CN114302707A

CN114302707A - 局部阿昔洛韦制剂及其用途

Info

Publication number: CN114302707A
Application number: CN202080059600.9A
Authority: CN
Inventors: M·J·夏普
Original assignee: Plola Therapy
Current assignee: Plola Therapy
Priority date: 2019-06-14
Filing date: 2020-06-12
Publication date: 2022-04-08
Also published as: EP3982927A1; CA3142831A1; AU2020292356A1; BR112021024983A2; US20220249496A1; MX2021015247A; WO2020252252A1; JP2022538782A; US20200390773A1; US11246872B2; KR20220020911A

Abstract

本文提供了具有低浓度的阿昔洛韦的阿昔洛韦凝胶制剂，其可以用于例如治疗具有免疫能力的成年人和12岁及以上的青少年的复发性唇疱疹(感冒疮)。该凝胶制剂可以是水凝胶制剂、乳化的凝胶制剂或非水凝胶制剂。

Description

局部阿昔洛韦制剂及其用途

背景

本申请要求保护2019年6月14日提交的美国临时申请号No.62/861,637的权益，其内容通过引用整体并入本文。

在多个实施方案中，本公开通常涉及抗病毒组合物和方法。

背景技术

唇疱疹是唇或口腔区域的感染。原发性感染通常是无症状的；然而，其自身还作为单纯疱疹病毒(HSV)龈口炎出现。HSV 1型(HSV-1)或HSV 2型(HSV-2)可以导致唇疱疹，不过，复发大多数都是由HSV-1引起的。在大部分患者中，每年唇疱疹出现低于两次的复发，但一些个体每月复发。

阿昔洛韦是对HSV-1、HSV-2和水痘带状疱疹病毒(VZV)具有抑制活性的合成嘌呤核苷类似物。该抑制剂活性因其对胸苷激酶(TK)的亲和力而具有高度选择性。这种酶将阿昔洛韦转换成阿昔洛韦一磷酸盐，即一种核苷类似物。这种分子进一步被转换成二磷酸盐，然后被转换成三磷酸。阿昔洛韦三磷酸盐终止疱疹病毒DNA复制。这通过三种方式完成：首先，通过竞争性抑制病毒DNA聚合酶；第二，通过掺入病毒DNA，导致生长的病毒DNA链终止；第三，通过使病毒DNA聚合酶失活。这种磷酸化通过HSV比通过VZV更有效地进行；因此，存在对HSV具有更大的抗病毒活性。

已经批准了包含阿昔洛韦的产品(

Cream 5％)用于通过局部施用治疗具有免疫能力的成年人和12岁及以上的青少年的复发性唇疱疹(感冒疮)。

Cream5％存在几个缺陷，例如商购产品中的药物的溶解性差(<0.5％)、阿昔洛韦的大颗粒范围和渗透性差。

简述

在多个实施方案中，本公开提供了具有低阿昔洛韦浓度的阿昔洛韦凝胶制剂，其可以用于例如治疗疱疹病毒感染，例如因HSV-1和/或HSV-2或水痘带状疱疹病毒(VZV)感染引起的那些，包括具有免疫能力的成年人和12岁及以上的青少年的复发性唇疱疹(感冒疮)。本公开的凝胶制剂具有相对于市售产品

Cream 5％的几个优点，例如，改善的皮肤穿透力和更好的患者依从性。由于具有改善的皮肤穿透力，即使阿昔洛韦水平低得多，但是本公开的凝胶制剂仍然递送与市售产品

Cream 5％一样多的阿昔洛韦进入皮肤。

本公开的凝胶制剂可以是水凝胶(非乳化的凝胶)制剂、乳化的凝胶制剂或非水凝胶制剂。

本公开的一些实施方案涉及水凝胶制剂。在一些实施方案中，水凝胶制剂包含溶于或部分悬浮于水凝胶中的阿昔洛韦，其中阿昔洛韦的量占水凝胶制剂重量的约0.05％-约0.5％，其中水凝胶包含溶剂***和有效量的凝胶形成剂，其中溶剂***包含占水凝胶制剂重量约20％-约80％的量的水和占水凝胶制剂重量约15％-约70％的量的一种或多种与水可混溶的有机溶剂；并且其中水凝胶制剂配制用于局部使用。在一些实施方案中，一种或多种与水可混溶的有机溶剂选自丙二醇、甘油、

(二甘醇单***)、二甲亚砜(DMSO)、低分子量聚乙二醇(例如PEG 400)及其组合。在一些实施方案中，一种或多种与水可混溶的有机溶剂包含约10％-约60％重量的量的

在一些实施方案中，一种或多种与水可混溶的有机溶剂包含约5％-约30％重量的量的丙二醇。在一些实施方案中，一种或多种与水可混溶的有机溶剂包含约5％-约40％重量的量的低分子量聚乙二醇。在一些实施方案中，低分子量聚乙二醇是聚乙二醇400。在一些实施方案中，一种或多种与水可混溶的有机溶剂不含或基本上不含DMSO。水凝胶制剂的pH通常为约4-8。在一些实施方案中，阿昔洛韦是仅有的活性成分。在一些实施方案中，水凝胶制剂还包含抗氧化剂或防腐剂。在一些实施方案中，抗氧化剂或防腐剂选自丁羟甲苯、苯氧乙醇、偏亚硫酸氢钠、EDTA、抗坏血酸及其组合。在一些实施方案中，凝胶形成聚合物是交联聚丙烯酸(例如卡波普均聚物，

980，其是与烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇的交联聚丙烯酸，在包含乙酸乙酯和环己烷的共溶剂中聚合，具有的粘度范围为约40,000-60,000cP(0.5％重量，pH 7.5)，得自Lubrizol Corporation)。水凝胶制剂的另外的特征如本文所述。

在一些实施方案中，凝胶制剂是乳化的凝胶制剂。在一些实施方案中，乳化的凝胶制剂包含溶于或部分悬浮于乳化的凝胶中的阿昔洛韦，其中阿昔洛韦的量占乳化的凝胶制剂重量的约0.05％-约0.5％，其中乳化的凝胶包含溶剂***、油、乳化剂和有效量的凝胶形成剂；其中溶剂***包含占乳化的凝胶制剂重量约20％-约80％的量的水；和占乳化的凝胶制剂重量约15％-约70％的量的一种或多种与水可混溶的有机溶剂；并且其中乳化的凝胶制剂配制用于局部使用。在一些实施方案中，一种或多种与水可混溶的有机溶剂选自丙二醇、甘油、

二甲亚砜(DMSO)、低分子量聚乙二醇(例如PEG 400)及其组合。在一些实施方案中，乳化的凝胶中的油包含软化剂，例如脂肪酯(例如棕榈油或椰子油的混合酯/甘油三酯，例如Crodamol^TM GTCC(辛酸/癸酸甘油三酯)、主要由衍生自椰子油或棕榈油的辛酸(C8)和癸(C10)酸组成的混合酯，得自Croda Inc.)，例如其量占乳化的凝胶制剂重量的约1％-约20％。在一些实施方案中，乳化剂包含丙烯酰胺和丙烯酰基二甲基牛磺酸盐共聚物和非离子表面活性剂。在一些实施方案中，乳化剂包含分散于异十六烷中的丙烯酰胺和丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物和非离子表面活性剂(例如聚山梨酯，例如聚山梨酯80)，例如Sepineo^TM P 600(分散于异十六烷中的丙烯酰胺和丙烯酰基二甲基牛磺酸钠和聚山梨酯80，得自Seppic S.A.)。在一些实施方案中，乳化剂的量占乳化的凝胶制剂重量的约1％-约10％。在一些实施方案中，乳化剂也是凝胶形成剂。在一些实施方案中，乳化剂不同于凝胶形成剂。乳化的凝胶制剂的另外的特征如本文所述。

本公开的一些实施方案涉及包含溶于或部分悬浮于非水凝胶中的阿昔洛韦的非水凝胶制剂，其中阿昔洛韦的量占非水凝胶制剂重量的约0.05％-约0.5％，其中非水凝胶包含溶剂***和有效量的凝胶形成剂，其中溶剂***包含一种或多种溶剂，其选自丙二醇、甘油、

二甲亚砜(DMSO)、低分子量聚乙二醇及其组合；并且其中非水凝胶制剂配制用于局部使用。非水凝胶制剂的另外的特征如本文所述。

本公开的凝胶制剂的特征还也可以在于一定的渗透特性。例如，在一些实施方案中，水凝胶或乳化的水凝胶制剂通常将阿昔洛韦以包含5％阿昔洛韦重量的剂量相当乳膏剂或凝胶制剂的约20％-约500％的渗透速率/单位面积递送至个体/使用者。本公开的凝胶制剂通常是贮存稳定的。

本公开的一些实施方案还涉及治疗或预防有此需要的个体的唇疱疹的方法。在一些实施方案中，该方法包括给个体局部应用有效量的本公开的凝胶制剂。

本公开的一些实施方案还涉及治疗或预防有此需要的个体的皮肤或粘膜的疱疹病毒感染的方法。在一些实施方案中，该方法包括给个体局部应用有效量的本公开的凝胶制剂。在一些实施方案中，疱疹病毒感染是单纯疱疹病毒(HSV)感染。在一些实施方案中，疱疹病毒感染是HSV-1和/或HSV-2感染。在一些实施方案中，疱疹感染是水痘带状疱疹病毒(VZV)感染。在一些实施方案中，疱疹病毒感染是带状疱疹感染。在一些实施方案中，疱疹病毒感染是水痘疱疹感染。

本公开的一些实施方案还涉及治疗或预防一种或多种疾病的方法，所述疾病选自生殖器单纯疱疹、新生儿单纯疱疹、感冒疮、带状疱疹、急性水痘(例如在免疫受损的患者中)、急性皮肤粘膜HSV感染(例如在免疫受损的患者中)、眼疱疹和单纯疱疹性睑缘炎。在一些实施方案中，该方法包括给有此需要的个体局部应用有效量的本公开的凝胶制剂。

在一些实施方案中，本公开提供了：

[1]：水凝胶制剂，其包含溶于或部分悬浮于水凝胶中的阿昔洛韦，

其中阿昔洛韦的量占水凝胶制剂重量的约0.05％-约5％，例如约0.05％-约0.5％，

其中水凝胶包含溶剂***和有效量的凝胶形成剂，

其中溶剂***包含占水凝胶制剂重量约20％-约80％的量的水；和占水凝胶制剂重量约15％-约70％的量的一种或多种与水可混溶的有机溶剂；并且

其中配制水凝胶制剂用于局部使用。

[2]：[1]的水凝胶制剂，其中一种或多种与水可混溶的有机溶剂选自丙二醇、甘油、

二甲亚砜(DMSO)、低分子量聚乙二醇及其组合。

[3]：[1]或[2]的水凝胶制剂，其中一种或多种与水可混溶的有机溶剂包含

其量为约10％-约60％重量。

[4]：[1]-[3]任一项的水凝胶制剂，其中一种或多种与水可混溶的有机溶剂包含丙二醇，其量为约5％-约30％重量。

[5]：[1]-[4]任一项的水凝胶制剂，其中一种或多种与水可混溶的有机溶剂包含低分子量聚乙二醇，其量为约5％-约40％重量。

[6]：[5]的水凝胶制剂，其中低分子量聚乙二醇是聚乙二醇400。

[7]：[1]-[6]任一项的水凝胶制剂，其中一种或多种与水可混溶的有机溶剂不含或基本上不含DMSO。

[8]：[1]-[7]任一项的水凝胶制剂，其中凝胶形成剂是交联聚丙烯酸(例如具有烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇的交联聚丙烯酸，例如

980)。

[9]：[1]-[8]任一项的水凝胶制剂，其中水凝胶制剂的pH为约4-8。

[10]：[1]-[9]任一项的水凝胶制剂，其中阿昔洛韦是仅有的活性成分。

[11]：[1]-[10]任一项的水凝胶制剂，还包含抗氧化剂或防腐剂。

[12]：[11]的水凝胶制剂，其中抗氧化剂或防腐剂选自丁羟甲苯、苯氧乙醇、偏亚硫酸氢钠、EDTA、抗坏血酸及其组合。

[13]：[1]-[12]任一项的水凝胶制剂，其以大于包含5％阿昔洛韦重量的剂量相当乳膏剂或凝胶制剂约20％-约500-倍的渗透速率/单位面积给个体/使用者递送阿昔洛韦。

[14]：[1]-[13]任一项的水凝胶制剂，其是贮存稳定的。

[15]：乳化的凝胶制剂，其包含溶于或部分悬浮于乳化的凝胶中的阿昔洛韦，

其中阿昔洛韦的量占乳化的凝胶制剂重量的约0.05％-约5％，例如约0.05％-约0.5％，

其中乳化的凝胶制剂包含溶剂***、油、乳化剂和有效量的凝胶形成剂，

其中溶剂***包含占乳化的凝胶制剂重量的约20％-约80％的量的水；和占乳化的凝胶制剂重量的约15％-约70％的量的一种或多种与水可混溶的有机溶剂；并且

其中配制乳化的凝胶制剂用于局部使用。

[16]：[15]的乳化的凝胶制剂，其中一种或多种与水可混溶的有机溶剂选自丙二醇、甘油、

二甲亚砜(DMSO)、低分子量聚乙二醇及其组合。

[17]：[15]或[16]的乳化的凝胶制剂，其中一种或多种与水可混溶的有机溶剂包含

其量为约10％-约60％重量。

[18]：[15]-[17]任一项的乳化的凝胶制剂，其中一种或多种与水可混溶的有机溶剂包含丙二醇，其量为约5％-约30％重量。

[19]：[15]-[18]任一项的乳化的凝胶制剂，其中一种或多种与水可混溶的有机溶剂包含低分子量聚乙二醇，其量为约5％-约40％重量。

[20]：[19]的乳化的凝胶制剂，其中低分子量聚乙二醇是聚乙二醇400。

[21]：[15]-[20]任一项的乳化的凝胶制剂，其中一种或多种与水可混溶的有机溶剂不含或基本上不含DMSO。

[22]：[15]-[21]任一项的乳化的凝胶制剂，其中油是软化剂，例如脂肪酯(例如辛酸和/或癸酸的甘油三酯或棕榈油或椰子油的混合酯，例如Crodamol^TM GTCC)，例如其量占乳化的凝胶制剂重量的约1％-约20％。

[23]：[15]-[22]任一项的乳化的凝胶制剂，其中乳化剂包含丙烯酰胺和丙烯酰基二甲基牛磺酸盐共聚物和非离子表面活性剂，例如分散于异十六烷中的丙烯酰胺和丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物和非离子表面活性剂(例如聚山梨酯，例如聚山梨酯80)，例如Sepineo^TM P 600。

[24]：[23]的乳化的凝胶制剂，其中乳化剂的量占乳化的凝胶制剂重量的约1％-约10％。

[25]：[15]-[24]任一项的乳化的凝胶制剂，其中乳化的凝胶制剂的pH为约4-8。

[26]：[15]-[25]任一项的乳化的凝胶制剂，其中阿昔洛韦是仅有的活性成分。

[27]：[15]-[26]任一项的乳化的凝胶制剂，还包含抗氧化剂或防腐剂。

[28]：[27]的乳化的凝胶制剂，其中抗氧化剂或防腐剂选自丁羟甲苯、苯氧乙醇、偏亚硫酸氢钠、EDTA、抗坏血酸及其组合。

[29]：[15]-[28]任一项的乳化的凝胶制剂，其以大于包含5％阿昔洛韦重量的剂量相当乳膏剂或凝胶制剂约20％-约500-倍的渗透速率/单位面积给个体/使用者递送阿昔洛韦。

[30]：[15]-[29]任一项的乳化的凝胶制剂，其是贮存稳定的。

[31]：非水凝胶制剂，其包含溶于或部分悬浮于非水凝胶中的阿昔洛韦，

其中阿昔洛韦的量占非水凝胶制剂重量的约0.05％-约5％，例如约0.05％-约0.5％，

其中非水凝胶包含溶剂***和有效量的凝胶形成剂，

其中溶剂***包含一种或多种溶剂，其选自丙二醇、甘油、

二甲亚砜(DMSO)、低分子量聚乙二醇及其组合；并且

其中配制非水凝胶制剂用于局部使用。

[32]：治疗或预防有此需要的个体的唇疱疹的方法，包括给该个体局部应用有效量的[1]-[14]任一项的水凝胶制剂、[15]-[30]任一项的乳化的凝胶制剂或[31]的非水凝胶制剂。

[33]：治疗或预防有此需要的个体的皮肤或粘膜疱疹病毒感染的方法，包括给该个体局部应用有效量的[1]-[14]任一项的水凝胶制剂、[15]-[30]任一项的乳化的凝胶制剂或[31]的非水凝胶制剂。

[34]：治疗或预防有此需要的个体的皮肤或粘膜带状疱疹感染的方法，包括给该个体局部应用有效量的[1]-[14]任一项的水凝胶制剂、任一项的乳化的凝胶制剂[15]-[30]或[31]的非水凝胶制剂。

[35]：治疗或预防有此需要的个体的皮肤或粘膜水痘疱疹感染的方法，包括给该个体局部应用有效量的[1]-[14]任一项的水凝胶制剂、[15]-[30]任一项的乳化的凝胶制剂或[31]的非水凝胶制剂。

[36]：水凝胶制剂，包含：a)占水凝胶制剂重量约0.05％-约5％，例如0.05％-约0.5％的量的阿昔洛韦；b)水；c)二甘醇单***；和d)凝胶形成剂。

[37]：[36]的水凝胶制剂，其中阿昔洛韦的量占水凝胶制剂重量的约0.1％-约0.3％，例如约0.1％、约0.15％、约0.2％、约0.25％或约0.3％或所述值之间的任意范围，例如约0.15-0.25％。

[38]：[36]或[37]的水凝胶制剂，还包含低分子量聚乙二醇。

[39]：[38]的水凝胶制剂，其中低分子量聚乙二醇具有小于700的平均分子量，例如PEG400。

[40]：[38]或[39]的水凝胶制剂，其中二甘醇单***与低分子量聚乙二醇(例如PEG 400)的重量比范围为约20:1-约1:5。

[41]：[38]-[40]任一项的水凝胶制剂，其中二甘醇单***与低分子量聚乙二醇(例如PEG400)的重量比范围为约10:1-约2:1，例如约6:1、约5:1、约4:1、约3:1、约2:1或所述值之间的任意范围。

[42]：[36]-[41]任一项的水凝胶制剂，其中水与二甘醇单***的重量比范围为约5:1-约1:5，例如约1:1、约1:1.5、约1:2、约1:3或所述值之间的任意范围。

[43]：[36]-[42]任一项的水凝胶制剂，还包含丙二醇。

[44]：[36]-[42]任一项的水凝胶制剂，其不含或基本上不含丙二醇。

[45]：[36]-[44]任一项的水凝胶制剂，包含占水凝胶制剂重量约25-65％的量的水、约25-70％的量的二甘醇单***和约0-20％的量的PEG 400。

[46]：[36]-[45]任一项的水凝胶制剂，包含占水凝胶制剂重量约30-50％的量的水、约35-65％的量的二甘醇单***和约5-15％的量的PEG 400。

[47]：[36]-[46]任一项的水凝胶制剂，其中凝胶形成剂是交联聚丙烯酸(例如具有烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇的交联聚丙烯酸，例如

980)。

[48]：[36]-[47]任一项的水凝胶制剂，其中凝胶形成剂的量占水凝胶制剂重量的约0.1％-约5％，例如约0.1-2％或约0.1-1％。

[49]：[36]-[48]任一项的水凝胶制剂，其中水凝胶制剂的pH为约4-8，例如约5-7，例如约5.5-6.5或6-6.5。

[50]：[36]-[49]任一项的水凝胶制剂，其中阿昔洛韦是仅有的活性成分。

[51]：[36]-[50]任一项的水凝胶制剂，还包含抗氧化剂或防腐剂。

[52]：[51]的水凝胶制剂，其中抗氧化剂或防腐剂选自丁羟甲苯、苯氧乙醇、偏亚硫酸氢钠、EDTA、抗坏血酸及其组合。

[53]：[36]-[52]任一项的水凝胶制剂，其基本上不含固体形式的阿昔洛韦。

[54]：治疗或预防有此需要的个体的唇疱疹的方法，包括给该个体局部应用有效量的[36]-[53]任一项的水凝胶制剂。

[55]：治疗或预防有此需要的个体的皮肤或粘膜疱疹病毒感染的方法，包括给该个体局部应用有效量的[36]-[53]任一项的水凝胶制剂。

[56]：治疗或预防有此需要的个体的皮肤或粘膜带状疱疹感染的方法，包括给该个体局部应用有效量的[36]-[53]任一项的水凝胶制剂。

[57]：治疗或预防有此需要的个体的皮肤或粘膜水痘疱疹感染的方法，包括给该个体局部应用有效量的[36]-[53]任一项的水凝胶制剂。

[58]：治疗或预防一种或多种疾病的方法，所述疾病选自生殖器单纯疱疹、新生儿单纯疱疹、感冒疮、带状疱疹、急性水痘(例如在免疫受损的患者中)、急性皮肤粘膜HSV感染(例如在免疫受损的患者中)、眼疱疹和单纯疱疹性睑缘炎，该方法包括给有此需要的个体局部应用有效量的[1]-[14]和[36]-[53]任一项的水凝胶制剂、[15]-[30]任一项的乳化的凝胶制剂或[31]的非水凝胶制剂。

应当理解，前面的概述和以下详细描述两者仅是示例性和解释性的并且不限制本文的本发明。

附图简述

图1提供了显示通过来自三个皮肤供体的皮肤切开的人腹部皮肤的每单位面积渗透的阿昔洛韦平均累积量(μg/cm²)的示意图。每个时间点代表平均值±SEM，每个供体n＝3-5。

图2提供了显示在将一系列活性成分制剂和

应用于来自三个皮肤供体的皮肤切开的人腹部皮肤后28小时作为应用剂量百分比的从表皮和真皮中回收的阿昔洛韦的量的棒形图。

图3提供了显示在应用10种制剂后19小时通过1cm²皮肤给药区域渗透到pH 4.0的柠檬酸盐/磷酸盐缓冲液中的阿昔洛韦平均累积量(ng/cm²)的示意图。单一皮肤供体；n＝4-7。为便于查看，删除了误差条。正如从图3可以看出的，在19小时时，递送的API累积量具有如下排序：NA14>AG21>EG04>AG23-HC>AG26>AG23>EG09>

>EG03>EG04-HC。

图4显示了开放式流动微量灌注/血液采样方案，将剂量#2的给药时间(在第2天给药)定义为t＝12小时。

图5提供显示来自五种测试制剂(AG21、AG23、EG04、NA14和

)的真皮开放式流动微量灌注研究的阿昔洛韦曲线下面积(AUC)的棒形图。数据表示为平均值±标准差(SD)。

图6提供了显示五种测试制剂(AG21、AG23、EG04、NA14和

)的真皮开放式流动微量灌注研究中真皮中的平均阿昔洛韦浓度与时间关系的曲线的示意图。

详细描述

本公开通常涉及具有低浓度的阿昔洛韦的阿昔洛韦凝胶制剂。本公开的凝胶制剂可以是水凝胶制剂(非乳化的凝胶)或乳化的凝胶制剂。在一些实施方案中，凝胶制剂也可以是非水凝胶制剂。在一些实施方案中，还提供了使用本公开的阿昔洛韦凝胶制剂的方法。例如，在一些实施方案中，本公开涉及对有此需要的个体治疗或预防唇疱疹(感冒疮)，例如复发性唇疱疹的方法。如本文详述的，本公开的凝胶制剂具有优于市售产品

Cream5％的几个优点，例如，具有改善的皮肤渗透性和更好的患者依从性。如本文所用，市售产品

Cream5％是指U.S.FDA批准的

Cream 5％制剂(参见，例如

Cream5％Prescribing Information,rev.2014)。尽管本文的许多实施方案具体地涉及阿昔洛韦，但是本文所述的新凝胶***没有如此限制并且通常可以用于抗病毒嘌呤核苷类似物。例如，对于涉及包含阿昔洛韦的凝胶制剂的本文所述的任意实施方案，还提供了可选择的实施方案，其中用另外的抗病毒嘌呤核苷类似物替代阿昔洛韦，例如喷昔洛韦、伐昔洛韦等。此外，本文的阿昔洛韦不限于任何特定形式。例如，阿昔洛韦可以是游离碱、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物或其组合的形式。当在溶液中时，本领域技术人员可以理解，阿昔洛韦可以以质子化和游离形式存在，这取决于溶液的pH。

本公开的凝胶制剂的一个特征在于与市售的产品

Cream 5％相比显著降低的阿昔洛韦浓度。不希望受到理论束缚，认为阿昔洛韦以较低浓度保留在溶液中，这可以增强产品的稠度。如本文详述的，本公开的凝胶制剂与市售产品

Cream 5％相比具有改善的皮肤渗透性。因此，尽管阿昔洛韦的水平较低，但是本公开的凝胶制剂递送与市售产品

Cream 5％一样多的阿昔洛韦进入皮肤。正如实施例中所示，具有范围为0.202％-0.204％的阿昔洛韦的一些水凝胶制剂或具有范围为0.175％-0.180％的阿昔洛韦的乳化的凝胶制剂递送与5％乳膏剂或凝胶制剂一样多的阿昔洛韦进入皮肤，基于体外研究结果。体内真皮开放式流动微量灌注研究进一步表明，与市售产品

Cream 5％递送的相比，本公开的某些水凝胶制剂可以将显著更高量的阿昔洛韦递送入真皮间隙液中。

本公开的凝胶制剂具有几个优于市售产品

Cream 5％的优点。例如，在多个实施方案中，本公开的凝胶制剂可以是稳定的和有效的，并且克服了

Cream 5％的一些缺陷(例如商购产品中药物的溶解性差(<0.5％)、阿昔洛韦的大颗粒范围和渗透性差)。在一些实施方案中，本公开的凝胶制剂还提供了对个体使用者更舒适的经历，这归因于其降低的药物浓度，并且由此增强患者的依从性。

水凝胶制剂

本公开的一些实施方案涉及水凝胶制剂。如本文所用，水凝胶制剂是指非乳化的凝胶制剂。水凝胶制剂通常配制用于局部使用，其包含溶于或部分悬浮于水凝胶中的阿昔洛韦。

阿昔洛韦通常可以以低于1％重量的量包含在水凝胶制剂中。然而，在一些实施方案中，还可以以较高浓度包含阿昔洛韦。例如，在一些实施方案中，阿昔洛韦可以以约0.05％-约5％(例如约1-5％、约2-5％、约2-4％等)重量的量包含在水凝胶制剂中。在一些实施方案中，可以包含约0.5％或以下、约0.4％或以下、约0.3％或以下、约0.2％或以下或约0.1％或以下重量的量的阿昔洛韦。在一些实施方案中，阿昔洛韦可以以约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％或约0.5％重量或所述值之间的任意范围的量包含在水凝胶制剂中。例如，在一个实施方案中，阿昔洛韦可以以约0.05％-约0.5％重量的量存在。如本文所用，除非上下文中明显指示，否则重量百分比基于最终凝胶制剂。本文的阿昔洛韦重量百分比应理解为基于游离形式计算。

水凝胶通常包含溶剂***和有效量的凝胶形成剂。通常选择溶剂体系以达到阿昔洛韦的良好溶解性和/或阿昔洛韦的增强的皮肤渗透性，导致应用时对皮肤几乎没有至没有刺激。

溶剂***通常包含水和一种或多种与水可混溶的有机溶剂。在一些实施方案中，溶剂***可以包含占水凝胶制剂重量约20％-约80％的量的水；和占水凝胶制剂重量约15％-约70％的量的一种或多种与水可混溶的有机溶剂。在一些实施方案中，溶剂***可以包含占水凝胶制剂重量约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或所述值之间的任意范围的量的水。在一些实施方案中，溶剂***可以包括占水凝胶制剂重量低于50％(例如低于40％或低于30％)的量的水。在一些实施方案中，一种或多种与水可混溶的有机溶剂的量可以占水凝胶制剂重量的约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％或所述值之间的任意范围。在一些实施方案中，溶剂***可以包含占水凝胶制剂重量高于40％(例如高于50％或高于60％)的量的一种或多种与水可混溶的有机溶剂。溶剂***通常构成水凝胶制剂重量的大部分。在一些实施方案中，溶剂***构成水凝胶制剂重量的约70％、约80％、约90％、约95％或约99％或所述值之间的任意范围。

多种与水可混溶的有机溶剂可以用于本公开的水凝胶制剂。非限制性可用的与水可混溶的有机溶剂包括丙二醇、甘油、

(二甘醇单***)、二甲亚砜(DMSO)和低分子量聚乙二醇(PEG)。例如，在一些实施方案中，溶剂***包括丙二醇，例如其量占水凝胶制剂重量的约5％-约30％(例如约5％、约10％、约20％、约30％或所述值之间的任意范围)。在一些实施方案中，溶剂***包含

例如其量占水凝胶制剂重量的约10％-约60％(例如约20％、约30％、约40％、约50％或所述值之间的任意范围)。在一些实施方案中，溶剂***包含低分子量聚乙二醇(PEG)，例如PEG 200-1000，例如PEG 200、PEG 400、PEG 450、PEG 500、PEG 600等，例如其量占水凝胶制剂重量的约5％-约40％(例如约10％、约20％、约30％、约40％或所述值之间的任意范围)。在一些实施方案中，溶剂***包含多于一种，例如两种、三种或四种与水可混溶的有机溶剂。在一些实施方案中，溶剂***包含至少两种溶剂，其选自丙二醇、

和低分子量PEG(例如PEG 400)。在一些实施方案中，溶剂***包含丙二醇、

和低分子量PEG(例如PEG 400)的组合。当包含两种或更多种与水可混溶的有机溶剂时，这些与水可混溶的有机溶剂的比例可以不同。例如，在具有丙二醇、

和PEG 400的组合的溶剂***中，溶剂的任意一种的量可以占与水可混溶的有机溶剂的总量的约5-90％重量。在一些实施方案中，溶剂***还可以不含或基本上不含某些与水可混溶的有机溶剂。例如，在一些实施方案中，溶剂***可以不含或基本上不含乙醇。在一些实施方案中，溶剂***可以不含或基本上不含异丙醇。在一些实施方案中，溶剂***可以不含或基本上不含DMSO。在一些实施方案中，溶剂***可以不含或基本上不含甘油。在一些实施方案中，溶剂***可以不含或基本上不含丙二醇。如本文所用，基本上不含特定溶剂的溶剂***是指包含占该溶剂***总量低于10％(例如低于5％、低于2％或低于1％或不可检测到的量(或者可选择地称作“不含”))重量的特定溶剂的溶剂***。上下文中另外部分中使用的术语“基本上不含”应类似地理解。

凝胶形成剂可以是本领域技术人员公知适合于局部使用的任意那些。例如，适合的凝胶形成剂可以包括多糖，例如，纤维素衍生物，例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素和羧甲基纤维素及其盐；丙烯酸聚合物，例如聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸酯，例如卡波普，例如卡波普均聚物，例如具有烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇的交联聚丙烯酸、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙酯)和聚(甲基丙烯酸甲氧基乙氧基乙酯)；蛋白质，例如明胶；高平均分子量聚羟基化合物，例如聚乙烯醇；高平均分子量聚亚烷基二醇，例如任选交联的聚乙二醇，其具有平均分子量约20,000-约4,000,000；和具有范围为10,000-700,000平均分子量的聚乙烯吡咯烷酮。通常，凝胶形成剂以凝胶形成有效量包含在水凝胶制剂中。在一些实施方案中，凝胶形成剂的量占水凝胶制剂重量的约0.1％-约5％(例如约0.1％、约0.5％、约1％、约2％、约5％或所述值之间的任意范围)。在一些实施方案中，凝胶形成剂可以是交联聚丙烯酸，例如具有烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇的交联聚丙烯酸，例如

980。

水凝胶制剂的pH通常为约4-约8。在一些实施方案中，水凝胶制剂的pH可以为约5-约7，例如约6-约6.5。

在一些实施方案中，阿昔洛韦可以作为仅有的活性成分包含在水凝胶制剂中。然而，在一些实施方案中，阿昔洛韦还可以与另外的活性成分一起包含在水凝胶制剂中。此类另外的活性成分可以是例如另外的抗病毒剂，或者可以补充阿昔洛韦作用和/或减少阿昔洛韦副作用的活性剂。可用的另外的活性成分包括适合于局部使用的那些。在一些实施方案中，此类另外的活性成分可以溶于或部分悬浮于水凝胶制剂中。例如，在一些实施方案中，水凝胶制剂可以包含一种或多种另外的活性剂，其选自抗***反应药、糖皮质激素、皮质类固醇、抗炎剂、疼痛缓解剂、局部麻醉剂及其组合。在一些实施方案中，水凝胶制剂可以包含一种或多种另外的活性剂，其选自2-脱氧-D-葡萄糖、草酰胺、倍他米松、戊酸盐、***、曲安奈德、丁酸氯氟美松酮、氢化可的松、曲安西龙、氟比洛芬、酮咯酸、利多卡因、苯佐卡因、阿替卡因、氯普鲁卡因、***、dydloninem、丙对卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、丁卡因、普拉霉素及其组合。在一些实施方案中，水凝胶制剂可以包含皮质类固醇，例如糖皮质激素，例如，氢化可的松。

在一些实施方案中，水凝胶制剂还可以包含抗氧化剂或防腐剂。例如，在一些实施方案中，水凝胶制剂可以包含抗氧化剂或防腐剂，其选自丁羟甲苯、苯氧乙醇、偏亚硫酸氢钠、EDTA、抗坏血酸及其组合。在一些实施方案中，水凝胶制剂包含苯氧乙醇。当存在时，通常以占水凝胶制剂重量约0.05％-约5％(例如约0.1％、约0.5％、约1％、约2％、约5％或所述值之间的任意范围)的量包含抗氧化剂或防腐剂。

可用于制备水凝胶制剂的其它适合的赋形剂包括保湿剂、甜味剂、矫味剂、渗透增强剂、增塑剂、抗刺激剂、软化剂、表面活性剂、药物释放修饰剂等。这些赋形剂在本领域技术人员的知识范围内，并且可以在例如Handbook of Pharmaceutical Excipients(第7版，2012)中找到。在一些实施方案中，水凝胶制剂也可以不含或基本上不含阴离子表面活性剂，例如脂肪酸盐或脂肪硫酸盐。

包含卡必醇(transcutol)的水凝胶制剂

发现在本文的水凝胶中使用卡必醇(二甘醇单***)是有益的，例如，用于获得期望的阿昔洛韦渗透特性。例如，如本文实施例部分中所示，当通过体内真皮开放式流动微量灌注测定时，具有几乎50％卡必醇的水凝胶AG21实现了远高于

乳膏剂5％的阿昔洛韦递送至真皮间隙液。

在一些实施方案中，本公开提供了水凝胶制剂，包含：a)占水凝胶制剂重量约0.05％-约0.5％的量的阿昔洛韦；b)水；c)二甘醇单***；和d)凝胶形成剂。然而，在一些实施方案中，还可以包含更高浓度的阿昔洛韦。例如，在一些实施方案中，本公开提供了水凝胶制剂，包含：a)占水凝胶制剂重量约0.05％-约0.5％(例如约1-5％、约2-5％、约2-4％等)的量的阿昔洛韦；b)水；c)二甘醇单***；和d)凝胶形成剂。

在一些实施方案中，阿昔洛韦可以以占水凝胶制剂重量约0.1％-约0.3％，例如约0.1％、约0.15％、约0.2％、约0.25％或约0.3％或所述值之间的任意范围的量存在，例如约0.15-0.25％。通常，水凝胶制剂中可以包含一定量的阿昔洛韦，使得可以溶于水凝胶制剂。换言之，在典型的实施方案中，水凝胶制剂不含或基本上不含固体形式的阿昔洛韦，例如不可见(宏观或微观)悬浮的阿昔洛韦颗粒或晶体。在一些实施方案中，水凝胶制剂可以包含阿昔洛韦，其量不超过阿昔洛韦在水凝胶制剂的溶剂***中的最大溶解度。在一些实施方案中，水凝胶制剂可以包含阿昔洛韦，其量基本上等于阿昔洛韦在水凝胶制剂中的溶剂***中的最大溶解度。

水凝胶制剂通常还包含低分子量聚乙二醇。然而，在一些实施方案中，水凝胶制剂还可以不含此类低分子量聚乙二醇。当存在时，低分子量聚乙二醇通常选自在室温为液体的那些。在一些实施方案中，低分子量聚乙二醇具有低于1000，例如低于700的平均分子量，例如PEG400。

在本文的水凝胶制剂中可以适当地包含多种量的低分子量聚乙二醇。例如，在一些实施方案中，水凝胶制剂可以具有约20:1-约1:5，例如约20:1、约15:1、约10:1、约5:1、约1:1、约1:2或约1:5或所述值之间的任意范围的二甘醇单***与低分子量聚乙二醇(例如PEG 400)的重量比。在某些优选的实施方案中，水凝胶制剂可以具有约10:1-约2:1，例如约6:1、约5:1、约4:1、约3:1、约2:1或所述值之间的任意范围的二甘醇单***与低分子量聚乙二醇(例如PEG 400)的重量比。

水通常包含在水凝胶制剂中，其与二甘醇单***的重量比范围为约10:1-约1:10，更通常为约5:1-约1:5，例如约1:1、约1:1.5、约1:2、约1:3或所述值之间的任意范围。

在一些实施方案中，水凝胶制剂包含溶剂***，其包含水、二甘醇单***和低分子量聚乙二醇(例如PEG 400)、基本由它们组成或由它们组成。在一些实施方案中，水凝胶制剂还可以包含一种或多种另外的溶剂，例如本文所述的与水可混溶的有机溶剂。例如，在一些实施方案中，水凝胶制剂还可以包含丙二醇。然而，在一些实施方案中，水凝胶制剂还可以不含丙二醇。如本文所述，令人预料不到地发现，两种水凝胶制剂AG21与AG23之间，当在猪真皮开放式流动微量灌注研究中测试时，远高水平的阿昔洛韦从AG21中渗透入皮肤间隙液。不希望受到理论束缚，认为这归因于与丙二醇相比二甘醇单***更好的渗透增强作用，因为AG21与AG23的主要差异在于AG23中的约20％重量的丙二醇的大部分被AG21中的二甘醇单***替代。

在一些实施方案中，水凝胶制剂包含水、二甘醇单***和PEG 400。在一些实施方案中，水凝胶制剂包含占水凝胶制剂重量约25-65％(例如约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约60％、约65％或所述值之间的任意范围，例如约25-60％、约30-60％、约30-50％等)的量的水、约25-70％(例如约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％或所述值之间的任意范围，例如约25-60％、约35-70％、约30-50％等)的量的二甘醇单***和约0-20％(例如约1％、约5％、约10％、约15％、约20％或所述值之间的任意范围，例如约5-20％、约5-15％、约10-20％等)的量的PEG 400。在一些实施方案中，二甘醇单***与PEG 400的重量比范围为约20:1-约1:5，例如约20:1、约15:1、约10:1、约5:1、约1:1、约1:2或约1:5或所述值之间的任意范围。在某些优选的实施方案中，二甘醇单***与PEG 400的重量比范围为约10:1-约2:1，例如约6:1、约5:1、约4:1、约3:1、约2:1或所述值之间的任意范围。在某些优选的实施方案中，水与二甘醇单***的重量比范围为约2:1-约1:2，例如约2:1、约1.5:1、约1:1、约1:1.5、约1:2或所述值之间的任意范围。

在一些具体的实施方案中，水凝胶制剂包含：a)占水凝胶制剂重量约0.1％-约0.3％(例如约0.15％、约0.2％、约0.25％或约0.15-0.25％)的量的阿昔洛韦；b)占水凝胶制剂重量约30-50％(例如约30％、约35％、约40％、约45％、约50％或所述值之间的任意范围)的量的水；c)占水凝胶制剂重量约35-65％(例如约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％或所述值之间的任意范围，例如约45-55％、约40-60％、约35-55％等)的量的二甘醇单***；d)占水凝胶制剂重量约5-15％(例如约5％、约10％、约15％或所述值之间的任意范围)的量的PEG 400；和e)凝胶形成剂。在一些实施方案中，二甘醇单***与PEG 400的重量比范围为约10:1-约2:1，例如约6:1、约5:1、约4:1、约3:1、约2:1或所述值之间的任意范围。在某些优选的实施方案中，水与二甘醇单***的重量比范围为约1.4:1-约1:2，例如约1.2:1、约1:1、约1:1.5、约1:2或所述值之间的任意范围。适合的pH和其它任选的成分包含以任意组合形式的任一本文所述的那些。

通常，水凝胶制剂中包含凝胶形成有效量的凝胶形成剂。在一些实施方案中，凝胶形成剂的量为水凝胶制剂重量的约0.1％-约5％(例如约0.1％、约0.5％、约1％、约2％、约5％或所述值之间的任意范围，例如约0.1-2％或约0.1-1％)。在一些实施方案中，凝胶形成剂可以是交联聚丙烯酸，例如具有烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇的交联聚丙烯酸，例如

980。其它适合的凝胶形成剂包括任一本文所述的那些。

在一些特别的实施方案中，水凝胶制剂包含：a)占水凝胶制剂重量约0.1％-约0.3％(例如约0.15％、约0.2％、约0.25％或约0.15-0.25％)的量的阿昔洛韦；b)占水凝胶制剂重量约30-50％(例如本文所述)的量的水；c)占水凝胶制剂重量约35-65％(例如本文所述)的量的二甘醇单***；d)占水凝胶制剂重量约5-15％(例如本文所述)的量的PEG400；和e)占水凝胶制剂重量约0.1％-约1％(例如约0.1％、约0.5％、约1％或所述值之间的任意范围)的量的交联聚丙烯酸，例如具有烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇的交联聚丙烯酸，例如

980。在一些实施方案中，二甘醇单***与PEG 400的重量比范围为约10:1-约2:1，例如约6:1、约5:1、约4:1、约3:1、约2:1或所述值之间的任意范围。在某些优选的实施方案中，水与二甘醇单***的重量比范围为约1.4:1-约1:2，例如约1.2:1、约1:1、约1:1.5、约1:2或所述值之间的任意范围。适合的pH和其它任选的成分包括以任意组合形式的任一本文所述的那些。

水凝胶制剂的pH通常范围为约4-约8。在一些实施方案中，水凝胶制剂的pH可以为约5-约7，例如约6-约6.5。

在一些实施方案中，水凝胶制剂中可以包含阿昔洛韦作为仅有的活性成分。然而，在一些实施方案中，水凝胶制剂中还可以包含阿昔洛韦与另外的活性成分一起，例如如本文所述。此类另外的活性成分可以是例如另外的抗病毒剂或者可以补充阿昔洛韦作用和/或减少阿昔洛韦的副作用的活性剂。可用的另外的活性成分包括适合于局部使用的那些。在一些实施方案中，此类另外的活性成分可以溶于或部分悬浮于水凝胶制剂中。

可用于制备水凝胶制剂的其它适合的赋形剂包括保湿剂、甜味剂、矫味剂、渗透增强剂、增塑剂、抗刺激剂、软化剂、表面活性剂、药物释放修饰剂等。这些赋形剂属于本领域技术人员的知识范围内，并且可以在例如Handbook of Pharmaceutical Excipients(第7版2012)中找到。在一些实施方案中，水凝胶制剂还可以不含或基本上不含阴离子表面活性剂，例如脂肪酸盐或脂肪硫酸盐。

在一些特别的实施方案中，水凝胶制剂包含：a)占水凝胶制剂重量约0.1％-约0.3％(例如约0.15％、约0.2％、约0.25％或约0.15-0.25％)的量的阿昔洛韦；b)占水凝胶制剂重量约30-50％(例如本文所述)的量的水；c)占水凝胶制剂重量约35-65％(例如本文所述)的量的二甘醇单***；d)占水凝胶制剂重量约5-15％(例如本文所述)的量的PEG400；e)占水凝胶制剂重量约0.1％-约1％(例如本文所述)的量的交联聚丙烯酸，例如具有烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇的交联聚丙烯酸，例如

980；和f)占水凝胶制剂重量约0.05％-约2％(例如约0.1％、约0.5％、约1％、约2％或所述值之间的任意范围)的量的苯氧乙醇。在一些实施方案中，二甘醇单***与PEG 400的重量比范围为约10:1-约2:1，例如约6:1、约5:1、约4:1、约3:1、约2:1或所述值之间的任意范围。在某些优选的实施方案中，水与二甘醇单***的重量比范围为约1.4:1-约1:2，例如约1.2:1、约1:1、约1:1.5、约1:2或所述值之间的任意范围。在一些实施方案中，水凝胶制剂不含或基本上不含阴离子表面活性剂，例如脂肪酸盐或蒸发硫酸盐。适合的pH和其它任选的成分包括以任意组合形式的本文所述的那些。

在一些特别的实施方案中，水凝胶制剂包含下列成分(按占水凝胶制剂的重量计)：阿昔洛韦(约0.2％)、水(约39.3％)、PEG 400(约9.1％)、苯氧乙醇(约1％)、卡必醇即二甘醇单***(约49.9％)、

980(约0.5％)、任选的pH调节剂，总量为100％。通常将pH调节至约5-7，例如约5.5-6.5或6-6.5。

在一些特别的实施方案中，水凝胶制剂包含下列成分(按占水凝胶制剂的重量计)：阿昔洛韦(约0.2％)、水(约39.5％)、PEG 400(约11.7％)、苯氧乙醇(约1％)、卡必醇即二甘醇单***(约28.2％)、丙二醇(约19.1％)、

980(约0.35％)、任选的pH调节剂，总量为100％。通常将pH调节至约5-7，例如约5.5-6.5或6-6.5。

制备水凝胶制剂的方法

在一些实施方案中，本公开还提供了制备本文所述的水凝胶制剂的方法。本文所述的水凝胶制剂(例如包含卡必醇的那些)易于由本领域技术人员根据本公开制备。在一个典型的实施方案中，该方法包括：1)混合并且任选溶解阿昔洛韦与水凝胶制剂的其它成分，形成阿昔洛韦溶液或混悬液；2)向阿昔洛韦溶液或混悬液中添加凝胶形成剂，形成水凝胶；和3)任选调节水凝胶的pH。

例如，在一些实施方案中，该方法用于制备本文所述的水凝胶制剂，其包含：a)占水凝胶制剂重量约0.1％-约0.3％(例如约0.15％、约0.2％、约0.25％或约0.15-0.25％)的量的阿昔洛韦；b)占水凝胶制剂重量约30-50％(例如本文所述)的量的水；c)占水凝胶制剂重量约35-65％(例如本文所述)的量的二甘醇单***；d)占水凝胶制剂重量约5-15％(例如本文所述)的量的PEG 400；e)占水凝胶制剂重量约0.1％-约1％(例如本文所述)的量的凝胶形成剂，例如交联聚丙烯酸，例如具有烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇的交联聚丙烯酸，例如

980；和任选f)占水凝胶制剂重量约0.05％-约2％(例如约0.1％、约0.5％、约1％、约2％或所述值之间的任意范围)的量的抗氧化剂/防腐剂，例如苯氧乙醇，该方法包括：1)将阿昔洛韦溶于包含水、二甘醇单***、PEG 400和任选的抗氧化剂/防腐剂的混合物，形成阿昔洛韦溶液；

2)向溶液阿昔洛韦溶液中添加凝胶形成剂，形成水凝胶；和3)任选调节水凝胶的pH。在一些实施方案中，例如，用碱金属氢氧化物碱、例如NaOH将pH调节至约4-约8，例如约5-7或约5.5-6.5或6-6.5。通常，在将pH调节至期望的范围后，第二次添加水，并且将混合物混合，形成均匀混合物。每种成分的适合量根据所制备的最终水凝胶的不同而不同。通常，将全部成分与阿昔洛韦混合，形成步骤1)中的阿昔洛韦溶液，或添加至步骤1)的阿昔洛韦溶液，除外步骤1)的部分水、任选的pH调节剂和凝胶形成剂。代表性的方法在实施例部分描述。

应当注意，通过本文方法制备的水凝胶制剂和阿昔洛韦溶液也是本公开的新组合物。

乳化的凝胶制剂

本文的含水凝胶制剂可以是非乳化的凝胶(本文称作“水凝胶制剂”)或乳化的凝胶。在非乳化的凝胶中，制剂通常不包含任何显著量的不溶于水或溶剂***的赋形剂。在此类制剂中，不需要乳化剂。在乳化的凝胶中，制剂通常包含与水或溶剂***形成乳剂的赋形剂，例如脂肪酯软化剂和乳化剂，其量足以生成稳定的乳剂。乳剂可以是水包油型乳剂或油包水型乳剂。

本公开的一些实施方案涉及乳化的凝胶制剂。通常将乳化的凝胶制剂配制成用于局部使用，其包含溶于或部分悬浮于乳化的凝胶中的阿昔洛韦。类似于本文所述的水凝胶制剂，阿昔洛韦通常以低于1％重量的量包含在乳化的凝胶制剂中。然而，在一些实施方案中，还可以以较高浓度包含阿昔洛韦。例如，在一些实施方案中，乳化的凝胶制剂中可以以约0.05％-约5％(例如约1-5％、约2-5％、约2-4％等)重量的量包含阿昔洛韦。在一些实施方案中，可以以约0.5％或以下、约0.4％或以下、约0.3％或以下、约0.2％或以下或约0.1％或以下重量的量包含阿昔洛韦。在一些实施方案中，乳化的凝胶制剂中可以以约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％或约0.5％重量或所述值之间的任意范围的量包含阿昔洛韦。例如，在一个实施方案中，阿昔洛韦可以以约0.05％-约0.5％重量的量存在。

乳化的凝胶通常包含溶剂***、油、乳化剂和有效量的凝胶形成剂。通常对溶剂***和油进行选择，以便获得阿昔洛韦的良好溶解性和/或阿昔洛韦增强的皮肤渗透性，导致在应用时几乎没有至没有皮肤刺激性。

溶剂***通常包含一种或多种与水可混溶的有机溶剂。在一些实施方案中，溶剂***可以包含占乳化的凝胶制剂重量约20％-约80％的量的水；和占乳化的凝胶制剂重量约15％-约70％的量的一种或多种与水可混溶的有机溶剂。在一些实施方案中，溶剂***可以包含占乳化的凝胶制剂重量约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或所述值之间的任意范围的量的水。在一些实施方案中，溶剂***可以包含占乳化的凝胶制剂重量低于50％(例如低于40％或低于30％)的量的水。在一些实施方案中，一种或多种与水可混溶的有机溶剂的量可以占乳化的凝胶制剂重量约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％或所述值之间的任意范围。在一些实施方案中，溶剂***可以包含占乳化的凝胶制剂重量大于40％(例如大于50％或大于60％)的量的一种或多种与水可混溶的有机溶剂。溶剂***通常构成乳化的凝胶制剂重量的大部分。在一些实施方案中，溶剂***构成乳化的凝胶制剂重量的约70％、约80％、约90％或约95％或所述值之间的任意范围。

多种与水可混溶的有机溶剂可以用于本公开的乳化的凝胶制剂。非限制性的可用的与水可混溶的有机溶剂包括丙二醇、甘油、

(二甘醇单***)、二甲亚砜(DMSO)和低分子量聚乙二醇(PEG)。例如，在一些实施方案中，溶剂***包含丙二醇，例如其量占乳化的凝胶制剂重量的约5％-约30％(例如约5％、约10％、约20％、约30％或所述值之间的任意范围)。在一些实施方案中，溶剂***包含

例如其量占乳化的凝胶制剂重量的约10％-约60％(例如约20％、约30％、约40％、约50％或所述值之间的任意范围)。在一些实施方案中，溶剂***包含低分子量聚乙二醇(PEG)，例如PEG 200-1000，例如PEG 200、PEG400、PEG 450、PEG 500、PEG 600等，例如其量占乳化的凝胶制剂重量的约5％-约40％(例如约10％、约20％、约30％、约40％或所述值之间的任意范围)。在一些实施方案中，溶剂***包含多于一种，例如两种、三种或四种与水可混溶的有机溶剂。在一些实施方案中，溶剂***包含至少两种溶剂，其选自丙二醇、

和低分子量PEG(例如PEG 400)的组合。当包含两种或更多种与水可混溶的有机溶剂时，这些与水可混溶的有机溶剂之比可以不同。例如，在具有丙二醇、

和PEG 400的组合的溶剂***中，溶剂的任意一种的量可以占与水可混溶的有机溶剂的总量的约5-90％重量。在一些实施方案中，溶剂***还可以不含或基本上不含某些与水可混溶的有机溶剂。例如，在一些实施方案中，溶剂***可以不含或基本上不含乙醇。在一些实施方案中，溶剂***可以不含或基本上不含异丙醇。在一些实施方案中，溶剂***可以不含或基本上不含DMSO。在一些实施方案中，溶剂***可以不含或基本上不含甘油。在一些实施方案中，溶剂***可以不含或基本上不含丙二醇。

凝胶形成剂可以是本领域公知适合于局部使用的任一种。非限制性适合的凝胶形成剂包括本文所述的那些。通常，在乳化的凝胶制剂中以凝胶形成有效量包含凝胶形成剂。在一些实施方案中，凝胶形成剂的量占水凝胶制剂重量的约0.1％-约5％(例如约0.1％、约0.5％、约1％、约2％、约5％或所述值之间的任意范围)。在一些实施方案中，凝胶形成剂可以是交联聚丙烯酸，例如具有烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇的交联聚丙烯酸，例如

980。

在一些实施方案中，油可以包含软化剂。在一些实施方案中，软化剂可以包括脂肪酯、辛酸和/或癸酸的甘油三酯或棕榈油或椰子油的混合酯，例如Crodamol^TM GTCC。例如，在一些实施方案中，软化剂可以包括辛(C8)酸和癸(C10)酸的中链甘油三酯，例如衍生自棕榈油或椰子油。在一些实施方案中，软化剂与水或溶剂***形成乳剂。在一些实施方案中，可以以占乳化的凝胶制剂重量的约1％-约20％(例如约5％、约10％、约15％、约20％或所述值之间的任意范围)的量包含油，例如软化剂。

多种乳化剂可以适合于本文的用途。在一些实施方案中，乳化剂可以是凝胶形成剂，例如，乳化剂可以包含丙烯酰胺和丙烯酰基二甲基牛磺酸盐共聚物和非离子表面活性剂。在一些实施方案中，乳化剂包含分散于异十六烷中的丙烯酰胺和丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物和非离子表面活性剂(例如聚山梨酯，例如聚山梨酯80)。此类双功能乳化剂的实例为商购可获得的Sepineo^TM P 600。在一些实施方案中，乳化剂不同于凝胶形成剂。其它乳化剂可以由本领域技术人员根据本公开选择。当存在时，通常以占乳化的凝胶制剂重量约1％-约10％(例如约1％、约5％、约10％或所述值之间的任意范围)的量包含乳化剂。

乳化的凝胶制剂的pH通常为约4-约8。在一些实施方案中，乳化的凝胶制剂的pH可以为约5-约7，例如约6-约6.5。

在一些实施方案中，阿昔洛韦可以作为仅有的活性成分包含在乳化的凝胶制剂中。然而，在一些实施方案中，阿昔洛韦还可以与另外的活性成分一起包含在乳化的凝胶制剂中。此类另外的活性成分可以是例如另外的抗病毒剂或者可以补充阿昔洛韦的作用和/或减少阿昔洛韦的副作用的活性剂。可用的另外的活性成分包括适合于局部使用的那些。在一些实施方案中，此类另外的活性成分可以溶于或部分悬浮于乳化的凝胶制剂中。例如，在一些实施方案中，乳化的凝胶制剂可以包含一种或多种另外的活性成分，其选自抗***反应药、糖皮质激素、皮质类固醇、抗炎药、疼痛缓解剂、局部***及其组合。在一些实施方案中，乳化的凝胶制剂可以包括一种或多种另外的活性成分，其选自抗***反应药、糖皮质激素、皮质类固醇、抗炎剂、疼痛缓解剂、局部麻醉剂及其组合。在一些实施方案中，乳化的凝胶制剂可以包含一种或多种另外的活性成分，其选自2-脱氧-D-葡萄糖、草酰胺、倍他米松、戊酸盐、***、曲安奈德、丁酸氯氟美松酮、氢化可的松、曲安西龙、氟比洛芬、酮咯酸、利多卡因、苯佐卡因、阿替卡因、氯普鲁卡因、***、dydloninem、丙对卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、丁卡因、普拉霉素及其组合。在一些实施方案中，乳化的凝胶制剂可以包含皮质类固醇，例如糖皮质激素，例如氢化可的松。

在一些实施方案中，乳化的凝胶制剂还可以包含抗氧化剂或防腐剂。例如，在一些实施方案中，乳化的凝胶制剂可以包含抗氧化剂或防腐剂，其选自丁羟甲苯、苯氧乙醇、偏亚硫酸氢钠、EDTA、抗坏血酸及其组合。在一些实施方案中，乳化的凝胶制剂包含苯氧乙醇。当存在时，通常以占乳化的凝胶制剂重量的约0.05％-约5％(例如约0.1％、约0.5％、约1％、约2％、约5％或所述值之间的任意范围)的量包含抗氧化剂或防腐剂。

可用于制备乳化的凝胶制剂的其它适合的赋形剂包括保湿剂、甜味剂、矫味剂、渗透增强剂、增塑剂、抗刺激剂、软化剂、表面活性剂、药物释放修饰剂等。这些赋形剂在本领域技术人员的知识范围内，并且可以在例如Handbook of Pharmaceutical Excipients(第7版，2012)中找到，在一些实施方案中，乳化的凝胶制剂也可以不含或基本上不含阴离子表面活性剂，例如脂肪酸盐或脂肪硫酸盐。

包含卡必醇的乳化的凝胶制剂

还发现在本文乳化的水凝胶制剂中使用卡必醇(二甘醇单***)是有益的，例如，用于实现期望的阿昔洛韦渗透特性。例如，正如本文实施例部分和图3中所示，具有几乎45％卡必醇的乳化的凝胶EG04(0.18％)在应用至多19小时后的任意时间点，实现比应用

Cream5％后更高的阿昔洛韦渗透通过1cm²皮肤给药区域进入柠檬酸盐/磷酸盐缓冲液pH 4.0，正如体外渗透研究所测定的。

在一些实施方案中，本公开提供了乳化的凝胶制剂，其包含：a)占乳化的凝胶制剂重量约0.05％-约0.5％的量的阿昔洛韦；b)水；c)二甘醇单***；d)油；e)乳化剂；和f)凝胶形成剂。然而，在一些实施方案中，还可以包含较高浓度的阿昔洛韦。例如，在一些实施方案中，本公开提供了乳化的凝胶制剂，其包含：a)占乳化的凝胶制剂重量约0.05％-约5％的量的阿昔洛韦；b)水；c)二甘醇单***；d)油；e)乳化剂；和f)凝胶形成剂。

在一些实施方案中，阿昔洛韦可以以占乳化的凝胶制剂重量约0.1％-约0.3％，例如约0.1％、约0.15％、约0.2％、约0.25％或约0.3％或所述值之间的任意范围，例如约0.15-0.25％的量存在。通常，乳化的凝胶制剂中可以包含阿昔洛韦，其量使得它可以溶于乳化的凝胶制剂。换言之，在典型的实施方案中，乳化的凝胶制剂不含或基本上不含固体形式的阿昔洛韦，例如无可见的(宏观或微观)悬浮的阿昔洛韦颗粒或晶体。在一些实施方案中，乳化的凝胶制剂可以包含阿昔洛韦，其量不超过阿昔洛韦在溶剂***中的最大溶解度。在一些实施方案中，乳化的凝胶制剂可以包含阿昔洛韦，其量基本上等于阿昔洛韦在溶剂***中的最大溶解度。

乳化的凝胶制剂通常还包含低分子量聚乙二醇。然而，在一些实施方案中，乳化的凝胶制剂也可以不含此类低分子量聚乙二醇。当存在时，低分子量聚乙二醇通常选自在室温为液体的那些。在一些实施方案中，低分子量聚乙二醇具有低于1000，例如低于700的平均分子量，例如PEG 400。

本文的乳化的凝胶制剂中可以适当地包含多种量的低分子量聚乙二醇。例如，在一些实施方案中，乳化的凝胶制剂可以具有范围为约20:1-约1:5，例如约20:1、约15:1、约10:1、约5:1、约1:1、约1:2或约1:5或所述值之间的任意范围的二甘醇单***与低分子量聚乙二醇(例如PEG 400)的重量比。在某些优选的实施方案中，乳化的凝胶制剂中二甘醇单***与低分子量聚乙二醇(例如PEG 400)可以具有约10:1-约2:1，例如约6:1、约5:1、约4:1、约3:1、约2:1或所述值之间的任意范围的重量比。

乳化的凝胶制剂通常包含水，其与二甘醇单***重量比范围为约10:1-约1:10，更通常为约5:1-约1:5，例如约1:1、约1:1.5、约1:2、约1:3或所述值之间的任意范围。

在一些实施方案中，乳化的凝胶制剂包含溶剂***，其包含水、二甘醇单***和低分子量聚乙二醇(例如PEG 400)、基本上由它们组成或由它们组成。在一些实施方案中，乳化的凝胶制剂还可以包含一种或多种另外的溶剂，例如本文所述的与水可混溶的有机溶剂。例如，在一些实施方案中，乳化的凝胶制剂还可以包含丙二醇。然而，在一些实施方案中，乳化的凝胶制剂也可以不含丙二醇。在一些实施方案中，乳化的凝胶制剂还可以包含DMSO。在一些实施方案中，乳化的凝胶制剂可以不含DMSO。

在一些实施方案中，乳化的凝胶制剂包含水、二甘醇单***和PEG 400。在一些实施方案中，乳化的凝胶制剂包含占乳化的凝胶制剂重量约25-65％(例如约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约60％、约65％或所述值之间的任意范围，例如约25-60％、约30-60％、约30-50％等)的量的水、约25-70％(例如约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％或所述值之间的任意范围，例如约25-60％、约35-70％、约30-50％等)的量的二甘醇单***和约0-20％(例如约1％、约5％、约10％、约15％、约20％或所述值之间的任意范围，例如约5-20％、约5-15％、约10-20％等)的量的PEG400。在一些实施方案中，二甘醇单***与PEG 400的重量比范围为约20:1-约1:5，例如约20:1、约15:1、约10:1、约5:1、约1:1、约1:2或约1:5或所述值之间的任意范围。在某些优选的实施方案中，二甘醇单***与PEG 400的重量比范围为约10:1-约2:1，例如约6:1、约5:1、约4:1、约3:1、约2:1或所述值之间的任意范围。在某些优选的实施方案中，水与二甘醇单***的重量比范围为约2:1-约1:2，例如约2:1、约1.5:1、约1:1、约1:1.5、约1:2或所述值之间的任意范围。

在一些特别的实施方案中，乳化的凝胶制剂包含：a)占乳化的凝胶制剂重量约0.1％-约0.3％(例如约0.15％、约0.2％、约0.25％或约0.15-0.25％)的阿昔洛韦；b)占乳化的凝胶制剂重量约30-50％(例如约30％、约35％、约40％、约45％、约50％或所述值之间的任意范围)的量的水；c)占乳化的凝胶制剂重量约30-60％(例如约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％或所述值之间的任意范围，例如约45-55％、约40-60％、约35-55％等)的量的二甘醇单***；d)占乳化的凝胶制剂重量约5-15％(例如约5％、约10％、约15％或所述值之间的任意范围)的量的PEG 400；e)油；f)乳化剂；和g)凝胶形成剂。在一些实施方案中，二甘醇单***与PEG 400的重量比范围为约10:1-约2:1，例如约6:1、约5:1、约4:1、约3:1、约2:1或所述值之间的任意范围。在某些优选的实施方案中，水与二甘醇单***的重量比范围为约1.5:1-约1:2，例如约1.2:1、约1:1、约1:1.5、约1:2或所述值之间的任意范围。适合的pH和其它任选的成分包括任意组合中的本文所述的那些的任一种。

通常，乳化的凝胶制剂中的油是脂肪酯(例如棕榈油或椰子油的混合酯，例如Crodamol^TM GTCC)。在一些实施方案中，可以以占乳化的凝胶制剂重量约1％-约20％(例如约5％、约10％、约15％、约20％或所述值之间的任意范围，例如约5-15％或约5-20％)的量包含油。例如，在一些特别的实施方案中，乳化的凝胶制剂包含：a)占乳化的凝胶制剂重量约0.1％-约0.3％(例如约0.15％、约0.2％、约0.25％或约0.15-0.25％)的量的阿昔洛韦；b)占乳化的凝胶制剂重量约30-50％(例如本文所述)的量的水；c)占乳化的凝胶制剂重量约30-60％(例如本文所述)的量的二甘醇单***；d)占乳化的凝胶制剂重量约5-15％(例如本文所述)的量的PEG 400；e)占乳化的凝胶制剂重量约5％-约15％(例如约5％、约10％、约15％或所述值之间的任意范围)的量的辛酸和/或癸酸的甘油三酯或者棕榈油或椰子油的混合酯，例如Crodamol^TM GTCC；f)乳化剂；和g)凝胶形成剂。在一些实施方案中，二甘醇单***与PEG 400的重量比范围为约10:1-约2:1，例如约6:1、约5:1、约4:1、约3:1、约2:1或所述值之间的任意范围。在某些优选的实施方案中，水与二甘醇单***的重量比范围为约1.5:1-约1:2，例如约1.2:1、约1:1、约1:1.5、约1:2或所述值之间的任意范围。适合的pH和其它任选的成分包括任意组合中的本文所述的那些的任一种。

用于乳化的凝胶制剂的适合的凝胶形成剂和乳化剂包括本文所述的那些的任一种。通常，乳化的凝胶制剂中包含凝胶形成有效量的凝胶形成剂。在一些实施方案中，凝胶形成剂的量占乳化的凝胶制剂重量约0.1％-约5％(例如约0.1％、约0.5％、约1％、约2％、约5％或所述值之间的任意范围，例如约0.1-2％或约0.1-1％)。在一些实施方案中，凝胶形成剂可以是交联聚丙烯酸，例如具有烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇的交联聚丙烯酸，例如

980。

在一些实施方案中，乳化剂和凝胶形成剂可以是相同的物质。例如，在一些实施方案中，乳化剂可以包含丙烯酰胺和丙烯酰基二甲基牛磺酸盐共聚物和非离子表面活性剂。在一些实施方案中，乳化剂包含分散于异十六烷中的丙烯酰胺和丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物和非离子表面活性剂(例如聚山梨酯，例如聚山梨酯80)，例如Sepineo^TM P600。在一些实施方案中，乳化剂和凝胶形成剂也可以不同。在一些实施方案中，乳化剂的量占乳化的凝胶制剂重量的约1％-约10％(例如约1％、约5％、约10％或所述值之间的任意范围)。例如，在一些特别的实施方案中，乳化的凝胶制剂包含：a)占乳化的凝胶制剂重量约0.1％-约0.3％(例如约0.15％、约0.2％、约0.25％或约0.15-0.25％)的量的阿昔洛韦；b)占乳化的凝胶制剂重量约30-50％(例如本文所述)的量的水；c)占乳化的凝胶制剂重量约30-60％(例如本文所述)的量的二甘醇单***；d)占乳化的凝胶制剂重量约5-15％(例如本文所述)的量的PEG 400；e)占乳化的凝胶制剂重量约5％-约15％(例如约5％、约10％、约15％或所述值之间的任意范围)的量的辛酸和/或癸酸的甘油三酯或者棕榈油或椰子油的混合酯，例如Crodamol^TM GTCC；和f)乳化剂，包含例如分散于异十六烷中的丙烯酰胺和丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物和非离子表面活性剂(例如聚山梨酯，例如聚山梨酯80)，例如Sepineo^TMP600，其量占乳化的凝胶制剂重量的约1％-约10％(例如约1％、约5％、约10％或所述值之间的任意范围)。在一些实施方案中，二甘醇单***与PEG 400的重量比范围为约10:1-约2:1，例如约6:1、约5:1、约4:1、约3:1、约2:1或所述值之间的任意范围。在某些优选的实施方案中，水与二甘醇单***的重量比范围为约1.5:1-约1:2，例如约1.2:1、约1:1、约1:1.5、约1:2或所述值之间的任意范围。适合的pH和其它任选的成分包括任一组合中本文所述的那些的任一种。

在一些实施方案中，阿昔洛韦可以作为仅有的活性成分包含在乳化的凝胶制剂中。然而，在一些实施方案中，阿昔洛韦还可以与另外的活性成分一起包含在乳化的凝胶制剂中，例如如本文所述。此类另外的活性成分可以是例如另外的抗病毒剂或者可以补充阿昔洛韦的作用和/或减少阿昔洛韦的副作用的活性剂。可用的另外的活性成分包括适合于局部使用的那些。在一些实施方案中，此类另外的活性成分可以溶于或部分悬浮于乳化的凝胶制剂中。

在一些实施方案中，乳化的凝胶制剂还可以包含抗氧化剂或防腐剂。例如，在一些实施方案中，乳化的凝胶制剂可以包含抗氧化剂或防腐剂，其选自丁羟甲苯、苯氧乙醇、偏亚硫酸氢钠、EDTA、抗坏血酸及其组合。在一些实施方案中，乳化的凝胶制剂包含苯氧乙醇。当存在时，通常以占乳化的凝胶制剂重量约0.05％-约5％(例如约0.1％、约0.5％、约1％、约2％、约5％或所述值之间的任意范围)的量包含抗氧化剂或防腐剂。

可用于制备水凝胶制剂的其它适合的赋形剂包括保湿剂、甜味剂、矫味剂、渗透增强剂、增塑剂、抗刺激剂、软化剂、表面活性剂、药物释放修饰剂等。这些赋形剂在本领域技术人员的知识范围内，并且可以在例如Handbook of Pharmaceutical Excipients(第7版，2012)中找到。在一些实施方案中，乳化的凝胶制剂也可以不含或基本上不含阴离子表面活性剂，例如脂肪酸盐或脂肪硫酸盐。

在一些特别的实施方案中，乳化的凝胶制剂包含：a)占乳化的凝胶制剂重量约0.1％-约0.3％(例如约0.15％、约0.2％、约0.25％或约0.15-0.25％)的量的阿昔洛韦；b)占乳化的凝胶制剂重量约30-50％(例如本文所述)的量的水；c)占乳化的凝胶制剂重量约30-60％(例如本文所述)的量的二甘醇单***；d)占乳化的凝胶制剂重量约5-15％(例如本文所述)的量的PEG 400；e)占乳化的凝胶制剂重量约5％-约15％(例如约5％、约10％、约15％或所述值之间的任意范围)的量的辛酸和/或癸酸的甘油三酯或者棕榈油或椰子油的混合酯，例如Crodamol^TM GTCC；f)乳化剂，包含例如分散于异十六烷中的丙烯酰胺和丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物和非离子表面活性剂(例如聚山梨酯，例如聚山梨酯80)，例如Sepineo^TM P600，其量占乳化的凝胶制剂重量的约1％-约10％(例如约1％、约5％、约10％或所述值之间的任意范围)；和g)占乳化的凝胶制剂重量约0.05％-约2％(例如约0.1％、约0.5％、约1％、约2％或所述值之间的任意范围)的量的苯氧乙醇。在一些实施方案中，二甘醇单***与PEG 400的重量比范围为约10:1-约2:1，例如约6:1、约5:1、约4:1、约3:1、约2:1或所述值之间的任意范围。在某些优选的实施方案中，水与二甘醇单***的重量比范围为约1.5:1-约1:2，例如约1.2:1、约1:1、约1:1.5、约1:2或所述值之间的任意范围。适合的pH和其它任选的成分包括任一组合中本文所述的那些的任一种。

在一些特别的实施方案中，乳化的凝胶制剂包含下列成分(按乳化的凝胶制剂的重量计)：阿昔洛韦(约0.18％)、水(约34％)、PEG 400(约7.8％)、苯氧乙醇(约1％)、卡必醇即二甘醇单***(约42.8％)、Sepineo^TM P600(约4％)、Crodamol^TM GTCC(约10％)、任选的pH调节剂，总量为100％。通常将pH调节至约5-7，例如约5.5-6.5或6-6.5。

制备乳化的凝胶制剂的方法

在一些实施方案中，本公开还提供了制备本文所述的乳化的凝胶制剂的方法。本文所述的乳化的凝胶制剂(例如包含卡必醇的那些)易于由本领域技术人员根据本公开制备。在一个典型的实施方案中，该方法包括：1)混合阿昔洛韦与乳化的凝胶制剂的水相成分和任选用乳化的凝胶制剂的水相成分溶解阿昔洛韦，形成阿昔洛韦水溶液或混悬液；2)混合油相成分(例如油、乳化剂)和任选的凝胶形成剂与阿昔洛韦水溶液或混悬液，形成乳化的水凝胶；和3)任选调节乳化的水凝胶的pH。

例如，在一些实施方案中，该方法用于制备乳化的凝胶制剂，其包含：a)占乳化的凝胶制剂重量约0.1％-约0.3％(例如约0.15％、约0.2％、约0.25％或约0.15-0.25％)的量的阿昔洛韦；b)占乳化的凝胶制剂重量约30-50％(例如本文所述)的量的水；c)占乳化的凝胶制剂重量约30-60％(例如本文所述)的量的二甘醇单***；d)占乳化的凝胶制剂重量约5-15％(例如本文所述)的量的PEG 400；e)占乳化的凝胶制剂重量约5％-约15％(例如约5％、约10％、约15％或所述值之间的任意范围)的量的辛酸和/或癸酸的甘油三酯或者棕榈油或椰子油的混合酯，例如Crodamol^TM GTCC；f)乳化剂，包含例如分散于异十六烷中的丙烯酰胺和丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物和非离子表面活性剂(例如聚山梨酯，例如聚山梨酯80)，例如Sepineo^TM P600，其量占乳化的凝胶制剂重量约1％-约10％(例如约1％、约5％、约10％或所述值之间的任意范围)；和g)占乳化的凝胶制剂重量约0.05％-约2％(例如约0.1％、约0.5％、约1％、约2％或所述值之间的任意范围)的量的苯氧乙醇，该方法包括：1)将阿昔洛韦溶于包含水、二甘醇单***、PEG 400和任选的抗氧化剂/防腐剂的混合物，形成阿昔洛韦水溶液；2)向阿昔洛韦水溶液中添加甘油三酯或混合酯和乳化剂，形成乳化的水凝胶；和3)任选调节乳化的水凝胶的pH。在一些实施方案中，例如，用碱金属氢氧化物碱，例如NaOH将pH调节至约4-约8，例如约5-7或约5.5-6.5或6-6.5。通常，在将pH调节至期望的范围后，可以第二次添加水，并且将混合物混合，形成均匀混合物。每种成分的适合的量根据所制备的最终乳化的凝胶制剂的不同而不同。通常，将全部水相成分与阿昔洛韦混合，形成步骤1)中的阿昔洛韦水溶液，或添加至步骤1)的阿昔洛韦水溶液，除外部分水、任选的pH调节剂和任选的凝胶形成剂。代表性的方法在实施例部分中描述。

应当注意，通过本文方法制备的乳化的水凝胶制剂和阿昔洛韦水溶液也是本公开的新组合物。

非水凝胶制剂

在一些实施方案中，本公开还提供了非水凝胶制剂。非水凝胶制剂通常配制成用于局部使用，其可以包含溶于或部分悬浮于非水凝胶中的阿昔洛韦。如同本文所述的水凝胶制剂，非水凝胶制剂中可以通常以低于1％重量的量包含阿昔洛韦。然而，在一些实施方案中，还可以包含较高浓度的阿昔洛韦。例如，在一些实施方案中，非水凝胶制剂中可以以约0.05％-约5％(例如约1-5％、约2-5％、约2-4％等)重量的量包含阿昔洛韦。在一些实施方案中，可以包含约0.5％或以下、约0.4％或以下、约0.3％或以下、约0.2％或以下或约0.1％或以下重量的量的阿昔洛韦。在一些实施方案中，可以包含约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％或约0.5％重量或所述值之间的任意范围的量的阿昔洛韦。例如，在一个实施方案中，阿昔洛韦可以以约0.05％-约0.5％重量的量存在。

非水凝胶通常包含非水有机溶剂***和有效量的凝胶形成剂。通常选择溶剂***，以便获得良好的阿昔洛韦溶解性和/或阿昔洛韦的增强的皮肤渗透性，导致在应用时几乎没有至没有皮肤刺激性。

通常，非水溶剂***构成水凝胶制剂重量的大部分。在一些实施方案中，溶剂***构成非水凝胶制剂重量的约70％、约80％、约90％、约95％或约99％或所述值之间的任意范围。

多种有机溶剂可以用于本公开的非水凝胶制剂。非限制性的可用的有机溶剂包括丙二醇、甘油、

二甲亚砜(DMSO)和低分子量聚乙二醇。例如，在一些实施方案中，溶剂***包含丙二醇，例如占非水凝胶制剂重量约5％-约30％(例如约5％、约10％、约20％、约30％或所述值之间的任意范围)的量。在一些实施方案中，溶剂***包含

例如占非水凝胶制剂重量约10％-约60％(例如约20％、约30％、约40％、约50％或所述值之间的任意范围)的量。在一些实施方案中，溶剂***包含低分子量聚乙二醇(PEG)，例如PEG 200-1000，例如PEG 200、PEG 400、PEG 450、PEG 500、PEG 600等，例如占非水凝胶制剂重量约5％-约40％(例如约10％、约20％、约30％、约40％或所述值之间的任意范围)的量。在一些实施方案中，溶剂***包含多于一种，例如两种、三种或四种有机溶剂。在一些实施方案中，溶剂***包含至少两种溶剂，其选自丙二醇、

DMSO,和低分子量PEG(例如PEG 400)的组合。当包含两种或更多种溶剂时，这些溶剂之比可以不同。例如，在具有丙二醇、

DMSO和PEG 400的组合的溶剂***中，溶剂的任意一种的量可以占溶剂总量的约5-85％(例如10-70％)。在一些实施方案中，溶剂***还可以不含或基本上不含某些溶剂。例如，在一些实施方案中，溶剂***可以不含或基本上不含乙醇。在一些实施方案中，溶剂***可以不含或基本上不含异丙醇。在一些实施方案中，溶剂***可以不含或基本上不含DMSO。在一些实施方案中，溶剂***可以不含或基本上不含甘油。在一些实施方案中，溶剂***可以不含或基本上不含丙二醇。

用于非水凝胶制剂的凝胶形成剂可以是本领域公知适合于局部使用的那些的任一种。非限制性的适合的凝胶形成剂包括本文所述的那些。通常，凝胶形成剂以凝胶形成有效量包含在非水凝胶制剂中。在一些实施方案中，凝胶形成剂的量为水凝胶制剂重量的约0.1％-约5％(例如约0.1％、约0.5％、约1％、约2％、约5％或所述值之间的任意范围)。在一些实施方案中，凝胶形成剂可以是纤维素衍生物，例如羟丙基纤维素。

在一些特别的实施方案中，非水凝胶制剂包含：a)占非水凝胶制剂约0.1％-约0.3％重量(例如约0.15％-约0.25％)的量的阿昔洛韦；b)占非水凝胶制剂重量约10-40％(例如约10％、约20％、约30％、约40％或所述值之间的任意范围，例如约20-30％)的量的二甘醇单***；c)占非水凝胶制剂重量约30-70％(例如约30％、约40％、约50％、约60％、约70％或所述值之间的任意范围，例如约40-60％)的量的PEG 400；d)占非水凝胶制剂重量约5％-约25％(例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％或所述值之间的任意范围，例如约5-15％)的量的丙二醇；e)占非水凝胶制剂重量约5％-约25％(例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％或所述值之间的任意范围，例如约5-15％)的量的DMSO；f)占非水凝胶制剂重量约0.1％-约5％(例如约0.1％、约0.5％、约1％、约2％、约5％或所述值之间的任意范围，例如约0.5-1.5％)的量的凝胶形成剂，例如羟丙基纤维素；和g)占非水凝胶制剂重量约0.05％-约2％(例如约0.1％、约0.5％、约1％、约2％或所述值之间的任意范围)的量的抗氧化剂或防腐剂，例如苯氧乙醇。在一些实施方案中，二甘醇单***与PEG 400的重量比范围为约2:1-约1:10，例如约1:1、约1:2、约1:3或所述值之间的任意范围。在某些优选的实施方案中，丙二醇与二甘醇单***的重量比范围为约1:1-约1:5，例如约1:1、约1:2、约1:3、约1:5或所述值之间的任意范围。适合的其它任选成分包括任一组合中的本文所述的那些的任一种。

在一些特别的实施方案中，非水凝胶制剂包含下列成分(按非水凝胶制剂的重量计)：阿昔洛韦(约0.16％)、PEG 400(约54％)、苯氧乙醇(约1％)、卡必醇即二甘醇单***(约25％)、DMSO(约10％)、丙二醇(约10％)、羟丙基纤维素(约1％)，总量为100％。

在一些实施方案中，阿昔洛韦可以作为仅有的活性成分包含在非水凝胶制剂中。然而，在一些实施方案中，阿昔洛韦还与另外的活性成分一起包含在非水凝胶制剂中。此类另外的活性成分可以是例如另外的抗病毒剂或者可以补充阿昔洛韦的作用和/或减少阿昔洛韦的副作用的活性剂。可用的活性成分包括适合于局部使用的那些。在一些实施方案中，此类另外的活性成分可以溶于或部分悬浮于非水凝胶制剂中。例如，在一些实施方案中，非水凝胶制剂可以包含一种或多种另外的活性成分，其选自抗***反应药、糖皮质激素、皮质类固醇、抗炎剂、疼痛缓解剂、局部麻醉剂及其组合。在一些实施方案中，非水凝胶制剂可以包含一种或多种另外的活性成分，其选自2-脱氧-D-葡萄糖、草酰胺、倍他米松、戊酸盐、***、曲安奈德、丁酸氯氟美松酮、氢化可的松、曲安西龙、氟比洛芬、酮咯酸、利多卡因、苯佐卡因、阿替卡因、氯普鲁卡因、***、dydloninem、丙对卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、丁卡因、普拉霉素及其组合。在一些实施方案中，水凝胶制剂可以包含皮质类固醇，例如糖皮质激素，例如氢化可的松。

制备非水凝胶制剂的方法

在一些实施方案中，本公开还提供了制备本文所述的非水制剂的方法。本文所述的非水凝胶制剂易于由本领域技术人员根据本公开制备。在一个典型的实施方案中，该方法包括：1)混合阿昔洛韦与非水凝胶制剂的其它成分和任选地用非水凝胶制剂的其它成分溶解阿昔洛韦，形成阿昔洛韦非水溶液或混悬液；2)混合凝胶形成剂与阿昔洛韦非水溶液或混悬液，形成非水凝胶制剂。每种成分的适合的量根据所制备的非水凝胶制剂的不同而不同。通常，将全部成分与阿昔洛韦混合，形成步骤1)中的阿昔洛韦非水溶液，或者添加至步骤1)的阿昔洛韦非水溶液，除外凝胶形成剂，其通常添加至阿昔洛韦非水溶液，形成非水凝胶。代表性的方法在实施例部分中描述。

应当注意，通过本文方法制备的非水凝胶制剂和非水阿昔洛韦溶液是本公开的新组合物。

本公开的凝胶制剂还可以用某些皮肤渗透特性表征。例如，在本文所述的任一实施方案中，当根据实施例3B中所述的方法测试时，凝胶制剂提供了与包含5％阿昔洛韦重量的剂量相当的乳膏剂或凝胶制剂，例如市售产品

Cream 5％的约20％-约500％(例如约50％、约100％、约200％、约500％或所述值之间的任意范围)的渗透速率/单位面积。在一些实施方案中，当应用于个体/使用者时，凝胶制剂还以与包含5％阿昔洛韦重量的剂量相当的乳膏剂或凝胶制剂，例如市售产品

Cream 5％的约20％-约500％(例如约50％、约100％、约200％、约500％或所述值之间的任意范围)的渗透速率/单位面积将阿昔洛韦局部递送至个体/使用者。在一些实施方案中，本文的凝胶制剂可以将远高于

Cream 5％的水平的阿昔洛韦递送至个体/使用者，正如通过本文真皮开放式流动微量灌注研究所示的，参见例如图5和6。在一些实施方案中，当应用于个体/使用者时，凝胶制剂还可以以高于包含5％阿昔洛韦重量的剂量相当的乳膏剂或凝胶制剂，例如市售产品

Cream 5％约20％-约500-倍(例如约100％、约10-倍、约100-倍、约200-倍、约500-倍或所述值之间的任意范围)的渗透速率/单位面积将阿昔洛韦递送至个体/使用者。

本公开的凝胶制剂还可以用某些贮存稳定性来表征。例如，在本文所述的实施方案的任一种中，凝胶制剂也可以是贮存稳定的，其含义可以是，在25℃或40℃储存凝胶制剂2周时，(1)凝胶制剂中阿昔洛韦的量基本上保持不变(例如低于10％降解、低于5％降解或低于1％降解)；和/或(2)不可见(宏观或微观)悬浮的阿昔洛韦颗粒或晶体。

通常，可以通过混合成分(例如本文所述)，形成溶液或乳剂，然后添加凝胶形成剂，形成水凝胶、乳化的凝胶或非水凝胶制备本公开的凝胶制剂。用于本公开的凝胶制剂的阿昔洛韦可以是非微粉化的。在一些情况中，少量阿昔洛韦可以悬浮于溶液或乳剂中。在乳化的凝胶的情况下，通常还添加乳化剂以稳定乳剂。凝胶制剂的成分，例如溶剂***、阿昔洛韦载量、抗氧化剂/防腐剂等如本文所述，并且可以调节以达到期望的渗透性。应当注意，添加凝胶形成聚合物前的溶液或乳剂也是本公开的新组合物。在一些实施方案中，还可以将乳剂配制成乳膏剂，参见例如本公开表3中的CR05。在一些实施方案中，溶液、乳剂或乳膏剂也可以用于治疗其中凝胶制剂指示为有用的疾病或障碍。

示例性的局部制剂

在一些实施方案中，本公开还提供了某些示例性的局部制剂，其包括本公开表3-5、7、9B和11中列出的具体制剂的任意一种。本文制备的安慰剂制剂也是本公开的新组合物。例如，安慰剂制剂可以用于制备具有较高浓度的阿昔洛韦制剂的凝胶制剂，具有其它活性成分例如其它抗病毒化合物包括喷昔洛韦、伐昔洛韦的凝胶制剂。

例如，在一些实施方案中，本公开提供了示例性的未乳化的水凝胶制剂：

表中的数值应理解为在该术语之前有“约”。可以任选地包含其它成分。在一些实施方案中，与水可混溶的有机溶剂包含

和丙二醇。在一些实施方案中，与水可混溶的有机溶剂包含

和PEG 400。在一些实施方案中，与水可混溶的有机溶剂包括

丙二醇和PEG 400。在一些实施方案中，与水可混溶的有机溶剂不含丙二醇。在一些实施方案中，与水可混溶的有机溶剂不含DMSO。在一些实施方案中，水凝胶制剂可以通过本文所述的渗透性的任意一种表征。在一些实施方案中，水凝胶制剂是贮存稳定的。

例如，在一些实施方案中，本公开提供了示例性的乳化的水凝胶制剂：

表中的数值应理解为在该术语之前有“约”。可以任选包含其它成分。在一些实施方案中，与水可混溶的有机溶剂包含

和丙二醇。在一些实施方案中，与水可混溶的有机溶剂包含

和PEG 400。在一些实施方案中，与水可混溶的有机溶剂包含

例如，在一些实施方案中，本公开提供了示例性的非水凝胶制剂：

表中的数值应当理解在该术语之前存在“约”。可以任选包含其它成分。在一些实施方案中，溶剂包含

和丙二醇。在一些实施方案中，溶剂包含

和PEG400。在一些实施方案中，溶剂包含

丙二醇、DMSO和PEG 400。在一些实施方案中，溶剂不含丙二醇。在一些实施方案中，溶剂不含DMSO。在一些实施方案中，非水凝胶制剂可以通过本文所述的渗透性的任意一种表征。在一些实施方案中，非水凝胶制剂是贮存稳定的。

治疗方法

本公开的一些实施方案还涉及局部应用本公开的凝胶制剂的方法。如本文所述，本公开的凝胶制剂具有优于市售产品

Cream 5％的几个优点。例如，在多个实施方案中，本公开代表性的凝胶制剂可以克服

Cream 5％的一些缺陷(例如在商购产品中的药物溶解性差(<0.5％)、阿昔洛韦的大颗粒范围和渗透性差)并且可以增强患者的依从性。

本公开的凝胶制剂可以用于治疗或预防活性成分所指示的任何疾病或障碍。例如，本公开的凝胶制剂可以用于治疗已经证实阿昔洛韦可用的任何疾病或障碍。此类疾病或障碍通常与HSV和/或VZV相关，包括但不限于生殖器单纯疱疹、新生儿单纯疱疹、感冒疮、带状疱疹、免疫受损的患者中的急性水痘、免疫受损的患者中的急性皮肤粘膜HSV感染、眼疱疹和单纯疱疹性睑缘炎等。

在一些实施方案中，本公开提供了对有此需要的个体治疗或预防唇疱疹(感冒疮)的方法，该方法包括给个体局部应用有效量的本公开的水凝胶或乳化的凝胶制剂或本公开的非水凝胶制剂。在一些实施方案中，唇疱疹(感冒疮)是复发性唇疱疹。在一些实施方案中，可以将本公开的水凝胶、乳化的凝胶或非水凝胶制剂以单一每日剂量或每日多次剂量(例如每日2-4次)局部应用于染患的区域。在一些实施方案中，治疗方案可能需要从单次剂量到每天多次剂量的施用，持续延长的时间期限，例如几天或一到两周。其它治疗方案也是适合的并且可以由本领域技术人员调节。每剂施用的阿昔洛韦的量或施用的总量将取决于例如感染的性质和严重程度、个体的年龄和一般健康状况这样的因素。在一些实施方案中，个体是具有免疫能力的成年人或12岁及以上的青少年。

在一些实施方案中，本公开提供了治疗有需要的个体的皮肤或粘膜的疱疹病毒感染的方法，该方法包括给个体局部应用有效量的本公开的水凝胶或乳化的凝胶制剂或本公开的非水凝胶制剂。本公开的水或非水凝胶制剂可以以单次日剂量或以每天多次剂量，例如一天2-4次局部施用至染患区域。治疗方案可能需要从单剂量到多个日剂量施用延长的时间期限，例如几天或一到两周。其它治疗方案也是适合的并且可以由本领域技术人员调节。每剂施用的阿昔洛韦的量或施用的总量将取决于如感染的性质和严重程度、个体的年龄和一般健康状况这样的因素。在一些实施方案中，个体是具有免疫能力的成年人或12岁及以上的青少年。在一些实施方案中，疱疹病毒感染是单纯疱疹病毒(HSV)感染。在一些实施方案中，疱疹病毒感染是HSV-1和/或HSV-2感染。在一些实施方案中，疱疹感染是水痘带状疱疹病毒(VZV)感染。在一些实施方案中，疱疹病毒感染是带状疱疹感染。在一些实施方案中，疱疹病毒感染是水痘疱疹感染。

在一些实施方案中，本公开提供了治疗HSV感染暴发的方法，该方法包括给有此需要的个体局部应用本公开的水凝胶、乳化的凝胶或非水凝胶制剂。在一些实施方案中，个体是具有免疫能力的成年人或12岁及以上的青少年。在一些实施方案中，应用本公开的水凝胶、乳化的凝胶或非水凝胶制剂提供了与剂量相当应用的市售产品

Cream 5％相比类似或更好的对个体/使用者的缓解作用。

在一些实施方案中，本公开提供了缩短疱疹病毒感染暴发期限的方法，该方法包括对有此需要的个体局部应用本公开的水凝胶、乳化的凝胶或非水凝胶制剂。在一些实施方案中，个体为具有免疫能力的成年人或12岁及以上的青少年。在一些实施方案中，个体具有1型单纯疱疹感染的潜伏感染。在一些实施方案中，个体具有2型单纯疱疹感染的潜伏感染。在一些实施方案中，个体具有口面部疱疹病毒感染。

在一些实施方案中，本公开提供了向有此需要的个体施用阿昔洛韦的方法，该方法包括给个体局部应用本公开的水凝胶、乳化的凝胶或非水凝胶制剂。

本公开的凝胶制剂可以作为单一疗法使用或在组合疗法中使用。例如，在一些实施方案中，本公开的凝胶制剂可以与另外的药物活性剂同时或依次以任意顺序共同施用于有此需要的个体(例如如本文所述的患有疱疹病毒感染的个体)。例如，在一些实施方案中，另外的药物活性剂可以选自抗***反应药、糖皮质激素、皮质类固醇、抗炎剂、疼痛缓解剂、局部麻醉剂及其组合。在一些实施方案中，另外的药物活性剂可以选自2-脱氧-D-葡萄糖、草酰胺、倍他米松、戊酸盐、***、曲安奈德、丁酸氯氟美松酮、氢化可的松、曲安西龙、氟比洛芬、酮咯酸、利多卡因、苯佐卡因、阿替卡因、氯普鲁卡因、***、dydloninem、丙对卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、丁卡因、普拉霉素及其组合。在一些实施方案中，另外的药物活性剂可以包括皮质类固醇，例如糖皮质激素，例如氢化可的松。另外的药物活性剂可以包含在本公开的凝胶制剂中或提供在单独的制剂中。

定义

如本文所用，修饰与本发明相关的量的术语“约”是指可以发生的数值量的变化，例如，通过常规测试和处理；通过此类测试和处理中的无意误差；通过在本发明中使用的成分的制备、来源或纯度等发生的。如本文所用，“约”具体值也包括该具体值，例如约10％包括10％。无论是否由术语“约”修饰，权利要求均包括所述量的等同物。在一个实施方案中，术语“约”是指在报告数值的20％以内。

如本文所用，术语“本公开的凝胶制剂”包括本文所述的任何水凝胶制剂、乳化的凝胶制剂和非水凝胶制剂，包括本公开的表3-5、7、9B和11中列出的任何特定的凝胶制剂。本公开的凝胶制剂通常被配制用于局部使用。在本文所述的任何实施方案中，除非具体说明或从上下文显而易见，否则本公开的凝胶制剂可以是具有表7中所示成分的AG21。在本文所述的任何实施方案中，除非具体说明或从上下文显而易见，否则本公开的凝胶制剂也可以是具有表7中所示成分的AG23。在本文所述的任何实施方案中，除非具体说明或从上下文中显而易见，否则本公开的凝胶制剂可以是具有表7中所示的成分的EG04。在本文所述的任何实施方案中，除非具体说明或从上下文中显而易见，否则本公开的凝胶制剂可以是具有表5中所示的成分的NA14。应当理解，某些制剂被命名为包括“-安慰剂”或“-HC”的名称，这与没有此类表达的制剂不同。例如，具有约0.2％的阿昔洛韦的AG21与不包含任何阿昔洛韦的AG21-安慰剂不同。类似地，具有约0.2％阿昔洛韦的AG23是与具有约5％阿昔洛韦的AG23-HC不同的制剂。

如本文所用，术语聚合物的“平均分子量”应理解为是指数均分子量或重均分子量，与聚合物相关的平均分子量的常规含义相反的除外。当为聚合物的“平均分子量”指定数值或范围时，除非另有说明或与聚合物相关的平均分子量的常规含义相反，否则如果聚合物具有在指定值或范围内的数均分子量或重均分子量，则应理解为得到满足。在一些实施方案中，“平均分子量”是指数均分子量或M_n。在一些实施方案中，“平均分子量”是指重均分子量或M_w。

如本文所用，术语“治疗”等是指消除、减少或改善疾病或病症，和/或与之相关的症状。尽管并不排除，但是治疗疾病或病症并不需要完全消除疾病、病症或与之相关的症状。如本文所用，术语“治疗”等可以包括“预防性治疗”，其是指在未患有、但存在风险或易患疾病或病症、疾病或病症再发展或疾病或病症复发的个体中降低疾病或病症再发生的可能性，或先前控制的疾病或病症复发的可能性。术语“治疗”和同义词考虑将治疗有效量的本公开的凝胶制剂应用于需要此类治疗的个体。

如本文所用，术语“治疗有效量”是指足以导致障碍或病症(例如感冒疮)的一种或多种症状改善或者防止障碍或病症出现或进展或导致从障碍或病症中消退或治愈它们的治疗剂(例如本公开的凝胶制剂)的量。

如本文所用，术语“个体”(可选择地本文称作“患者”)是指动物，优选哺乳动物，最优选人，其为治疗、观察或试验的目标。在本文所述的任一实施方案中，个体可以是人。

实施例

以下实施例示例说明本公开，但不限于此。研究中使用的阿昔洛韦得自HeteroDrugs。具有适合等级的材料是可以商购的。下面显示了本文使用的代表性材料的示例性来源。

实施例1.阿昔洛韦在局部赋形剂中的溶解性和稳定性

本实施例研究阿昔洛韦在多种局部赋形剂中的溶解性和稳定性。下表1和表2分别显示在其中测试溶解性和阿昔洛韦在这些赋形剂中的稳定性的多种赋形剂。

表1.阿昔洛韦在适合于局部应用的赋形剂中的饱和溶解度(％w/w)，通过HPLC测定(n＝3)。

表2显示了在25℃和40℃储存2周后阿昔洛韦在一些赋形剂中的稳定性。

表2.在25和40℃在t＝0和t＝2周储存后从赋形剂中回收的阿昔洛韦的百分比作为理论浓度百分比(n＝3)

实施例2.乳膏剂、水和非水阿昔洛韦制剂的制备

在本实施例中，制备了一系列制剂并且使其保持稳定以确定哪些制剂最稳定。此外，对每种制剂都评估了以下因素：(1)化学和物理稳定性，(2)pH，(3)载药量，(4)美观，(5)批准的赋形剂的可接受的量，和(6)抗氧化剂和/或防腐剂的存在。评估的制剂在下表3(乳膏剂和乳化的凝胶制剂)、表4(基于水的制剂)和表5(基于非水的制剂)中给出。

这些制剂的大部分的表观pH和宏观外观在短期稳定性(在25和40℃2周)方面保持一致。基于以上所有因素，将制剂CR05、EG03、AG18、AG20和NA14选为性能测试的候选物。

实施例3.水和非水制剂的制备和体外测试

基于实施例2的结果，制备并且选择乳膏剂(CR05)、乳化的凝胶制剂(EG03)、两种水凝胶制剂(AG18和AG20)和非水性凝胶制剂(NA14)用于体外释放测试(IVRT)和体外渗透测试(IVPT)。表3-5显示了这5种制剂的组成。

实施例3A.体外释放测试(IVRT)

在IVRT研究之前，进行了试验以确定最佳使用的膜以及接收溶液并且确定适当采样时间点。基于这些研究，在IVRT测试中使用了以下条件：

·重复：n＝6

·剂量：300mg

·研究的接收流体：10％v/v在柠檬酸盐磷酸盐缓冲液pH4中的PEG 400

·评价的合成膜：PTFE

·时间点：2、4、6、24、26和28小时

阿昔洛韦从多种制剂中的释放速率在表6中给出。

Cream 5％用作参比对照。已确定混悬液制剂(

Cream 5％和EG03)具有最大的阿昔洛韦释放到接收流体中的速率。在药物在溶液中的制剂中，CR05具有最高的释放速率，其次是NA14。对于水凝胶制剂AG18和AG20，在接收流体中检测到的阿昔洛韦的量最少(在t＝28小时的最后时间点<4μg/cm²)。

表6来自t＝4-28小时的制剂的释放速率

*混悬液中包含药物

实施例3B.体外渗透测试(IVPT)

在进行IVPT研究之前，进行了试验以鉴定接收溶液并且确定适当的采样时间点。基于这些研究，在IVPT测试中使用了以下条件：

·重复：3-5个供体

·剂量：6-7mg

·研究的接收流体：柠檬酸盐磷酸盐缓冲液，pH 4

·评估的组织：人腹部皮肤(皮肤切开的)

·时间点：0、1、2、4、6、24、30和48小时

每种制剂的渗透率如图1中所示。正如从图1中可以看出的，制剂EG03和NA14在24小时时阿昔洛韦的累积量与对

Cream 5％观察到的结果大约相同。图2进一步显示了在应用后28小时从表皮和真皮中回收的阿昔洛韦的量占应用剂量的百分比。作为总体趋势，除NA14外，测试制剂向表皮递送的阿昔洛韦的量大于向真皮递送的量。就从表皮回收的应用剂量百分比而言，制剂的排名(从最高到最低)为：AG18>AG20>CR05>EG03>U.S.

Cream 5％>NA14。

实施例4.水凝胶和乳化的凝胶制剂的制备

基于EG03和NA14在IVRT和IVPT试验中的性能，使用试验设计(DoE)优化这两种制剂的赋形剂(1)水、(2)PEG400、(3)丙二醇和(4)

HP。DoE的目的在于确定具有最大阿昔洛韦溶解度的制剂组成。基于该DoE的结果，制备表7中的制剂并且使其保持稳定。

表7：用于评价稳定性的优化的阿昔洛韦制剂

选择表7中列出的5种制剂以纳入在25℃和40℃在t＝0以及2和4周后进行的测试的短期稳定性。在每个时间点，评估以下参数：阿昔洛韦含量和纯度、表观pH、宏观观察结果和微观观察结果。

在25℃和40℃在t＝0以及2和4周后阿昔洛韦峰值纯度对于所有制剂是一致性的(>99.5％)。

AG21、AG23、AG26和EG04的阿昔洛韦回收率良好(95％-105％)并且在25℃和40℃在t＝0和储存2和4周后所有制剂是一致性的。EG09的平均回收率在t＝0时低(91.53％w/w)；然而，在2和4周时间点时的回收率结果为95％-105％，并且由此可能的情况是，t＝0的结果归因于不完全提取，因为提取方法对于本实施例进行时的制剂并未优化。

设计的制剂具有表观pH读数，在t＝0时范围为5.5-6.5pH单位。对于在25℃和40℃储存至多4周后评估的任何制剂，从t＝0开始不存在显著改变(>0.5pH单位)。

在t＝0时，所有的水凝胶均为无色透明的，并且具有低或中等粘度，乳化的凝胶是灰白色不透明的，具有高粘度。在25℃和40℃储存2周后，任何制剂从t＝0开始均不存在改变，除了AG21 0.20％w/w外，其在25℃和40℃储存的样品中观察到粘度增加(低至中等)。

在25℃和40℃储存4周后，AG21活性剂维持在2周时间点观察到的中等粘度。此外，观察到AG23安慰剂在这两个存储温度下的该时间点具有增加的粘度(从低到中等)。在评估的其它制剂中没有观察到从t＝0开始的明显变化。

在25℃和40℃储存2周后，大部分制剂不存在变化，但是在40℃在AG21中观察到胶凝剂(这被认为是由于加工造成的)并且在25℃在EG04安慰剂中和在40℃在EG090.18％w/w中观察到液滴形状发生改变。

在4周的时间点，对EG04安慰剂和EG09活性剂和安慰剂观察到不规则的液滴尺寸。在2-8℃对于EG09活性剂和安慰剂观察到同样的趋势，但是在EG04活性剂和安慰剂中，分散相不均匀并且观察到不规则的液滴尺寸。从t＝0开始对于其它制剂不存在明显变化。

这7种制剂中的每一种均被视为具有可接受的物理稳定性，在储存和加速条件下没有观察到物理稳定性问题。

表8显示美国FDA批准的5％

Cream 5％(参见例如

Cream 5％Prescribing Information,rev.2014)与本公开的选定凝胶制剂(其中包含水、PEG400、丙二醇和

HP)之间的差异。

表8.与

Cream 5％制剂相比的凝胶制剂的成分

实施例5.另外的体外渗透和透入测试(IVPT)

设计本实施例以便测试包含阿昔洛韦的本文的几种制剂与市售制剂

Cream 5％比较的体外渗透和透入。

测试制剂如下表9A中所述：

表9A.测试制剂概述

*在混悬液中的API。其余制剂包含在溶液的API。

AG21、AG23、AG26、EG03、EG04、EG09和NA14的制剂详述在本文中描述。高浓度制剂AG23-HC和EG04-HC具有表9B中所示的下列成分：

表9B.AG23-HC和EG04-HC的组成

使用表9A中的10种制剂进行体外渗透和透入研究。试验条件的概述如表9C中所示。

表9C：用于体外渗透和透入试验的试验条件。

将数据解释如下：

·在受体溶液和皮肤层中检测到的阿昔洛韦浓度使用针对体外皮肤渗透和透入试验中产生的样品分析而优化的校准范围进行量化。

·根据内部方法拒绝任何异常值。

·在运行结束时计算从表皮和真皮中回收的阿昔洛韦的量。计算并且报告平均值和标准差。使用带有Tukey HSD分析的单因素对数据进行对数转换和统计比较。

·每cm²阿昔洛韦渗透到受体溶液中的累积量根据随时间在受体溶液中测量的药物浓度计算。计算每个重复在最后时间点每cm²阿昔洛韦的累积量。计算并且报告平均值和标准差。使用带有Tukey HSD的单因素ANOVA对数据进行对数转换和统计比较。

·通过将从皮肤层和受体溶液中回收的API总量除以给药到皮肤上的API量再乘以100计算应用的剂量百分比。

结果：

从表皮和真皮中回收的阿昔洛韦的平均量(ng)如表10A中所示。从表皮和真皮中回收的阿昔洛韦的平均应用剂量百分比可见于表10B。

作为总体趋势，AG23-HC(5％)和对比物

在19小时后向表皮递送更高量的阿昔洛韦，不过，未注意到两者之间存在显著性差异。然而，当考虑应用剂量的百分比时，与

相比，EG04(0.18％)和AG23(0.2％)向表皮递送的阿昔洛韦的量是其5-倍和4-倍(p<0.05)。

作为总体趋势，AG23-HC(5％)、

和EG04-HC(5％)在19小时后向真皮递送最高量的阿昔洛韦，不过，未注意到三种制剂之间存在显著性差异。当考虑应用剂量百分比时，与

相比，EG04(0.18％)、AG21(0.2％)、AG23(0.2％)、AG26(0.2％)和NA14(0.16％)递送更大(3-至7-倍)量(p<0.05)的阿昔洛韦。

表10A：制剂应用后24小时从表皮和真皮回收的阿昔洛韦的平均累积量(ng)(表示为平均值和标准差)。

表10B：应用制剂后24小时从表皮和真皮回收的阿昔洛韦平均累积量(应用剂量百分比)(表示为平均值和标准差)。

*除去Dixon异常值

由于技术问题，未采集一些受体溶液样品，因此无法报告结果。

在将测试制剂应用于组织表面后，历经19小时穿过皮肤渗透到受体溶液中的阿昔洛韦的量如图3中所示并且描述于10C中。此外，阿昔洛韦在应用制剂后渗透通过1cm²皮肤给药区域(即在0.5、1和2小时时在受体溶液中检测到的药物)的量(应用剂量百分比)如图3中所示并且描述在表10D中。

作为趋势，NA14(0.16％w/w)在19小时后向受体溶液递送约400ng的阿昔洛韦(与递送45ng的

相比)，不过，在制剂之间没有注意到显著性差异，唯一的例外在于EG04-HC(5％)混悬液，其递送最低量的阿昔洛韦(10-倍)(p<0.05)。

2小时后(

的典型重新应用时间)，AG21(0.2％)、EG04(0.18％)和NA14显示阿昔洛韦的累积递送趋势更高，不过，与

相比没有检测到差异。当考虑应用剂量的百分比时，与

相比，EG04(0.18％)、AG21(0.2％)、NA14(0.16％)、AG23(0.2％)和AG26(0.2％)递送更多(11-至120-倍)量的阿昔洛韦(p<0.05)至受体溶液。

表10C：应用10种制剂后19小时阿昔洛韦通过1cm²皮肤给药区域进入柠檬酸盐/磷酸盐缓冲液pH 4.0渗透的平均累积量。单一皮肤供体；n＝4-7。

*除去Dixon异常值

表10D：应用制剂后阿昔洛韦通过1cm²皮肤给药区域渗透的平均累积量(以应用剂量百分比表示)(即在0.5、1和2小时时在受体溶液中检测到的药物)(n＝4-7)。

*除去Dixon异常值

作为趋势，NA14在19小时后向受体溶液递送约400ng的阿昔洛韦(与递送45ng的

相比)，不过，在所应用的制剂中，未注意到显著性差异，唯一的例外在于EG04-HC5％混悬液，其递送最低量的阿昔洛韦(10-倍)(p<0.05)。即使在低得多的阿昔洛韦浓度下，在2小时后(

的典型重新应用时间)，AG21(0.2％)、EG04(0.18％)和NA14显示出更高的阿昔洛韦的累积递送趋势，不过，与

相比没有检测到差异。当考虑应用剂量的百分比时，与

相比，EG04(0.18％)、AG21(0.2％)、NA14(0.16％)、AG23(0.2％)和AG26(0.2％)递送更多(11-至120-倍)量的阿昔洛韦(p<0.05)。

实施例6.选择的制剂按比例扩大的制备

表11中详述的活性制剂以30g的规模生产，以提供给本文的猪开放式流动微量灌注研究。没有为微量灌注研究提供安慰剂制剂。

水凝胶制剂的制备：根据下列方法制备水凝胶(AG21、AG21-安慰剂、AG23和AG23-安慰剂)：

(i)将PEG400、苯氧乙醇、

HP和丙二醇(对于G23和AG23-安慰剂)称重入适当大小的容器，简单涡旋并且混合至澄清。

(ii)仅对于AG21和AG23：将阿昔洛韦添加至来自步骤0的容器，并且用磁力搅拌棒以约900rpm搅拌至可见溶解。

(iii)将水(总量的90％)加入到来自步骤0的用于AG21和AG23的容器或来自步骤0的用于安慰剂的容器。

(iv)将

980称重入适当大小的容器并且缓慢地添加至来自步骤0的容器，同时以1500rpm搅拌，以便产生涡旋。

(v)然后将来自步骤0的制剂搅拌至胶凝剂完全水化，并且用0.2M NaOH将pH调节至pH 6-6.5。

(vi)将水(第2次添加)加入到来自步骤0的容器以构成100％并且将制剂搅拌30分钟，以确保均匀性，然后进行最终的pH检查。

乳化的凝胶制剂的制备：根据下列方法制备乳化的凝胶(EG04和EG04-安慰剂)：

(i)将PEG400、苯氧乙醇、

HP称重入适当大小的容器，简单涡旋并且混合至澄清。

(ii)仅对于EG04：将阿昔洛韦添加至来自步骤0的容器，并且用磁力搅拌棒以约900rpm搅拌至可见溶解。

(iii)将水(总量的90％)加入到来自步骤0的用于EG04的容器或来自步骤0的用于EG04-安慰剂的容器。

(iv)在单独的容器中称重Sepineo^TM P600和Crodamol^TM GTCC，并且用磁力搅拌棒以约500rpm搅拌至Sepineo^TM P600完全分散。

(v)将来自步骤0的油相添加到来自步骤0的水相中并且以500-900rpm搅拌至形成粘稠的白色制剂。然后使用不锈钢刮刀手动搅拌制剂直至可见均匀。

(vi)用0.2M NaOH将来自步骤0的制剂pH调节至pH 6-6.5。

(vii)将水(第2次添加)加入到来自步骤0的容器以构成100％并且将制剂搅拌30分钟，以确保均匀性。

非水凝胶制剂的制备：根据下列方法制备非水凝胶(NA14和NA14-安慰剂)：

(i)将PEG400、DMSO、卡必醇HP和丙二醇称重入适当大小的容器，简单涡旋并且混合至澄清。

(ii)仅对于NA14：将阿昔洛韦添加至来自步骤0的容器，并且用磁力搅拌棒以约900rpm搅拌至可见溶解。

(iii)将HPCMF称重到适合大小的容器中并且缓慢添加到来自步骤(ii)用于NA14的容器或来自步骤(i)用于NA14-安慰剂的容器中，同时以1500rpm搅拌以产生涡旋。

(iv)然后将来自步骤0的制剂搅拌至胶凝剂完全溶剂化。

使用HPLC证实4种制剂AG21、AG23、EG04和NA14的药物含量和纯度在预期范围内(95-105％面积)。通过显微镜观察测试的任何制剂中均未注意到存在API晶体或赋形剂颗粒。观察到乳化的凝胶(EG04)具有规则的液滴尺寸和乳剂的均匀分布。对于将pH调节至pH6-6.5(AG21、AG23、EG04、AG21-安慰剂、AG23-安慰剂和EG04-安慰剂)，制剂的表观pH范围为6.01-6.51，并且对于NA14和NA14-安慰剂，制剂的表观pH范围为8.31-8.98。

实施例7.选择的制剂的体内猪皮肤研究

本实施例使用真皮开放式流动微量灌注(dOFM)方法将4种局部阿昔洛韦制剂(AG21、AG23、EG04和NA14)与

Cream 5％在给药后12-24小时在3只猪的皮肤中体内比较。

dOFM是一种微创方法，用于对真皮组织中的间隙液(ISF)进行连续采样，并且提供了研究局部产品渗透到真皮中的可能性。参见例如Bodenlenz,M.等人，Clin.Pharmacokinet 56:91-98(2017)。活性药代动力学(PK)成分的药代动力学和药效学可以以时间分辨的方式可视化。本研究未评估药效学终点。

本研究在三只年轻(2-3个月)蓝瑞斯猪中进行。使用dOFM进行的连续间隙液采样，在12小时(12-24小时)内评估了4种不同制剂和原研药(

Cream 5％)局部应用(0小时)后第2天阿昔洛韦的真皮ISF浓度。在dOFM采样期间，每隔2小时(12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时)重新应用产品。每次给药包含10mg/cm²制剂。在12-小时的dOFM采样期结束时，对动物实施安乐死。此外，在dOFM采样期开始第2天(12小时)和dOFM采样期结束(24小时)时取两个血样，以研究全身浓度与真皮浓度之间的潜在残留效应。

在第1天，例如使用异氟烷吸入对猪进行麻醉。用纱布和水清洗干净猪皮肤。将10个应用部位由动物背部的不能消除的标记划定。每个应用部位具有10cm²(2.5cm×4cm)的面积。紧邻治疗部位的探针***区域将覆盖有透明医用膜(Opsite flexifix,smith&nephew,England)，以避免被测试产品污染。在测试产品给药之前，局部应用区域的皮肤屏障将通过TEWL(经表皮水损失，通过Aquaflux 200装置测量，Biox Ldt,London UK)来表征。给药制剂，给药后应使用非封闭性覆盖物覆盖应用部位，以避免因接触猪棚中的物体/地面而造成皮肤损伤/污染，并且减少皮肤的涂抹和环境污染。为了避免去除非封闭覆盖物，将在猪身上放置紧身的织物。

在第2天，首先开始对猪进行麻醉。从局部治疗部位移除紧身织物和覆盖物。为避免在***探针时皮肤表面残留药物污染dOFM探针，将紧邻治疗部位的针刺部位按照规定的方法进行清洁：首先，使用用水浸湿的纱布清洁紧邻部位的皮肤；其次，用纱布擦干皮肤后，用高粘性胶带进行胶带剥离，以去除***点处可能被污染的角质层。

此后，每个治疗部位将3个dOFM探针***皮肤真皮层，距离～10mm，平均深度约1.5±0.30mm。实际的dOFM探针深度评估将通过超声测量。***后，将dOFM探针以10μL/分钟的流速冲洗10分钟。dOFM采样以1μL/分钟的流速连续进行。在12小时给药前(第2剂)采集基线样品(≥30分钟)。

在OFM采样期间，样品容器将至少每小时更换一次，持续12小时。在此期间，每隔2小时将制剂重新应用于相应的应用部位(局部剂量3-7)。采样/给药方案如图4中所示。每个治疗部位汇集样品，因此每个部位和间隔获得1个用于分析的汇集样品，以显示12-小时持续时间(12-24小时)内的间隙PK。

通过正位移移液管涂布测试局部阿昔洛韦制剂(AG21、AG23、EG04和NA14)和

Cream 5％，然后均匀涂抹在应用部位。在应用下一剂量之前，剩余的研究药物通过用干净的纱布垫从顶部到中部和从底部到中部一次擦拭应用部位来去除。

使用标准OFM灌注液、Elomel isoton(Fresenius Kabi Austria)+2％人血清白蛋白进行dOFM采样。

结果如图5和图6中所示。正如从图5和图6中可以看出的，与其它测试的制剂相比，AG21预料不到地显示出更高的渗透到真皮间质间隙，如在本研究过程中观察到的更高的AUC和阿昔洛韦浓度所证实的。

应理解，详细描述部分，而非概述和摘要部分旨在用于解释权利要求。概述和摘要部分可以阐述发明人考虑的本发明的一个或多个但不是所有示例性实施方案，并且由此并不旨在以任何方式限制本发明和所附权利要求。

已借助于上述功能构建块描述了本发明，该功能构建块示例特定功能的实现及其相互关系。为了便于描述，本文任意定义了这些功能构建块的边界。只要适当地执行指定的功能及其相互关系，则可以定义可选边界。

关于被描述为种类的本发明的各个方面，所有单个种类被单独视为本发明的不同方面。如果本发明的方面被描述为“包含”特征，则实施方案也被考虑为“由该特征组成”或“基本上由该特征组成”。

上述对具体实施方案的描述将充分揭示本发明的通用性质，其它人可以通过应用本领域技术范围内的知识来容易地修饰本发明和/或在不脱离本发明的通用概念的情况下，在不进行过度试验的情况下，使此类特定实施方案适合于多种应用。因此，基于本文给出的教导和指导，此类调节和修饰旨在在所公开实施方案的等效方案的含义和范围内。应当理解，本文中的措词语或术语用于描述而非限制，使得本说明书的措词或术语将由本领域技术人员根据教导和指导进行解释。

本发明的广度和范围不应受到上述任何示例性实施方案的限制。

本文所述的所有多个方面、实施方案和选项可以以任意和所有变化形式组合。

本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请通过引用并入本文，其程度与每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用被具体并且单独地指示为并入的情况相同。如果本文件中某一术语的任何含义或定义与通过引用并入的文件中同一术语的任何含义或定义相冲突，则应以本文件中该术语的指定含义或定义为准。

Claims

1.水凝胶制剂，包含溶于或部分悬浮于水凝胶中的阿昔洛韦，

其中阿昔洛韦的量占水凝胶制剂重量的约0.05％-约0.5％，

其中水凝胶包含溶剂***和有效量的凝胶形成剂，

其中配制水凝胶制剂用于局部使用。

2.权利要求1的水凝胶制剂，其中一种或多种与水可混溶的有机溶剂选自丙二醇、甘油、二甘醇单***、二甲亚砜、低分子量聚乙二醇及其组合。

3.权利要求1的水凝胶制剂，其中一种或多种与水可混溶的有机溶剂包含约10％-约60％重量的量的二甘醇单***。

4.权利要求1的水凝胶制剂，其中一种或多种与水可混溶的有机溶剂包含约5％-约40％重量的量的低分子量聚乙二醇。

5.权利要求4的水凝胶制剂，其中低分子量聚乙二醇是聚乙二醇400。

6.乳化的凝胶制剂，包含溶于或部分悬浮于乳化的凝胶中的阿昔洛韦，

其中阿昔洛韦的量占乳化的凝胶制剂重量的约0.05％-约0.5％，

其中乳化的凝胶包含溶剂***、油和有效量的凝胶形成剂，

其中溶剂***包含占乳化的凝胶制剂重量约20％-约80％的量的水；和占乳化的凝胶制剂重量约15％-约70％的量的一种或多种与水可混溶的有机溶剂；并且

其中配制乳化的凝胶制剂用于局部使用。

7.权利要求6的乳化的凝胶制剂，其中一种或多种与水可混溶的有机溶剂选自丙二醇、甘油、二甘醇单***、二甲亚砜、低分子量聚乙二醇及其组合。

8.权利要求6的乳化的凝胶制剂，其中一种或多种与水可混溶的有机溶剂包含约10％-约60％重量的量的二甘醇单***。

9.权利要求6的乳化的凝胶制剂，其中一种或多种与水可混溶的有机溶剂包含约5％-约40％重量的量的低分子量聚乙二醇。

10.权利要求7的乳化的凝胶制剂，其中低分子量聚乙二醇是聚乙二醇400。

11.权利要求6的乳化的凝胶制剂，其中油是辛酸和/或癸酸的甘油三酯或者棕榈油或椰子油的混合酯，其量占乳化的凝胶制剂重量的约1％-约20％。

12.权利要求6的乳化的凝胶制剂，其中乳化剂包含分散于异十六烷中的丙烯酰胺和丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物和非离子表面活性剂。

13.非水凝胶制剂，包含溶于或部分悬浮于非水凝胶中的阿昔洛韦，

其中阿昔洛韦的量占非水凝胶制剂重量的约0.05％-约0.5％，

其中非水凝胶包含溶剂***和有效量的凝胶形成剂，

其中溶剂***包含一种或多种溶剂，其选自丙二醇、甘油、二甘醇单***、二甲亚砜、低分子量聚乙二醇及其组合；并且

其中配制非水凝胶制剂用于局部使用。

14.水凝胶制剂，包含：a)占水凝胶制剂重量约0.05％-约0.5％的量的阿昔洛韦；b)水；c)二甘醇单***；和d)凝胶形成剂。

15.权利要求14的水凝胶制剂，还包含具有低于700的平均分子量的低分子量聚乙二醇。

16.权利要求15的水凝胶制剂，其中低分子量聚乙二醇是PEG 400。

17.权利要求15的水凝胶制剂，其中二甘醇单***与低分子量聚乙二醇的重量比范围为约20:1-约1:5。

18.权利要求15的水凝胶制剂，其中二甘醇单***与低分子量聚乙二醇的重量比范围为约10:1-约2:1。

19.权利要求14的水凝胶制剂，其中水与二甘醇单***的重量比范围为约5:1-约1:5。

20.权利要求14的水凝胶制剂，包含占水凝胶制剂重量约30-50％的量的水、约35-65％的量的二甘醇单***和约5-15％的量的PEG 400。

21.权利要求14的水凝胶制剂，其中凝胶形成剂是交联聚丙烯酸。

22.权利要求14的水凝胶制剂，其中水凝胶制剂的pH为约4-8。

23.权利要求14的水凝胶制剂，其中阿昔洛韦是仅有的活性成分。

24.权利要求14的水凝胶制剂，还包含抗氧化剂或防腐剂，其选自丁羟甲苯、苯氧乙醇、偏亚硫酸氢钠、EDTA、抗坏血酸及其组合。

25.权利要求14的水凝胶制剂，其基本上不含固体形式的阿昔洛韦。

26.治疗或预防有需要的个体的唇疱疹的方法，包括给个体局部应用有效量的权利要求14的水凝胶制剂。

27.治疗或预防有需要的个体的皮肤或粘膜的疱疹病毒感染的方法，包含给个体局部应用有效量的权利要求14的水凝胶制剂。

28.治疗或预防有需要的个体的皮肤或粘膜的带状疱疹感染的方法，包括给个体局部应用有效量的权利要求14的水凝胶制剂。

29.治疗或预防有需要的个体的皮肤或粘膜的水痘疱疹感染的方法，包括给个体局部应用有效量的权利要求14的水凝胶制剂。

30.治疗或预防一种或多种疾病的方法，所述疾病选自生殖器单纯疱疹、新生儿单纯疱疹、感冒疮、带状疱疹、急性水痘、急性皮肤粘膜HSV感染、眼疱疹和单纯疱疹性睑缘炎，该方法包括给有此需要的个体局部应用有效量的权利要求14的水凝胶制剂。