所展示的，大颗粒松散地堆积在室中，从而允许液体流动到水合点并接触水合点后面的大颗粒。存在混合空间201、其中不具有固体或液体的空隙空间199和柱塞198。在图25中，示出了大颗粒的横截面视图。松散堆积的大颗粒允许液体围绕大颗粒并使大颗粒从全部方向均等地饱和。

在一些实施例中，骨材料将能够芯吸并将流体保持在压缩下。在一些实施例中，骨材料保持的流体的质量为移植物的质量的至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％或约等于移植物的质量。在一些实施例中，骨材料以1:1、1:2、1:3、2:3、2:1、3:1或3:2骨材料:液体的比率被液体润湿。在一些实施例中，盐水与骨材料的比率为3:2。在一些实施例中，水合大颗粒在水合和递送之后在室中留下很少留下残留材料或几乎没有留下残留材料。在一些实施例中，在递送之后在室中留下约5重量％到约15重量％、约5重量％到约7重量％、约7重量％到约9重量％、约9重量％到约11重量％、约11重量％到约13重量％或约13重量％到约15重量％的原始大颗粒。在一些实施例中，递送之后室中留下的液体(例如，残留量)为原始液体的体积的约1％到约10％、约1％到约3％、约3％到约5％、约5％到约7％或约7％到约10％。

脱矿

在从供体获得骨并将骨铣削成纤维之后，使用本领域熟知的方法对其进行处理，例如清洁、消毒、脱脂等。然后可以对整个骨进行脱矿，或者，如果期望，可以在脱矿之前对骨进行切片。然后使整个骨或其切片中的一个或多个切片经受脱矿以将无机含量降低到低水平，例如以含有少于约10重量％，优选地少于约5重量％以及更优选地少于约1重量％的残余钙。

DBM可以以任何合适的方式制备。在一个实施例中，DBM是通过从骨中酸提取矿物质来制备的。所述DBM包含骨的胶原基质以及酸不可溶性蛋白质，包含骨形态发生蛋白(BMP)和其它生长因子。所述DBM可以被调配为用作微粒、凝胶、海绵材料、腻子或糊状物，并且可以冷冻干燥以供储存。用于防止疾病传播的灭菌程序可能会降低DBM中有益生长因子的活性。DBM提供初始的骨传导基质并表现出一定程度的骨诱导潜能，诱导来自周围组织的骨祖细胞的浸润和分化。如所指出的，在取自皮质长骨的骨颗粒的实施例中，脱矿时骨颗粒的骨诱导电位可以根据骨颗粒的来源而变化，无论是来自骨膜层、中间层还是骨内膜层。

DBM制剂已在骨科医学中使用多年，用以促进骨的形成。例如，DBM已被发现用于修复骨折、融合脊椎、关节置换外科手术以及治疗由于如类风湿性关节炎等潜在疾病引起的骨破坏。DBM被视为通过骨传导和骨诱导过程促进体内骨形成。植入的DBM组合物的骨诱导作用被认为是由存在于分离的基于胶原的基质上的活性生长因子的存在引起的。这些因子包含TGF-β、IGF和BMP蛋白家族的成员。骨诱导因子的具体实例包含TGF-β、IGF-1、IGF-2、BMP-2、BMP-7、甲状旁腺激素(PTH)和血管生成因子。DBM制剂中也可能存在其它骨诱导因子，如骨钙蛋白和骨桥蛋白。DBM中也可能存在其它未命名或未发现的骨诱导因子。

在一种脱矿程序中，骨经受酸脱矿步骤，然后是脱脂/消毒步骤，在这种情况下可以形骨纤维粘连块。将骨浸没在酸中以实现脱矿。可以用于此步骤的酸包含如盐酸等无机酸以及如甲酸、乙酸、过乙酸、柠檬酸、丙酸等有机酸。脱矿到骨表面的深度可以通过调整处理时间、脱矿溶液的温度、脱矿溶液的浓度和处理期间的搅拌强度来控制。因此，在各个实施例中，DBM可以是完全脱矿的、部分脱矿的或表面脱矿的。

用无菌水和/或缓冲溶液冲洗脱矿的骨以去除残留量的酸，并且因此升高pH。合适的脱脂/消毒剂溶液是乙醇的水性溶液，所述乙醇是脂质的良好溶剂，并且水是用于使溶液能够更深地渗透到骨颗粒中的良好亲水性载体。水性乙醇溶液也通过杀死营养微生物和病毒来消毒骨。通常，脱脂消毒溶液中存在至少约10重量％到40重量％的水(即约60重量％到90重量％的脱脂剂，如醇)以在给定时间段内产生最优脂质去除和消毒。脱脂溶液的合适浓度范围为约60重量％到约85重量％的醇或约70重量％的醇。

在一些实施例中，可以进一步对脱矿的骨进行处理以影响骨的性质。例如，可以对DBM进行处理以破坏DBM的胶原结构。这种处理可以包括胶原酶处理、热处理、机械处理或其它。对于进一步的处理选项，参考美国临时专利申请第60/944,408号、第60/944,417号和第60/957,614号，所述美国专利通过引用在此并入。

冻干

或者在模具中将骨纤维冻干以获得期望形状或在模具外将骨冻干，在模具外可以对骨进行成型(例如，冲压、冲切、切割等)。例如，最初将容纳骨和保存剂的瓶冷冻到-76℃，骨和保存剂随后在温度维持在或低于-35℃的同时经受小于100毫托。冻干程序的终点是测定大约5％的残余水分。在将骨冻干后，在重组和使用之前将其储存在密封的容纳真空的瓶中。

在一些实施例中，脱矿和冻干步骤改变纤维的形状以促进缠结和机械互锁。因此，在一些实施例中，纤维通过在模制腔(未示出)中时经受脱矿和/或冻干而被成型为粘连块。纤维在不使用粘合剂或载体的情况下形成这样的粘连块。例如图6所示，单个纤维82在脱矿和冻干步骤之后形成粘连块78。在纤维82冻干期间，磨损/钩状部分80变得越来越彼此缠结以增加纤维的机械互锁。

为了便于现场制备和/或使用本文的组合物，脱矿的纤维性骨元件和非纤维性骨元件，优选地呈冻干或冷冻形式，以及流体载体(后者含有一种或多种任选成分，如上面鉴定的那些)可以在无菌条件下储存在单独的包装或容器中，并且可以在使用时以紧密掺和的形式保持在一起，以供采用任何合适的方式，如抹刀、镊子、注射器、捣固装置等立即施加于骨质缺陷部位。可替代地，植入物组合物可以提前制备好并储存在无菌条件下直到需要使用为止。当植入物组合物提取准备好时，优选地在包装以供储存之前将其冻干。在一些实施例中，本文所述的组合物可以在被放置到缺损部位之前与自体移植骨髓穿刺液、自体移植骨、选定自体移植细胞的制剂或含有对骨促进作用进行编码的基因的自体移植细胞组合。在各个实施例中，植入物组合物被包装，已经混合并准备好在合适的容器，例如注射器、可重新密封的无毒瓶、包网或袋中使用，或以套件的形式提供，所述套件可以在需要时在外科医生的指导下制备。

水合

例如图7所示的，在脱矿和/或冻干之后，粘连块进行水合以将经模制的粘连块变为可模制且可延展的腻子或糊状物。在一些实施例中，用水、盐水和/或血液使粘连块水合。在水合后，将粘连块放置到外科手术部位中，位于由医疗从业者确定的位置处。粘连块中的纤维维持其粘结性和机械相互作用，使得腻子或糊状物在原位放置时不需要粘合剂或载体。在一些实施例中，粘连块的纤维是疏水的，并且内部或外部水合通道促进粘连块的水合。

在一些实施例中，可以用PBS或其它生理上可接受的流体使粘连块水合并以水合形式提供以供使用。可以将粘连块直接放置在外科手术部位处并随后水合，或者可以使其水合以形成湿糊状物并随后植入在外科手术部位处。

生理上可接受的液体，在一些实施例中含有水，可以在放置到部位或缺损中之前添加到骨修复组合物中。这种生理上可接受的液体包含上面讨论的那些，包含生理盐水或血液产物。血液产物包含全血和血液级分，如富含血小板的血浆和贫血小板的血浆。

在一些实施例中，用生理上可接受的液体和生物相容性载体使骨修复组合物水合。生理上可接受的液体的非限制性实例包含盐水、水、右旋糖、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、透明质酸、纤维素醚(如羧甲基纤维素(CMC))、胶原、明胶、高压灭菌骨粉末、骨传导性载体、全血、血液级分、骨髓穿刺液、浓缩骨髓穿刺液和其混合物。血液级分的非限制性实例包含血清、血浆、富含血小板的血浆、浓缩富含血小板的血浆、贫血小板的血浆和浓缩贫血小板的血浆。水合之后，骨修复组合物变成可以模制成预定形状或施用于骨缺损处，并以将促进愈合的这种方式进行操作以适应骨缺损的腻子或糊状物。例如，可以用每2.5g经组合的DBM和骨膜粉末约2ml的盐水血液使组合物水合。

在一些实施例中，可以用流体使骨材料水合约10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、15.5、16.0、16.5、17.0、17.5、18.0、18.5、19.0、19.5、20.0、20.5、21.0、21.5、22.0、22.5、23.0、23.5、24.0、24.5、25.0、25.5、26.0、26.5、27.0、27.5、28.0、28.5、29.0、29.5、30.0、30.5、31.0、31.5、32.0、32.5、33.0、33.5、34.0、34.5、35.0、35.5、36.0、36.5、37.0、37.5、38.0、38.5、39.0、39.5、40.0、40.5、41.0、41.5、42.0、42.5、43.0、43.5、44.0、44.5、45.0、45.5、46.0、46.5、47.0、47.5、48.0、48.5、49.0、49.5、50.0、50.5、51.0、51.5、52.0、52.5、53.0、53.5、54.0、54.5、55.0、55.5、56.0、56.5、57.0、57.5、58.0、58.5、59.0、59.5、60、65、70、75、80、85、90、95到约99.9w/v％、w/w％和/或v/v％直到期望稠度。

在一些实施例中，流体与大颗粒的比率可以为约0.5:1v/v到约2:1v/v。在一些实施例中，流体与大颗粒的比率可以为约0.5:1v/v、0.6:1v/v、0.7:1v/v、0.8:1v/v、0.9:1v/v、1:1v/v、1:1.1v/v、1.2:1v/v、1.3:1v/v、1.4:1v/v、1.5:1v/v、1.6:1v/v、1.7:1v/v、1.8:1v/v、1.9:1v/v到约2:1v/v。在一些实施例中，可以用骨髓穿刺液以1:1v/v使大颗粒水合。

混合装置

在各个实施例中，提供了一种用于将骨材料与液体混合的装置10，如图1-4所示。所述装置包括第一注射器12，所述第一注射器包括具有近端16和远端18的第一室14。所述第一室包括注射器筒。在所述室内安置有骨材料22。所述骨材料包括经铣削且经冻干的脱矿的骨纤维粘连块。所述第一注射器包括柱塞20，所述柱塞具有可滑动地安置在室的近端内的至少一部分并且被配置成当柱塞处于伸出定位时在与来自室的远端的液体混合时分配骨材料。

装置10包含第二注射器24，所述第二注射器包括具有近端28和远端30的第二室26。所述第二室包括注射器筒。在所述第二室内安置有液体34。液体被配置成使经铣削且经冻干的脱矿的骨纤维粘连块水合。在一些实施例中，液体包括血液、水、盐水或其组合。所述第二注射器包括第二柱塞32，所述第二柱塞具有可滑动地安置在所述第二室的所述近端内的至少一部分。

装置10包含连接器36，所述连接器通过连接器36的分配通道19和水合通道21将第一室的远端流体联接到第二室的远端。分配通道联接到第一室的远端，并且水合通道联接到第二室的远端。

第二柱塞移动到伸出定位，如图2所示，使得在第一室中产生负压38(例如，真空)并且使得安置在第二注射器中的液体流动。

第二柱塞移动到缩回定位，如图2所示，迫使气体40移动到第二室中并与液体混合。将空气和液体置换，并且在第二室中产生压力，从而使第二柱塞移动到伸出定位中，以使流体进入连接器的水合通道和分配通道，并且进入第一室以取代空间中的真空。使用通过柱塞在第一室中产生的负压将液体与经冻干的脱矿的骨纤维混合。水合流体可以是1mL、2mL、3mL、4mL、5mL、6mL、7mL、8mL、9mL、10mL的流体或更多。这将使第一室中的经铣削且经冻干的脱矿的骨纤维粘连块水合，因为其是多孔的。在一些实施例中，经铣削且经冻干的脱矿的骨纤维粘连块在约60秒内水合。在一些实施例中，经铣削且经冻干的脱矿的骨纤维粘连块在超过60秒内水合。在一些实施例中，经铣削且经冻干的脱矿的骨纤维粘连块在约1分钟、2分钟、3分钟、4分钟、5分钟、6分钟、7分钟、8分钟、9分钟或10分钟内水合。

第一室可从连接器上拆下，以分配可模制到外科手术部位的水合经铣削且经冻干的脱矿的骨纤维粘连块。当第一室被拆下时，连接到室的远端的帽42被移除并且水合经铣削且经冻干的脱矿的骨纤维粘连块从第一室中排出。

在一些实施例中，经铣削且经冻干的脱矿的骨纤维粘连块不含有粘合剂。在一些实施例中，经铣削且经冻干的脱矿的骨纤维粘连块包括具有卷曲部分的经筒铣削的纤维。在一些实施例中，经铣削且经冻干的脱矿的骨纤维粘连块包括自体移植骨或同种异体移植骨。在一些实施例中，骨纤维的直径为约100μm到约2mm。

在各个实施例中，骨纤维的长度为约0.5mm到约50mm。在一些实施例中，骨纤维的平均长度为约0.5cm到约10cm。

在一些实施例中，纤维的纵横比为约50:1到约1000:1、约50:1到约950:1、约50:1到约750:1、约50:1到约500:1、约50:1到约250:1、约50:1到约100:1、约10:1到约50:1或约5:1到约10:1。

在各个实施例中，提供了一种用液体使骨材料水合的方法。所述方法包括将液体与骨材料在装置中混合，所述骨材料包括经铣削且经冻干的脱矿的骨纤维粘连块。所述装置包括具有近端和远端的第一室，并且在第一室内安置有骨材料。设置了第一柱塞，所述第一柱塞具有可滑动地安置在第一室的近端内的至少一部分。所述装置包括具有近端和远端的第二室。在第二室内安置有液体。液体被配置成使经铣削且经冻干的脱矿的骨纤维粘连块水合。设置了第二柱塞，所述第二柱塞具有可滑动地安置在第二室的近端内的至少一部分。所述装置包括连接器，所述连接器将第一室的远端流体联接到第二室的远端，其中第二柱塞移动到伸出定位使液体流动以使第一室中的经铣削且经冻干的脱矿的骨纤维粘连块水合。

第一室从连接器上拆下，以分配可模制的水合经铣削且经冻干的脱矿的骨纤维粘连块。

参考图14-17，图14描绘了用于将骨材料122与液体134混合的混合装置的另一实施例。混合装置包括第一注射器112和第二注射器124。第一注射器包括骨材料，所述骨材料包括经铣削且经冻干的脱矿的骨纤维粘连块。第二注射器124包括液体134，如血液、盐水、无菌水、右旋糖或其组合或可以用于使骨材料水合以使其具有期望稠度的其它生理流体(例如，可模制腻子、糊状物、凝胶等)。注射器是通过连接器136连接的。第一注射器和第二注射器可以通过螺纹137接合连接器，合适的螺纹可以成鲁尔锁配件形式，可替代地，可以存在摩擦或扣入配合配件，使得注射器可以接合连接器并提供防止流体泄漏的密封。在一些实施例中，螺纹137在连接器的内部中的离散定位处径向延伸并且被配置成接合第一注射器和/或第二注射器的往复螺纹以提供气密密封。

在图14中，为了使骨材料水合，使第二柱塞117在第二注射器124的第二室126中纵向滑动使液体134进入连接器136的通道139，这使第二室126中的液体和任何气体进入第一注射器112的第一室114穿过第一注射器的远端118以使骨材料水合。当第二柱塞尖端111移动到伸出定位并且在纵向距离上更靠近连接器时，液体和空气从第二注射器排出到连接器的通道139中并且进入第一注射器112的第一室114中以使骨材料水合。由于压力和体积从第二注射器中的液体和空气中通过连接器转移到第一注射器，第一柱塞尖端110和第一柱塞115在缩回定位中可滑动地纵向移动，在这种情况下第一柱塞尖端110随着骨材料水合从连接器移动更远的距离。应当理解，第一注射器和第二注射器、柱塞、柱塞尖端和连接器可以由金属或例如塑料等一次性材料制成。

在一些实施例中，所述装置可以是单片的和单件的。在一些实施例中，第一柱塞115和第二柱塞117可以具有手柄以允许在第二室126与第一室114之间更容易混合。柱塞可以在其相应室中纵向滑动一次或多次以允许骨材料在第一室与第二室之间混合和水合，以便于提供骨材料的期望水合。

图15描绘了图14的混合装置。第二柱塞117纵向可滑动移动使第二柱塞尖端111移动到伸出定位中，所述伸出定位在纵向距离上更靠近连接器136，这使气体(例如，空气)和液体从第二注射器124的第二室126的底部移动到室的顶部并且穿过连接器136到达第一注射器112和第一室114以用液体134使经铣削且经冻干的脱矿的骨纤维粘连块水合。对于额外体积，第一室114中的柱塞115和第一柱塞尖端110将移动到缩回定位，即在纵向距离上离连接器136和远端118更远，以帮助骨材料122(例如，经冻干的脱矿的骨纤维)水合。图15是第二注射器124的第二室126，所述第二室是空的并且基本上无空气和液体。第二柱塞处于伸出定位。液体(例如，血液、盐水、右旋糖或其它生理流体等)处于第一注射器中并且骨材料正在进行水合。

图16描绘了图14的混合装置。第二柱塞117移动到伸出定位，即在纵向距离上更靠近连接器136时，使得气体移动到第二室126中并与液体混合，并且使得流体进入连接器136并且进入到第一注射器112的第一室114中。这将使第一室中的骨材料134水合，并形成与液体122水合的可模制经铣削且经冻干的脱矿的骨纤维粘连块。在一些实施例中，在第二柱塞117纵向移动到更靠近连接器136的伸出定位中之后，第一柱塞115可以移动到缩回定位中，所述缩回定位是在纵向上离连接器更远的距离。这可以是基于压力交换的被动移动或通过使用者施加适当的力以使第一柱塞和/或第二柱塞移动的主动移动。在一些实施例中，在第二柱塞移动之后，第一柱塞可以移动到伸出定位，即在纵向距离上更靠近连接器，使得经混合的骨材料、气体和液体移出第一室穿过连接器并进入第二室，并且进一步使骨材料、液体和气体混合以进一步使骨材料水合。这些步骤可以重复一次或多次，在第一注射器和第二注射器与连接器之间转移骨材料、流体和任何空气，直到实现骨材料的期望水合为止。应当理解，第一柱塞115和/或第二柱塞117可以从其相应注射器中移除，并且可以向注射器添加材料并且可以将柱塞可滑动地***到相应室中。可替代地，可以通过使柱塞纵向远离注射器的远端滑动以将材料向上抽吸到注射器室中来为每个注射器填充期望材料(例如，第一注射器中的骨材料或第二注射器中的流体)。然后可以通过配件(例如螺纹、摩擦配件等)将注射器附接到连接器以进行混合。

图17描绘了图14的混合装置的第一注射器112。第一注射器从连接器移除。水合骨材料(骨材料122和液体134)被装在第一注射器的第一室114中，所述第一注射器被帽140封盖。附接到第一注射器112的远端113的帽140被移除，并且水合骨材料从第一注射器的第一室中排出或挤出。水合骨材料(骨材料122和液体134)变成可以注射或植入到外科手术部位中的可模制腻子或糊状物。远侧尖端113处的螺纹是往复螺纹并且被配置成接合图14的连接器136的对应螺纹137。

在一些实施例中，具有流体的第二注射器可以对接到容纳骨材料(例如，待水合的骨移植材料)的第一注射器，如图30所展示的。将来自第二注射器的流体引入到容纳骨移植材料的第一注射器中并且骨材料进行水合，如图31所展示的。移除不再有流体的第二注射器。具有骨材料和流体的第一注射器被封盖，如图32所展示的。多次移动容纳流体和骨材料的第一注射器的柱塞以对装置加压并迫使流体进入移植物以进行期望水合，如图33所展示的。然后移除帽，并且移除水合骨材料，如图34-36所展示的。

参考图18A-18C，图18A展示了可以接合第一注射器和第二注射器的连接器150的一实施例的透视图。连接器具有开口152和154，每个开口的直径与第一注射器和第二注射器的直径相同或小于所述直径。连接器提供了流体密封并充当两个注射器之间的导管。这对于混合是理想的。连接器可以是塑料或金属或其组合。图18B展示了具有螺纹156和158的可以接合第一注射器和第二注射器的连接器150的横截面视图。使用者拿起具有对应螺纹的第一注射器并通过以下接合螺纹156并且随后拿起具有对应螺纹的第二注射器并通过以下接合螺纹158：顺时针或逆时针转动注射器或连接器，直到装置被组装以提供气密密封为止。通道157充当在注射器之间混合材料的导管。图18C展示了具有通道的可以接合第一注射器的连接器的侧面透视图。通道157可以具有显示为十字以在第一注射器和第二注射器与连接器150之间产生湍流以帮助混合组分的延伸构件160。可替代地，或除了延伸构件之外，可以存在安置在通道中以改变第一注射器和第二注射器与连接器之间的流速的阀。在一些实施例中，所述阀可以是瓣阀、鸭嘴阀等，并且可以部分或完全堵塞连接器的通道。阀对连接器中的压力做出反应，并且可以沿流动和压力的方向移动。可以在连接器150的外表面的离散区域处径向阵列布置突出部161，以允许由手或机器更容易地接合连接器。

参考图19A-19C，图19A展示了可以接合第一注射器和第二注射器的连接器162的一实施例的透视图。连接器具有开口166和164，每个开口的直径与第一注射器和第二注射器的直径相同或小于所述直径。连接器提供了流体密封并充当两个注射器之间的导管。这对于混合是理想的。连接器可以是塑料或金属或其组合。图19B展示了具有螺纹170和168的可以接合第一注射器和第二注射器的连接器162的横截面视图。使用者拿起具有对应螺纹的第一注射器并接合螺纹170并且拿起具有对应螺纹的第二注射器并接合螺纹168，通过顺时针或逆时针转动注射器或连接器直到装置被组装为提供气密密封为止。通道169充当在注射器之间混合材料的导管。

在一些实施例中，连接器162包括直径小于开口166和164的通道169。这种较小的直径为注射器提供了气密密封，并且还增加了在由于液体和/或骨材料进入到连接器的较小区中而将来自柱塞的力施加到注射器时的压力，这种设计有助于混合组件。螺纹170和168绕连接器的内部径向成阵列并且被配置成接合注射器的往复螺纹。可替代地，可以存在摩擦配件，例如扣入配合注射器尖端，在摩擦配件的情况下，注射器不具有螺纹但可以接合连接器并且在其中滑动以提供气密密封。应当理解，当通道、开口和注射器室对齐时，达到了材料的最优流动。

图19C展示了具有通道的可以接合第一注射器的连接器的侧面透视图。通道169可以具有相对于注射器的直径更小的直径以在第一注射器和第二注射器与连接器162之间产生更大的压力和湍流以帮助混合组分。可替代地，或除了延伸构件之外，可以存在安置在通道中以改变所述第一注射器和所述第二注射器与连接器之间的流速的阀。可以在连接器162的外表面的离散区域处径向阵列布置突出部166，以允许通过手或机器更容易地接合连接器。

参考图20A-20C，图20A展示了可以接合第一注射器和第二注射器的连接器171的一实施例的透视图。连接器具有开口170和172，每个开口的直径与第一注射器和第二注射器的直径相同或小于所述直径。在一些实施例中，连接器171包括允许在第一注射器和第二注射器与连接器中的通道之间流动的双向阀174。连接器提供了流体密封并充当两个注射器之间的导管。这对于混合是理想的。连接器可以是塑料或金属或其组合。在一些实施例中，存在用于当可移除地附接到连接器171时在第一注射器与第二注射器之间提供进一步密封的配件176。图20B展示了具有螺纹180和178的可以接合第一注射器和第二注射器的连接器171的横截面视图。使用者拿起具有对应螺纹的第一注射器并接合螺纹180并且随后拿起具有对应螺纹的第二注射器并接合螺纹178，通过顺时针或逆时针转动注射器或连接器直到装置被组装为提供气密密封为止。通道184充当在注射器之间混合材料的导管。图20C展示了具有通道184和配件176的可以接合第一注射器的连接器171的侧面透视图。通道184可以具有相对于注射器的直径更小的直径以在第一注射器和第二注射器与连接器171之间产生更大的压力和湍流以帮助混合组分。可替代地，或除了延伸构件之外，可以存在安置在通道中以改变第一注射器和第二注射器与连接器之间的流速的阀174。可以在连接器171的外表面的离散区域处径向阵列布置突出部186，以允许由手或机器更容易地接合连接器。

在一些实施例中，所述装置包括安置在第一注射器、第二注射器和/或连接器上用于在视觉上指示注射器与连接器的对齐并确保室和通道适当对齐以用于混合骨材料并防止液体和骨材料从装置中泄漏的一个或多个索引标记。

在一些实施例中，一旦从连接器移除了容纳经混合的骨材料和液体的注射器，就可以将针连接到注射器并且可以分配经混合的骨材料。

在一些实施例中，提供了一种用于将骨材料与液体混合的装置。所述装置包括具有近端和远端的室。在一些实施例中，所述室包括注射器。在一些实施例中，骨材料安置在室内，所述骨材料包括多个成形骨颗粒，所述多个成形骨颗粒中的每个成形骨颗粒具有基本上一致的大小、形状和孔隙度。大颗粒具有一致的大小，或者大颗粒具有基本上相同或相似的大小。在一些实施例中，所述装置包括柱塞，所述柱塞具有可滑动地安置在室的近端内的至少一部分并且被配置成当柱塞处于伸出定位时分配与来自室的远端的液体混合的骨材料。在一些实施例中，当柱塞的远端靠近室的远端时，柱塞具有伸出定位。在一些实施例中，当柱塞的远端更远离室的远端时，柱塞具有缩回定位。

在一些实施例中，所述装置包括围绕室的远端安置的帽。图26示出了，在一些实施例中，所述装置包括附接到室的远端的递送管216。在一些实施例中，所述装置包括安置在室中的柱塞内的近侧柱塞218。在一些实施例中，近侧柱塞允许第一室中有额外体积，所述额外体积在近侧柱塞处于远离柱塞的远端的缩回定位时在柱塞的内部空隙之间形成。在一些实施例中，所述额外体积允许在近侧柱塞处于伸出定位时积累额外压力。在一些实施例中，近侧柱塞允许在室附接到递送管时从室递送水合骨材料，并且当近侧柱塞的远端靠近柱塞的远端时，近侧室处于伸出定位。

在一些实施例中，提供了一种用于将骨材料与液体混合的装置。所述装置包括具有近端和远端的第一室。在一些实施例中，第一室包括第一注射器。在一些实施例中，骨材料安置在第一室内，所述骨材料包括多个成形骨颗粒，所述多个成形骨颗粒中的每个成形骨颗粒具有基本上一致的大小、形状和孔隙度。在一些实施例中，所述装置包括第一柱塞，所述第一柱塞具有可滑动地安置在第一室的近端内的至少一部分。在一些实施例中，所述装置包括具有近端和远端的第二室。在一些实施例中，第二室包括第二注射器。在一些实施例中，液体安置在第二室内，所述液体被配置成使具有基本上一致的大小、形状和孔隙度的多个成形骨颗粒中的每个成形骨颗粒水合。在一些实施例中，所述装置包括第二柱塞，所述第二柱塞具有可滑动地安置在第二室的近端内的至少一部分。在一些实施例中，所述装置包括连接器，所述连接器将第一室的远端流体联接到第二室的远端，其中第二柱塞移动到伸出定位使液体流动并使第一室中的多个成形骨颗粒中的每个成形骨颗粒水合以形成均匀水合的骨材料。

在一些实施例中，所述装置包括图17的围绕室的远端安置的帽140。在一些实施例中，所述装置包括图26的附接到第一室的远端的递送管216。在一些实施例中，所述装置包括图26的安置在第一室中的第一柱塞内的近侧柱塞218。

混合方法

在一些实施例中，提供了一种制备水合骨材料的方法。所述方法包括：在室中提供骨材料，所述骨材料包括多个成形骨颗粒，所述多个成形骨颗粒中的每个成形骨颗粒具有基本上一致的大小、形状和孔隙度；以及将所述多个成形骨颗粒中的每个成形骨颗粒与液体在所述室中在压力下混合，以使所述液体使所述多个成形骨颗粒中的每个成形骨颗粒水合以形成均匀水合的骨材料。在一些实施例中，所述多个成形骨颗粒与液体在所述室中在压力下的所述混合是通过使柱塞的至少一部分在所述第一室中滑动来执行的。在一些实施例中，所述室的体积大于流体的体积和安置在室中的多个成形骨颗粒中的每个成形骨颗粒的体积。在一些实施例中，室中的体积是柱塞的远端与室的远端之间的体积。当柱塞处于缩回定位时在初始状态下体积越大，当体积随着柱塞移动到伸出定位减小时可以增加更多的压力。在一些实施例中，当柱塞的远端远离室的远端时，柱塞具有缩回定位。在一些实施例中，所述室的体积比流体的体积和安置在室中的多个成形骨颗粒中的每个成形骨颗粒的体积大两倍到三倍以提供混合空间。在一些实施例中，所述室的体积比流体的体积和安置在室中的多个成形骨颗粒中的每个成形骨颗粒的体积大约25％到约300％以提供混合空间。在一些实施例中，所述室具有近端和远端，所述近端被配置成收纳所述多个成形骨颗粒中的每个成形骨颗粒，所述远端被配置成当所述柱塞的至少所述部分可滑动地移动到伸出定位时从所述室分配所述均匀水合的骨材料。在一些实施例中，将多个成形骨颗粒冻干成基本上一致的大小、形状和孔隙度。在一些实施例中，室的远端被配置成附接到用于从室分配均匀水合的骨材料的递送管。在一些实施例中，室具有空隙空间，并且所述混合包括改变室中的空隙空间和压力以使多个成形骨颗粒中的每个成形骨颗粒水合以形成均匀水合的骨材料。在一些实施例中，在液体与多个成形骨颗粒中的每个成形骨颗粒混合之后，液体与骨材料的比率为1:1、1:2或3:2。

在一些实施例中，所述液体包括穿刺液、盐水、无菌水、用于注射的血液、磷酸盐缓冲盐水、右旋糖、乳酸林格氏液(Ringer's lactated solution)或其组合。在一些实施例中，所述液体包括不可压缩的流体。在一些实施例中，所述骨材料包括脱矿的骨基质纤维、胶原、陶瓷颗粒、海藻酸盐、生物玻璃、羧甲基纤维素或其组合。在一些实施例中，通过将柱塞的至少一部分在向前和向后方向上滑动约10次到约20次来在所述室中施加压力以形成均匀水合的骨材料。在一些实施例中，第一柱塞在伸出定位中向前移动，在所述伸出定位中，柱塞的远端靠近室的远端。由于体积随着柱塞更靠近室的远端移动而减小，压力随着体积减小而增加。在一些实施例中，室是自含式经加压的室。

在一些实施例中，提供了一种制备水合骨材料的方法。所述方法包括将液体与骨材料在装置中混合，所述骨材料包括多个成形骨颗粒，所述多个成形骨颗粒中的每个成形骨颗粒具有基本上一致的大小、形状和孔隙度，所述装置包括：第一室，所述第一室具有近端和远端以及安置在所述第一室内的所述骨材料；和第一柱塞，所述第一柱塞具有可滑动地安置在所述第一室的所述近端内的至少一部分；第二室，所述第二室具有近端和远端以及安置在所述第二室内的所述液体，所述液体被配置成使具有基本上一致的大小、形状和孔隙度的所述多个成形骨颗粒中的每个成形骨颗粒水合；和第二柱塞，所述第二柱塞具有可滑动地安置在所述第二室的所述近端内的至少一部分；连接器，所述连接器将所述第一室的所述远端流体联接到所述第二室的所述远端，其中所述第二柱塞移动到伸出定位使所述液体流动并使所述第一室中的所述多个成形骨颗粒中的每个成形骨颗粒水合以形成均匀水合的骨材料。

治疗方法

可以用本公开的可植入溶液治疗的说明性骨修复部位包含，例如，由损伤、在外科手术过程期间引起的缺损、感染、恶性肿瘤或发育畸形引起的那些。复合骨移植组合物可以用于各种整形外科、牙周、神经外科手术以及口腔和颌面外科手术程序，包含但不限于简单和复合骨折以及不连的修复；外部和内部固定；关节重构，如关节融合；一般关节成形术；臀部杯形关节成形术；股骨和肱骨头置换术；股骨头表面置换和全关节置换；脊柱修复，包含脊柱融合和内部固定；肿瘤外科手术，例如，锉削不足(deficit filing)；椎间盘切除术；椎板切除术；脊髓肿瘤切除；前颈椎和胸椎手术；脊柱损伤的修复；脊柱侧凸、脊柱前凸和脊柱后凸治疗；骨折颌间固定；颏成形术；颞下颌关节置换；牙槽嵴增强和重建；镶嵌骨植入物；植入物放置和修正；窦底提升；化妆增强；等等。可以用复合骨移植组合物或包括所述组合物的植入物修复或置换的具体骨包含但不限于：筛骨；额骨；鼻骨；枕骨；顶骨；颞骨；下颌骨；上颌骨；颧骨；颈椎；胸椎；腰椎；骶骨；肋骨；胸骨；锁骨；肩胛骨；肱骨；桡骨；尺骨；腕骨；掌骨；指骨；髂骨；坐骨；耻骨；股骨；胫骨；腓骨；髌骨；跟骨；跗骨和跖骨。

根据本公开的某些方面，本公开的骨移植组合物可以用作骨空隙填充物或者可以并入在如脊柱植入物、髋部植入物(例如，在植入物茎中或周围和/或髋臼杯后方)、膝关节植入物(例如，茎中或茎周围)等负荷承载植入物中、上或周围。在一些实施例中，本公开的可植入溶液可以并入在抗压强度为至少约10000N的负荷承载脊柱植入装置中、上或周围，所述装置如融合笼、PEEK植入物、销钉或潜在地具有用于容纳骨诱导性组合物的袋、室或其它腔并且用于如椎间融合等脊柱融合的其它装置。一种示例性的这种用途是与负荷承载椎间脊柱垫片结合以实现椎间融合。在这些应用中，可以将可植入组合物放置在垫片中和/或周围以促进融合。

用于制备DBM的方法是本领域众所周知的，例如美国专利第5,314,476号、第5,507,813号、第5,073,373号和第5,405,390号所述，所述美国专利各自通过引用并入本文。用于制备磷酸钙和/或羟基磷灰石的陶瓷粉末的方法在例如美国专利第4,202,055号和第4,713,076号中描述，所述美国专利各自通过引用并入本文。

在一些实施例中，所述方法包括通过在无菌条件下对片材或块材进行刮削、铣削或压制来获得纤维。纤维的形状可以优化以通过纤维网络诱导新骨形成和操控性质。

在仍另外的方面，本公开提供了一种加速可植入组织再生支架处的骨形成的方法。在仍另外的方面，本公开提供了一种使骨在有需要的患者体内再生的方法，所述方法包括向所述患者植入所述可植入组合物。

在仍另外的方面，本公开提供了一种利用可植入组合物治疗由损伤、疾病、伤口或外科手术引起的骨缺损的方法，所述可植入组合物包括从同种异体移植骨获得的脱矿的骨基质的纤维与非同种异体移植骨材料的纤维的组合，所述非同种异体移植骨材料的纤维包括嵌入在非同种异体移植骨材料的纤维内或安置在非同种异体移植骨材料的纤维上的非纤维性脱矿的骨颗粒。

套件

本申请还提供了一种用于制备用于治疗患者的可植入组合物或公开的医疗套件，所述套件包含至少一个递送***，所述至少一个递送***包括如以上描述的医疗植入装置和在无菌条件下围封所述医疗植入装置的包装。此类套件可以包含含有组合物的固体成分的经干燥材料以及用于与经干燥的材料组合以形成可延展经湿润材料的水性介质或其它生物相容性湿润液体，或者可以包含如注射器或小瓶(例如最终灭菌或无菌处理和测试以确保无菌性而不需要最终照射)等合适的容器中的所调配经湿润可延展植入物材料和/或如负荷承载植入物等另一种物品(例如，脊柱垫片)和/或如注射器等转移装置和/或治疗物质，例如BMP等骨生成物质。在一种具体形式中，此医疗套件可以包含经干燥材料，如粒子或经干燥体、冻干形式的BMP(例如，rhBMP-2)以及用于重组BMP以制备水性调配物的水性介质，所述水性调配物然后可以在制备本公开的复合骨移植组合物的过程中添加到经干燥材料中。

在其它实施例中，所述套件可以包含预填充有骨材料的注射器和/或所述骨材料可以包含在单独的容器中并且使用者可以使用空的注射器以在进行外科手术时组装经预填充的注射器。在各个实施例中，所述套件还可以包含其它无菌附件，例如递送管，如用于帮助制备骨移植物和/或递送骨材料的可变长度的插管和/或帽，如图27-38所展示的。

图27-38展示了套件的一个实施例，所述套件包含装置310，所述装置包含预填充有骨材料，例如脱矿的骨基质的第一注射器312和用于抽吸适当量的流体，例如骨髓穿刺液的第二注射器324，例如标准公鲁尔锁注射器，如图27所展示的。第一注射器312被保存在箔袋400中并且可以通过打开袋400抽出，如图28所展示的。第一注射器312包括容纳骨材料的第一室314、柱塞320和可以用帽塞342封盖的水合适配器344。在一些方面，第一注射器312中的骨材料的体积可以为约3cc、6cc或9cc。第二注射器324的对应水合体积可以为约3.5cc、6.5cc或9.5cc。在图29中，帽塞342从水合适配器344移除，然而，水合适配器仍然紧紧地固定到第一注射器312。在图30中，第一注射器312和其水合适配器344与第二注射器324被垂直朝向，使得来自第二注射器324的流体可以直接向下流动到骨材料中以使其水合。在一些方面，可能的是一些流体可以在与第一注射器312的水合适配器接口处排出。图31展示了第二注射器324和第一注射器312的水合适配器336分离时的步骤。如图32所展示的，从套件中移除了螺纹帽塞343。然后将螺纹帽塞343收紧到第一注射器312的锥形端帽440上。一旦对第一注射器312封盖，就泵送柱塞320例如约30次以确保来自第二注射器324的流体已使骨材料水合，如图33所展示的。在下一步骤中，如图34所展示的，螺纹帽塞343被移除，而锥形端帽440仍然紧密地连接到第一注射器312。在骨材料水合之后，如图33所示，第一注射器312可以附接到递送管416，例如螺纹套管，如图34所展示的。递送管416可以作为有用的组件包含在本公开中描述的套件中。在图35中，递送管416可以通过锥形端帽440固定到第一注射器312。一旦固定到第一注射器312，柱塞320可以被按压以通过递送管416在期望的外科手术部位处分配骨材料，如图36所展示的。在一些实施例中，如图37所展示的，可以使用管心针441来分配骨材料。管心针441具有近侧部分442和远侧部分444。在图37中，近侧管心针部分442旋入到注射器柱塞320的近侧部分中。基于所选递送管416的类型，可以使用匹配长度的管心针441。最后，如图38所展示的，通过递送管416按压管心针441以在外科手术部位处递送水合骨材料。在一些实施例中，使用了第一拇指接片450以将管心针推进到递送管的大约一半，然后通过推动管心针的近端的第二动作完全推进管心针。在一些实施例中，通过单次动作推进管心针，其中以一个动作推动管心针的近端以推进管心针通过递送管。可以使用任一方法来将剩余的水合骨材料递送到外科手术部位。在一些实施例中，可以在不使用递送管或管心针的情况下将水合骨材料从注射器递送到外科手术部位。

具体地，在各个实施例中，所述装置可以包括生物溶蚀性、可生物吸收的和/或可生物降解的生物聚合物，所述生物聚合物可以提供可植入组合物的常释或缓释。合适的缓释生物聚合物的实例包含但不限于聚(α-羟基酸)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PG)、聚(α-羟基酸)的聚乙二醇(PEG)缀合物、聚(原酸酯)(POE)、聚阿司匹林、聚磷酸原、胶原、淀粉、预胶凝淀粉、透明质酸、壳聚糖、明胶、藻酸盐、白蛋白、纤维蛋白、维生素E化合物如α生育酚乙酸酯、d-α生育酚琥珀酸酯、D,L-丙交酯或L-丙交酯、，-己内酯、葡聚糖、乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇(PVA)、PVA-g-PLGA、PEGT-PBT共聚物(polyactive)、PEO-PPO-PAA共聚物、PLGA-PEO-PLGA、PEG-PLG、PLA-PLGA、泊洛沙姆407(poloxamer 407)、PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物、SAIB(乙酸异丁酸蔗糖酯)或其组合。如普通技术人员所了解的，可以使用mPEG和/或PEG作为PLGA的增塑剂，但可以使用其它聚合物/赋形剂以实现相同的效果。在各个实施例中，可植入组合物还包括聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、D-丙交酯、D,L-丙交酯、L-丙交酯、D,L-丙交酯-共-ε-己内酯、D,L-丙交酯-共-乙交酯-共-ε-己内酯、L-丙交酯-共-ε-己内酯或其组合。

粘连块可以具有功能特性。可替代地，可以将具有功能特性的其它材料掺入到粘连块中。功能特性可以包含放射不透性、抑菌性(bacteriocidity)、释放材料来源、粘着性等。可以基本上在整个粘连块或粘连块的仅某些定位或部分处赋予此类特性。

合适的不透射线材料包含例如陶瓷、矿物质骨、陶瓷/磷酸钙/硫酸钙、金属颗粒、纤维、造影剂和碘化聚合物。聚合物材料可以用于形成粘连块并且可以通过对其进行碘化来使其成为不透射线的。也可以使用其它将可生物相容金属或金属盐掺入聚合物中以增加聚合物射线不透性的技术。合适的杀菌材料可以包含例如微量金属元素。在一些实施例中，痕量金属元素也可以促进骨生长。

如不透射线标记等功能材料可以在粘连块上的一个或多个位置处提供，或者可以在基本上整个粘连块上提供。因此，例如，在圆柱形粘连块中，可以在圆柱体粘连块的尖端处提供不透射线的标记。这样的标记可以促进粘连块的放置。不透射线的材料可以掺入到粘连块中和/或掺入到用于由粘连块递送的物质中。进一步地，不透射线的材料可以仅在粘连块上的一些位置处提供，使得这些位置的可视化提供对粘连块在体内的朝向的指示。

本公开的可植入组合物可以单独、作为骨移植材料、作为用于骨组织工程化以进行骨组织的修复、增强和置换的支架或作为生长因子的载体或基因的载体使用。

应当理解，上述内容涉及本公开的示例性实施例，并且可以在不脱离如所附权利要求书中阐述的本公开的精神和范围的情况下进行修改。

Claims (20)

1.一种制备水合骨材料的方法，所述方法包括：在室中提供骨材料，所述骨材料包括多个成形骨颗粒或大颗粒，所述多个成形骨颗粒或大颗粒中的每一个具有基本上一致的大小、形状和孔隙度；以及将所述多个成形骨颗粒或大颗粒中的每一个与液体在所述室中在压力下混合，以使所述液体使所述多个成形骨颗粒中的每个成形骨颗粒水合以形成均匀水合的骨材料。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述多个成形骨颗粒或大颗粒中的每一个与液体在所述室中在压力下的所述混合是通过使柱塞的至少一部分在所述第一室中滑动来执行的。

3.根据权利要求1所述的方法，其中(i)所述多个成形骨颗粒中的每个成形骨颗粒是具有约1mm到约15mm的基本上一致的大小的大颗粒；并且(ii)所述多个成形骨颗粒中的每个成形骨颗粒是具有半规则团块、圆柱体、立方体、球体、棱柱体或半球体的基本上一致的形状的大颗粒。

4.根据权利要求1所述的方法，其中(i)所述室的体积大于流体的体积和安置在所述室中的所述多个成形骨颗粒或大颗粒中的每一个的体积；或者(ii)所述室的体积比流体的体积和安置在所述室中的所述多个成形骨颗粒或大颗粒中的每一个的体积大约25％到约300％，以便提供混合空间。

5.根据权利要求2所述的方法，其中所述室具有近端和远端，所述近端配置成收纳所述多个成形骨颗粒或大颗粒中的每一个，所述远端被配置成当所述柱塞的至少所述部分可滑动地移动到伸出定位时从所述室分配所述均匀水合的骨材料。

6.根据权利要求1所述的方法，其中所述大颗粒包含缠结的DBM纤维，所述缠结的DBM纤维已被模制并且随后被干燥为具有基本上一致的大小、形状和孔隙度的大颗粒。

7.根据权利要求5所述的方法，其中所述室的所述远端被配置成附接到用于从所述室分配所述均匀水合的骨材料的递送管。

8.根据权利要求4所述的方法，其中(i)所述室具有空隙空间，并且所述混合包括改变所述室中的所述空隙空间和压力以使所述多个成形骨颗粒或大颗粒中的每一个水合，从而形成均匀水合的骨材料；或者(ii)在所述液体与所述多个成形骨颗粒或大颗粒中的每一个混合后，所述液体与所述骨材料的比率为1:1、1:2或3:2。

9.根据权利要求1所述的方法，其中所述液体包括骨髓穿刺液、盐水、无菌水、血液、磷酸盐缓冲盐水、右旋糖、乳酸林格氏液(Ringer's lactated solution)或其组合。

10.根据权利要求1所述的方法，其中所述骨材料包括脱矿的骨基质纤维、胶原、陶瓷颗粒、海藻酸盐、生物玻璃、羧甲基纤维素或其组合。

11.根据权利要求2所述的方法，其中通过使柱塞的至少一部分在向前和向后方向上滑动约10次到约20次来在所述室中施加压力以形成均匀水合的骨材料。

12.一种用于将骨材料与液体混合的装置，所述装置包括：室，所述室具有近端和远端以及安置在所述室内的所述骨材料，所述骨材料包括多个成形骨颗粒或大颗粒，所述多个成形骨颗粒或大颗粒中的每一个具有基本上一致的大小、形状和孔隙度；以及柱塞，所述柱塞具有可滑动地安置在所述室的所述近端内的至少一部分并且被配置成当所述柱塞处于伸出定位时从所述室的所述远端分配与所述液体混合的所述骨材料。

13.根据权利要求12所述的装置，其中所述装置包括大颗粒，所述大颗粒包含缠结的DBM纤维，所述缠结的DBM纤维已被模制并且随后被干燥为基本上一致的大小、形状和孔隙度的大颗粒。

14.根据权利要求12所述的装置，其中所述装置包括附接到所述室的所述远端的递送管。

15.根据权利要求12所述的装置，其中所述装置包括近侧柱塞，所述近侧柱塞具有安置在所述室中的所述柱塞内的至少一部分。

16.一种用于将骨材料与液体混合的装置，所述装置包括：第一室，所述第一室具有近端和远端以及安置在所述第一室内的所述骨材料，所述骨材料包括多个成形骨颗粒或大颗粒，所述多个成形骨颗粒或大颗粒中的每一个具有基本上一致的大小、形状和孔隙度；和第一柱塞，所述第一柱塞具有可滑动地安置在所述第一室的所述近端内的至少一部分；第二室，所述第二室具有近端和远端以及安置在所述第二室内的液体，所述液体被配置成使具有基本上一致的大小、形状和孔隙度的所述多个成形骨颗粒中的每个成形骨颗粒水合；和第二柱塞，所述第二柱塞具有可滑动地安置在所述第二室的所述近端内的至少一部分；连接器，所述连接器将所述第一室的所述远端流体联接到所述第二室的所述远端，其中所述第二柱塞移动到伸出定位使液体流动并使所述第一室中的所述多个成形骨颗粒或大颗粒中的每一个水合以形成均匀水合的骨材料。

17.根据权利要求16所述的装置，其中所述装置包括围绕所述第一室的所述远端安置的帽。

18.根据权利要求16所述的装置，其中所述装置包括附接到所述第一室的所述远端的递送管。

19.根据权利要求16所述的装置，其中所述装置包括近侧柱塞，所述近侧柱塞安置在所述第一室中的所述第一柱塞内。

20.根据权利要求16所述的装置，其中所述第二柱塞移动到缩回定位使气体移动到所述第二室中并与所述液体混合并且使所述第二室中产生压力，从而使所述第二柱塞移动到所述伸出定位以使所述液体进入所述连接器并进入到所述第一室中以使所述第一室中的所述骨材料水合。

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