CN114340623B - 嘧啶并[5,4-b]吡呤化合物的制药用途 - Google Patents
嘧啶并[5,4-b]吡呤化合物的制药用途 Download PDFInfo
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Abstract
一种嘧啶并[5,4‑b]吡呤化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物在制备用于治疗包括关节炎症疾病、类风湿性关节炎或***性红斑狼疮的自身免疫疾病的药物中的用途。所述化合物对类风湿关节炎及以骨破坏和骨侵蚀为病理特征的关节炎症疾病和***性红斑狼疮有治疗作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种嘧啶并[5,4-b]吡呤化合物的制药用途,具体而言,涉及一种嘧啶并[5,4-b]吡呤化合物在制备用于治疗包括关节炎症疾病、类风湿性关节炎以及***性红斑狼疮的自身免疫疾病的药物的用途。
背景技术
在中国专利申请201910334619.9中公开了一类嘧啶并[5,4-b]吡呤化合物对于激酶BTK的抑制活性,同时公开了其对于人B淋巴瘤细胞的体内抗肿瘤活性。非专利文献(Discovery of 4,7-Diamino-5-(4-phenoxyphenyl)-6-methylene-pyrimido[5,4-b]pyrrolizines as Novel Bruton′s Tyrosine Kinase Inhibitors,Yu Xue et al.,J MedChem.2018 May 24;61(10):4608-4627)也公开了嘧啶并[5,4-b]吡呤化合物对于BTK激酶的抗肿瘤抑制活性。但是现有技术尚未公开这类化合物对于具体的自身免疫疾病的治疗效果。因此,有必要从这类化合物中选择一种可以用于具体的自身免疫疾病治疗的药物。
发明内容
本发明的技术目的是从现有的BTK抑制剂中选择一种对于自身免疫疾病具有较强药效的药物。
本发明提供了具有以下结构式的化合物S17016或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物,在制备用于治疗包括关节炎症疾病、类风湿性关节炎以及***性红斑狼疮的自身免疫疾病的药物中的用途:
在具体实施方式中,所述药学上可接受的盐包括所述化合物与无机酸或有机酸反应形成的常规的无毒盐。例如,常规的无毒盐可通过化合物与无机酸或有机酸反应制得,所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、胺基磺酸和磷酸等,以及所述有机酸包括柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、对胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸和羟乙磺酸等。
优选地,所述关节炎症疾病是以骨破坏和骨侵蚀为病理特征的关节炎症疾病。
所述药物可以为一种药物组合物,其含有治疗有效量的所述化合物S17016或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物,以及含有一种或多种可药用的载体。所述可药用的载体例如包括气味剂、香味剂等。
所述药物组合物优选含有重量比为1~99%,优选65%~99%的所述化合物S17016或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物作为活性成分,其余部分例如为可药用的载体。
本发明的化合物和药物组合物可以制备成多种剂型,如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、溶液状、悬浮液和气雾剂等,特别优选为固体片剂。此外,本发明的化合物和药物组合物可以存在于适宜的固体或液体的载体或稀释液中和适宜的用于注射或滴注的消毒器具中。
所述药物组合物的各种剂型可按照药学领域的常规制备方法制备。其制剂配方的单位剂量中包含0.05~1000mg,优选0.1mg~500mg的所述化合物S17016或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
本发明的化合物和药物组合物可对哺乳动物临床使用,包括人和动物,可以通过口、鼻、皮肤、肺、或者胃肠道等给药途径进行给药。最优选为口服。最优选日剂量为0.01~1000mg/kg体重,一次性服用,或0.01~500mg/kg体重分次服用。不管用何种服用方法,个人的最佳剂量应依据具体的治疗而定。通常情况下是从小剂量开始,逐渐增加剂量一直到找到最适合的剂量。
本发明提供了治疗包括关节炎症疾病、类风湿性关节炎以及***性红斑狼疮的自身免疫疾病的方法,其包括向需要该治疗的对象给药治疗有效量的选自所述化合物S17016、其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物中的一种或多种或者上述药物组合物。
有益效果
本发明通过实验验证,与阳性药物依鲁替尼相比,本发明的化合物S17016在包括关节炎症疾病、类风湿性关节炎以及***性红斑狼疮的自身免疫疾病的治疗中显示出显著优异的治疗活性,因此有望被开发为治疗这些疾病的潜力药物。
附图说明
图1为表明根据本发明的化合物S17016、阳性对照化合物对鸡卵清白蛋白诱导的小鼠抗原特异性血清抗体分泌抑制作用的实验结果的示意图。
图2为表明根据本发明的化合物S17016、阳性对照化合物对鸡卵清白蛋白诱导的小鼠抗原特异性免疫反应抑制作用的实验结果的示意图。
图3为表明根据本发明的化合物S17016、阳性对照化合物对牛II型胶原诱导的小鼠关节炎治疗作用的实验结果的示意图。
图4为表明根据本发明的化合物S17016、阳性对照化合物对牛II型胶原诱导的小鼠关节炎中关节炎性浸润、软骨侵蚀、滑膜增生的抑制作用的实验结果的示意图。
图5为表明根据本发明的化合物S17016、阳性对照化合物对牛II型胶原诱导的小鼠关节炎中骨质破坏保护作用的实验结果的示意图。
图6为表明根据本发明的化合物S17016、阳性对照化合物对牛II型胶原诱导的小鼠关节炎中溶骨性病变的保护作用的实验结果的示意图。
图7为表明根据本发明的化合物S17016、阳性对照化合物对牛II型胶原诱导的小鼠关节炎体内胶原特异性抗体分泌抑制作用的实验结果的示意图。
图8为表明根据本发明的化合物S17016、阳性对照化合物对RANKL/M-CSF诱导的破骨细胞分化抑制作用的实验结果的示意图。
图9为表明根据本发明的化合物S17016、阳性对照化合物对自发性***性红斑狼疮小鼠肾炎治疗作用的实验结果的示意图。
图10为表明根据本发明的化合物S17016、阳性对照化合物对自发性***性红斑狼疮小鼠皮肤损伤改善作用的实验结果的示意图。
图11为表明根据本发明的化合物S17016、阳性对照化合物对自发性***性红斑狼疮小鼠***肿大抑制作用的实验结果的示意图。
具体实施方式
为使本领域具有普通知识的人员可了解本发明的特点及效果,以下谨就说明书及申请专利范围中提及的术语及用语进行一般性的说明及定义。除非另有指明,否则文中使用的所有技术及科学上的字词,皆具有本领域技术人员对于本发明所了解的通常意义,当有冲突情形时,应以本说明书的定义为准。
以下具体实施方式本质上仅是例示性,且并不欲限制本发明及其用途。此外,本文并不受前述现有技术或发明内容或以下具体实施方式或实施例中所描述的任何理论的限制。
制备实施例
化合物S17016的合成
步骤1)化合物2的合成
在1L圆底烧瓶中加入N-{(3S)-4-{5-{4-[N-(2-吡啶基)氨基甲酰基]苯基}-4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}丁烯-3-基}氨基甲酸叔丁酯(1,32.7g,1eq),加入600mLDMF作为溶剂。在搅拌下缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺(12.8g,1.1eq),于室温下搅拌过夜。
反应完成后,加入水与乙酸乙酯萃取,合并酯层,用水反萃一次,饱和食盐水洗。无水硫酸钠干燥。干法过柱,首先用CHCl3∶MeOH=50∶1的混合物作为洗脱液,然后换CHCl3∶MeOH=30∶1的混合物作为洗脱液。得产品N-{(3S)-4-{5-{4-[N-(2-吡啶基)氨基甲酰基]苯基}-4-氨基-6-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}丁烯-3-基}氨基甲酸叔丁酯2,产率为68%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(s,1H),8.41(d,J=8.4Hz,1H),8.30(d,J=4.0Hz,1H),8.27(s,1H),8.06(d,J=8.5Hz,2H),7.83-7.75(m,1H),7.62(d,J=8.0Hz,2H),7.10(dd,J=6.9,5.3Hz,1H),5.95-5.84(m,1H),5.41-5.30(m,2H),5.24(d,J=10.3Hz,1H),5.16(s,2H),4.69(s,1H),4.53-4.43(m,1H),4.37-4.29(m,1H),1.24(s,9H).
步骤2)化合物3的合成
在250mL圆底烧瓶中加入N-{(3S)-4-{5-{4-[N-(2-吡啶基)氨基甲酰基]苯基}-4-氨基-6-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}丁烯-3-基}氨基甲酸叔丁酯(2,11.9g,1eq)和[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(1.57g,0.11eq),加入200mL四氢呋喃(THF)作为溶剂,并置换氮气,多置换几次以确保完全。在搅拌下加入4M氢氧化钠溶液(15.4mL,3eq)。于85℃下回流搅拌15h。
反应完全后,加入水与乙酸乙酯萃取,合并酯层,用饱和食盐水洗。无水硫酸钠干燥。干法过柱(洗脱液:CHCl3∶MeOH=30∶1)得产品N-{(7S)-6-亚甲基-5-{4-[N-(2-吡啶基)氨基甲酰基]苯基}-4-氨基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b]吡呤-7-基}氨基甲酸叔丁酯3,产率为85%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(s,1H),8.41(d,J=8.3Hz,1H),8.32(d,J=4.2Hz,1H),8.28(s,1H),8.06(d,J=8.3Hz,2H),7.79(t,J=7.8Hz,1H),7.68(d,J=8.1Hz,2H),7.13-7.07(m,1H),5.52(s,1H),5.35(s,1H),5.22(s,1H),5.08(s,3H),4.68(dd,J=11.4,8.2Hz,1H),3.99(s,1H),1.48(s,9H).
步骤3)化合物4的合成
在50mL圆底烧瓶中加入N-{(7S)-6-亚甲基-5-{4-[N-(2-吡啶基)氨基甲酰基]苯基}-4-氨基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b]吡呤-7-基}氨基甲酸叔丁酯(3,249mg,1eq),加入10mL DCM作为溶剂。于搅拌下逐滴加入三氟乙酸(1mL)。于室温下搅拌3h。反应完成后,直接将反应液旋干,多用二氯甲烷带几次将三氟乙酸带出,旋干后得粗产物4。
步骤4)化合物S17016的合成
在50mL圆底烧瓶中加入4-[(7S)-6-亚甲基-4,7-二氨基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b]吡呤-5-基]-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺(4,2.83g,1eq),三乙胺(1eq),搅拌五分钟后再加入2-丁炔酸(511mg,1.1eq)和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(2.31g,1.1eq),加入100mL DCM作为溶剂。冰水浴降温至0℃,逐滴加入三乙胺(1.54mL+0.77mL)。逐渐升温至室温,于室温下搅拌1.5h。反应液呈微黄色。加入水和DCM萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,干法过柱,CHCl3:MeOH=30∶1将产品洗脱,产率为73%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H),8.41(d,J=8.0Hz,1H),8.37-8.25(m,2H),8.07(d,J=8.2Hz,2H),7.80(t,J=7.1Hz,1H),7.68(d,J=8.2Hz,2H),7.15-7.07(m,1H),6.23(d,J=8.0Hz,1H),5.65(s,1H),5.55(s,1H),5.24(s,1H),5.03(s,2H),4.70(dd,J=11.4,8.2Hz,1H),4.00(dd,J=11.7,5.1Hz,1H),1.97(s,3H).
实验实施例
实验实施例1:通过小鼠淋巴细胞的非特异性毒性作用及增殖反应实验评价化合物S17016的免疫抑制活性
毒性测试:小鼠处死后,无菌取其脾脏制备单个细胞悬液,红细胞裂解液去除红细胞,调节细胞浓度。
小鼠脾脏淋巴细胞悬液8×105/孔接种于96孔板,同时加入不同浓度化合物S17016,另设相应的溶媒对照(细胞对照)及培养液本底对照(空白对照)。37℃,5%CO2培养箱中培养48小时。结束培养前4小时加入MTT溶液。至培养结束,吸弃上清,每孔加入DMSO溶解紫色结晶,于酶标仪570nM处测定OD值。
免疫抑制活性测试:
小鼠脾脏淋巴细胞悬液5×105/孔接种于96孔板,加入LPS(10μg/ml),不同浓度化合物,并设相应的无LPS刺激的阴性对照孔以及无药物阳性对照孔。37℃,5%CO2培养箱中培养48小时。培养结束前8小时,每孔加入3H-胸腺嘧啶核苷酸。继续培养至实验结束。加入闪烁液后于Beta记数仪读取掺入细胞DNA的3H-TdR量,以cpm值代表细胞增殖的情况。
结果评定:
化合物S17016对脾脏细胞的非特异性毒性作用采用待测样品OD值除以细胞对照孔OD值,标记为细胞存活率(%)。淋巴细胞的增殖反应采用阳性对照样品cpm值减去被检测样品cpm值,然后除以阳性对照样品cpm值,标记为增殖抑制率(%)。CC50和IC50值使用GraphPad Prism 6软件拟合。
结果见表1。
表1.制备的化合物S17016的脾脏淋巴细胞毒性和对B细胞的抑制活性
*选择指数SI=CC50/IC50
表2.制备的化合物S17016的体内药代动力学参数
上述结果表明,本发明的化合物S17016,对LPS诱导的B细胞增殖具有明显的抑制活性,且活性高于阳性参照化合物依鲁替尼及ACP-196,其对小鼠脾脏淋巴细胞的毒性小,选择指数高,安全性较高。另外,化合物S17016较阳性参照物依鲁替尼具有更好的体内药代动力学特征,口服生物利用度为依鲁替尼的6倍。
实验实施例2:通过鸡卵清白蛋白诱导的小鼠模型评价化合物S17016体内对抗原特异性免疫应答的抑制活性
(1)正常组、模型组、阳性参照物依鲁替尼组、阳性参照物APC-196组及化合物S17016组,主要使用实验材料及其来源如下:
1)动物
SPF级雌性C57BL/6小鼠,体重18-20g,购自中国科学院上海实验动物中心,饲养于中国科学院上海药物研究所SPF级动物房。
2)主要实验药物及试剂
鸡卵清白蛋白(Sigma公司);弗氏完全佐剂(Sigma公司);弗氏不完全佐剂(Sigma公司);依鲁替尼(上海北卡医药技术有限公司);ACP-196(成都吉安特医药科技有限公司);其余试剂均为国产分析纯试剂。
3)主要仪器
全波长酶标仪(Molecular Device)
(2)实验方法
1)抗原特异性免疫应答模型的构建
将小鼠分为2组,正常组与模型组。将鸡卵清白蛋白(OVA)与等体积的弗氏完全佐剂(CFA)充分乳化,给模型组小鼠皮下注射200μl/只;实验第17天,将OVA与等体积的弗氏不完全佐剂(IFA)充分乳化,给模型组小鼠皮下注射200μl/只加强免疫。
2)药物对抗原特异性免疫应答的影响作用
a.模型小鼠平均分成5组,模型对照组(双蒸水)及4组给药组每天给药剂量分别为:依鲁替尼组(25mg/kg),APC-196组(25mg/kg),化合物S17016高剂量组(25mg/kg),化合物S17016低剂量组(12.5mg/kg)。首次免疫当天起始,每天灌胃给药,给药周期为24天。
b.血清OVA特异性抗体的检测:实验终点,摘眼球取血,分离血清,检测各组小鼠个体血清中OVA特异性抗体IgG及各亚型的含量(图1)(注:与模型组比较*=P<0.05,**=P<0.01,***=P<0.001)。
c.脾脏指数:实验终点,取小鼠脾脏称重,按(脾重/体重)×10计算脾脏指数(图2)。(注:与模型组比较*=P<0.05,**=P<0.01,***=P<0.001)
(3)实验结果
1)如图1所示,化合物S17016可显著降低模型小鼠血清中抗原特异性抗体水平,12.5mg/kg剂量的化合物S17016给药后血清中特异性抗体的降低程度与25mg/kg剂量的阳性参照物相当,25mg/kg剂量的化合物S17016显示更优的抑制作用。
2)如图2所示,化合物S17016可显著抑制异体抗原诱导的模型小鼠脾脏增大,25mg/kg及12.5mg/kg剂量的化合物S17016的抑制作用均优于25mg/kg剂量的阳性参照物。
以上结果表明,化合物S17016对抗原特异性免疫反应具有显著抑制作用,且优于阳性参照物。
实验实施例3:通过牛II型胶原诱导的小鼠关节炎模型评价化合物S17016对类风湿性关节炎的治疗作用
(1)正常组、模型组、阳性参照物依鲁替尼组、阳性参照物APC-196组及化合物S17016组,主要使用实验材料及其来源如下:
1)动物
SPF级雄性DBA/1小鼠,体重18-20g,购自北京维通利华动物技术有限公司,饲养于中国科学院上海药物研究所SPF级动物房。
2)主要实验药物及试剂
牛II型胶原(日本东京胶原研究中心);弗氏完全佐剂(Sigma公司);弗氏不完全佐剂(Sigma公司);依鲁替尼(上海北卡医药技术有限公司);ACP-196(成都吉安特医药科技有限公司);其余试剂均为国产分析纯试剂。
3)主要仪器
全波长酶标仪(Molecular Device);小动物微计算机断层扫描仪(Micro-CT)(西门子公司);全自动封闭组织脱水机(武汉俊杰电子有限公司);石蜡包埋机(武汉俊杰电子有限公司);半自动轮转式切片机(徕卡公司);病理切片专用水浴锅(徕卡公司);正置光学显微镜(日本尼康);成像***(日本尼康)。
(2)实验方法
1)牛II型胶原诱导的小鼠关节炎(CIA)模型的构建
将小鼠分为2组,正常组与模型组。将冰醋酸溶胀的牛II型胶原(C II)与等体积的弗氏完全佐剂(CFA)充分乳化,给模型组小鼠尾根部皮下注射50μl/只;3周后,将C II与等体积的弗氏不完全佐剂(IFA)充分乳化,给模型组小鼠尾根部皮下注射50μl/只加强免疫。
2)药物对牛II型胶原诱导的小鼠关节炎的治疗作用
a.模型小鼠平均分成6组,模型对照组(双蒸水)及5组给药组每天给药剂量分别为:依鲁替尼组(25mg/kg),APC-196组(25mg/kg),化合物S17016高剂量组(25mg/kg),化合物S17016中剂量组(12.5mg/kg),化合物S17016低剂量组(6.25mg/kg)。加强免疫后10天起始,每天灌胃给药,给药周期为15天。
b.小鼠关节炎发病程度评价:自给药当天起,每天一次对小鼠四肢关节病变程度进行评分(图3)(注:化合物S17016各剂量组与模型组比较*=P<0.05,**=P<0.01,***=P<0.001;依鲁替尼组与模型组比较#=P<0.05,##=P<0.01,###=P<0.001;ACP-196组与模型组比较Δ=P<0.05,ΔΔ=P<0.01,ΔΔΔ=P<0.001)。
c.小鼠关节病理损伤及骨侵蚀程度评价:实验终点,取小鼠后肢样本,浸泡***固定后,进行组织病理学分析(图4)、微计算机断层扫描成像分析(图5)。
d.小鼠关节组织破骨细胞数量评价:实验终点,取小鼠后肢样本,浸泡***固定后,抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)染色关节处破骨细胞,进行阳性染色细胞计数(图6)(注:各治疗组与模型组比较***=P<0.001)。
e.血清C II特异性抗体的检测:实验终点,摘眼球取血,分离血清,检测各组小鼠个体血清中C II特异性抗体IgG及各亚型的含量(图7)(注:各治疗组与模型组比较*=P<0.05,**=P<0.01,***=P<0.001)。
(3)实验结果
1)如图3所示,采用化合物S17016灌胃CIA模型小鼠,能够显著缓解小鼠关节病变程度,其中25mg/kg及12.5mg/kg剂量的化合物S17016对关节综合评分的改善程度均优于25mg/kg剂量的依鲁替尼及ACP-196,而6.25mg/kg剂量的化合物S17016作用效果与25mg/kg剂量的阳性参照物相当。
2)如图4及图5所示,通过HE染色及Micro-CT断层扫描重构分析,实验结果表明化合物S17016及阳性参照物治疗对于CIA小鼠关节损伤、炎性浸润、血管翳形成、滑膜增生、软骨侵蚀等病理改变均具有显著的改善作用,其中25mg/kg剂量的化合物S17016治疗,对于关节骨侵蚀及骨质丢失性病理改变的改善作用较阳性参照物更为显著。
3)如图6所示,通过对小鼠关节组织进行抗酒石酸酸性磷酸酶染色标示破骨细胞,实验结果表明化合物S17016及阳性参照物治疗对于CIA小鼠关节溶骨性病变具有显著改善作用。25mg/kg及12.5mg/kg剂量的化合物S17016对关节破骨细胞数量的减少作用优于25mg/kg剂量的依鲁替尼及ACP-196,而6.25mg/kg剂量的化合物S17016作用效果与25mg/kg剂量的阳性参照物相当。
4)如图7所示,通过检测小鼠血清中抗牛II型胶原特异性抗体及亚型的含量,实验结果表明模型组的胶原特异性抗体含量升高,化合物S17016治疗组及阳性参照物治疗组小鼠血清中总抗体IgG的含量均显著降低,其中化合物S17016治疗对于小鼠血清中IgG2b型抗体具有抑制作用,而阳性参照物不具有该抑制作用,化合物S17016对IgG1亚型抗体的抑制作用优于阳性参照物。
以上结果表明,化合物S17016对自身抗体水平具有显著抑制作用,对于关节病理损伤具有保护作用,对类风湿性关节炎具有理想的治疗效果。化合物S17016体内对于类风湿性关节炎疾病模型的治疗活性相当于阳性参照物的4倍,可以开发为类风湿性关节炎的治疗药物。
实验实施例4:通过诱导小鼠巨噬细胞系分化破骨细胞实验评价化合物S17016对破骨前体细胞分化的抑制活性
小鼠巨噬细胞系RAW264.7细胞1500个/孔接种于96孔板,37℃,5%CO2培养箱中预孵育12小时。12小时后加入刺激剂RANKL及M-CSF(50ng/ml)及不同浓度化合物,另设相应的刺激对照)及阴性对照(不加刺激物),培养6天。培养终点进行抗酒石酸酸性磷酸酶染色,显微镜下计数阳性染色细胞数。
结果评定:
通过光学显微镜下计数各培养孔视野内含有≥3个细胞核的TRAP阳性染色细胞数量,评价化合物S17016对巨噬细胞向破骨细胞分化的抑制作用(图8)(注:各处理组组与刺激对照组细胞比较*=P<0.05,**=P<0.01,***=P<0.001)。
如图8结果表明,本发明的制备实施例3中制备的化合物S17016,对RANKL/M-CSF诱导的巨噬细胞向破骨细胞分化具有明显的抑制活性,在1000nM、100nM及10nM浓度下,化合物S17016的抑制活性均强于阳性参照物。
以上结果表明,化合物S17016对破骨细胞形成作用具有显著的抑制活性,且优于阳性参照物,可以开发为以骨破坏及骨侵蚀为病理特征的关节炎症疾病的治疗药物。
实验实施例5:通过自发性狼疮模型MRL/lpr小鼠评价化合物S17016对***性红斑狼疮的治疗作用
(1)正常组、模型组、阳性参照物依鲁替尼组、阳性参照物APC-196组及化合物S17016组,主要使用实验材料及其来源如下:
1)动物
SPF级雌性MRL/lpr小鼠,6周龄,购自上海灵畅生物科技有限公司,饲养于中国科学院上海药物研究所SPF级动物房。
2)主要实验药物及试剂
蛋白定量检测染料(Bio-Rad);依鲁替尼(上海北卡医药技术有限公司);ACP-196(成都吉安特医药科技有限公司);其余试剂均为国产分析纯试剂。
3)主要仪器
全波长酶标仪(Molecular Device)。
(2)实验方法
1)模型小鼠平均分成5组,每组10只。模型对照组(双蒸水)及4组给药组每天给药剂量分别为:依鲁替尼组(25mg/kg),化合物S17016高剂量组(25mg/kg),化合物S17016中剂量组(12.5mg/kg),化合物S17016低剂量组(6.25mg/kg)。自6周龄起始治疗,每天灌胃给药,给药周期为15周。
2)小鼠狼疮性肾炎指标评价:每周对小鼠尿液进行蛋白含量检测(图9)(注:化合物S17016各剂量组与模型组比较*=P<0.05,**=P<0.01,***=P<0.001;依鲁替尼组与模型组比较#=P<0.05,##=P<0.01,###=P<0.001)。
3)小鼠狼疮性皮损评价:自小鼠12周龄起,对体表皮肤损伤面积进行计算评分(图10)。(注:化合物S17016各剂量组与模型组比较*=P<0.05,**=P<0.01,***=P<0.001;依鲁替尼组与模型组比较#=P<0.05,##=P<0.01,###=P<0.001)。
4)小鼠***肿大程度评价:自小鼠12周龄起,对外周***体积进行评分(图11)(注:化合物S17016各剂量组与模型组比较*=P<0.05,**=P<0.01,***=P<0.001;依鲁替尼组与模型组比较#=P<0.05,##=P<0.01,###=P<0.001)。
(3)实验结果
1)如图9所示,化合物S17016各剂量组对于自发性狼疮模型MRL/lpr小鼠肾脏损伤重要指标尿蛋白水平具有显著的降低作用。随着疾病进展,模型组小鼠尿蛋白水平持续升高,药物治疗13周起,化合物S17016与阳性参照物对于小鼠尿蛋白水平均表现显著的持续抑制作用。
2)如图10所示,14周龄的MRL/lpr小鼠随疾病进展,皮肤出现明显毛发脱落及表皮损伤现象,属于***性红斑狼疮典型病理现象之一。通过对各组小鼠皮肤损伤面积测量综合评分,结果表明化合物S17016及阳性参照物治疗对于MRL/lpr小鼠皮肤损伤情况具有改善作用,25mg/kg及12.5mg/kg剂量的化合物S17016改善作用均优于25mg/kg剂量的依鲁替尼,而6.25mg/kg剂量的化合物S17016作用效果与25mg/kg剂量的阳性参照物相当。特别地,化合物S17016对于已出现皮肤损伤的小鼠个体具有恢复其皮肤正常表型的功能。
3)如图11所示,自13周龄起,MRL/lpr小鼠随疾病进展出现明显的***肿大,对各组小鼠进行外周***直径测量综合评分,结果表明化合物S17016及阳性参照物治疗对于MRL/lpr小鼠***肿大具有显著的抑制作用,25mg/kg及12.5mg/kg剂量的化合物S17016的抑制作用均优于25mg/kg剂量的依鲁替尼,而6.25mg/kg剂量的化合物S17016作用效果与25mg/kg剂量的阳性参照物相当。
以上结果表明,化合物S17016对狼疮性肾炎具有显著的改善作用,对于***性红斑狼疮典型的自身免疫性皮肤损伤具有明显优于阳性参照物的改善作用,对于自身反应性淋巴细胞异常增殖所致淋巴器官肿大具有优于阳性参照物的抑制作用,可以开发为***性红斑狼疮的治疗药物。
综上,本发明的化合物S17016在动物模型中显示了对于类风湿关节炎及以骨破坏和骨侵蚀为病理特征的关节炎症疾病和***性红斑狼疮的良好治疗作用,因此具有理想的临床应用前景。
Claims (10)
1.具有以下结构式的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗包括关节炎症疾病、类风湿性关节炎以及***性红斑狼疮的自身免疫疾病的药物中的用途:
2.根据权利要求1所述的用途,其中,所述药学上可接受的盐包括与无机酸或有机酸反应形成的盐。
3.根据权利要求2所述的用途,其中,所述无机酸为选自盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、胺基磺酸和磷酸中的一种或多种,以及所述有机酸为选自柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、对胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸和羟乙磺酸中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的用途,其中,所述关节炎症疾病是以骨破坏和骨侵蚀为病理特征的关节炎症疾病。
5.根据权利要求1所述的用途,其中,所述药物为一种药物组合物,其含有治疗有效量的所述化合物或其药学上可接受的盐,以及含有一种或多种可药用的载体。
6.根据权利要求5所述的用途,其中,所述药物组合物含有重量比为1~99%的所述化合物或其药学上可接受的盐,其余部分为可药用的载体。
7.根据权利要求6所述的用途,其中,所述药物组合物含有重量比为65%~99%的所述化合物或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1-7任一项所述的用途,其中,所述药物的剂型为片剂、胶囊、粉剂、糖浆、溶液状、悬浮液或气雾剂。
9.根据权利要求8所述的用途,其中,所述药物的剂型的单位剂量中包含0.05~1000mg的所述化合物或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求9所述的用途,其中,所述药物的剂型的单位剂量中包含0.1mg~500mg的所述化合物或其药学上可接受的盐。
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Families Citing this family (1)
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107213149A (zh) * | 2017-06-07 | 2017-09-29 | 南开大学 | 青蒿素类衍生物在制备治疗或辅助治疗自身免疫性甲状腺疾病药物中的用途 |
CN108101905A (zh) * | 2016-11-24 | 2018-06-01 | 中国科学院上海药物研究所 | 嘧啶并[5,4-b]吲嗪或嘧啶并[5,4-b]吡呤化合物、其制备方法及用途 |
Family Cites Families (2)
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---|---|---|---|---|
WO2016170027A1 (en) * | 2015-04-22 | 2016-10-27 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of th17 mediated diseases |
CN110072865B (zh) * | 2017-02-08 | 2022-02-11 | 中国医药研究开发中心有限公司 | 吡咯并芳杂环类化合物及其制备方法和医药用途 |
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CN108101905A (zh) * | 2016-11-24 | 2018-06-01 | 中国科学院上海药物研究所 | 嘧啶并[5,4-b]吲嗪或嘧啶并[5,4-b]吡呤化合物、其制备方法及用途 |
CN107213149A (zh) * | 2017-06-07 | 2017-09-29 | 南开大学 | 青蒿素类衍生物在制备治疗或辅助治疗自身免疫性甲状腺疾病药物中的用途 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
A novel tricyclic BTK inhibitor suppresses B cell responses and osteoclastic bone erosion in rheumatoid arthritis;Yu-ting Liu等;《Acta Pharmacol Sin.》;第42卷(第10期);1653-1664 * |
Yu Xue等.Discovery of 4,7-Diamino-5-(4-phenoxyphenyl)-6-methylene-pyrimido[5,4- b]pyrrolizines as Novel Bruton's Tyrosine Kinase Inhibitors.《Journal of Medicinial Chemistry》.2018,第61卷(第10期),4608-4627. * |
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