CN114315933A - 一种潜在抗新冠病毒药物莫那匹韦的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种潜在抗新冠病毒药物莫那匹韦的制备方法,包括以下工艺步骤:步骤(1)中间体ML‑B的合成:将物料ML‑A溶解于有机溶剂中,和羟胺盐反应得到中间体ML‑B;步骤(2)中间体ML‑C的合成:步骤(1)所得的中间体ML‑B与酸酐反应酯交换得到中间体ML‑C;步骤(3)莫那匹韦的合成:步骤(2)所得的中间体ML‑C脱保护反应得到莫那匹韦。本发明的制备方法操作简单、收率高。从本发明的实施例可以看出该制备方法所得的产品质量纯度相当高,无需繁琐的产品纯化操作,极大的提高了产品的生产效率。由此可见,本发明的制备方法是一种特别适合放大生产的工艺方法,能有效满足当下所需。
Description
技术领域
本发明涉及一种潜在抗新冠病毒药物莫那匹韦的制备方法。
背景技术
冠状病毒(Coronavirus,CoV)广泛存在于自然界,是一类具有囊膜、基因组 为线性单股正链的RNA病毒,冠状病毒仅感染脊椎动物,与人类和动物的多种 疾病有关,可引起人和动物呼吸道、消化道和神经***疾病。目前,已知感染 人的冠状病毒有6种,分别是人冠状病毒HCoV-229E、HCoV-OC43、 HCoV-NL63、HCoV-HKU1以及严重急性呼吸***综合征冠状病毒SARS-CoV 和中东呼吸综合症冠状病毒MERS-CoV。SARS-CoV-2是目前已知的第7种可以感染人的冠状病毒。该病毒引起新型冠状病毒肺炎,基于目前的流行病学调 查,潜伏期1-14天,多为3-7天。以发热、干咳、乏力为主要表现。少数患者 伴有鼻塞、流涕、咽痛、肌痛和腹泻等症状。重症患者多在发病一周后出现呼 吸困难和/或低氧血症,严重者可快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、 难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍及多器官功能衰竭等。值得注意的 是重型、危重型患者病程中可为中低热,甚至无明显发热。轻型患者仅表现为 低热、轻微乏力等,无肺炎表现。从目前收治的病例情况看,多数患者预后良 好,少数患者病情危重。这种病毒具有极高的感染性,严重影响到全球人民的 生活,牵动了全世界人民的目光。开发能够治疗或者预防新型冠状病毒药物迫 在眉睫。
2020年12月7日美国乔治亚州立大学的研究人员可能发现了一种能在受感 染后立即杀死病毒的药物。研究团队在动物试验中发现,新的抗病毒药物 Molnupiravir也称(莫那匹韦)能在24小时内完全阻断病毒的传播。其作用机制令 病毒的核糖核酸(RNA)产生突变,以此阻止病毒繁殖。该药物的临床速度迅 速推进,目前该药物在进行多项的III期临床试验,2020年4月27日该药物被 授权给印度5家仿制药公司以应对Covid-19。
由于该药物的临床剂量特别大,临床有200mg、400mg和800mg,一天2 片,一共吃5天。我们以400mg为例,一个患者要吃4g,截止目前还有3500W 患者,供需要原料药140吨,考虑到部分地区的患者数据远远超过官方报道的 数据,尤其是以发展中国家人口大国,如印度和巴西等。预期患者保守估计还 有3亿左右,那意味着全球的原料药用量大约在1200吨。因此,研发开发莫那 匹韦的工艺特别的重要。
原研以胞苷作为起始原料的的合成路线如下:
该路线以胞苷作为起始原料经过二醇保护得到A,A在酯化得到B,B在羟 胺化得到C,C脱保护得到莫那匹韦;或者得到的B,羟胺化和脱保护同时进行 得到莫那匹韦。
此条路线最大的问题是酯化和脱保护这2步反应收率相对较低,而且反应 时间较长,因此有必要开发一条操作简单、收率高、产品质量纯度高、适合放 大生产的路线。
发明内容
本发明的目的在于提供一种操作简单、收率高、产品质量纯度高、适合放 大生产的用于合成潜在抗新冠病毒药物莫那匹韦的制备方法。
本发明的目的通过如下技术方案实现:
所述潜在抗新冠病毒药物莫那匹韦的制备方法,它包括以下工艺步骤:
步骤(1)中间体ML-B的合成:将物料ML-A溶解于有机溶剂中,和羟胺 盐反应得到中间体ML-B,所述ML-A与中间体ML-B的结构式分别为:
步骤(2)中间体ML-C的合成:步骤(1)所得的中间体ML-B与酸酐反 应酯交换得到中间体ML-C,所述中间体ML-C的结构式为:
步骤(3)莫那匹韦的合成:步骤(2)所得的中间体ML-C脱保护反应得 到莫那匹韦,所述莫那匹韦的结构为:
本发明的具体合成路线如下:
较之现有技术而言,本发明的优点在于:本发明的制备方法操作简单、收 率高。从本发明的实施例可以看出该制备方法所得的产品质量纯度相当高,无 需繁琐的产品纯化操作,极大的提高了产品的生产效率。由此可见,本发明的 制备方法是一种特别适合放大生产的工艺方法,能有效满足当下所需。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明内容进行详细说明:
一种潜在抗新冠病毒药物莫那匹韦的制备方法,它包括以下工艺步骤:
步骤(1)中间体ML-B的合成:将物料ML-A溶解于有机溶剂中,和羟胺 盐反应得到中间体ML-B,所述ML-A与中间体ML-B的结构式分别为:
步骤(2)中间体ML-C的合成:步骤(1)所得的中间体ML-B与酸酐反 应酯交换得到中间体ML-C,所述中间体ML-C的结构式为:
步骤(3)莫那匹韦的合成:步骤(2)所得的中间体ML-C脱保护反应得 到莫那匹韦,所述莫那匹韦的结构为:
本发明的具体合成路线如下:
步骤(1)中,将物料ML-A溶解于有机溶剂中,在缩合试剂条件下与羟胺 盐发生反应得到中间体ML-B,具体操作方法如下:
在反应瓶中,加入ML-A并用有机溶剂溶解,加入缩合试剂,再加入羟胺 盐,在50-100℃(优选为75-80℃)条件下,反应8-15h(优选为10-12h);反应完成 后在反应瓶中加入水,搅拌15min,再用乙酸乙酯萃取2遍,得到的有机溶液用 水洗涤2遍,有机层浓缩得到淡黄色的固体ML-B;
其中,所述ML-A、缩合试剂、羟胺盐的摩尔比为1.0:1.0-1.5:1.0-1.5,更优 选为1.0:1.1:1.3;
所述有机溶剂为DMF、NMP、DMSO、THF、乙醇、异丙醇中的一种或几 种的混合物,优选为DMF;
所述缩合试剂为DIC、HOBt、DIEA、HOAt、BOP、PyBop中的一种,优 选为HOBt;
所述羟胺盐为盐酸羟胺或硫酸羟胺中的一种,优选为盐酸羟胺。
步骤(2)中,将步骤(1)所得的中间体ML-B在碱性和催化试剂的条件 下与异丁酸酐反应得到中间体ML-C,具体操作方法如下:
在反应瓶中,加入固体ML-B、有机溶剂、催化试剂以及碱性试剂,然后再 加入异丁酸酐,在0-30℃下(优选在20-25℃温度下)反应8-20h(优选为10-12h); 反应完成后加入冰醋酸水溶液,然后用乙酸乙酯萃取分液2遍,收集有机层并 浓缩得到固体,固体用异丙醇洗涤,过滤,干燥得到固体ML-C;
其中,所述ML-B、催化试剂、碱性试剂以及异丁酸酐的摩尔比为1:0.1-0.6: 1-3.0:1-1.5(优选为1:0.2:2.2:1.2);
所述有机溶剂为DMF、NMP、CH3CN、DMSO、THF,优选为CH3CN;
所述催化试剂为DMAP、DCC/DMAP中的一种,优选为DMAP;。
所述碱性试剂为TEA、DIPEA、DBU、吡啶、DBN中的一种,优选为DBU。
步骤(3)的具体操作方法为:
在反应瓶中,加入ML-C、有机溶剂和酸,在0-30℃(优选为20-25℃)下 反应2-10h(优选为4-5h);反应完成后,加入饱和碳酸钠水溶液,搅拌30min, 然后用乙酸乙酯萃取,得到的有机层浓缩,过滤,滤饼用冷的异丙醇洗涤,抽 滤,干燥得到类白色固体,即所述莫那匹韦;
其中,所述ML-C与酸的摩尔比为1:2.0-5.0(优选为1:3.5);
所述的酸为甲酸、硫酸、盐酸、对甲苯磺酸、磷酸、三氟乙酸、三氟甲磺 酸中的一种,更优选为甲酸;
所选有机溶剂为DMF、NMP、CH3CN、DMSO、THF、甲醇、乙醇中的一 种,优选为NMP。
下面结合具体实施例对本发明作更细致的阐述:
实施例1:
1.1中间体ML-B的合成
在2L的三口瓶中,加入ML-A(28.3g,0.10mol)、DMF(500ml)、HOBt(14.8g,0.11mol)、盐酸羟胺(8.3g,0.13mol)搅拌溶解,升温加热至75-80℃,在此温度下 搅拌10-12h。反应完成后,加入500ml的水,搅拌15min。用300ml*2乙酸乙 酸萃取2遍,得到的有机层溶液再用300ml*2水洗涤2遍,有机层干燥浓缩得 到固体即ML-B 28.1g,收率为93.8%。
核磁解析:
ML-B:1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.05(s,1H),9.61(s,1H),7.00(d,J= 8.2Hz,1H),5.80(d,J=3.1Hz,1H),5.60(d,J=8.1Hz,1H),5.04(t,J=5.1Hz,1H), 4.84(dd,J=6.4,3.1Hz,1H),4.74(dd,J=6.3,3.8Hz,1H),3.99(dd,J=8.1,4.2Hz, 1H),3.67–3.51(m,2H),1.51(s,3H),1.31(s,3H).
ESI-MS:m/z 322.38[M+Na]+.
1.2中间体ML-C的合成
在2L的三口瓶中,加入固体ML-B(29.9g,0.1mol)、无水乙腈300ml、搅拌 澄清,再加入DMAP(2.44g,0.02mol),然后再加入DBU(33.5g,0.22mol),搅拌 30min,接着控制温至20-25℃,再此温度下慢慢加入异丁酸酐(18.98g,0.12mol), 继续反应10-12h。反应完成后加入2N HAc溶液,用300ml*2乙酸乙酯萃取分 液,合并有机层,有机层浓缩得到的固体用150ml*2异丙醇洗涤2遍,过滤干 燥得到固体即ML-C 35.6g,收率为96.6%。
核磁解析:
ML-C:1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.08(s,1H),9.69(s,1H),6.91(d,J= 8.1Hz,1H),5.74(d,J=2.2Hz,1H),5.59(d,J=8.2Hz,1H),4.98(dd,J=6.5,2.2 Hz,1H),4.78(dd,J=6.3,4.1Hz,1H),4.25(dd,J=11.1,3.9Hz,1H),4.21-4.11(m,2H), 2.59(dt,J=13.9,7.0Hz,1H),1.50(s,3H),1.32(s,3H),1.12(d,J=7.0Hz,6H).
ESI-MS:m/z 392.46[M+Na]+.
1.3莫那匹韦的合成
在1L的三口瓶中,加入固体ML-C(36.9g,0.1mol)、300ml NMP、甲酸 (16.1g,0.35mol),搅拌澄清,在20-25℃反应4-5h。反应完成后,加入100ml饱 和碳酸钠溶液调节PH=4~5,然后用180ml*2乙酸乙酯萃取,得到的有机层用150ml*2的H2O洗涤,有机层浓缩,得到的固体用50ml*2冷的异丙醇洗涤,过 滤,干燥得到白色固体莫那匹韦27.8g,收率为84.6%,纯度为99.7%。
核磁解析:
1H-NMR(400MHz,D2O)δ:6.93(d,J=8.2Hz,1H),5.83(d,J=4.9Hz,1H), 5.73(d,J=8.2Hz,1H),4.35-4.28(m,3H),4.25-4.21(m,2H),2.65(dt, J=14.0,7.0Hz,1H),1.14(d,J=2.0Hz,3H),1.13(d,J=1.9Hz,3H).
ESI-MS:m/z 330.11[M+H]+.
实施例2
2.1中间体ML-B的合成
在2L的三口瓶中,加入ML-A(28.3g,0.10mol)、DMSO(500ml)、BOP(53.1g,0.12mol)、硫酸羟胺(24.6g,0.15mol)搅拌溶解,升温加热至85-90℃,在此温度 下搅拌11-13h。反应完成后,加入500ml的水,搅拌15min。用300ml*2乙酸 乙酸萃取2遍,得到的有机层溶液再用300ml*2水洗涤2遍,有机层干燥浓缩 得到固体即ML-B 26.8g,收率为89.8%。
2.2中间体ML-C的合成
在2L的三口瓶中,加入固体ML-B(29.9g,0.1mol)、无水DMF 300ml搅拌澄 清,再加入DCC(6.18g,0.03mol)、DMAP(3.66g,0.03mol),然后再加入TEA(25.3g, 0.25mol)搅拌30min,接着控制温至20-25℃,再此温度下慢慢加入异丁酸酐 (20.56g,0.13mol),继续反应8-9h。反应完成后加入2N HAc溶液,用300ml*2 乙酸乙酯萃取分液,合并有机层,有机层浓缩得到固体用150ml*2异丙醇洗涤 2遍,过滤干燥得到固体即ML-C 33.4g,收率为90.6%。
2.3莫那匹韦的合成
在1L的三口瓶中,加入固体ML-C(36.9g,0.1mol)、300ml NMP、对甲苯磺 酸(43.1g,0.25mol),搅拌澄清,在10-15℃反应4-6h。反应完成后,加入100ml 饱和碳酸钠溶液调节PH=4~5,然后用180ml*2乙酸乙酯萃取,得到的有机层用 150ml*2的H2O洗涤,有机层浓缩,得到的固体用50ml*2冷的异丙醇洗涤,过 滤,干燥得到白色固体莫那匹韦26.4g,收率为80.2%,纯度为99.5%。
实施例3
3.1中间体ML-B的合成
在2L的三口瓶中,加入ML-A(28.3g,0.10mol)、NMP(500ml)、HOBt(17.6g,0.13mol)、盐酸羟胺(10.4g,0.15mol)搅拌溶解,升温加热90-100℃,在此温度 下搅拌12-14h。反应完成后,加入500ml的水,搅拌15min。用300ml*2乙酸 乙酸萃取2遍,得到的有机层溶液再用300ml*2水洗涤2遍,有机层干燥浓缩 得到固体即ML-B 27.0g,收率为90.2%。
3.2中间体ML-C的合成
在2L的三口瓶中,加入固体ML-B(29.9g,0.1mol)、无水NMP 300ml搅拌 澄清,再加入DMAP(3.66g,0.03mol),然后再加入DIPEA(33.6g,0.26mol)搅拌 30min;接着控制温至20-25℃,再此温度下慢慢加入异丁酸酐(20.56g,0.13mol), 继续反应13-15h。反应完成后加入2N HAc溶液,用300ml*2乙酸乙酯萃取分 液,合并有机层,有机层浓缩得到固体用150ml*2异丙醇洗涤2遍,过滤干燥 得到固体即ML-C 32.7g,收率为88.5%。
3.3莫那匹韦的合成
在1L的三口瓶中,加入固体ML-C(36.9g,0.1mol)、300ml NMP、盐酸 (14.6g,0.40mol),搅拌澄清,在20-25℃反应8-10h。反应完成后,加入100ml 饱和碳酸钠溶液调节PH=4~5,用180ml*2乙酸乙酯萃取,得到的有机层用 150ml*2的H2O洗涤,有机层浓缩,得到的固体用50ml*2冷的异丙醇洗涤,过 滤,干燥得到白色固体莫那匹韦26.7g,收率为81.2%,纯度为99.5%。
因实施例2、实施例3的谱图数据与实施例1的数据基本相似,因此本发明 未体现实施例2、实施例3的谱图数据。
本发明各原料的上下限取值以及区间值都能实现本发明,以及所列举的各 原料都能实现本发明,在此就不一一列举实施例。
需要说明的是本发明中提及的所有文献或专利在本申请中引为参考,就如 同每一篇文章或者专利被单独因为参考一样。此外应理解以上所述的是本发明 的具体实施例及技术原理,在阅读了本发明的上述内容之后,本领域的技术人 员可以对本发明作各种改进和改动而不背离本发明的范围,这些等价形式同样 落在本发明的范围内。
Claims (9)
2.根据权利要求1所述的潜在抗新冠病毒药物莫那匹韦的制备方法,其特征在于:步骤(1)中,将物料ML-A溶解于有机溶剂中,在缩合试剂条件下与羟胺盐发生反应得到中间体ML-B,具体操作方法如下:
在反应瓶中,加入ML-A并用有机溶剂溶解,加入缩合试剂,再加入羟胺盐,在50-100℃条件下,反应8-15h;反应完成后在反应瓶中加入水,搅拌15min,再用乙酸乙酯萃取2遍,得到的有机溶液用水洗涤2遍,有机层浓缩的得到淡黄色的固体ML-B;
其中,所述ML-A、缩合试剂、羟胺盐的摩尔比为1.0:1.0-1.5:1.0-1.5。
3.根据权利要求2所述的潜在抗新冠病毒药物莫那匹韦的制备方法,其特征在于:所述缩合试剂为DIC、HOBt、DIEA、HOAt、BOP、PyBop中的一种。
4.根据权利要求2所述的潜在抗新冠病毒药物莫那匹韦的制备方法,其特征在于:所述羟胺盐为盐酸羟胺或硫酸羟胺中的一种。
5.根据权利要求1所述的潜在抗新冠病毒药物莫那匹韦的制备方法,其特征在于:步骤(2)中,将步骤(1)所得的中间体ML-B在碱性和催化试剂的条件下与异丁酸酐反应得到中间体ML-C,具体操作方法如下:
在反应瓶中,加入固体ML-B、有机溶剂、催化试剂以及碱性试剂,然后再加入异丁酸酐,在0-30℃下反应8-20h;反应完成后加入冰醋酸水溶液,然后用乙酸乙酯萃取分液2遍,收集有机层并浓缩得到固体,固体用异丙醇洗涤,过滤,干燥得到固体ML-C;
其中,所述ML-B、催化试剂、碱性试剂以及异丁酸酐的摩尔比为1:0.1-0.6:1-3.0:1-1.5。
6.根据权利要求5所述的潜在抗新冠病毒药物莫那匹韦的制备方法,其特征在于:所述催化试剂为DMAP、DCC/DMAP中的一种。
7.根据权利要求5所述的潜在抗新冠病毒药物莫那匹韦的制备方法,其特征在于:所述碱性试剂为TEA、DIPEA、DBU、吡啶、DBN中的一种。
8.根据权利要求1所述的潜在抗新冠病毒药物莫那匹韦的制备方法,其特征在于:步骤(3)的具体操作方法为:
在反应瓶中,加入ML-C、有机溶剂和酸,在0-30℃下反应2-10h;反应完成后,加入饱和碳酸钠水溶液,搅拌30min,然后用乙酸乙酯萃取,得到的有机层浓缩,过滤,滤饼用冷的异丙醇洗涤,抽滤,干燥得到类白色固体,即所述莫那匹韦;
其中,所述ML-C与酸的摩尔比为1:2.0-5.0。
9.根据权利要求8所述的潜在抗新冠病毒药物莫那匹韦的制备方法,其特征在于:所述的酸为甲酸、硫酸、盐酸、对甲苯磺酸、磷酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸中的一种。
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