CN114288385B - 一种醋酸奥曲肽制剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种醋酸奥曲肽制剂的制备方法，包括以下步骤：取总量50‑80％的注射用水并通入保护气体，至残氧量8％以下，加入抗氧化剂，溶解后加入醋酸奥曲肽原料药，得a溶液；将等渗剂加入注射用水中，溶解后加入乳酸，调节pH值，得b溶液；将a溶液与b溶液混合均匀，调节pH值至3.9‑4.5，得到醋酸奥曲肽制剂。本发明的制备方法工艺简单，得到的产品稳定性高。
Description
技术领域
本发明涉及制药技术领域，尤其涉及一种醋酸奥曲肽制剂的制备方法。
背景技术
醋酸奥曲肽是由8个氨基酸(苯丙氨酸(Phe)、半胱氨酸(Cys)、苯丙氨酸(Phe)、色氨酸(Trp)、赖氨酸(Lys)、苏氨酸(Thr)、半胱氨酸(Cys)、苏氨酸(Thr-ol))组成的环状多肽化合物。醋酸奥曲肽能够降低食管-胃结合处的静脉压，有利于门体侧枝的血液循环，减少出血，临床上用于肝硬化所致食道-胃静脉曲张出血的紧急治疗，与特殊治疗(如内窥镜硬化剂治疗)合用。缓解与胃肠胰内分泌肿瘤有关的症状和体征。这类病症不良影响大，并且需要相互用药，因此对药品质量及稳定性的要求较高。
目前已经有一些文献针对此问题进行研究，如中国专利CN201710259895.4公开了一种醋酸奥曲肽注射液药物组合物，其组成为：醋酸奥曲肽以奥曲肽计0.1g、甘露醇40～50g、乳酸3～4g、蔗糖1～3g、碳酸氢钠适量调pH至3.7～4.7、注射用水适量加至1000ml；该药物组合物是按照如下步骤的方法制备得到的：取处方量的甘露醇、2/3～3/4处方量的乳酸加注射用水700ml，搅拌溶解，加0.1％活性炭，加热至80℃搅拌30分钟，经钛棒循环脱炭，滤液冷却至15～30℃，加入碳酸氢钠调pH至3.7～4.7，备用；另取处方量的醋酸奥曲肽、蔗糖和余量的乳酸，加15～30℃注射用水100ml，加0.1％活性炭搅拌30分钟，经钛棒循环脱炭，滤液加入碳酸氢钠调pH至3.7～4.7；使两种滤液合并，必要时用碳酸氢钠调pH至3.7～4.7，加注射用水至1000ml；经蠕动泵送至无菌室中，经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明并除菌，按每瓶1ml的装量灌装于玻璃瓶中，密封，即得醋酸奥曲肽注射液药物组合物；中国专利CN202110685826.6公开了一种醋酸奥曲肽注射液的制备方法，包括以下步骤：将乳酸、甘露醇和所述醋酸奥曲肽注射液总体积的85％-90％的注射用水混合；调节得到的混合物的pH值，然后加入醋酸奥曲肽；将混合物过滤，得到醋酸奥曲肽注射液；注射用水加至总量，即可；以1L醋酸奥曲肽注射液计，其包含3.4-3.8g的乳酸、40-45g的甘露醇、1.0g的醋酸奥曲肽和注射用水。但是，醋酸奥曲肽为多肽药物，稳定性较差，易受高温及氧化影响，因此，仍需要通过处方及工艺的优化来提高其稳定性以及临床使用的有效性和安全性。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种醋酸奥曲肽制剂的制备方法，从而提高醋酸奥曲肽制剂的质量稳定性以及临床使用的有效性和安全性。
本发明的一种醋酸奥曲肽制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)取总量50-80％的注射用水并通入保护气体，至残氧量8％以下，加入抗氧化剂，溶解后加入醋酸奥曲肽原料药，得a溶液；
将等渗剂加入注射用水中，溶解后加入乳酸，调节pH值，得b溶液；
(2)将a溶液与b溶液混合均匀，调节pH值至3.9-4.5，得到上述醋酸奥曲肽制剂。
进一步地，注射用水水温为10-30℃。在注射液的配制过程中，传统方法均采用8℃以下的注射用水进行原料溶解，因为加温溶解极易造成成品有关物质的波动，影响制剂的质量稳定性，而本发明中，在乳酸与碳酸氢钠的配合以及保护气氛之下，可以在高达30℃的温度下进行配制，使所制备的醋酸奥曲肽注射液的在常温环境下的稳定性显著提高。
进一步地，通入的保护气体为二氧化碳。本发明的制备方法全程在二氧化碳环境中进行，保护原料药受氧化影响，从而提高产品质量。且经申请人研究发现，采用二氧化碳比采用其他保护气体提供保护气氛，制备得到的制剂稳定性显著提高。
进一步地，醋酸奥曲肽制剂中，醋酸奥曲肽原料药的浓度为0.1-0.5mg/ml。
进一步地，用碳酸氢钠调节pH值。
进一步地，醋酸奥曲肽制剂中，乳酸的浓度为3.4-3.8mg/ml。本发明中，以乳酸/碳酸氢钠形成缓冲溶液，乳酸与碳酸氢钠在水中发生反应产生二氧化碳，使该制剂更加稳定。
进一步地，醋酸奥曲肽制剂中，等渗剂的浓度为40-45mg/ml，等渗剂包括但不限于甘露醇、山梨醇、氯化钠等。如果等渗剂为甘露醇，则其可以以浓度40-45mg/ml的量存在，如42mg/ml，甘露醇不仅可以作为等渗剂，还可以减少临床使用时注射部位的疼痛感。
进一步地，抗氧化剂为焦亚硫酸盐，如焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾等，抗氧化剂的浓度为0.005-0.02mg/ml，优选为0.01mg/ml。本领域技术人员公知，配制注射液时选择的抗氧化剂可以包括多种物质，如半胱氨酸、甲硫氨酸等，但在残氧量8％以下加入焦亚硫酸盐，效果均优于其他氧化剂。
进一步地，制备方法中还包括在调节pH至3.9-4.5后进行绝对过滤除菌的步骤，采用0.45-0.22μm的滤膜进行至少一次除菌操作，优选地，经两道0.22um滤膜进行除菌操作。
进一步地，滤膜材质为聚四氟乙烯、聚醚砜、聚偏氟乙烯或聚丙烯。本发明中，发明人针对醋酸奥曲肽注射液过滤器材质进行了筛选，发现聚醚砜除了可以除菌、去除一些不溶性杂质外，还可以减少对醋酸奥曲肽活性成分的吸附。
进一步地，制备方法中还包括在过滤除菌后进行灌装的步骤，灌装时充入保护气体，保护气体可选择二氧化碳、氮气、氦气等，优选为二氧化碳。
进一步地，在灌装之后还包括终端灭菌的步骤，如采用121℃、12分钟灭菌工艺条件进行灭菌。
进一步地，在最终封装时，采用中硼硅玻璃管制注射剂瓶，注射液用局部覆聚四氟乙烯膜溴化丁基橡胶塞、抗生素瓶用铝塑组合盖。因本品属于偏酸性的注射剂，因此采用中硼硅玻璃管制注射剂瓶，中硼硅的内表面耐水性为HC1级，其耐水国家标准为1.3mm，比低硼硅的2.6mm小很多，说明中硼硅小瓶内壁上钾钠等有害的碱性氧化物越少，氧化物越少，药液的稳定性越好，pH、澄清度、有关物质等指标稳定性过程中变化更小。而低硼硅玻璃的内表面耐水性部分为HCB级，达不到要求；注射液用局部覆聚四氟乙烯膜溴化丁基橡胶塞，其涂膜层可阻断胶塞和药物的接触，与药物相互作用较小，膜本身的稳定性也保证了其使用的安全性，从而提高药品的稳定性。
进一步地，本领域技术人员可以根据需要添加抑菌剂进一步提高注射液的稳定性。
借由上述方案，本发明至少具有以下优点：
本发明通过将醋酸奥曲肽原料药与缓冲溶液分开配制再混合，不同于传统技术中先加入注射液其他组分最后加入醋酸奥曲肽原料药的步骤，制备工艺简单，有利于产业化生产，且得到的醋酸奥曲肽制剂杂质含量少，稳定性明显提高。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例说明如后。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
实施例1
表1：处方组成
制备工艺：
量取注射用水800mL(水温控制在15℃)，充入二氧化碳至残氧量8％以下，加入焦亚硫酸钠0.1g，搅拌溶解，再加入醋酸奥曲肽原料药1.0g，得到a溶液；
量取注射用水100mL(水温控制在15℃)，加入甘露醇45g，搅拌溶解均匀，加入乳酸3.4g，搅拌溶解均匀，用5％碳酸氢钠溶液调节上述溶液pH值至4.2，得到b溶液，将b溶液加入至a溶液中，再次用5％碳酸氢钠调节pH至4.2，加注射用水至1L。药液经0.22μm滤芯(滤膜材质为聚醚砜)进行除菌过滤。药液灌装于2mL中硼硅西林瓶中，充二氧化碳，迅速压塞、轧盖。其中，采用中硼硅玻璃管制注射剂瓶，注射液用局部覆聚四氟乙烯膜溴化丁基橡胶塞、抗生素瓶用铝塑组合盖。
实施例2
表2：处方组成
| 组成 | 用量 |
| 醋酸奥曲肽 | 2.0g |
| 甘露醇 | 40g |
| 乳酸 | 3.6g |
| 焦亚硫酸钠 | 0.08g |
| 5％碳酸氢钠溶液调节pH | 4.0 |
| 注射用水 | 1000ml |
制备工艺：
量取注射用水600mL(水温控制在20℃)，充入二氧化碳至残氧量8％以下，加入焦亚硫酸钠0.08g，搅拌溶解，再加入醋酸奥曲肽原料药2.0g，得到a溶液；
量取注射用水200mL(水温控制在20℃)，加入甘露醇40g，搅拌溶解均匀，加入乳酸3.6g，搅拌溶解均匀，用5％碳酸氢钠溶液调节上述溶液pH值至4.0，得到b溶液，将b溶液加入至a溶液中，再次用5％碳酸氢钠调节pH至4.0，加注射用水至1L。药液经二次0.22μm滤芯(滤膜材质为聚醚砜)进行除菌过滤。药液灌装于2mL中硼硅西林瓶中，充二氧化碳，迅速压塞、轧盖。其中，采用中硼硅玻璃管制注射剂瓶，注射液用局部覆聚四氟乙烯膜溴化丁基橡胶塞、抗生素瓶用铝塑组合盖。
实施例3
表3：处方组成
| 组成 | 用量 |
| 醋酸奥曲肽 | 1.0g |
| 甘露醇 | 45g |
| 乳酸 | 3.8g |
| 焦亚硫酸钾 | 0.1g |
| 5％碳酸氢钠溶液调节pH | 3.9 |
| 注射用水 | 1000ml |
制备工艺：
量取注射用水800mL(水温控制在30℃)，充入二氧化碳至残氧量8％以下，加入焦亚硫酸钾0.1g，搅拌溶解，再加入醋酸奥曲肽原料药1.0g，得到a溶液；
量取注射用水100mL(水温控制在30℃)，加入甘露醇45g，搅拌溶解均匀，加入乳酸3.8g，搅拌溶解均匀，用5％碳酸氢钠溶液调节上述溶液pH值至3.9，得到b溶液，将b溶液加入至a溶液中，再次用5％碳酸氢钠调节pH至3.9，加注射用水至1L。药液经二次0.22μm滤芯(滤膜材质为聚醚砜)进行除菌过滤。药液灌装于2mL中硼硅西林瓶中，充二氧化碳，迅速压塞、轧盖。其中，采用中硼硅玻璃管制注射剂瓶，注射液用局部覆聚四氟乙烯膜溴化丁基橡胶塞、抗生素瓶用铝塑组合盖。
实施例4
表4：处方组成
| 组成 | 用量 |
| 醋酸奥曲肽 | 1.0g |
| 甘露醇 | 45g |
| 乳酸 | 3.4g |
| 焦亚硫酸钠 | 0.1g |
| 5％碳酸氢钠溶液调节pH | 4.2 |
| 注射用水 | 1000ml |
制备工艺：
量取注射用水800mL(水温控制在15℃)，充入氮气至残氧量8％以下，加入焦亚硫酸钠0.1g，搅拌溶解，再加入醋酸奥曲肽原料药1.0g，得到a溶液；
量取注射用水100mL(水温控制在15℃)，加入甘露醇45g，搅拌溶解均匀，加入乳酸3.4g，搅拌溶解均匀，用5％碳酸氢钠溶液调节上述溶液pH值至4.2，得到b溶液，将b溶液加入至a溶液中，再次用5％碳酸氢钠调节pH至4.2，加注射用水至1L。药液经0.22μm滤芯(滤膜材质为聚醚砜)进行除菌过滤。药液灌装于2mL中硼硅西林瓶中，充氮气，迅速压塞、轧盖。其中，采用中硼硅玻璃管制注射剂瓶，注射液用局部覆聚四氟乙烯膜溴化丁基橡胶塞、抗生素瓶用铝塑组合盖。
实施例5
表5：处方组成
| 组成 | 用量 |
| 醋酸奥曲肽 | 1.0g |
| 甘露醇 | 45g |
| 乳酸 | 3.4g |
| 焦亚硫酸钠 | 0.1g |
| 5％氢氧化钠溶液调节pH | 4.2 |
| 注射用水 | 1000ml |
制备工艺：
量取注射用水800mL(水温控制在15℃)，充入二氧化碳至残氧量8％以下，加入焦亚硫酸钠0.1g，搅拌溶解，再加入醋酸奥曲肽原料药1.0g，得到a溶液；
量取注射用水100mL(水温控制在15℃)，加入甘露醇45g，搅拌溶解均匀，加入乳酸3.4g，搅拌溶解均匀，用5％氢氧化钠溶液调节上述溶液pH值至4.2，得到b溶液，将b溶液加入至a溶液中，再次用5％氢氧化钠调节pH至4.2，加注射用水至1L。药液经0.22μm滤芯(滤膜材质为聚醚砜)进行除菌过滤。药液灌装于2mL中硼硅西林瓶中，充二氧化碳，迅速压塞、轧盖。其中，采用中硼硅玻璃管制注射剂瓶，注射液用局部覆聚四氟乙烯膜溴化丁基橡胶塞、抗生素瓶用铝塑组合盖。
实施例6
表6：处方组成
| 组成 | 用量 |
| 醋酸奥曲肽 | 1.0g |
| 甘露醇 | 45g |
| 乳酸 | 3.4g |
| 半胱氨酸 | 0.1g |
| 5％碳酸氢钠溶液调节pH | 4.2 |
| 注射用水 | 1000ml |
制备工艺：
量取注射用水800mL(水温控制在15℃)，充入二氧化碳至残氧量8％以下，加入半胱氨酸0.1g，搅拌溶解，再加入醋酸奥曲肽原料药1.0g，得到a溶液；
量取注射用水100mL(水温控制在15℃)，加入甘露醇45g，搅拌溶解均匀，加入乳酸3.4g，搅拌溶解均匀，用5％碳酸氢钠溶液调节上述溶液pH值至4.2，得到b溶液，将b溶液加入至a溶液中，再次用5％碳酸氢钠调节pH至4.2，加注射用水至1L。药液经0.22μm滤芯(滤膜材质为聚醚砜)进行除菌过滤。药液灌装于2mL中硼硅西林瓶中，充二氧化碳，迅速压塞、轧盖。其中，采用中硼硅玻璃管制注射剂瓶，注射液用局部覆聚四氟乙烯膜溴化丁基橡胶塞、抗生素瓶用铝塑组合盖。
对比例1
表7：处方组成
| 组成 | 用量 |
| 醋酸奥曲肽 | 1.0g |
| 甘露醇 | 45g |
| 乳酸 | 3.4g |
| 焦亚硫酸钠 | 0.1g |
| 5％碳酸氢钠溶液调节pH | 4.2 |
| 注射用水 | 1000ml |
制备工艺：
量取注射用水800mL(水温控制在40℃)，充入二氧化碳至残氧量8％以下，加入焦亚硫酸钠0.1g，搅拌溶解，再加入醋酸奥曲肽原料药1.0g，得到a溶液；
量取注射用水100mL(水温控制在40℃)，加入甘露醇45g，搅拌溶解均匀，加入乳酸3.4g，搅拌溶解均匀，用5％碳酸氢钠溶液调节上述溶液pH值至4.2，得到b溶液，将b溶液加入至a溶液中，再次用5％碳酸氢钠调节pH至4.2，加注射用水至1L。药液经0.22μm滤芯(滤膜材质为聚醚砜)进行除菌过滤。药液灌装于2mL中硼硅西林瓶中，充二氧化碳，迅速压塞、轧盖。其中，采用中硼硅玻璃管制注射剂瓶，注射液用局部覆聚四氟乙烯膜溴化丁基橡胶塞、抗生素瓶用铝塑组合盖。
对比例2
表8：处方组成
制备工艺：
量取注射用水800mL(水温控制在5℃)，充入二氧化碳至残氧量8％以下，加入焦亚硫酸钠0.1g，搅拌溶解，再加入醋酸奥曲肽原料药1.0g，得到a溶液；
量取注射用水100mL(水温控制在5℃)，加入甘露醇45g，搅拌溶解均匀，加入乳酸3.4g，搅拌溶解均匀，用5％碳酸氢钠溶液调节上述溶液pH值至4.2，得到b溶液，将b溶液加入至a溶液中，再次用5％碳酸氢钠调节pH至4.2，加注射用水至1L。药液经0.22μm滤芯(滤膜材质为聚醚砜)进行除菌过滤。药液灌装于2mL中硼硅西林瓶中，充二氧化碳，迅速压塞、轧盖。其中，采用中硼硅玻璃管制注射剂瓶，注射液用局部覆聚四氟乙烯膜溴化丁基橡胶塞、抗生素瓶用铝塑组合盖。
对比例3
表9：处方组成
| 组成 | 用量 |
| 醋酸奥曲肽 | 1.0g |
| 甘露醇 | 45g |
| 乳酸 | 3.4g |
| 焦亚硫酸钠 | 0.1g |
| 5％碳酸氢钠溶液调节pH | 4.2 |
| 注射用水 | 1000ml |
制备工艺：
量取注射用水800mL(水温控制在15℃)，充入二氧化碳至残氧量为10％，加入焦亚硫酸钠0.1g，搅拌溶解，再加入醋酸奥曲肽原料药1.0g，得到a溶液；
量取注射用水100mL(水温控制在15℃)，加入甘露醇45g，搅拌溶解均匀，加入乳酸3.4g，搅拌溶解均匀，用5％碳酸氢钠溶液调节上述溶液pH值至4.2，得到b溶液，将b溶液加入至a溶液中，再次用5％碳酸氢钠调节pH至4.2，加注射用水至1L。药液经0.22μm滤芯(滤膜材质为聚醚砜)进行除菌过滤。药液灌装于2mL中硼硅西林瓶中，充二氧化碳，迅速压塞、轧盖。其中，采用中硼硅玻璃管制注射剂瓶，注射液用局部覆聚四氟乙烯膜溴化丁基橡胶塞、抗生素瓶用铝塑组合盖。
测试例
将本发明实例1-6与对比例1-3制备得到的醋酸奥曲肽制剂分别放置40℃、60℃、光照(25℃，5000±500lux)及加速条件(25℃±2℃，60％±5％RH)、长期条件(2～8℃)条件下进行稳定性对比考察，结果如下表所示；
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (6)
1.一种醋酸奥曲肽制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取总量50-80％的注射用水并通入保护气体，至残氧量8％以下，加入抗氧化剂，溶解后加入醋酸奥曲肽原料药，得a溶液；
将等渗剂加入注射用水中，溶解后加入乳酸，调节pH值，得b溶液；
(2)将所述a溶液与b溶液混合均匀，调节pH值至3.9-4.5，得到上述醋酸奥曲肽制剂；
所述的注射用水水温为10-30℃；所述的保护气体为二氧化碳；用碳酸氢钠调节pH值；
所述的抗氧化剂为焦亚硫酸盐；所述的等渗剂为甘露醇。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的醋酸奥曲肽制剂中，醋酸奥曲肽原料药的浓度为0.1-0.5mg/ml。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：调节pH值至3.9-4.5后，还包括过滤除菌的步骤，所述的过滤除菌中，滤膜的材质为聚四氟乙烯、聚醚砜、聚偏氟乙烯或聚丙烯。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的制备方法还包括过滤除菌后进行灌装的步骤，灌装时充入二氧化碳。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述的制备方法还包括灌装后进行封装的步骤，所述的封装采用中硼硅玻璃管制注射剂瓶，注射液用局部覆聚四氟乙烯膜溴化丁基橡胶塞，抗生素瓶用铝塑组合盖。
6.权利要求1-5任一项所述的制备方法制备的醋酸奥曲肽制剂。
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