CN114349648A - 一种手性胺类化合物的制备方法 - Google Patents

一种手性胺类化合物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN114349648A
CN114349648A CN202111524360.8A CN202111524360A CN114349648A CN 114349648 A CN114349648 A CN 114349648A CN 202111524360 A CN202111524360 A CN 202111524360A CN 114349648 A CN114349648 A CN 114349648A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
oac
optionally substituted
chiral amine
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202111524360.8A
Other languages
English (en)
Inventor
殷勤
许磊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenzhen Institute of Advanced Technology of CAS
Shenzhen Technology University
Original Assignee
Shenzhen Institute of Advanced Technology of CAS
Shenzhen Technology University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shenzhen Institute of Advanced Technology of CAS, Shenzhen Technology University filed Critical Shenzhen Institute of Advanced Technology of CAS
Priority to CN202111524360.8A priority Critical patent/CN114349648A/zh
Publication of CN114349648A publication Critical patent/CN114349648A/zh
Priority to PCT/CN2022/118557 priority patent/WO2023109213A1/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/40—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with quaternised nitrogen atoms bound to carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/68—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D227/00—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00
    • C07D227/02—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00 with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D227/06—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00 with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D227/08—Oxygen atoms
    • C07D227/087—One doubly-bound oxygen atom in position 2, e.g. lactams

Abstract

本发明实施例公开了手性胺化合物的制备方法，是以化合物A为原料，在钌基金属催化剂、铵盐和氢气存在下，一步反应得到相应的手性胺化合物B或手性胺化合物C；钌基金属催化剂为：Ru(OAc)2(L)或[RuCl(p‑cymene)(L)]Cl，铵盐选自醋酸铵、苯甲酸铵或水杨酸铵中的至少一种。本发明实现一步反应直接高效合成光学纯的洛普替尼关键中间体I或其类似物。相较于现有技术能够大大缩短工艺流程，降低生产成本和环境污染，提高关键中间体的收率，易于产业化应用，最终助力相关活性化合物的绿色经济制备。

Description

一种手性胺类化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，尤其涉及一种一步法制备手性胺类化合物的方法。
背景技术
Repotrectinib(洛普替尼)是一种抑制ROS1(肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶)、TRK(原肌球蛋白受体激酶)和ALK(间变性淋巴瘤激酶)活性的广谱新一代TRKI(原肌球蛋白受体激酶抑制剂)，目前处于临床二期。它能够克服多种对其他TRKI产生抗性的基因突变，杀死携带ROS1或NTRK(神经营养受体酪氨酸激酶)基因融合的多种肿瘤细胞，因而有潜力治疗ROS1阳性的非小细胞肺癌，以及ROS1、NTRK和ALK阳性的实体瘤。2020年9月1日，ASCO大会上公布了Repotrectinib治疗ROS1融合非小细胞肺癌的名为TRIDENT-1的I期临床数据，提示该药对晚期ROS1融合阳性非小细胞肺癌患者具有良好的耐受性和有效性。2020年12月8日，美国食品及药物管理局授予repotrectinib治疗ROS1阳性转移性非小细胞肺癌的“突破性疗法”称号。
Figure BDA0003409509540000011
化合物S是在洛普替尼和拉罗替尼基础上发展起来的第三代TRKI，能够克服多种对其他TRKI产生抗性的基因突变，相比拉罗替尼在老鼠实验中展示出更好的抑制肿瘤生长的能力，且具有口服潜力(J.Med.Chem.2021,64,15503)。
光学纯(R)-I是制备洛普替尼和活性化合物S的关键中间体，目前报道的合成该中间体的方法如下：
(1)CN 108026109 A文献报道路线一：从商业可得的醛出发，通过三步得到手性胺I的盐酸盐。该路线使用了化学计量且昂贵的手性辅基(R)-叔丁基亚磺酰胺，且格式试剂加成一步立体化学控制不加，通过柱色谱纯化仅能以58％的收率得到所需构型的胺中间体。整体路线长，收率低，且生产成本高，产生废料多。
Figure BDA0003409509540000021
(2)WO 2019/201282 Al；PCT/CN2019/083086文献报道路线二：从商业可得的酮出发经过四步得到手性胺I，该路线使用了化学计量且昂贵的手性辅基(S)-叔丁基亚磺酰胺以及低温下缓慢滴加三乙基硼氢化锂的四氢呋喃溶液和腐蚀性的试剂三溴化硼，反应操作和后处理比较繁琐。整体路线长，收率低，且生产成本高，产生废料多。
Figure BDA0003409509540000031
综上，现有技术中报道的制备洛普替尼关键中间体手性胺I的方法存在整体路线长，收率低，且生产成本高、产生废料多等缺点。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明提供了一种新的手性胺类化合物的制备方法，从简单易得的原料出发，在手性金属催化剂下，可实现一步法制备光学纯的手性胺类化合物，从而缩短反应流程、降低生产成本并减少环境污染，最终助力相关活性化合物的绿色经济制备。
本发明的技术目的通过以下技术方案实现：
一类手性胺化合物的制备方法，是以化合物A为原料，在钌基金属催化剂、铵盐和氢气存在下，一步反应得到相应的手性胺化合物B或手性胺化合物C；
Figure BDA0003409509540000032
其中，化合物A和手性胺化合物B中的基团R选自烷基、H被任意取代的烷基、环烷基、H被任意取代的环烷基、芳基、H被任意取代的芳基、芳烷基、H被任意取代的芳烷基、杂芳基、H被任意取代的杂芳基、羧基、-CnH2nCOOH、-COOR1和-CnH2nCOOR1中的一种，其中n为1-4的整数，R1为烷基、H被任意取代的烷基、芳基或H被任意取代的芳基；
手性胺化合物C中，n为1-4的整数；
所述钌基金属催化剂为：Ru(OAc)2(L)或[RuCl(p-cymene)(L)]Cl，其中L具有通式Ⅱ，Ⅲ或IV的结构：
Figure BDA0003409509540000041
通式II中，Ar为Ph(即Segphos)，3,5-Me2C6H3(即DM-Segphos)，4-MeO-3,5-tBu2C6H2(即DTBM-Segphos)或其他芳基；通式III中，Ar为Ph(即BINAP)，4-Me-C6H4(即tolBINAP),3,5-Me2C6H3(即xylBINAP)或其他芳基；通式IV中，Ar为Ph(即C3*-TunePhos)，3,5-Me2C6H3(即C3*-DM-TunePhos)，4-MeO-3,5-tBu2C6H2(即C3*-DTBM-TunePhos)或其他芳基；或以上各化合物对应的S构型配体中的一种；
所述铵盐选自醋酸铵、苯甲酸铵或水杨酸铵中的至少一种。
本领域技术人员应当了解的是，在上述反应中，选择相应的R构型配体或S构型配体即得到相应构型的手性化合物。
进一步的，在本发明的其中一个实施方式中，所述钌基金属催化剂选自Ru(OAc)2[(R)-Segphos]、Ru(OAc)2[(R)-DM-Segphos]、Ru(OAc)2[(R)-DTBM-Segphos]、Ru(OAc)2[(R)-BINAP]、Ru(OAc)2[(R)-tolBINAP]、Ru(OAc)2[(R)-xylBINAP]、Ru(OAc)2[(R)-C3*-TunePhos]、Ru(OAc)2[(R)-C3*-DM-TunePhos]、Ru(OAc)2[(R)-C3*-DTBM-TunePhos]、[RuCl(p-cymene)((R)-Segphos)]Cl、[RuCl(p-cymene)((R)-DM-Segphos)]Cl、[RuCl(p-cymene)((R)-BINAP))]Cl和以上各化合物对应的S构型配体组成的金属催化剂中的一种。
进一步的，在本发明的其中一个实施方式中，所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为醇类。作为更具体的实施方式，选自甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇和六氟异丙醇中的至少一种，有机溶剂的使用量按每毫摩尔化合物A加入2mL～10mL溶剂计。
进一步的，在本发明的其中一个优选的实施方式中，化合物A和手性胺化合物B中的基团R选自C1-C10的烷基、H被任意取代的C1-C10的烷基、C3-C6的环烷基、H被任意取代的C3-C6的环烷基、苯基、H被卤素任意取代的苯基、芳烷基、羧基、-CnH2nCOOH、-COOR1、-CnH2nCOOR1和下式所示基团X1、X2、X3、X4、X5、X6中的一种，其中n为1-4的整数，R1为甲基、乙基或丙基；
Figure BDA0003409509540000051
进一步的，在本发明的其中一个更为优选的实施方式中，化合物A和手性胺化合物B中的基团R选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、环己基、叔丁基、亚甲基羧基、苯基、H被卤素任意取代的苯基、苯甲基、苯乙基、羧基、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-CH2COOCH3、-CH2COOCH3、-CH2COOCH2CH3、-CH2COOCH2CH2CH3和-CH2CH2COOCH2CH3中的一种。
进一步的，在本发明的其中一个优选的实施方式中，所述化合物A选自化合物A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9和A10中的一种：
Figure BDA0003409509540000061
进一步的，在本发明的其中一个实施方式中，所述化合物A与所述钌基金属催化剂的摩尔比为1:0.01-1：0.001，化合物A与铵盐的摩尔比为1:2-1:4。
进一步的，在本发明的其中一个实施方式中，反应过程中氢气压力为30-60atm，反应温度为60-100℃。
进一步的，在本发明的其中一个实施方式中，反应时间为12-48h。
进一步的，在本发明的其中一个实施方式中，反应完成后，添加淬灭溶液淬灭反应，所述淬灭溶液为饱和碳酸氢钠溶液或其他弱碱性无机盐溶液，按每毫摩尔化合物A加入10-30mL的量使用淬灭溶液。
进一步的，在本发明的其中一个实施方式中，反应后还包括以有机溶剂萃取有机相和干燥的过程。
实施本发明实施例，将具有如下有益效果：
本发明以易取得的化合物A为底物，以钌基金属催化剂和铵盐参与的还原胺化可以实现一步反应直接高效合成光学纯的化合物B或C，其中化合物B即为洛普替尼关键中间体I或其类似物。钌基金属催化剂制备简便，所使用的手性配体和金属前体也比较廉价易得，该反应使用的催化剂用量可以降低至0.1％，反应规模也易于放大。相较于现有技术中合成中间体I的方法，避免了使用昂贵、化学计量的光学纯叔丁基亚磺酰胺，能够大大缩短工艺流程，降低保护基操作带来的生产成本和环境污染，提高关键中间体的收率，易于产业化应用，最终助力相关活性化合物的绿色经济制备。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步说明，以对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例中所用的试剂均为常规市售试剂，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。
以下实施例1-19中，反应产物经乙酰化保护后用高效液相色谱测对映异构体过量值ee，拆分条件：Daicel Chiralpak OD-3,Hexane:i-PrOH＝95:5,v＝1.0mL/min,T＝25℃,UV 210nm,t1＝12.183min,t2＝18.044min。
实施例1
在手套箱氩气氛围下，向2mL的反应瓶中加入钌基金属催化剂Ru(OAc)2[(R)-Segphos](0.001mmol)、化合物A1(0.1mmol)，醋酸铵(0.2mmol)和甲醇(0.5mL)，将反应瓶放入高压氢化反应釜中，充入至40个大气压的氢气。将反应釜置于80℃的油浴中搅拌反应24h，得到化合物B1。反应结束后在通风橱内小心释放釜内的氢气，加入2mL的饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用3mL的二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压旋干溶剂，得粗产品。
将粗产品再次溶解在5mL二氯甲烷中，然后用1M盐酸溶液进行洗涤，再分离出水相。紧接着往水相中加入饱和碳酸氢钠溶液，直到没有气体产生为止。随后分离出水相，并用二氯甲烷进行萃取，再收集有机相，并用无水硫酸钠干燥、过滤，最后将溶剂旋干，得到纯产物B1。产物收率和对映异构体过量值结果见表1。
化合物B1核磁：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.83(td,J＝8.5,3.0Hz,1H),6.75(dd,J＝8.8,4.9Hz,1H),6.68(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),4.26(q,J＝6.6Hz,1H),1.47(d,J＝6.7Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ156.0(d,J＝236.1Hz),153.47,128.90(d,J＝6.5Hz),117.74(d,J＝7.7Hz),114.57(d,J＝22.5Hz),113.54(d,J＝23.3Hz),51.38,23.63.
19F NMR(400MHz,CDCl3)δ-125.955.
Figure BDA0003409509540000081
实施例2
除将0.2mmol醋酸铵更换为0.2mmol水杨酸铵外，其他操作条件和步骤同实施例1。产物收率和对映异构体过量值结果见表1。
实施例3
除将0.2mmol醋酸铵更换为0.2mmol苯甲酸铵外，其他操作条件和步骤同实施例1。产物收率和对映异构体过量值结果见表1。
实施例4
除将0.001mmol钌基金属催化剂Ru(OAc)2[(R)-Segphos]更换为0.001mmol Ru(OAc)2[(R)-DM-Segphos]外，其他操作条件和步骤同实施例1。产物收率和对映异构体过量值结果见表1。
实施例5
除将0.001mmol钌基金属催化剂Ru(OAc)2[(R)-Segphos]更换为0.001mmolRu(OAc)2[(R)-DTBM-Segphos]外，其他操作条件和步骤同实施例1。产物收率和对映异构体过量值结果见表1。
实施例6
除将0.001mmol钌基金属催化剂Ru(OAc)2[(R)-Segphos]更换为0.001mmolRu(OAc)2[(R)-BINAP]外，其他操作条件和步骤同实施例1。产物收率和对映异构体过量值结果见表1。
实施例7
除将0.001mmol钌基金属催化剂Ru(OAc)2[(R)-Segphos]更换为0.001mmolRu(OAc)2[(R)-tolBINAP]外，其他操作条件和步骤同实施例1。产物收率和对映异构体过量值结果见表1。
实施例8
除将0.001mmol钌基金属催化剂Ru(OAc)2[(R)-Segphos]更换为0.001mmolRu(OAc)2[(R)-xylBINAP]外，其他操作条件和步骤同实施例1。产物收率和对映异构体过量值结果见表1。
实施例9
除将0.001mmol钌基金属催化剂Ru(OAc)2[(R)-Segphos]更换为0.001mmolRu(OAc)2[(R)-C3*-TunePhos]外，其他操作条件和步骤同实施例1。产物收率和对映异构体过量值结果见表1。
实施例10
除将0.001mmol钌基金属催化剂Ru(OAc)2[(R)-Segphos]更换为0.001mmolRu(OAc)2[(R)-C3*-DM-TunePhos]外，其他操作条件和步骤同实施例1。产物收率和对映异构体过量值结果见表1。
实施例11
除将0.001mmol钌基金属催化剂Ru(OAc)2[(R)-Segphos]更换为0.001mmolRu(OAc)2[(R)-C3*-DTBM-TunePhos]外，其他操作条件和步骤同实施例1。产物收率和对映异构体过量值结果见表1。
实施例12
除将0.001mmol钌基金属催化剂Ru(OAc)2[(R)-Segphos]更换为0.001mmol[RuCl(p-cymene)((R)-Segphos)]Cl外，其他操作条件和步骤同实施例1。产物收率和对映异构体过量值结果见表1。
实施例13
除将0.001mmol钌基金属催化剂Ru(OAc)2[(R)-Segphos]更换为0.001mmol[RuCl(p-cymene)((R)-DM-Segphos)]Cl外，其他操作条件和步骤同实施例1。产物收率和对映异构体过量值结果见表1。
实施例14
除将0.001mmol钌基金属催化剂Ru(OAc)2[(R)-Segphos]更换为0.001mmol[RuCl(p-cymene)((R)-BINAP))]Cl外，其他操作条件和步骤同实施例1。产物收率和对映异构体过量值结果见表1。
实施例15
除将0.5mL溶剂甲醇更换为0.5mL三氟乙醇外，其他操作条件和步骤同实施例1。产物收率和对映异构体过量值结果见表1。
实施例16
除将0.5mL溶剂甲醇更换为0.5mL乙醇外，其他操作条件和步骤同实施例1。产物收率和对映异构体过量值结果见表1。
实施例17
除将0.5mL溶剂甲醇更换为0.5mL异丙醇外，其他操作条件和步骤同实施例1。产物收率和对映异构体过量值结果见表1。
实施例18
除将0.001mmol钌基金属催化剂Ru(OAc)2[(R)-Segphos]更换为0.001mmol Ru(OAc)2[(S)-Segphos]外，其他操作条件和步骤同实施例1。产物收率和对映异构体过量值结果见表1。
表1.
Figure BDA0003409509540000111
Figure BDA0003409509540000121
实施例19
在本实施例中针对底物A1进行了放大的克级规模实验：
手套箱氩气氛围下，在30mL反应瓶中加入化合物A1(7.0mmol,1078mg)，醋酸铵(2.0equiv,14.0mmol,1078mg)，Ru(OAc)2[(R)-Segphos](0.1mol％,0.007mmol,5.8mg)和甲醇(12.0mL)。将反应瓶放入高压氢化反应釜中，充入至40个大气压的氢气。将反应釜放在80℃的油浴中搅拌反应48h，得到化合物B1。反应结束后，将反应釜从油浴锅中取出，并让其冷却至室温。在通风橱内小心释放釜内的氢气，将反应液旋干，然后溶解在15mL二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠溶液进行洗涤，再用分液漏斗将有机相分离出来，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后将溶剂旋干，得到粗产品。
将粗产品再次溶解在15mL二氯甲烷中，然后用1M盐酸溶液进行洗涤，再分离出水相。紧接着往水相中加入饱和碳酸氢钠溶液，直到没有气体产生为止。随后分离出水相，并用二氯甲烷进行萃取，再收集有机相，并用无水硫酸钠干燥、过滤，最后将溶剂旋干，得到白色固体(1.02g)，核磁测定产物收率为94％，产物经乙酰化保护后用HPLC测得对映异构体过量值e.e.为97％)。
实施例20
Figure BDA0003409509540000131
在手套箱氩气氛围下，向2mL的反应瓶中加入钌基金属催化剂Ru(OAc)2[(R)-Segphos](0.001mmol)、化合物A2(0.1mmol)，醋酸铵(0.2mmol)和甲醇(0.5mL)，将反应瓶放入高压氢化反应釜中，充入至40个大气压的氢气。将反应釜置于80℃的油浴中搅拌反应24h，得到化合物B2。反应结束后在通风橱内小心释放釜内的氢气，加入2mL的饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用3mL的二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压旋干溶剂，得粗产品。将粗产品再次溶解在5mL二氯甲烷中，然后用1M盐酸溶液进行洗涤，再分离出水相。紧接着往水相中加入饱和碳酸氢钠溶液，直到没有气体产生为止。随后分离出水相，并用二氯甲烷进行萃取，再收集有机相，并用无水硫酸钠干燥、过滤，最后将溶剂旋干，得到纯产物B2，产物经乙酰化保护后用高效液相色谱测得对映异构体过量值。
B2：浅棕色固体，15.9mg，94％收率，大于99％ee。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.83(td,J＝8.5,3.0Hz,1H),6.74(dd,J＝8.8,4.9Hz,1H),6.64(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),3.95(t,J＝7.0Hz,1H),1.77(ddd,J＝20.9,13.7,6.5Hz,2H),0.92(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ156.97,154.62,153.55(d,J＝1.9Hz),127.65(d,J＝6.5Hz),117.71(d,J＝7.7Hz),116.61–112.03(m),58.00(d,J＝1.1),29.47,10.68.
19F NMR(400MHz,CDCl3)δ-126.29.
实施例21
Figure BDA0003409509540000132
在手套箱氩气氛围下，向2mL的反应瓶中加入钌基金属催化剂Ru(OAc)2[(R)-Segphos](0.001mmol)、化合物A3(0.1mmol)，醋酸铵(0.2mmol)和甲醇(0.5mL)，将反应瓶放入高压氢化反应釜中，充入至40个大气压的氢气。将反应釜置于80℃的油浴中搅拌反应24h，得到化合物B3。反应结束后在通风橱内小心释放釜内的氢气，加入2mL的饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用3mL的二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压旋干溶剂，得粗产品。将粗产品再次溶解在5mL二氯甲烷中，然后用1M盐酸溶液进行洗涤，再分离出水相。紧接着往水相中加入饱和碳酸氢钠溶液，直到没有气体产生为止。随后分离出水相，并用二氯甲烷进行萃取，再收集有机相，并用无水硫酸钠干燥、过滤，最后将溶剂旋干，得到纯产物B3，产物经乙酰化保护后用高效液相色谱测得对映异构体过量值。
B3：浅棕色固体，17.0mg，94％收率，99％ee。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.83(td,J＝8.5,3.1Hz,1H),6.74(dd,J＝8.8,4.9Hz,1H),6.64(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),4.13–3.88(m,1H),1.90–1.53(m,2H),1.54–1.14(m,3H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.00,154.65,153.54(d,J＝2.0Hz),127.98(d,J＝6.5Hz),117.75(d,J＝7.7Hz),114.45(dd,J＝22.8,12.8Hz),56.29(d,J＝1.2Hz),38.67,19.43,13.85.
19F NMR(400MHz,CDCl3)δ-126.239.
实施例22
Figure BDA0003409509540000141
在手套箱氩气氛围下，向2mL的反应瓶中加入钌基金属催化剂Ru(OAc)2[(R)-Segphos](0.001mmol)、化合物A5(0.1mmol)，醋酸铵(0.2mmol)和甲醇(0.5mL)，将反应瓶放入高压氢化反应釜中，充入至40个大气压的氢气。将反应釜置于80℃的油浴中搅拌反应24h，得到化合物B5。反应结束后在通风橱内小心释放釜内的氢气，加入2mL的饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用3mL的二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压旋干溶剂，得粗产品。将粗产品再次溶解在5mL二氯甲烷中，然后用1M盐酸溶液进行洗涤，再分离出水相。紧接着往水相中加入饱和碳酸氢钠溶液，直到没有气体产生为止。随后分离出水相，并用二氯甲烷进行萃取，再收集有机相，并用无水硫酸钠干燥、过滤，最后将溶剂旋干，得到纯产物B5，产物经乙酰化保护后用高效液相色谱测得对映异构体过量值。
B5：浅棕色固体，19.5mg，89％收率，99％ee。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45–7.28(m,5H),6.97–6.65(m,2H),6.47(dd,J＝9.2,2.6Hz,1H),5.25(s,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.08,154.73,153.83(d,J＝1.9Hz),142.59,129.12,128.10,127.18(d,J＝6.5Hz),126.90,118.01(d,J＝7.7Hz),115.05(t,J＝23.1Hz),59.69.
19F NMR(400MHz,CDCl3)δ-125.499.
以上所揭露的仅为本发明较佳实施例而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，因此依本发明权利要求所作的等同变化，仍属本发明所涵盖的范围。

Claims (10)

1.一类手性胺化合物的制备方法，其特征在于，是以化合物A为原料，在钌基金属催化剂、铵盐和氢气存在下，一步反应得到相应的手性胺化合物B或手性胺化合物C；
Figure FDA0003409509530000011
其中，化合物A和手性胺化合物B中的基团R选自烷基、H被任意取代的烷基、环烷基、H被任意取代的环烷基、芳基、H被任意取代的芳基、芳烷基、H被任意取代的芳烷基、杂芳基、H被任意取代的杂芳基、羧基、-CnH2nCOOH、-COOR1和-CnH2nCOOR1中的一种，其中n为1-4的整数，R1为烷基、H被任意取代的烷基、芳基或H被任意取代的芳基；
手性胺化合物C中，n为1-4的整数；
所述钌基金属催化剂为：Ru(OAc)2(L)或[RuCl(p-cymene)(L)]Cl，其中L具有通式Ⅱ、通式Ⅲ或通式IV的结构：
Figure FDA0003409509530000012
通式II中，Ar为Ph，3,5-Me2C6H3，4-MeO-3,5-tBu2C6H2或其他芳基；通式III中，Ar为Ph，4-Me-C6H4，3,5-Me2C6H3或其他芳基；通式IV中，Ar为Ph，3,5-Me2C6H3，4-MeO-3,5-tBu2C6H2或其他芳基；或以上各化合物对应的S构型配体中的一种；
所述铵盐选自醋酸铵、苯甲酸铵或水杨酸铵中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述钌基金属催化剂选自Ru(OAc)2[(R)-Segphos]、Ru(OAc)2[(R)-DM-Segphos]、Ru(OAc)2[(R)-DTBM-Segphos]、Ru(OAc)2[(R)-BINAP]、Ru(OAc)2[(R)-tolBINAP]、Ru(OAc)2[(R)-xylBINAP]、Ru(OAc)2[(R)-C3*-TunePhos]、Ru(OAc)2[(R)-C3*-DM-TunePhos]、Ru(OAc)2[(R)-C3*-DTBM-TunePhos]、[RuCl(p-cymene)((R)-Segphos)]Cl、[RuCl(p-cymene)((R)-DM-Segphos)]Cl、[RuCl(p-cymene)((R)-BINAP))]Cl和以上各化合物对应的S构型配体组成的金属催化剂中的一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为醇类溶剂，有机溶剂的使用量按每毫摩尔化合物A加入2mL～10mL溶剂计。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇和六氟异丙醇中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，化合物A和手性胺化合物B中的基团R选自C1-C10的烷基、H被任意取代的C1-C10的烷基、C3-C6的环烷基、H被任意取代的C3-C6的环烷基、苯基、H被卤素任意取代的苯基、芳烷基、羧基、-CnH2nCOOH、-COOR1、-CnH2nCOOR1、下式所示基团X1、X2、X3、X4、X5和X6中的一种，其中n为1-4的整数，R1为甲基、乙基或丙基；
Figure FDA0003409509530000021
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，化合物A和手性胺化合物B中的基团R选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、环己基、叔丁基、亚甲基羧基、苯基、H被卤素任意取代的苯基、苯甲基、苯乙基、羧基、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-CH2COOCH3、-CH2COOCH3、-CH2COOCH2CH3、-CH2COOCH2CH2CH3和-CH2CH2COOCH2CH3中的一种。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述化合物A选自化合物A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9和A10中的一种：
Figure FDA0003409509530000031
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物A与所述钌基金属催化剂的摩尔比为1:0.01-1：0.001，化合物A与铵盐的摩尔比为1:2-1:4。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应过程中氢气压力为30-60atm，反应温度为60-100℃。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应完成后，添加淬灭溶液淬灭反应，所述淬灭溶液为饱和碳酸氢钠溶液或其他弱碱性无机盐溶液。
CN202111524360.8A 2021-12-14 2021-12-14 一种手性胺类化合物的制备方法 Pending CN114349648A (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111524360.8A CN114349648A (zh) 2021-12-14 2021-12-14 一种手性胺类化合物的制备方法
PCT/CN2022/118557 WO2023109213A1 (zh) 2021-12-14 2022-09-13 一种手性胺类化合物的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111524360.8A CN114349648A (zh) 2021-12-14 2021-12-14 一种手性胺类化合物的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN114349648A true CN114349648A (zh) 2022-04-15

Family

ID=81099235

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111524360.8A Pending CN114349648A (zh) 2021-12-14 2021-12-14 一种手性胺类化合物的制备方法

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN114349648A (zh)
WO (1) WO2023109213A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023109213A1 (zh) * 2021-12-14 2023-06-22 深圳先进技术研究院 一种手性胺类化合物的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016055015A1 (zh) * 2014-10-11 2016-04-14 浙江华海药业股份有限公司 一种不对称还原法制备西他列汀中间体的方法
CN109851506A (zh) * 2019-01-30 2019-06-07 凯特立斯（深圳）科技有限公司 钌-双膦催化剂催化的简单酮的不对称还原胺化制备手性伯胺
CN112300047A (zh) * 2019-08-01 2021-02-02 凯特立斯（深圳）科技有限公司 一种串联还原胺化合成手性内酰胺的方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114349648A (zh) * 2021-12-14 2022-04-15 深圳先进技术研究院 一种手性胺类化合物的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016055015A1 (zh) * 2014-10-11 2016-04-14 浙江华海药业股份有限公司 一种不对称还原法制备西他列汀中间体的方法
CN109851506A (zh) * 2019-01-30 2019-06-07 凯特立斯（深圳）科技有限公司 钌-双膦催化剂催化的简单酮的不对称还原胺化制备手性伯胺
CN112300047A (zh) * 2019-08-01 2021-02-02 凯特立斯（深圳）科技有限公司 一种串联还原胺化合成手性内酰胺的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
高爽: "过渡金属催化酮直接不对称还原胺化合成伯胺及其衍生物", 硕士电子期刊工程科技I辑, pages 23 - 27 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023109213A1 (zh) * 2021-12-14 2023-06-22 深圳先进技术研究院 一种手性胺类化合物的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2023109213A1 (zh) 2023-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111051280B (zh) 制备吡咯烷化合物的方法
EP2029541B1 (en) Process for preparation of enantiomerically enriched cyclic beta-aryl or heteroaryl carboxylic acids
CN111171037A (zh) 手性螺3,2’-吡咯烷氧化吲哚骨架化合物、制备方法及用途、中间体及制备方法
JP5479572B2 (ja) プロピオン酸誘導体の調製方法
CN107417562A (zh) 催化前手性α‑酮酰胺合成手性α‑羟基酰胺的方法
TW526192B (en) Process for producing optically active alcohol
CN103319487B (zh) 西格列汀的制备方法及其中间体
CN114349648A (zh) 一种手性胺类化合物的制备方法
CN109970795B (zh) 吡啶环上4-位取代手性螺环胺基膦配体制备方法及其应用
CN106866525A (zh) 用于合成(1r,2s)‑贝达喹啉的手性诱导剂
CN104837817B (zh) 制备3‑氨基‑哌啶化合物的合成路线
WO2024045292A1 (zh) 一种采用固载镍与有机碱组合催化工业化生产氘代医药中间体的方法
CN103896826B (zh) 氮保护的(3r,4r)-3-甲氨基-4-甲基哌啶的不对称合成方法、相关中间体及原料制备方法
Faux et al. Preparation of enantiopure 1, 4-amino alcohols derived from [3] ferrocenophanes: use in the asymmetric addition of diethylzinc to benzaldehyde
CN109879800B (zh) 一种贝他斯汀药物中间体的制备工艺
CN109705014B (zh) 一种新型手性氧化胺配体及其制备方法
CN113979982A (zh) 一种手性二氢色酮-2-羧酸类化合物及其衍生物的制备方法和应用
CN105111134A (zh) 一种制备(r)-或(s)-3-氨基哌啶双盐酸盐的方法
CN108997199A (zh) 一种托法替尼中间体(3r，4r)-1-苄基-n，4-二甲基哌啶-3-胺的合成方法
CN115894441A (zh) 一种左旋烟碱的不对称合成方法
CN115108957B (zh) 一种手性2-苯基吡咯烷的合成方法
CN106928139B (zh) 一种贝达喹啉杂质的合成方法
JPH10279552A (ja) ７−（ｎ−置換アミノ）−２−フェニルヘプタン酸 エステル誘導体及び該誘導体の製造方法
CN110790708A (zh) 一种艾利西平中间体的制备方法
CN115960007A (zh) 一种利用含氮甲酰基催化剂的西格列汀中间体的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination