CN114349794B - 一种双膦酸铂配合物及其合成方法及应用 - Google Patents
一种双膦酸铂配合物及其合成方法及应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种双膦酸铂配合物及其制备方法，该配合物的非离去基团由氨和双膦酸二吡啶配体构成，双膦酸二吡啶配体与铂中心形成八元环。该配合物的合成方法包括2‑氯甲基吡啶合成、[1,3‑二(2‑吡啶基)丙烷‑2,2‑二基]二(膦酸)四乙酯合成和双膦酸铂配合物合成，本发明合成收率高，实施可行性高，产物稳定。该配合物因很难与谷胱甘肽螯合，能大大减少铂类药物与谷胱甘肽结合引起的副作用，可用作克服铂类药物耐药性；配合物对骨肉瘤细胞有一定的抑制作用；配合物还可以通过静态猝灭方式与人血清白蛋白相互作用。本研究为解决双膦酸铂耐药提供了一种新的策略，取得了很好的技术进步。
Description
技术领域
本发明属于化学生物学领域，具体涉及一种双膦酸铂配合物的合成及其生物学应用。
背景技术
顺铂，又名顺式-二氯二氨合铂，是一种临床上使用的铂类抗癌药物。顺铂等铂类抗癌药物可有效改善骨肉瘤预后，使骨肉瘤患者5年生存率提高至60％-80％。顺铂的主要作用机制是通过损伤DNA抑制快速***细胞的增殖,但顺铂的获得性耐药性和严重的毒副作用极大地限制了铂类药物的广泛使用。
谷胱甘肽(GSH)是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸结合而成的可溶性三肽，是细胞内一种含量丰富的非蛋白三肽，具有抗氧化作用和整合解毒作用，其胞内浓度在0.5～10mM之间。GSH作为亲核试剂，可与铂(II)螯合形成Pt(GS)2螯合物，减少二价铂所产生的DNA损伤，造成铂类药物疗效降低。因此，GSH和Pt(II)配合物之间的相互作用被认为在铂类药物失活、产生耐药性和毒副作用相关的机制中发挥着关键作用。
双膦酸盐(BPs)长期以来被用于治疗骨质疏松、骨转移和多发性骨髓瘤等骨类疾病，是铂配合物设计中最常用的骨靶向分子。研究发现Pt-BP配合物能选择性抑制骨肉瘤(OS)细胞系U2OS，表现出较低急性毒性，并且其中一些配合物被发现是双重靶向配合物。
亲脂性是指物质溶解在脂肪、油、脂质或非极性溶剂的能力。亲脂性参数(log P)是影响物质跨膜运输的关键因素，通过物质的亲脂性参数可以初步判断该物质的跨膜能力。
DNA是铂类抗肿瘤药物的主要靶点。为更深入地了解DBPP的抗肿瘤活性，本专利研究了DBPP对小牛胸腺DNA(CT-DNA)的构象的影响和对超螺旋pUC19 DNA的解旋能力。
人血清白蛋白(HSA)由于其显著的结合特性和在血浆中的丰度，在药物运输中起着至关重要的作用。
发明内容
本发明的目的在于，克服现有技术中存在的缺陷，提供一种双膦酸二吡啶铂配合物及其合成方法及其生物学应用。
为实现上述目的，本发明的技术方案是设计一种双膦酸二吡啶铂配合物，简称DBPP。双膦酸二吡啶铂配合物的非离去基团由氨和双膦酸二吡啶配体构成，双膦酸二吡啶配体与铂中心形成八元环；其结构式如下：
所述双膦酸铂配合物在CDCl3中的1H NMR见附图1。
此外，DBPP在CDCl3中的31P NMR见附图2，该图显示在22.88ppm和20.55ppm出现两个信号峰，表明DBPP中的两个P原子是磁不等性的。
DBPP在CDCl3中的13C NMR见附图3，该图在九个位置显示C信号峰，与DBPP中的碳原子种类数一致。
DBPP的195Pt核磁共振谱见附图4，该图数据显示DBPP的195Pt NMR在-2287.651ppm呈现单峰。
DBPP的电喷雾质谱(ESI-MS)见附图5，该图显示DBPP在m/z 698.33处有一个峰值，这与附图5中的计算值(m/z 699.19)一致。
为了便于上述双膦酸铂配合物的合成和应用，现提出一种双膦酸铂配合物的合成方法，包括如下步骤：
S1：合成2-氯甲基吡啶，将一定量的2-氯甲基吡啶盐酸盐溶于一定量的蒸馏水，在一定量的蒸馏水中加入定量氢氧化钠制成碱性溶液。将上述两液混合后萃取，干燥后得到的滤渣经提纯得到2-氯甲基吡啶，备用；
S2：合成[1,3-二(2-吡啶基)丙烷-2,2-二基]二(膦酸)四乙酯，在氮气保护下，将一定比例的2-[2-吡啶基乙基乙基]双(膦酸)四乙酯与无水DMSO加入一定比例的NaH与DMSO的混合物中。搅拌反应混合物，滴加2-氯甲基吡啶，反应完成后淬灭。萃取上述混合物，将萃取物合并并浓缩。溶解混合物并洗涤，干燥后浓缩分离黄色产物得到[1,3-二(2-吡啶基)丙烷-2,2-二基]二(膦酸)四乙酯。
S3：合成双膦酸铂配合物，将顺铂和AgNO3放入无水DMF中避光搅拌，过滤去除沉淀，并在滤液中加入[1,3-二(2-吡啶基)丙烷-2,2-二基]二(膦酸)四乙酯。再搅拌后，补加硝酸银，继续反应后，除去沉淀，向反应混合物中加入CH2Cl2并继续搅拌，过滤去除白色沉淀，浓缩去除溶剂。将产物溶解在CHCl3中并加入***，产生的黄色沉淀即为双膦酸铂配合物DBPP。
作为优选的方案，所述步骤S1中，将2-氯甲基吡啶盐酸盐(5.292g,32mmol)溶于蒸馏水(7mL)，在蒸馏水(14mL)中加入氢氧化钠(1.344g,32mmol)制成碱性溶液。氯仿萃取，有机层用无水硫酸镁干燥后真空去除溶剂。滤渣经减压蒸馏提纯得到淡红色2-氯甲基吡啶。
作为优选的方案，所述步骤S2中，具体操作为：如权利要求2所述的[1,3-二(2-吡啶基)丙烷-2,2-二基]二(膦酸)四乙酯的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中，具体操作为：273K的氮气保护条件下，将加有2-[2-吡啶基乙基乙基]双(膦酸)四乙酯(9.31g,24.56mmol)的20mL干DMSO加入60％NaH(1.08g,29.47mmol)到20mL DMSO混合物中。在273K下搅拌反应混合物30min，然后在室温下搅拌2h，将2-氯甲基吡啶(2.82g,20mmol)滴加到搅拌反应混合物中。反应液室温下再搅拌96h，然后加入饱和氯化铵水溶液进行淬灭。用二氯甲烷对反应粗产物进行萃取，合并有机层，减压浓缩去除部分溶剂。粗产物加入甲苯，用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后旋蒸除去溶剂。以异丙醇/二氯甲烷混合液柱层析分离得到黄色产物[1,3-二(2-吡啶基)丙烷-2,2-二基]二(膦酸)四乙酯。
作为优选的方案，所述步骤S3中，具体操作为：将顺铂(75mg,0.25mmol)和硝酸银(42.5mg,0.25mmol)放入无水DMF(4.0mL)中在黑暗条件下325K搅拌24h，过滤去除产生的AgCl沉淀，并在滤液中加入[1,3-二(2-吡啶基)丙烷-2,2-二基]二(膦酸)四乙酯(94.27mg,0.2mmol)。在325K下搅拌24h后，继续向反应液中加入硝酸银(34.0mg,0.20mmol)，325K下继续搅拌24h后，离心除去AgCl沉淀，向反应混合物中加入二氯甲烷(100mL)，搅拌15min，过滤去除白色沉淀，减压除去溶剂。产生的油溶解在三氯甲烷(4mL)后，加入***(100mL)，形成的黄色沉淀即为双膦酸铂配合物DBPP。
为了便于上述双膦酸铂配合物的应用实施，现提出几种双膦酸铂配合物的应用，双膦酸铂配合物可用于制备抗肿瘤药物。所述的双膦酸铂配合物难与谷胱甘肽螯合，可以在使用铂类药物治疗骨肉瘤时克服与谷胱甘肽结合引起的毒副作用，缓解铂类药物耐药性。双膦酸铂配合物对骨肉瘤细胞表现出一定的抑制作用。双膦酸铂配合物的细胞抑制作用与B-DNA向A-DNA的构象转换和pUC19 DNA的解旋有关。该配合物还可以通过静态猝灭方式与人血清白蛋白相互作用。
本发明相比现有技术的优点有：
本发明提出一种结构新颖的八元环双膦酸铂配合物，配合物采用二吡啶双膦酸酯为配体。配合物的合成收率高，产物稳定，难与谷胱甘肽螯合，能够大大减少谷胱甘肽引起的副作用，可用作缓解铂类药物耐药性。配合物对骨肉瘤细胞有一定的抑制作用。配合物还可以通过静态猝灭方式与人血清白蛋白相互作用。本发明为缓解双膦酸铂配合物耐药性提供了一种新的思路，具有重要的应用价值。
附图说明
图1是实施例1中DBPP利用Bruker DRX-500测试所得1H-NMR(500MHz,CDCl3)图，数据表明DBPP含有氨基、二吡啶双膦酸酯。
图2是实施例1中DBPP利用Bruker DRX-500测试所得31P-NMR(202MHz,CDCl3)图，数据表明DBPP含有两个磁不等性P原子。
图3是实施例1中DBPP利用Bruker DRX-500测试所得13C-NMR(125MHz,CDCl3)图，数据表明DBPP含有九种不同碳原子。
图4是实施例1中DBPP利用Bruker DRX-500测试所得195Pt-NMR(107MHz,CDCl3)图，数据表明DBPP中Pt在-2287.651ppm出峰。
图5是实施例1中DBPP在甲醇溶液中利用LCQ fleet ESI-MS光谱仪(ThermoScientific)并使用ISOPRO 3.0程序模拟配合物的同位素分布模式获得的电喷雾电离质谱(ESI-MS)图。
图6是实施例2中在310K下GSH(2.64×10-2M)存在下DBPP(1.12×10-2M)利用Bruker DRX-500在不同时间间隔获得的核磁共振谱；(a)为31P-NMR图，(b)为1H-NMR图。
图7是实施例3中磷酸缓冲液和1-辛醇中不同浓度的DBPP利用Shimadzu UV 3600(UV-vis-near-IR)测试所得紫外吸收光谱图：(a)振摇前，(b)振摇后。插图是DBPP在267nm处最大吸光度图。
图8是实施例4中培养24、48、72小时后，利用ELAN9000 ICP-MS测试所得U2OS对DBPP的摄取图。
图9是实施例5中用DBPP孵化24小时后，利用Thermo Scientific VarioskanFlash测定光密度(OD)得到U2OS细胞增殖变化图。
图10是实施例5中用DBPP处理细胞24、48和72小时后，利用Thermo ScientificVarioskan Flash测定光密度(OD)所得细胞增殖变化图。
图11是实施例6中(a)CT-DNA(0.1mM)在缓冲液(5.0mM Tris-HCl，50mM NaCl，pH7.4)中310K下孵化24h后，不同[DBPP]/[DNA]摩尔比的DBPP存在下，利用Jasco J-810光谱仪测试所得CD光谱图；(b)pUC19质粒DNA在310K下与DBPP共沉淀24小时利用Bio-Rad gelDoc XR成像***获得琼脂糖凝胶电泳图像，并使用Quantity One软件进行定量分析。条带1为DNA对照，条带2-7的ri分别为0.30，0.60，0.90，1.20，1.50，1.60。
图12是实施例7中利用Shimadzu UV 3600(UV-vis-near-IR)获得的不同浓度DBPP(0.0，3.0，6.0，12.0，18.0，24.0，30.0，48.0μM)存在下HSA(3.0μM)的电子吸收光谱图。箭头显示了DBPP浓度增加时吸光度的变化方向。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
实施例1
双膦酸铂配合物的合成方法，包括如下步骤：
S1：合成2-氯甲基吡啶：
将2-氯甲基吡啶盐酸盐(5.292g,32mmol)溶于蒸馏水(7mL)，在蒸馏水(14mL)中加入氢氧化钠(1.344g,32mmol)制成碱性溶液，将上述两种溶液混合后，采用氯仿进行萃取，萃取的氯仿层用无水硫酸镁干燥后真空去除溶剂。滤渣经减压蒸馏提纯得到淡红色2-氯甲基吡啶。
S2：合成[1,3-二(2-吡啶基)丙烷-2,2-二基]二(膦酸)四乙酯：
273K的氮气保护条件下，将加有2-[2-吡啶基乙基乙基]双(膦酸)四乙酯(9.31g,24.56mmol)的20mL无水DMSO加入到60％NaH(1.08g,29.47mmol)的20mL DMSO混合物中。在273K下搅拌反应混合物30min，然后在室温下搅拌2h，将2-氯甲基吡啶(2.82g,20mmol)滴加到搅拌反应混合物中。反应液室温下再搅拌96h，然后加入饱和氯化铵水溶液进行淬灭。用二氯甲烷对反应粗产物进行萃取，合并有机层，减压浓缩去除部分溶剂。将粗产物加入甲苯，分别用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后旋蒸除去溶剂。以异丙醇/二氯甲烷混合液柱层析分离得到黄色产物[1,3-二(2-吡啶基)丙烷-2,2-二基]二(膦酸)四乙酯。
S3：合成二吡啶双膦酸酯铂配合物DBPP：
将顺铂(75mg,0.25mmol)和硝酸银(42.5mg,0.25mmol)放入无水DMF(4.0mL)中在避光325K条件下搅拌24h，过滤去除产生的AgCl沉淀，并在滤液中加入[1,3-二(2-吡啶基)丙烷-2,2-二基]二(膦酸)四乙酯(94.27mg,0.20mmol)。在325K下搅拌24h后，继续向反应液中加入硝酸银(34.0mg,0.20mmol)，325K下继续搅拌24h后，离心除去AgCl沉淀，向反应混合物中加入二氯甲烷(100mL)，搅拌15min，过滤去除白色沉淀，减压除去溶剂。产生的油溶解在三氯甲烷(4mL)后，加入***(100mL)，形成的黄色沉淀即为双膦酸铂配合物(DBPP)。配合物的表征见图1-5。
实施例2
探究实施例1制备的双膦酸铂配合物DBPP与GSH的反应活性，步骤如下：
将双膦酸铂配合物DBPP(0.0056mmol)溶解在氘水和磷酸盐缓冲溶液(PBS7.87mM,pH 7.4,D2O 0.5mL)的混合液中，将上述液体放入核磁共振管。在同一核磁共振管中加入GSH(2.45mg,0.0132mmol)，将核磁管置于310K水浴中孵化,在不同时间间隔下采用31P NMR和1H NMR对管内溶液进行检测，检测结果参见附图6。
附图6a数据表明，DBPP的峰值分别位于24.88和20.09ppm，在168h的培养后，仍未观察到数据发生明显变化，这表明DBPP对谷胱甘肽具有一定的惰性；附图6b数据可以观察到类似的结果。以上结果表明DBPP很难与谷胱甘肽螯合，可以克服谷胱甘肽引起的毒副作用，取得明显的技术进步。
实施例3
探究实施例1制备的双膦酸铂配合物DBPP的亲脂性，步骤如下：
采用正辛醇摇瓶法进行亲脂性系数测定。在10mM,pH 7.4的磷酸盐缓冲液中分别加入(50,100,150,200μM)DBPP溶液，分别将2.0mL上述溶液和等体积的1-辛醇混合，置于恒温(25.0±0.1℃)空气浴轨道摇床中，以200rpm离心4h。再以2500rpm离心15min后，样品分为两相；用紫外可见分光光度计(λmax＝267nm)测定水溶液中的DBPP浓度，计算正辛醇相中的DBPP浓度和DBPP浓度的对数P值以得到DBPP的脂水分配系数，测定结果参见附图7，计算结果参见附表1。
附图7数据显示DBPP在正辛醇和水之间呈规律性分布。表1数据显示计算出的logP为1.14±0.13，表明DBPP脂溶性好。
表1
。
实施例4
探究实施例1制备的双膦酸铂配合物DBPP的细胞摄取情况，步骤如下：
将U2OS细胞(15×104)接种于6孔板，培养18h，然后分别加入(50.0μM,100.0μM)DBPP孵化24h、48h和72h。孵化结束时，除去培养液，每孔用磷酸盐缓冲盐水(PBS)冲洗三次，胰酶消化，计数活细胞，用0.5mL浓硝酸≈90℃加热2h。ICP-MS确定每孔细胞摄取铂的总含量，分析结果参见附图8，铂含量数据参见表2。
附图8和表2数据表明，(50.0和100.0μM)DBPP处理U2OS细胞24h后，细胞内铂浓度分别为0.58±0.46和1.38±0.54μg/106细胞。DBPP(50.0和100.0μM)处理48和72h后，细胞内铂浓度分别上升至0.78±0.92和3.70±0.51,1.34±0.86和4.97±0.33μg/106细胞。
表2
。
实施例5
探究实施例1制备的双膦酸铂配合物的抗肿瘤活性，包括如下步骤：
96孔板中用不同的培养基中培养U2OS、MG-63、MCF-7和HeLa细胞。U2OS在含10％胎牛血清的DMEM中培养。MG-63、MCF-7和HeLa细胞用10％胎牛血清培养在1640中。随后，在上述培养液中加入不同浓度的双膦酸铂配合物DBPP。孵化48h后，每孔加MTT(20μL,PBS中5mgmL-1)。继续孵化4h后，去除每孔中溶液，在每孔中加入DMSO(200μL)，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)板载仪在570nm处测定溶解后甲臜(formazan)的吸光度，实验结果参见附图9、附图10、表3。抑制率IC50为三次独立结果的平均值。
如图9数据显示，使用50和100μM浓度DBPP孵化24小时后的MG-63、MCF-7和HeLa细胞均无明显死亡。如图10表明，在相同条件下，DBPP对U2OS细胞表现出较强的抑制作用。表3数据显示，DBPP浓度为50和100μM时培养24h后，细胞相对存活率分别为85.76±1.65％和55.72±3.02％；随着孵化时间从24h延长到48h，细胞相对存活率分别下降为65.62±3.77％和48.15±0.88％；当培养时间延长至72h时，细胞相对存活率分别降至58.32±4.83％和30.75±1.56％。DBPP对U2OS的半抑制率约为60μM，高于CDDP，以上结果与U2OS细胞对DBPP和CDDP摄取结果一致。
表3
。
实施例6
探究实施例1制备的双膦酸铂配合物DBPP与DNA的相互作用，包括如下步骤：
W1：在Tris-HCl/NaCl缓冲液(5mM Tris-HCl，50mM NaCl，pH 7.4)中将不同浓度的DBPP与CT-DNA结合。将CT-DNA与不同比例的DBPP在310K下避光孵化24小时后，在220-320nm波长范围内记录CD光谱。扣除背景后，每个样品测定三次并取平均。实验结果参见图11。
图11a表明在不同浓度DBPP存在下CT-DNA的CD光谱图，其中245nm处的负谱带和275nm处的正谱带代表B-DNA的特征。随着[DBPP]/[DNA]比值从0提高到0.8，负谱带吸收强度降低，正谱带吸收强度增加。此外，负谱带的最大波长有红移的趋势。这种变化趋势表明从B-DNA到A-DNA的构象转变。
W2：用琼脂糖凝胶电泳检测DBPP对质粒DNA的切割情况。将pUC19质粒DNA(200ng)在310K下用不同浓度DBPP处理24h。最后将所有样品加入到含有EB(0.5μg mL-1)的1％琼脂糖凝胶中。在TAE缓冲液(50mM醋酸盐和1mM乙二胺四乙酸)中100V电泳2h。采用Bio-Rad GelDoc XR成像***成像。实验结果参见图11b。
图11b为DBPP解旋pUC19 DNA琼脂糖凝胶电泳图。与DBPP共孵化后，可观察到超螺旋DNA的阻滞，表明DBPP与pUC19 DNA结合使pUC19 DNA解旋。此外，超螺旋DNA和松弛DNA之间的分离随着摩尔比(ri)的增加而减少。完全去除超螺旋DNA的聚结点ri(c)为1.8，高于顺铂(ri(c)＝0.076)。结果表明，DBPP不能像顺铂那样有效地干扰超螺旋DNA的三级结构，与它们的细胞毒活性一致。
实施例7
探究实施例1制备的双膦酸铂配合物与HSA的相互作用，包括如下步骤：
DBPP与HSA在PBS(10mM,pH 7.4)中进行反应，反应通过紫外可见光谱(UV-Vis)进行检测。310K在PBS溶液中HSA(3.0μM)分别与不同浓度(0.0,3.0,6.0,12.0,18.0,24.0,30.0,48.0μM)DBPP避光持续反应24小时后获得吸收光谱，检测结果参见图12。
图12数据表明，加入DBPP后，HSA的吸收强度增强，出现约12nm的明显蓝移(从278到266nm)，这表明色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)和苯丙氨酸(Phe)残基的微环境发生了改变。结果表明DBPP和HSA之间存在静态猝灭。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种双膦酸铂配合物，其特征在于，配合物的非离去基团由氨和双膦酸二吡啶配体构成，双膦酸二吡啶配体与铂中心形成八元环；其结构式如下：
2.一种如权利要求1所述双膦酸铂配合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1：合成2-氯甲基吡啶：将一定量的2-氯甲基吡啶盐酸盐溶于适量蒸馏水中，加入氢氧化钠溶液，反应后用三氯甲烷对反应液萃取，萃取液干燥后得2-氯甲基吡啶，备用；
S2：合成[1,3-二(2-吡啶基)丙烷-2,2-二基]二(膦酸)四乙酯：氮气保护下，将一定比例的2-[2-吡啶基乙基乙基]双(膦酸)四乙酯与干DMSO加入到一定比例的NaH与DMSO的混合物中，搅拌反应混合物，滴加2-氯甲基吡啶，滴加完毕后继续反应若干小时后淬灭；萃取上述混合物，合并萃取液并去除溶剂，用甲苯溶解混合物并洗涤，干燥后浓缩分离黄色产物，得到[1,3-二(2-吡啶基)丙烷-2,2-二基]二(膦酸)四乙酯；
S3：合成双膦酸铂配合物，将顺铂和硝酸银放入无水DMF中避光搅拌反应，离心去除沉淀，并在滤液中加入[1,3-二(2-吡啶基)丙烷-2,2-二基]二(膦酸)四乙酯；搅拌后，向反应液中继续加入适量硝酸银，完成反应后，离心去除沉淀，向反应混合物中加入CH2Cl2并继续搅拌，离心去除白色沉淀，离心液旋蒸去除溶剂后将产物溶解在CHCl3中并加入***，得到黄色沉淀即为双膦酸二吡啶铂配合物。
3.如权利要求2所述的双膦酸铂配合物的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，将5.292g 2-氯甲基吡啶盐酸盐溶于7mL蒸馏水中，加入氢氧化钠溶液，反应后用三氯甲烷对反应液萃取，萃取液采用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得2-氯甲基吡啶，备用。
4.如权利要求2所述的双膦酸铂配合物的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中，具体操作为：在三颈烧瓶中，273K氮气保护条件下，将含有9.31g2-[2-吡啶基乙基乙基]双(膦酸)四乙酯的20mL无水DMSO溶液加入到含有1.08g NaH的20mL DMSO混合物中，反应混合物273K下搅拌30min，然后室温搅拌2h；将2.82g 2-氯甲基吡啶滴加到上述反应体系中，反应在室温下继续搅拌96h，而后加入饱和氯化铵水溶液淬灭；用二氯甲烷萃取，合并有机层，浓缩，混合物在过量甲苯中溶解，依次用蒸馏水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩；用异丙醇/二氯甲烷柱层析分离黄色产物得[1,3-二(2-吡啶基)丙烷-2,2-二基]二(膦酸)四乙酯。
5.如权利要求2所述双膦酸铂配合物的合成方法，其特征在于，所述步骤S3中，具体操作为：将75mg顺铂和42.5mg硝酸银放入4.0mL无水DMF中，在黑暗条件下325K搅拌24h，过滤去除产生的AgCl沉淀，并在滤液中加入[1,3-二(2-吡啶基)丙烷-2,2-二基]二(膦酸)四乙酯94.27mg，0.20mmol；
在325K下避光搅拌24h后，继续向反应液中加入34.0mg硝酸银，325K下继续搅拌24h后，离心除去AgCl沉淀，向反应混合物中加入100mL二氯甲烷，搅拌15min，过滤去除白色沉淀，除去溶剂；产生的油溶于4mL三氯甲烷后，加入***100mL，形成的黄色沉淀即为双膦酸铂配合物DBPP。
6.权利要求1所述的双膦酸铂配合物在制备治疗骨肉瘤的药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的双膦酸铂配合物难与谷胱甘肽螯合，可克服在使用铂类药物治疗骨肉瘤时因与谷胱甘肽结合而引起的毒副作用，降低铂类药物耐药性。
8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的双膦酸铂配合物通过静态猝灭方式与人血清白蛋白相互作用发挥治疗骨肉瘤的作用。
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| Hanna K. Maliszewska et al..Allene-derived gold and platinum complexes: synthesis and first applications in catalysis.《Dalton Trans.》.2020,第49卷4034-4038. * |
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