CN1142830A - 作为抗病毒剂的大环二氟斯它酮衍生物 - Google Patents

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CN1142830A
CN1142830A CN94194939A CN94194939A CN1142830A CN 1142830 A CN1142830 A CN 1142830A CN 94194939 A CN94194939 A CN 94194939A CN 94194939 A CN94194939 A CN 94194939A CN 1142830 A CN1142830 A CN 1142830A
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Abstract

本发明提供了用作抗病毒剂的新的二氟斯它酮衍生物，更具体的，这些新的化合物可以作为病毒复制所必须的，逆病毒蛋白酶的抑制剂，逆病毒蛋白酶如HIV-1和HIV-2病毒蛋白酶，从而用于治疗人类免疫缺乏病毒(HIV)的感染和用于治疗后期的病状如可被HIV病毒感染的哺乳动物的获得性免疫缺乏综合症(AIDS)。

Description

作为抗病毒剂的大环二氟斯它酮衍生物
目前正进行大量的研究来开发治疗人体和动物病毒感染的治疗剂和疗法。值得注意的是人类AIDS和ARC的发生率以惊人的速度增长，AIDS的病人的5年存活率令人失望，这种病人的免疫***由于感染而破坏严重，他们遭受着大量随机的感染如卡波济氏肉瘤和卡氏肺囊虫肺炎的侵害。对AIDS的疗法是未知的，目前大部分治疗剂都还没有足够的证据证明有效，而且它们还有大量不利的副作用。对这种疾病的恐惧，引起了对这种疾病患者和怀疑为患这种疾病的人的社会排斥和歧视。
本发明涉及用作抗病毒剂的化合物，更具体的，本发明涉及作为逆病毒蛋白酶抑制剂的二氟斯它酮衍生物(difluorostatone)，而逆病毒蛋白酶是病毒的复制所必须的，逆病毒蛋白酶如HIV-1和HIV-2病毒蛋白酶，本发明也涉及对人类免疫缺乏病毒(HIV)感染的预防和治疗，以及涉及对感染了HIV病毒的哺乳动物后期的病症如获得性免疫缺乏综合症(AIDS)的治疗。
本发明涉及下面通式I化合物和其立体异构体，水合物和可药用盐：
Figure A9419493900071
其中
P2表示C1-6烷基，环戊基，羟基C1-6烷基，苯基，苄基或3-四氢呋喃基；
P3表示选自氢，-CH3，-CH(CH3)2，-CH2CH(CH3)2，-CH(CH3)(CH2CH3)，-CH2SH，-CH2CH2SCH3，CH2OH，-CH(CH3)OH，-CH2(CH2)3NH2，CH2(CH2)2NHC(＝NH)NH2，-CH2CO2H，-CH2CH2CO2H，-CH2CONH2，-CH2CH2CONH2，苄基的基团；
R1表示氢，C1-15烷基，羟基C1-15烷基，CH([(CH2)d-O-CH2]f-R7)2，CH2Si(CH3)2(R8)，PDL，-(C1-6亚烷基)OR4，CH(Y)(Z)，其中PDL是-(CH2)a-2-，3-或4-吡啶基，Y表示羟基C1-15烷基，C1-6烷基或(CH2)e-C6H4-(V)e’；Z表示(CH2)d-O-CHO，C1-6亚烷基-O-(CH2)d-(O-CH2-CH2)e-O-C1-6烷基，CHO，CO2R4，CONHR4，(CH2)d-(CH2)d’-R5，(CH2)e-OR4或下式基团
Figure A9419493900091
其中V表示OR4或羟基C1-6亚烷基；条件是当R5是哌嗪基，取代哌嗪基，哌啶基或吗啉基时，d’＝2；
R2的定义同R1，条件是当R1是氢原子时，R2不是氢原子，或者R1和R2与它们所连的氮原子一起形成选自下述的基团：其中
R3表示CH2OR4，C(O)NHR4或CHO；
R4表示氢原子，C1-6烷基，苯基或苄基；
R5表示哌嗪基，取代哌嗪基，哌啶基，吗啉基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基或苯基，其中取代的哌嗪基是指在它的一个氮原子上被CHO，C(O)NHR4，C1-4烷基或CO2R4取代的哌嗪基；
R6表示(H，OH)或＝O
R7表示嘧啶基，吡啶基，吡嗪基或苯基；
R8表示C1-6链烯基，C1-6烷氧基，C1-6亚烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷基或OH；
a是0，1，2或3；
b是0或1；
d和d’各自独立地是1或2；
e和e’各自独立地是0，1或2；
f是0或1；和
x是1，2，3或4。
本发明进一步提供了治疗病毒感染病人的方法，该方法包括向所说的病人施用治疗有效量的式(I)化合物。
此外，本发明还提供了抑制病人HIV蛋白酶的方法，这种方法包括给所说的病人施用抑制有效量的式(I)化合物。
术语“卤素”，“卤”或“卤化物”是指氯，溴或碘原子。术语“立体异构体”是指具有不可互变的不同的三-维结构，由相同的原子组成通过同样的价键连接的化合物。这种三维结构称之为构型。术语“非对映异构体”是指具有多于一个手性中心并且彼此不是镜象的立体异构体。术语“对映异构体”是指其分子具有彼此不可叠加的镜象的两个立体异构体。术语“外消旋混合物”或“外消旋变体”是指存在等量对映异构体的混合物。术语“手性中心”是指四个不同的基团所连接的碳原子。对氨基酸来说，L/D或R/S的意义如下文所述：IUPAC-IUB Joint Commission on BiochemicalNomenclature，Eur.J.Biochem.，138，9-37(1984)。应可理解式(I)化合物可以多种立体异构的构型存在，还应该可以理解到只要式(I)化合物的构型是固定的，对每个化合物而言可能的对映异构体的最大的数目为2n，其中n表示化合物中手性中心的数目。式(I)化合物中最小数目的手性中心在下式中以星号(★)表示：其中取代基的定义如上所述，除了P3不为氢。
本发明化合物可以游离形式存在，例如无定形形式，或以盐的形式存在，例如酸加成盐或阴离子盐形式。根据本领域熟知的方法，可以将游离形式的化合物转化为其盐的形式，反过来也是这样。
式(I)化合物的可药用盐(以水溶液，或油-可溶的或可分散的产物形式存在)包括这些化合物的常规的无毒盐或四级铵盐，它们是由如无机酸或有机酸或碱生成的。这些化合物的实例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐(hemisulfate)、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、paemoate、果胶酯酸盐、过二硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫代氰酸盐、甲苯磺酸盐和十二烷酸盐。碱盐的实例包括铵盐、碱金属盐如钠盐和钾盐、碱土金属盐如钙盐和镁盐，与有机碱如二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺形成的盐，以及与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。而且可以采用下述试剂将碱性含氮原子基团转化为四价：低级烷基卤化物如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物，溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如二甲基、二乙基、二丁基酯和硫酸二戊基酯，长链卤化物如癸烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基氯化物、溴化物和碘化物，芳烷基卤化物如苄基溴和苯乙基溴等。
式(I)化合物的水合物是指具备下面结构部分的水合化合物并且在最终使用时，它往往是活性形式：
Figure A9419493900121
总的来说，除非另有说明，这里所采用的术语“烷基”包括其直链、支链和环状的基团，例如特别是下述基团：甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-CH2-叔丁基、环丙基、正丙基、戊基、环戊基、正己基、环己基和环己基甲基。当使用术语“芳烷基”时，它包括芳基部分和亚烷基桥部分相连的基团，亚烷基优选是亚甲基或亚乙基。
“芳基”包括碳环和芳环部分，其中苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、吲唑基、呋喃基和噻吩基是特别优选的；这些基团中也包括它们的位置异构体，例如2-、3-、4-吡啶基，2-或3-呋喃基和噻吩基，1-、2-或3-吲哚基或1-和3-吲唑基，还包括呋喃基和噻吩基的二氢和四氢类似物。术语“芳基”也包括稠合碳环部分例如并环戊二烯、茚基、萘基、萸基(azulenyl)、庚搭烯、苊基(acenaphthylenyl)、芴基、苯乙肼基(phenalenyl)、菲基、蒽基、acenphenanthrylenyl、醋蒽烯基、苯并[9，10]菲，芘基、_基(chrysenyl)和并四苯。在术语“芳基”中也包括其它杂环基如2-或3-苯并噻吩基、2-或3-萘并[2，3-b]噻吩基、2-或3-噻蒽基、2H-吡喃-3-(或4-或5-)基、1-异苯并呋喃基、2H-色烯-3-基、2-或3-phenoxathiinyl、2-或3-吡咯基、4-或3-吡唑基、2-吡嗪基、2-嘧啶基、3-哒嗪基、2-中氮茚基、1-异氮杂茚基、4H-喹嗪-2-基、3-异喹啉基、2-喹啉基、1-氮杂蒽基、1，8-二氮杂萘(naphthyridinyl)、2-喹喔啉基、2-喹唑啉基、3-噌啉基、2-pteridinyl、4aH-咔唑-2-基、2-咔唑基、β-咔啉-3-基、3-菲啶基、2-吖啶基、2-珀啶基(perimidinyl)、1-吩嗪基、3-异噻唑基、2-吩噻嗪基、3-异噁唑基、2-吩噁嗪基、3-异苯并二氢吡喃、7-苯并二氢吡喃、2-吡咯啉-3-基、2-咪唑烷基、2-咪唑啉-4-基、2-吡唑烷基、3-吡唑啉-3-基、2-哌啶基、2-哌嗪基、1-二氢吲哚基、1-异二氢吲哚基、3-吗啉基、苯并[b]异喹啉基和苯并呋喃基，其中包括其位置异构体，除了一、二或三个取代基不能直接通过其氮原子与杂环相连，取代基独立地选自C1-6烷基、卤烷基、烷氧基、硫代烷氧基、氨基烷基氨基、二烷基氨基、羟基、卤素、巯基、硝基、甲醛基、羧基、烷氧羰基和甲酰氨基。
类似的，术语“亚烷基”包括直链或支链基团。一些支链亚烷基的实例包括乙基亚乙基、2-甲基三亚甲基、2，2-二甲基三亚甲基等。例如C3亚烷基是指
所有的(C1-15)部分中优选的是(C1-6)部分，所有的(C1-6)部分例如C1-6烷基，C1-6链烯基，C1-6烷氧基和羟基C1-6烷基，更优选的是C1-3部分(含1-3个碳原子而非1-6个碳原子)。
芴基甲氧基部分常缩写为FMOC，也就是指-CH2O连接于芴基9-位的芴基部分。这里所用的其它术语为哌嗪基
Figure A9419493900132
或取代的哌嗪基
Figure A9419493900133
取代(★)只是在不与分子其余部分相连的一个氮原子上(通过氮原子连接)。取代基选自CHO，C(O)NH4，C1-4烷基或CO2R4。
更具体的，在P2是C1-6烷基或羟基C1-6烷基的情况下，-(CH3)3，-CH(CH3)2，-CH(CH3)(CH3)(C2H5)，-C(OH)(CH3)2和-CH(OH)CH3是优选的。
哌啶基和吗啉基均通过它们各自的氮原子与分子的其余部分相连，
Figure A9419493900134
而嘧啶基、吡啶基和吡嗪基可通过除其各自氮原子外的任何位置和分子的其余部分相连
Figure A9419493900141
以及羟基并不局限在烷基部分的终端碳原子上。
这里所用的术语“Pg”是指保护基。氨基类保护基是指：(1)酰基型保护基如甲酰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基(tosyl)、苯磺酰基、硝基苯基亚磺酰基、三苯甲基亚磺酰基和邻硝基苯氧基乙酰基；(2)芳香尿烷型保护基如苄氧羰基和取代的苄氧羰基如对氯苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、对溴苄氧羰基、1-(对-联苯基)-1-甲基乙氧基羰基，α-，α-二甲基-3，5-二甲氧基苄氧羰基和二苯甲基氧羰基；(3)脂族尿烷型保护基如叔丁氧基羰基(Boc)，9-芴基甲氧羰基(FMOC)，二异丙基甲氧羰基、异丙氧基羰基、乙氧羰基和烯丙基羰基；(4)环烷基尿烷型保护基如环戊氧基羰基、金刚烷氧基羰基和环己氧基羰基；(5)硫代尿烷型保护基如苯基硫代羰基；(6)烷基型保护基如三苯基甲基(trityl)和苄基(bzl)；(7)三烷基甲硅烷保护基如三甲基甲硅烷(如果合适)。优选的α-氨基保护基是叔丁氧基羰基(Boc)或苄氧羰基(CBZ)。采用Boc作为氨基酸的α-氨基保护基在下文中记载：Bodansky et al.，“The Practice of Peptide Synthesis”，Springer-Verlag，Berlin(1984)，P.20。
当存在除α-氨基之外的官能基时，例如那些可存在于P3上的基团，这些基团通常也需要被保护。这些官能基可采用与保护α-氨基不同的保护基所保护，使得可以除去一个保护基而不影响另一个保护基。对保护基组合和选择性除去保护基的试剂的适当的选择是本领域熟知的。例如参见：M.Bodansky，“Peptide Chemistry，A practical Textbook”，Springer-Verlag(1988)；J.Stewart，et al.，“Solid Phase Peptide Synthesis”，2nded.，Pierce Chemical Co.(1984)。
总的来说，本发明化合物可以采用与本领域已知的标准化学反应类似的方法制备。更具体地说，式(3)化合物的制备是本领域熟知的，通常如Schirlin，D.和Van Dorsselaer，V.在PCT/US91/09741中所述，该文献于1992年7月23日公开，其国际公开号为WO92/12123。例如反应路线II中所需的起始原料结构(3)和(4)化合物，可以通过反应路线I所述的方法制备。在反应路线I和II中所用的术语“Pg”是指前面定义的保护基，但不包括苄基或芳香尿烷保护基。除非另外定义，所有其余的取代基的定义如上所述。对本领域普通技术人员来说，试剂和起始原料都很容易得到。
                         反应路线I
在反应路线I步骤A中，在锌存在下，在无水非质子溶剂如四氢呋喃、二***、叔丁基甲基醚等中，在氮气或氩气惰性气氛中，使醛(1)与溴代二氟乙酸的酯优选乙酯进行反应。反应通常在约60℃加热1-12小时或超声振荡得到所需的酯(2)。在醛(1)中优选的氨基保护基(Pg’)是叔丁氧基羰基。
或者，可在反应路线I步骤A中采用下述方法，使得缩合产生酯(2)的反应可以得到较高的产率和在较低的反应温度下进行。在惰性气氛如氮气气氛中，将醛(1)溶于合适的无水有机溶剂中。合适的无水有机溶剂的实例包括四氢呋喃、二***、叔丁基甲基醚等。将上述得到的溶液冷却到约0℃，向该溶液中加入约0.3当量的乙酸银，约2.1当量的锌粉和约2当量的溴代二氟乙酸乙酯。向反应中缓慢加入0.34当量的二乙基氯化铝(以甲苯溶液的形式加入)并保持反应温度低于12℃。在约0℃搅拌反应1-3小时，然后再在室温搅拌4-12小时。随后将反应冷却到约10℃并用饱和氯化铵水溶液使之停止，然后通过本领域熟知的技术分离和纯化酯(2)。例如可加入酒石酸氢钠溶液并使反应混合物从10℃升温到室温，过滤混合物，用合适的有机溶剂如乙酸乙酯洗涤得到的固体，分离各层滤液。用乙酸乙酯提取水层，合并有机层和提取物，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。采用合适的洗脱剂如环己烷/乙酸乙酯，通过硅胶快速色谱纯化残留物后得到酯(2)。
在反应路线I步骤B中，使酯(2)进行酰胺化反应得到结构(3)表示的酰胺。将酯(2)溶于合适的有机溶剂如四氢呋喃中，并在0-80℃温度下用合适的R1，R2-取代的胺处理得到酰胺(3)。
或者在惰性气氛如氮气气氛中，将按需要保护的适当R1，R2-取代的胺溶于合适的有机溶剂如二氯甲烷中。向所得的溶液中滴加入1当量的2M三甲基铝的甲苯溶液，约15分钟后，将此溶液加到约0.3当量的酯(2)中，酯(2)是溶于合适的有机溶剂如二氯甲烷中的。使反应在约室温-40℃温度下，搅拌约15-24小时，然后采用本领域熟知的技术分离产物。例如可加入冷稀盐酸水溶液和乙酸乙酯，分离有机层并用水，盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到酰胺(3)。
或者可在本领域熟知的条件下，将酯(2)水解为相应的酸，并采用本领域熟知的肽形成偶合方法使其与合适的R1，R2-取代胺偶合，得到酰胺(3)。
在反应路线I步骤C中，在本领域熟知的条件下，将酯(2)的苯酚醚部分脱苄基化得到结构(2a)表示的苯酚。例如，将酯(2)溶于合适的溶剂混合物中，例如4.4％甲酸/甲醇的混合物，在约1小时至6天时间内分批加入催化量的钯黑，直到薄层色谱或HPLC表示出脱苄基化反应完成。然后分离产物并通过本领域熟知的技术如快速色谱法进行纯化，例如将反应混合物过滤，真空浓缩滤液并通过硅胶快速色谱法纯化残留物，采用合适的洗脱剂如环己烷/乙酸乙酯洗脱，得到苯酚(2a)。
在反应路线I步骤D中，使苯酚(2a)进行酰胺化反应得到式(4)表示的酰胺。例如在惰性气氛如氮气气氛中，将按需要保护的合适的R1，R2-取代胺，例如O-苄基-D-缬氨醇(valinol)，溶于合适的有机溶剂如二氯甲烷中。向所得的溶液中滴加入2M三甲基铝的甲苯溶液，约15分钟后，将此溶液加到约0.3当量(2a)中，(2a)化合物是溶于合适的有机溶剂如二氯甲烷中的。使反应在约室温-40℃温度下，搅拌约15-24小时，然后采用本领域熟知的技术分离产物。例如可加入冷稀盐酸水溶液和乙酸乙酯，分离有机层并用水，盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到酰胺(4)。
可以根据反应路线II制备式(I)化合物。除非另外定义，所有的取代基的定义如上所述。对于本领域普通技术人员来说，反应试剂和起始原料都很容易得到。
                      反应路线II
                      反应路线II(续)
Figure A9419493900191
                      反应路线II(续)
Figure A9419493900201
对式(Ia)来说，P3不被保护。
对结构(11)来说，P3按需要被保护。
(11)脱保护后得到式(Ib)。
在反应路线II步骤A中，使酰胺(3)脱苄基后得到结构(4)化合物。例如，通常根据E1 Amin et al. J.Org.Chem.，44，3442(1979)所述的方法，将酰胺(3)溶于合适的溶剂混合物中，例如4.4％甲酸/甲醇的混合物，加入催化量的钯黑。搅拌所得的反应混合物约4-6小时，如果需要，每间隔约45分钟加入另外的钯黑，直到反应完成。然后将反应混合物过滤，真空浓缩滤液。通过本领域熟知的技术如重结晶纯化残留物，例如采用合适的溶剂混合物，例如环己烷/乙酸乙酯混合物，重结晶残留物得到苯酚(4)。
在反应路线II步骤B中，将苯酚(4)烷基化得到结构(5)所示的醚，例如将苯酚(4)溶于合适的有机溶剂如丙酮中，加入约1.2当量合适的碱如碳酸钾，接着加入约1.15当量合适的烷基卤化物。合适的烷基卤化物的实例是溴代乙酸乙酯，溴代乙酸甲酯，3-溴代丙酸乙酯，3-氯丙酸乙酯，4-溴代丁酸乙酯，4-氯丁酸乙酯，5-溴代戊酸乙酯等。随后加入催化量的碘化钾并搅拌反应1-3天。采用本领域熟知的技术如提取和结晶分离和纯化产物，例如可将反应混合物倾入到合适的溶剂混合物中，例如乙酸乙酯/稀氯化钠水溶液的混合物，分离有机层。然后用稀氢氧化钾水溶液，盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。采用合适的溶剂混合物如环己烷/乙酸乙酯将残留物重结晶，得到醚(5)。
在反应路线II步骤C中，根据T.H.Green，“Protective Groups inOrganic Synthesis”，John Wiley和Sons，1981，Chapter7所述的方法，在本领域熟知的条件下，使醚(5)被保护的胺部分脱保护。例如当Pg’是叔丁氧基羰基时，用过量的三氟乙酸(TFA)处理醚(5)并在氮气气氛中搅拌所得的反应混合物约2小时，然后真空浓缩反应，将残留物分两次溶于乙酸乙酯中，每次真空浓缩得到脱保护的胺(6)，为TFA盐。或者当Pg’是叔丁氧基羰基时，可用过量的甲酸处理醚(5)并在室温下将其搅拌约1-2小时。采用碳酸氢钠水溶液处理并用合适的有机溶剂如乙酸乙酯提取，可以分离得到脱保护的胺(6)。用无水硫酸镁干燥有机提取物，过滤并真空浓缩得到脱保护的胺(6)。
在反应路线II步骤D中，在本领域熟知的条件下，使脱保护的胺(6)与结构式(6a)所示的酸立即进行偶合反应[避免(6)化合物可能的内酰胺化反应]
Figure A9419493900221
得到结构式(7)所示的酰胺，其中P3按要求进行保护以避免不必要键的生成。
当P3是-CH2SH，-CH2OH，-CH(CH3)OH，-CH2(CH2)3NH2，-CH2(CH2)2NHC(＝NH)NH2，-CH2CO2H，-CH2CH2CO2H，
Figure A9419493900222
，P3需要合适的保护基，否则P3不需要被保护。可以采用的保护基，它们的选择和随后的除去都在本领域的范围内，例如可以参考：T.H.Green，“Protective Groups in Organic Chemistry”，John Wiley &Sons，NewYork(1981)；“The Peptides：Analysis，Synthesis，Biology”，Vol.3，Academic Press，New York(1981)；M.Bodansky，“Peptide Chemistry，APractical Textbook”，Springer-Verlag(1988)；和J.Stewart，et al.，“SolidPhase Peptide Synthesis”，2nd ed.，Pierce Chemical Co.(1984)。
对合适的偶合反应方法的选择属于本领域的范围。偶合反应可采用标准偶合方法如叠氮化物法，混合碳酸酐(氯甲酸异丁基酯)法，碳化二亚胺(二环己基碳化二亚胺，二异丙基碳化二亚胺或水-溶碳化二亚胺)法，活性酯(对硝基苯基酯，N-羟基瑚珀酸亚氨基酯)法，Woodward试剂K方法，羰基二咪唑法，磷试剂法磷试剂如BOP-Cl，或氧化-还原法。其中一些方法(特别是碳化二亚胺法)可以通过加入1-羟基苯并***得到加强。例如可在搅拌下，惰性气氛如氮气气氛中，将脱保护的胺(6)[以游离碱或TFA盐的形式存在]溶于合适的有机溶剂混合物中，如二氯甲烷/二甲基甲酰胺(1∶1)的混合物，加入约1.06当量的1-羟基苯并***水合物(HOBT)，接着加入N-甲基吗啉[若(6)是游离碱形式则为1.1当量，和若(6)是TFA盐形式则为2.2当量]，约1.06当量的(6a)和约1.11当量的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)。将反应搅拌约12小时-3天，然后通过本领域熟知的技术如提取，快速色谱法和重结晶分离和纯化产物。例如，可将反应倾入水中并用合适的有机溶剂如乙酸乙酯提取混合物，用稀盐酸水溶液，碳酸氢钠水溶液，盐水洗涤有机提取物，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。然后通过硅胶固定相的快速色谱法纯化残留物，以合适的洗脱剂如乙酸乙酯/环己烷洗脱，接着采用合适的溶剂混合物如乙酸乙酯/环己烷进行结晶，得到酰胺(7)。
在反应路线II步骤E和F中，将酰胺(7)的酯部分转化为结构式(8)所示的活化的五氟苯基酯。例如可将酰胺(7)悬浮于合适的溶剂混合物如甲醇/水(19∶1)中，在搅拌下加入约1.4当量合适的碱如氢氧化锂，搅拌反应约2-4小时，然后真空浓缩反应混合物。通过本领域熟知的技术纯化从相应酸得到的盐，例如将所得的盐溶于水中并用***洗涤，然后向水相中加入合适的有机溶剂如乙酸乙酯，并在剧烈搅拌下加入0.1N硫酸氢钠直到水相变为酸性。随后分离有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到相应的酸。然后将酸溶于二氯甲烷中，并在搅拌下向得到的溶液中加入约1.3当量的五氟苯酚和约1.2当量的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐。使反应进行约3小时-3天，然后通过本领域熟知的技术分离和纯化产物。例如可用水稀释反应混合物，通过过滤收集所得的固体，接着用水和***漂洗。可用合适的溶剂混合物如环己烷/乙酸乙酯将其重结晶，得到五氟苯基酯(8)。
在反应路线II步骤G中，可根据T.H.Green，“Protective Groups inOrganic Synthesis”，John Wiley和Sons，1981，Chapter7所述的方法，在本领域熟知的条件下，将五氟苯基酯(8)被保护的胺部分脱保护，得到结构式(9)所示的脱保护的胺。例如当Pg’是叔丁氧基羰基时，可在搅拌下用过量的4N氯化氢/二恶烷处理五氟苯基酯(8)，使反应搅拌30分钟-2小时，然后真空浓缩反应混合物得到脱保护的胺(9)，为盐酸盐。
在反应路线II步骤H中，使脱保护的胺(9)的盐酸盐进行环化反应，得到结构式(10)所示的大环醇。例如可用合适的碱和有机溶剂混合物如稀碳酸氢钠水溶液/二氯甲烷处理脱保护的胺(9)，剧烈搅拌反应1-3天，然后通过本领域熟知的技术分离和纯化产物。例如，随后将反应混合物过滤并用水和***漂洗，得到大环醇(10)，它可通过本领域熟知的技术纯化。
可将酰胺(7)转化为大环醇(10)的另一个方法是分两步进行的。当酰胺(7)上Pg是FMOC保护基时，用约2当量的合适的碱如氢氧化锂处理酰胺(7)，得到酸和脱保护的结构式(7a)所示的胺。
Figure A9419493900241
使(7a)按前面反应路线II步骤D所述的标准偶合条件使得(7a)进行环化，得到大环醇(10)。
在反应路线II步骤I中，在本领域熟知的条件下将大环醇(10)氧化，在P3未被保护时得到式(Ia)大环酮，或当P3被适当保护时得到结构式(11)所示的大环酮。例如可在氮气气氛中，将大环醇溶于合适的有机溶剂的混合物如二甲亚砜/二氯甲烷(3∶1)中并冷却到约-15℃至-17℃。向溶液中滴加约9当量的草酰氯，经过约1小时后，向反应中加入约19当量的三乙胺，然后使之缓慢升温到室温并搅拌约17小时。随后通过本领域熟知的技术如提取，快速色谱法和重结晶分离和纯化产物。例如可用合适的有机溶剂混合物如水/乙酸乙酯稀释反应混合物，分离有机层并用水，盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法纯化残留物，以合适的洗脱剂如乙酸乙酯/甲醇(19∶1)洗脱，并随后用合适的溶剂混合物如乙酸乙酯/2，2，2-三氟乙醇重结晶，得到大环酮(Ia)或大环酮(11)。
或者采用Dess-Martin Periodinane(即1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-2，1-benzoxiodol-3(1H)-酮)[参考Dess Martin， J.Org.Chem.，48，4155，(1983)]进行氧化。这一氧化反应是在惰性气氛中(优选氮气气氛)，在无水条件下，在0℃-50℃(优选室温)，使约1当量的醇和1-10当量的periodinane(优选大于5当量)接触并使反应物彼此作用约1-48小时进行的，所说的试剂是悬浮于惰性溶剂(例如二氯甲烷)中的。然后根据上述本领域熟知的技术分离和纯化所需的酮。
在反应路线II步骤J中，在本领域熟知的条件下将大环酮(11)P3被保护的部分脱保护，得到式(Ib)大环酮。
在反应路线III中制备式(I)化合物的另一方法如下所述，其中由反应路线II制备的脱保护的胺(6)作为起始原料。除非另外定义，所有其余取代基的定义如上所述。对本领域普通技术人员来说，反应试剂和起始原料都很容易得到。
                      反应路线III
Figure A9419493900261
在反应路线III步骤A中，在反应路线II步骤D所述的偶合条件下，使脱保护的胺与式(6b)所示的酸进行偶合反应，
Figure A9419493900271
得到式(12)酰胺。
在反应路线III步骤B中，在反应路线II步骤C所述的条件下，将式(12)酰胺脱保护得到脱保护的胺，在前面反应路线II步骤D所述的偶合条件下，使其再与式(6c)所示的酸进行偶合反应：得到式(7)酰胺。然后如反应路线II所述将式(7)酰胺转化为式(I)化合物。
可以利用本领域熟知的技术例如在Jacques，J.et al.“Enantiomers，Racemates，and Resolutions”，John Wiley和Sons，Inc.，1981中描述的结晶技术，或通过色谱法利用合适的固定相如HPLC(高压液相色谱)或快速色谱条件下的手性固定相，分离式(I)化合物的非对映体和拆分式(I)化合物的对映体。
下面的实施例提供了反应路线I，II和III所述的典型合成方法，应当理解这些实施例只是说明性的而非以任何方式限制本发明的范围。下面的实施例中下述术语的意义如下所述：“eq”表示当量，“g”表示克，“mg”表示毫克，“mmol”表示毫摩尔，“ml”表示毫升，“℃”表示摄氏度，“TLC”表示薄层色谱，对1H NMR来说“δ”是指与四甲基甲硅烷相比低磁场方向每百万分之的差异，和对19F NMR来说“δ”是指与四甲基甲硅烷相比高磁场方向每百万分之的差异。
                      实施例1制备[9(S)，12(S)]-α，α-二氟-9-(1-甲基乙基)-β，4，7，10-四氧代-N-(苯基甲 基)-2-氧杂-5，8，11-三氮杂双环[12.2.2]十八碳-14，16，17-三烯-12-丙酰胺
Figure A9419493900281
制备反应路线I的起始原料：O-苄基-N-(叔丁氧基羰基)-L-酪氨酸醛 (tyrosinal)(1)[根据Schirlin，D.和Van Dorsselaer，V.在PCT/US91/09741所述的方法，公开于1992年7月23日，国际公开号是WO/92/12123。]
在0℃搅拌N-叔丁氧基羰基-L-苄基酪氨酸(37.1g，100mmol)，二环己基碳化二亚胺(20.6g，100mmol)和N羟基苯并***水合物(15.3g，100mmol)混合物的无水二氯甲烷(350ml)溶液10分钟，在0℃下向其中加入N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(9.75g，100mmol)和N-甲基吗啉(10.1g，100mmol)。温热到室温并继续搅拌15小时，然后滤出白色的沉淀并用二氯甲烷漂洗。真空浓缩滤液并通过快速色谱法纯化残留物(硅胶，乙酸乙酯/环己烷2∶8)，得到N-叔丁氧基羰基-L-O-苄基酪氨酸-N，O-二甲基- 异羟肟酸酯(hydroxamate)(34，3g)，为白色固体(RF＝0.36，乙酸乙酯/环己烷，1∶1)。
将N-叔丁氧基羰基-L-O-苄基酪氨酸-N，O-二甲基-异羟肟酸酯(18.2g，44mmol)溶于无水***/二甲氧基乙烷(300ml，4∶1)的混合物中并冷却到0℃，分批向其中加入氢化铝锂(1.82g，48mmol)，在0℃搅拌所得的反应混合物1.5小时。随后在搅拌下向反应中滴加入1M硫酸氢钾溶液(55ml)。添加完成后倾析水相并用乙酸乙酯(2×100ml)提取。用3N盐酸(250ml)，水(200ml)，饱和碳酸氢钠(150ml)和盐水洗涤合并的有机层，然后用无水硫酸镁干燥有机层，过滤并真空浓缩，用乙酸乙酯/戊烷将残留物重结晶得到N-叔丁氧基羰基-L-O-苄基酪氨醛(13g)。制备4-叔丁氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羟基-5-(4-苄氧基)苯基戊酸乙酯
反应路线I步骤A；在0℃20分钟内，向搅拌下N-叔丁氧基羰基-L-O-苄基酪氨醛(13.0g，36.6mmol)，乙酸银(1.82g，10.9mmol)，活化锌粉(5.02g，76.8mg-原子，用3N盐酸，水，丙酮和***洗涤过)和溴代二氟乙酸乙酯(14.8g，72.9mmol)混合物的无水四氢呋喃(120ml)溶液中，加入二乙基氯化铝(22.4ml 1.8M的甲苯溶液)，在添加过程中温度保持12℃以下。然后使反应在0℃搅拌90分钟，再在室温搅拌4小时。然后将反应冷却到10℃并用饱和氯化铵水溶液(200ml)处理。加入1M酒石酸氢钠(200ml)溶液并使反应温热到室温。过滤反应混合物并用乙酸乙酯漂洗得到的固体。分离滤液层并用乙酸乙酯提取水层。用无水硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法纯化残留物(环己烷/乙酸乙酯，4∶1)后得到标题化合物(8.34g)。非对映体的比值约为1∶1。制备4-叔丁氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羟基-5-(4-苄氧基)苯基-N-(苯基甲基) 戊酰胺
反应路线I步骤B：在0℃向4-叔丁氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羟基-5-(4-苄氧基)苯基戊酸乙酯(5.5g，11.5mmol)的无水四氢呋喃(50ml)溶液中加入苄基胺(6.15g，57.5mmol)。在0℃搅拌反应3小时，然后在室温搅拌15小时。随后用乙酸乙酯(100ml)稀释反应，用0.1N盐酸水溶液(2×50ml)，水(50ml)，盐水(50ml)洗涤并用无水硫酸镁干燥。然后过滤并真空浓缩，用乙酸乙酯/戊烷将残留物重结晶得到标题化合物(5.17g)，为白色固体。制备[3ξ，4(S)]-2，4，5-三脱氧-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-氨基]-2，2-二氟- 5-[4-(羟基)苯基]-N-(苯基甲基)-L-甘油基-戊糖酰胺(pentonamide)
反应路线II步骤A；向搅拌下钯黑(300mg)的4.4％HCO2H/CH3OH(25ml)溶液中，加入4-叔丁氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羟基-5-(4-苄氧基)苯基-N-苄基戊酰胺(6∶1 R/S比，1.39g，2.57mmol)。在0.75小时，1.5小时和2.25小时时加入另外的300mg钯黑，共经过4.25小时后，滤除催化剂(甲醇漂洗)，并将滤液与类似的试验得到的物质合并(采用51mg 4-叔丁氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羟基-5-(4-苄氧基)苯基-N-苄基戊酰胺)，并且真空浓缩。用环己烷/乙醇重结晶得到1.10g(92％)标题化合物(约6∶1 R/S比值)，为细象牙色粉末；熔点163-166℃
                                       IR(KBr)νmax3412，3362，1682，1545，1518，1165cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ9.18(nm，2H)，7.35-7.2(m，5H)，6.99(d，2H，J＝8.2Hz)，6.66(d，2H，J＝8.2Hz)，6.19(d，1H，J＝9.1Hz)，6.02(d，1H，J＝8.1Hz)，4.36(dd，1H，J＝15.5，6.0Hz)，4.27(dd，1H，J＝15.5，6.2Hz)，4.0-3.87(m，2H)，2.64(m，2H)，1.33(major)和1.24(2s，9H)；19F NMR(DMSO-d6)δ主要非对映体：-110.82(dd.J＝255，6Hz)，-122.39(dd，J＝255，20Hz)，次要非对映体：-111.05(dd，J＝255，6Hz)，-121.78(dd，J＝255，21Hz)；
质谱nm/z 479(M++29)，451(M++1)，423，379，352，351(100)，333，243，91.制备[3ξ，4(S)]-2，4，5-三脱氧-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2，2-二氟-5- [4-[2-甲氧基-2-(氧代)乙氧基]苯基]-N-(苯基甲基)-L-甘油基-戊糖酰胺
反应路线II步骤B；向搅拌下的[3ξ，4(S)]-2，4，5-三脱氧-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-氨基]-2，2-二氟-5-[4-(羟基)苯基]-N-(苯基甲基)-L-甘油基-戊糖酰胺(441mg，0.979mmol)的丙酮(6ml)溶液中，加入碳酸钾粉末(165mg，1.20mmol)，BrCH2CO2CH3(110μl，1.16mmol)和催化量粉末状碘化钾。将烧瓶塞好并连续搅拌3天，将反应混合物倾入到乙酸乙酯/稀氯化钠水溶液的混合物中，然后分离有机层并用稀氢氧化钾水溶液，盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤有机层并真空浓缩得到413mg(81％)标题化合物，为粘性的白色固体。用环己烷/乙酸乙酯重结晶得到标题化合物(R/S值5.5∶1)，为白色粉末：熔点93.5-99.5℃；             IR(KBr)νmax 3352，1690，1530，1512，1215，1177cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.38-7.24(m，5H)，7.18(nm，1H)，7.10(d，2H，J＝8.6Hz)，6.81(d，2H，J＝8.6Hz)，5.00(d，1H，J＝9.2Hz)，4.72(nm，1H)，4.60和4.58(主要)(2s 1∶5.5比值，2H)，4.50(dd，1H，J＝14.8，5.7Hz)，4.42(dd，1H，J＝14.8，5.7Hz)，4.1-3.94(m，2H)，3.80 and 3.79(major)(2s in 1∶5.5 ratio，3H)，3.0-2.8(m，2H)，1.42 and 1.38(2s，9H)；19F NMR(CDCl3)δ次要非对映体：-113.49(dd，J＝262，9Hz)，主要非对映体：-115.83(dd，J＝262，9Hz；次要非对映体的其它F掩藏于此峰中)
，-120.07(dd，J＝262，14Hz)；质谱，m/z522(M+)，495，451，423(100)，405，243，223，91；[α]20 D-33.0°(c 0.81，CH3OH).制备[3ξ，4(S)]-2，4，5-三脱氧-4-[[2-[[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙酰基] 氨基]-3-甲基-1-氧代丁基]氨基]-2，2-二氟-5-[4-[2-甲氧基-2-(氧代)乙氧基]苯 基]-N-(苯基甲基)-L-甘油基-戊糖酰胺
反应路线II步骤C和D；在氮气气氛中搅拌[3ξ，4(S)]-2，4，5-三脱氧-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2，2-二氟-5-[4-[2-甲氧基-2-(氧代)乙氧基]苯基]-N-(苯基甲基)-L-甘油基-戊糖酰胺(413mg，0.790mmol)的三氟乙酸(TFA)(4ml)溶液2小时，真空浓缩溶液并分两次将残留物溶于乙酸乙酯中，并且再次浓缩。在氮气气氛中搅拌下将得到的TFA盐溶于1∶1CH2Cl2/DMF(3ml)中，并按顺序加入1-羟基苯并***水合物(HOBT)(128mg，0.84mmol)，N-甲基吗啉(NMM)(190μl，1.73mmol)，Boc-gly-val-OH(230mg，0.84mmol，在标准条件下通过市场上可得到的gly-val-OH与碳酸二叔丁基酯的反应制备)，和EDC(168mg，0.88mmol)。3天后，将混合物倾入水中并用乙酸乙酯提取两次。用稀盐酸，碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤合并的有机提取物，并用无水硫酸镁干燥。真空浓缩有机层得到549mg胶状固体，通过快速色谱法将其纯化(3∶1乙酸乙酯/环己烷)得到标题化合物(443mg)，为白色固体。用乙酸乙酯/环己烷重结晶得到标题化合物(6.6∶1 R/S值)，为白色颗粒：熔点161-166℃ IR(KBr)νmax 3395，3298，1684，1647，1537，1514，1206，1179cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ9.14(nm，1H)，7.76(d，1H，J＝8.7Hz)，7.55(d，1H，J＝8.8Hz)，7.35-7.2(m，5H)，7.13(d，2H，J＝8.6Hz)，7.09(m，1H)，6.84(d，2H，J＝8.6Hz)，6.32(d，1H，J＝7.6Hz)，4.75(主要)and 4.73(2s 6.6∶1比值，2H)，4.4-3.93(m，5H)，3.69(major)and 3.69(2s，3H)，3.56(明显的AB峰的内峰，AB，2H)，2.75(dd，1H，J＝13.4，8.1Hz)，2.62(dd，1H，J＝13.4，6.0Hz)，1.98(m，1H)，1.38(major)and 1.36(2s，9H)，0.80(d，3H，J＝6.7Hz)，0.76(d，3H，J＝6.6Hz)；19F NMR(CDCl3)δ主要非对映体：-110.67(d，J＝255Hz)，-122.89(dd，J＝255，20Hz)，次要非对映体：-110.93(d，J＝257Hz)，-122.29(dd，J＝257，20Hz)；质谱，m/z 707(M++29)，679(M++1)，623，579，405(100).
用甲醇/丁酮/乙酸乙酯重结晶后得到纯[(3(S)，4(S)]标题化合物，为白色粉末：熔点209-211℃
    IR(KBr)νmax 3306，1680，1653，1537，1514，1211，1179cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ主要旋转异构成体9.25(t，1H，J＝6.0Hz)，7.94(d向高磁场方向肩峰，1H，J＝8.6Hz)，7.41-7.21(m，6H)，7.08-7.00(m，3H)，6.77(d，2H，J＝8.4Hz)，6.25(bs，1H)，4.72(s，2H)，4.36(m，2H)，4.24-3.95(m，3H)，3.69(s，3H)，3.53(明显的AB峰的内峰，未积分)，2.94-2.81(m，1H)，2.61(dd，1H，J＝14.1，10.7Hz)，1.87(m，1H)，1.38(2s，9H)，0.72(d，3H，J＝7.0Hz)，0.69(d，3H，J＝7.0Hz)；19FNMR(CDCl3)δ-109.90(dd，J＝252，7Hz)，-119.82(dd，J＝252，19Hz)[肩峰于δ-109.8和-119.9]；FAB质谱，m/z 679(M++1)，579，423，405，358，307(100)，289.制备[3ξ，4(S)]-2，4，5-三脱氧-4-[[2-[[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙酰基] 氨基]-3-甲基-1-氧代丁基]氨基]-2，2-二氟-5-[4-[2-氧代-2-(五氟苯氧基)乙氧 基]苯基]-N-(苯基甲基)-L-甘油基-戊糖酰胺
反应路线II步骤E和F；向搅拌下的[3ξ，4(S)]-2，4，5-三脱氧-4-[[2-[[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3-甲基-1-氧代丁基]氨基]-2，2-二氟-5-[4-[2-甲氧基-2-(氧代)乙氧基]苯基]-N-(苯基甲基)-L-甘油基-戊糖酰胺(400mg，0.589mmol)的19∶1甲醇/水(20ml)悬浮液中加入LiOH·H2O(29mg，0.069mmol)，2小时后，加入另外的LiOH·H2O(共5mg，0.81mmol)，再过2小时后，真空浓缩溶液。将残留物溶于水中；用***洗涤水溶液，用乙酸乙酯覆盖，并在剧烈搅拌下通过加入0.1N硫酸氢钠酸化(10ml)。分离有机层，用另一部分乙酸乙酯提取水层。用盐水洗涤合并的有机层并用无水硫酸镁干燥。真空浓缩有机层得到407mg(理论值392mg)相应的酸，将其溶于二氯甲烷(5ml)和DMSO-d6(1ml)中。在氮气气氛中向搅拌下的该溶液中加入C6F5OH(139mg，0.755mmol)和EDC(140mg，0.73mmol)。3天之后用水稀释反应混合物并过滤，用水和***洗涤得到的象牙色固体。试着用CF3CH2OH/乙酸乙酯重结晶会引起部分酯基转移作用生成三氟乙酯。混合物可以皂化和再酯化得到394mg标题化合物粗品。在类似的试验中用CF3CH2OH/乙酸乙酯重结晶(通过助滤剂过滤热溶液)也可得到纯标题化合物，为细小无光泽的白色晶体：熔点202-204℃                          IR(KBr)νmax 3389，2974，1684，1653，1522，1173，1121，1080，997cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ9.14(m，1H)，7.77(d，1H，J9Hz)，7.54(d，1H，J＝8.9Hz)，7.35-7.22(m，5H)，7.17(d，2H，J＝8.7Hz)，7.08(nm，1H)，6.95(d，2H，J＝8.7Hz)，6.33(d，1H，J＝7.6Hz)，5.34(s，2H)，4.4-4.18(m，4H)，4.08-3.95(m，1H)，3.55(nm，2H)，2.8-2.58(m，2H)，1.97(m，1H)，1.38(主要)and 1.36(2s，9H 共1)，0.80(d，3H，J＝6.6Hz)，0.76(d，3H，J＝6.7Hz)；19F NMR(DMSO-d6)δ-110.69(d，J＝256Hz)，-122.89(dd，J＝255，20Hz)，-152.37(d，J＝20Hz)，-156.95(t，J＝23Hz)，-161.75(dd，J＝23，20Hz)；质谱，m/z 831(M++1)，775，731.
[3(S)，4(S)]-标题化合物可以不经过分离，但可以直接转化为大环内酯。制备[9(S)，12(S)]-α，α-二氟-β-羟基-9-(1-甲基乙基)-4，7，10-三氧代-N-(苯基 甲基)-2-氧杂-5，8，11-三氮杂双环[12.2.2]十八碳-14，16，17-三烯-12-丙酰胺
反应路线II步骤G和H；在搅拌下使[3ξ，4(S)]-2，4，5-三脱氧-4-[[2-[[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3-甲基-1-氧代丁基]氨基]-2，2-二氟-5-[4-[2-氧代-2-(五氟苯氧基)乙氧基]苯基]-N-(苯基甲基)-L-甘油基-戊糖酰胺(494mg，0.595mmol)悬浮于4N Hcl/二恶烷(16ml)，经过2小时后生成澄清的胶状物。真空除去溶剂和HCl，并在剧烈搅拌下使残留的固体悬浮于稀碳酸氢钠水溶液/二氯甲烷中3天。过滤混合物，用水和***洗涤得到的象牙色固体。热乙酸乙酯与刚好足够溶解大多数固体的CF3CH2OH一起加入；通过助滤剂过滤并真空浓缩得到256mg标题化合物。在类似的试验中，浓缩滤液并用热乙酸乙酯稀释得到标题化合物的(R)-醇，为细微的白色颗粒；熔点＞255℃。
   IR(KBr)νmax 3412，3318，1663，1537，1514cm-1；1HNMR(DMSO-d6)δ9.17(m，1H)，7.90(m，1H)，7.64(m，1H)，7.37-7.2(m，5H)，7.11(m，1H)，7.01(m，1H)，6.93(m，1H)，6.81(m，1H)，6.46(m，1H)，6.14(dd，1H，J＝7.4，0.9Hz)，4.60(″d″，1H，J＝15Hz)，4.5-4.1(m，6H)，3.96(m，1H)，3.72-3.54(2m，2H)，2.76(m，1H)，1.78(m，1H)，0.77-0.71(m，6H)；19F NMR(DMSO-d6)δ主要构象异构体(85％)-109.96(dd，J＝256，5Hz)，-122.71(dd.J＝256，20Hz)，次要构象异构体(15％)-110.45(d，痕量杂质)，-122.3(m，痕量杂质：y)；质谱，m/z 547(M++1).
为了制备标题化合物，可以用几部分沸腾的甲醇研制通过脱保护/环化得到的粗产物，以溶解标题化合物的(S)-醇并除去一些不溶聚合物质。真空除去溶剂并用几部分沸腾的CF3CH2OH研制残留物。不溶的灰色粉末即标题化合物的(S)-醇：IR(KBr)νmax 3401，3298，1678，1643，1543，1514cm-1；19F NMR(DMSO-d6)δ-108.94，(dd，J＝253，6Hz)，121.27(dd，J＝253，20Hz)；质谱m/z575(M++29)，547(M++1)，113(100)；C27H33F2N4O6的精确分子量547.2368，实测值547.2344。在这个特定的试验中标题化合物的(S)-醇并未生成；但是它可以按照与(R)-醇类似的方式接着进行下面的反应，得到最终的标题化合物。此外，(R)和(S)-醇的混合物也可按类似的方式进行下述反应，得到最终产物。在该醇的最后氧化过程中，不对称中心被破坏得到酮，因此这些醇的分离并不是关键。制备[9(S)，12(S)]-α，α-二氟-9-(1-甲基乙基)-β，4，7，10-四氧代-N-(苯基甲 基)-2-氧杂-5，8，11-三氮杂双环[12.2.2]十八碳-14，16，17-三烯-12-丙酰胺
反应路线II步骤I；在氮气气氛中剧烈搅拌下通过在60℃加热将[9(S)，12(S)]-α，α-二氟-β-羟基-9-(1-甲基乙基)-4，7，10-三氧代-N-(苯基甲基)-2-氧杂-5，8，11-三氮杂双环[12.2.2]十八碳-14，16，17-三烯-12-丙酰胺(240mg，0.439mmol)溶于DMSO(6ml)中，在冷却下用二氯甲烷(2ml)稀释并在冰/甲醇浴中冷却到-15℃至-17℃。向其中滴加入2M的草酰氯/二氯甲烷(2.0ml)得到糖浆。1小时后加入三乙胺(1.15ml，8.25mmol)并使混合物缓慢温热到室温。17小时后，用水/乙酸乙酯稀释混合物，分离有机层并用第二部分乙酸乙酯提取水层；还存在一些不溶的白色固体(18mg)，即起始原料。用水，盐水洗涤合并的有机提取物三次，并用无水硫酸镁干燥。然后过滤有机层并真空浓缩，通过快速色谱法(19∶1乙酸乙酯/甲醇)纯化白色残留物粗品(101mg)，得到27mg非极性油状物(丢弃)和70mg白色固体/胶状物。重复用乙酸乙酯/CF3CH2OH重结晶得到白色胶状物，用19∶1二氯甲烷/甲醇将其洗涤得到17mg标题化合物，为米色粉末，即主要由少量[9(S)，12(R)]-非对映体，也含[(9S)，12(S)]非对映体以及可能含[9(S)，12(R)]非对映体水合物组成的混合物。用同样的溶剂混合物进一步结晶不溶的胶状物，得到5mg[9(S)，12(S)]非对映体，为细小浅米色颗粒。对混合物来说：
                            IR(KBr)νmax 3420，1669，1530，1514cm-1；19F NMR(DMSO-d6)δ[9(S)，12(R)]非对映体：-105.89(d，J＝263Hz)，-111.90(d，J＝263Hz)；[9(S)，12(S)]非对映体：-109.13(d，J＝274Hz)-111.77(d，J＝274Hz)；假定为水合物[9(S)，12(R)]非对映体的水合物-105.62(d，J＝271Hz)，-123.35(d，J＝271Hz)(70∶18∶12混合物，分别的)；质谱(CI，70eV)，m/z 573(M++29)，571，545(M++1)，308，268，250(100)，190，91；分子量计算值C27H30F2N4O6 545.2212，实测值545.2239.[9(S)，12(S)]非对映体：IR(KBr)νmax 3418，1667，1535，1514cm-1；19F NMR(DMSO-d6)δ-109.12(d，J＝274Hz)；-111.77(d，J＝274Hz)，加少量杂质；质谱(CI，70eV)，m/z 573(M++29)，545(M++1)，308(100)，91；分子量计算值C27H30F2N4O6 545.2212，实测值545.2230.
                          实施例2制备[9(S)，12(S)]-α，α-二氟-9-(1-甲基乙基)-β，4，7，10-四氧代-N-[2-甲基- 1-[(苯基甲氧基)甲基]丙基]-2-氧杂-5，8，11-三氮杂双环[12.2.2]十八碳- 14，16，17-三烯-12-丙酰胺 制备下面反应所需的起始原料O-苄基-D-缬氨醇
在室温下搅拌D-缬氨醇(5.1g，49.4mmol)和碳酸二叔丁基酯(10.9g，52mmol)的甲醇(60ml)溶液17小时，真空浓缩后，利用快速色谱法纯化残留物(硅胶，乙酸乙酯/石油醚：3/7，Rf：0.37)定量得到N-叔丁氧基羰基-D-缬氨醇(10.07g，无色油状物)。
在-5℃和氮气气氛中，向N-叔丁氧基羰基-D-缬氨醇(10g，49.3mmol)和苄基溴化物(5.86ml，49.3mmol)的无水二甲基甲酰胺(50ml)溶液中，分批加入叔丁醇钾(11.06g，98.6mmol)固体，添加时应使内在温度不超过+5℃。在0℃搅拌反应混合物2小时，用乙酸乙酯(2×300ml)稀释，用1N硫酸氢钾溶液(50ml)和水(250ml)提取并用水(2×200ml)洗涤两次。用无水硫酸镁干燥有机相后，过滤并真空浓缩，通过快速色谱法纯化所得的油状物(硅胶，乙酸乙酯/石油醚：1/9，Rf：0.42)，得到N-叔丁氧基羰基-O-苄基-D-缬氨醇，为无色油状物(9.95g，产率69％)。
在室温搅拌N-叔丁氧基羰基-O-苄基-D-缬氨醇(9.95g，34mmol)的甲酸(50ml)溶液4小时，真空除去甲酸后，将粘稠残留物溶于水(100ml)中，用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)中和，并用乙酸乙酯(2×100ml)提取有机相两次，用水(2×100ml)洗涤有机相直到呈中性并用无水硫酸钠干燥合并的有机层。过滤并真空浓缩得到O-苄基-D-缬氨醇，为浅黄色油状物(5.20g，79％)。
反应路线II步骤C；在氮气气氛中将4-叔丁氧基羰基氨基-2，2-二氟-3-羟基-5-(4-苄氧基)苯基戊酸乙酯(756mg，1.58mmol，根据实施例1，反应路线I步骤A制备)和4.4％甲酸/甲醇(9ml)混合，加入钯黑(171mg)并搅拌1小时。经过1小时，然后4小时并最后经过2天后，分别加入其余的钯黑(80mg，378mg和111mg)，6天后过滤反应并真空浓缩滤液。通过快速色谱法纯化残留物(硅胶，环烷基/乙酸乙酯，2/1接着1∶1)得到脱苄基的产物(380mg，58％)，为浅黄色泡沫状物。
反应路线I步骤D；在氮气气氛中，将三甲基铝(1.55ml 2M的甲苯溶液)滴加入O-苄基-D-缬氨醇(600mg，3.11mmol，前面已制备)的无水二氯甲烷(1ml)溶液中。搅拌反应15分钟并加入上述制备的脱苄基产物(380mg，0.976mmol)的无水二氯甲烷(1ml)溶液，加入另外的二氯甲烷(3ml)并在室温搅拌19小时。加入无水四氢呋喃(5ml)并搅拌3小时。使反应混合物在冷稀盐酸水溶液和乙酸乙酯之间分配，分离各层并用水和盐水洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤并真空浓缩。在与前述同样的条件下使残留物进行第二步酰胺化反应促使反应进一步完成。按与第一步反应类似的方式处理第二步反应。通过快速色谱法纯化残留物(硅胶，环己烷/乙酸乙酯，5∶3)得到不纯的产物(351mg)，其中混有酯起始原料。为了纯化产物，将上述不纯产物进一步溶于甲醇(10ml)和水(0.5ml)中，加入氢氧化锂一水合物(48mg)并搅拌3小时。然后在真空条件下部分浓缩反应，用水稀释，加入***和冷稀盐酸水溶液。分离各层并用***提取水层。合并有机层，提取并用水，碳酸氢钾水溶液(2×)和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤并真空浓缩得到酰胺(3.5∶1 R/S于羟基上)(266mg，51％)
19F NMR(CDCl3)δ(R)非对映体：-115.57(dd，J＝260，8Hz)，-121.65(dd，J＝260，17Hz)；(S)非对映体：-112.00(d，J＝266Hz)，-120.7(dd，J＝266，18Hz).
反应路线II步骤B；在氮气气氛下于丙酮(3ml)中，将前面制备的酰胺(266mg，0.496mmol)与碳酸钾粉末(80mg，0.58mmol)混合，向搅拌下的混合物中滴加入溴代乙酸甲酯(56μl，0.59mmol)，搅拌反应3天。按类似实施例1，反应路线II步骤B所述的方式处理所得的产物。如果还存在起始原料，则加入催化量碘化钾将不纯的产物置于如上所述同样的烷基化条件下，搅拌24小时，根据前述的处理方法分离产物。通过快速色谱法纯化残留物(硅胶，环己烷/乙酸乙酯，5∶3)得到所需的烷基化产物(143mg，47％，5∶1 R/S于羟基上)：        19F NMR(CDCl3)δ(R)非对映体：-155.53(dd，J＝261，7Hz)，-122.06(dd，J＝261，17Hz)；(S)非对映体：-113.83(d，J＝256Hz)，-127.56(dd，J＝256，19Hz).
反应路线II步骤C；将上述烷基化产物(143mg，0.235mmol)与甲酸(3ml，96％)混合并在室温搅拌反应1.5小时，真空浓缩反应并使残留物在乙酸乙酯和稀碳酸氢钠水溶液之间分配。分离有机层并用水(2×)洗涤，真空浓缩得到脱保护胺(114mg，95％)。
反应路线II步骤D；在0℃二氯甲烷/二甲基甲酰胺中，将上述的脱保护胺(114mg)，1-羟基苯并***水合物(38mg，0.25mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(55mg，0.29mmol)，N-甲基吗啉(28μl，0.25mmol)和Boc·gly·val(69mg，0.25mmol)混合，使反应升温到室温，并在16小时后将混合物倾入到水中和用乙酸乙酯提取两次。用稀盐酸，碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤合并的有机提取物，并用无水硫酸镁干燥。过滤有机层并真空浓缩，通过快速色谱法纯化残留物(硅胶，乙酸乙酯/环己烷，70∶30)，接着用环己烷/乙酸乙酯重结晶得到所需的酰胺(137mg，76％)，为细微白色颗粒：熔点161.5-163.5℃                                    IR(KBr)νmax 1696，1653，1514cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.37-7.26(m，5H)，7.11(d，2H，J＝8.6Hz)，6.9(m，2H)，6.78(d，2H，J＝8.6Hz)，6.62(bd，1H)，5.44(m，1H)，4.86(bs，1H)，4.60(s，2H)，4.54(d，1H，J＝11.9Hz)，4.46(d，1H，J＝11.9Hz)，4.4-4.3(m，1H)，4.2-4.03(m，2H)，3.9-3.75(m，2H)，3.81(s，3H)，3.67-3.59(m，2H)，3.49(dd，1H，J＝10.0，3.8Hz)，2.89(明显的双峰，2H)，2.15-1.92(m，2H)，1.45(s，9H)，0.94(d，6H，J＝6.75Hz)，0.88(d，3H，J＝6.7Hz)，0.84(d，3H，J＝6.6Hz)；19F NMR(CDCl3)δ-116.78(d，J＝258Hz)，-120.16(dd，J＝258，9Hz)；质谱(FAB)，m/z765(M++1)，709，665，509(100)，419，382.
反应路线II步骤E和F；在甲醇(4.5ml)和水(0.5ml)中将前面制备的酰胺(137mg，0.179mm0l)与氢氧化锂一水合物(12mg，0.29mmol)混合，搅拌反应3小时，然后真空浓缩反应，将残留物溶于水中。用***洗涤水溶液，用乙酸乙酯覆盖并在剧烈搅拌下加入0.1N硫酸氢钠酸化。分离有机层，并用第二部分乙酸乙酯提取水层。用盐水洗涤合并的有机层并用无水硫酸镁干燥，真空浓缩有机层得到相应的酸，将其溶于二氯甲烷(3ml)中。在氮气气氛中向搅拌下的该溶液中加入C6F5OH(40μl，0.35mmol)和EDC(45mg，0.23mmol)，1天后用水稀释混合物并过滤得到所需的五氟苯基酯(161mg，98％)，为细微白色颗粒。用环己烷/乙酸乙酯重结晶得到五氟苯基酯：熔点139.5-143℃；                                IR(KBr)νmax 3416，3376，3312，1697，1661，1522，1171，1121，1078，997cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.39-7.25(m，5H)，7.16(d，2H，J＝8.5Hz)，6.94-6.78(m，2H)，6.86(d，2H，J＝8.6Hz)，6.57(d，1H，J＝9.0Hz)，5.24(nm，1H)，4.96(s，2H)，4.74(nm，1H)，4.54(d，1H，J＝11.9Hz)，4.45(d，1H，J＝11.9Hz)，4.30(m，1H)，4.19-3.99(m，2H)，3.9-3.79(m，1H)，3.73(dd，1H，J＝18.2，5.6Hz)，3.64(m，2H)，3.49(m，1H)，2.91(明显的窄的d，2H)，2.11(m，1H)，1.99(m，1H)，1.45(s，9H)，0.94(d，3H，J＝6.7Hz)，0.93(d，3H，J＝6.75Hz)，0.89(d，3H，J＝6.75Hz)，0.84(d，3H，J＝6.95Hz)；19F NMR(CDCl3)δ-116.65(d，1F，J＝259Hz)，-120.28(dd，1F，J＝262，9Hz)，-152.68(d，2F，J＝18Hz)，-157.39(t，1F，J＝22Hz)，-162.13(dd，2F，J＝22，18Hz)；质谱(FAB)，m/z917(M++1)，861，817，661(100)，571，534，360，331，173.
反应路线II步骤G和H；将前面制备的五氟苯基酯(155mg，0.169mmol)与甲酸(4.5ml，96％)混合并搅拌2小时，真空浓缩反应，加入二氯甲烷(50ml)和饱和碳酸氢钠溶液(50ml)，搅拌反应3天。加入乙酸乙酯并通过细小玻璃漏斗过滤。用水洗涤合并的胶状物，分离滤液中的有机层，用水(3×)洗涤并真空浓缩。通过快速色谱法纯化残留物(硅胶，95％甲醇/乙酸乙酯)得到大环醇(9mg，8％(R)非对映体，于羟基上)，为蜡状固体：1H NMR(CD3OD)δ
   7.42-7.27(m，5H)，7.23(m，1H)，7.00(m，1H)，6.91(m，
   1H)，6.58(m，1H)，4.71(d，1H，J＝16.0Hz)，4.65-4.5(m，
   1H)，4，59(d，1H，J＝12.1Hz)，4.56(d，1H，J＝15.6Hz)，4.54
   (d，1H，J＝12.1Hz)，4.24(m，1H)，4.08-4.01(m，2H)，3.94
   (窄m，1H)，3.70-3.57(m，3H)，2.93(dd，1H，J＝13.2，
   3.4Hz)，2.73(dd，1H，J＝13.1，12.5Hz)，2.01(m，1H)，1.89
   (m，1H)，1.01(d，3H，J＝6.2Hz)，0.99(d，3H，J＝5.9Hz)，
   0.91(d，3H，J＝6.9Hz)，0.87(d，3H，J＝6.8Hz)；19F NMR
   (CD3OD)δ-114.75(dd，J＝258，9Hz)，-121.97(dd，J＝258，17
   Hz).
反应路线II步骤I；在氮气气氛中向搅拌下上述制备的大环醇(9mg，0.014mmol)的1∶1二氯甲烷/乙腈(8ml)溶液中，加入Dess-Martinperiodinane(30mg，0.071mmol)。在室温搅拌所得的悬浮液3天，然后用乙酸乙酯/碳酸氢钠和硫代硫酸钠水溶液稀释混合物。10分钟后，分离有机层，用水洗涤并真空浓缩得到回收的醇，酮和酮水合物的混合物。采用溶于3∶1乙腈/二氯甲烷(4ml)中的periodinane(30mg，0.071mmol)对得到的混合物再进行氧化，7天后如上处理混合物得到标题化合物和标题化合物水合物的混合物(共6mg)，为白色固体：19F NMR(CD3CN)δ酮：-111.93和-111.96(2s，AB类型的内峰)，酮水合物：-115.36(d，J＝257Hz)，-119.02(d，J＝257Hz)。
                        实施例3制备N-苄基-3-(6-苄基-9-异丙基-4，7，10-三氧代-2-氧杂-5，8，11-三氮杂双环 [12.2.2]十八碳-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)-2，2-二氟-3-氧代丙酰胺
反应路线II步骤C和D；在氮气气氛中搅拌[3ξ，4(S)]-2，4，5-三脱氧-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2，2-二氟-5-[4-[2-甲氧基-2-(氧代)乙氧基]苯基]-N-(苯基甲基)-L-甘油基-戊糖酰胺(0.790mmol，根据实施例1反应路线II步骤B制备)的三氟乙酸(TFA)(4ml)溶液2小时，真空浓缩溶液并分两次将残留物溶于乙酸乙酯中，并且再次浓缩。在氮气气氛中搅拌下将得到的TFA盐溶于1∶1 CH2Cl2/DMF(3ml)中，并按顺序加入1-羟基苯并***水合物(HOBT)(128mg，0.84mmol)，N-甲基吗啉(NMM)(190μl，1.73mmol)，Boc-phe-val-OH(0.84mmol)，和EDC(168mg，0.88mmol)。3天后，将混合物倾入水中并用乙酸乙酯提取两次。用稀盐酸，碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤合并的有机提取物，并用无水硫酸镁干燥。真空浓缩有机层得到所需的酰胺。
反应路线II步骤E和F；向搅拌下上述制备的酰胺(0.589mmol)的19∶1甲醇/水(20ml)悬浮液中加入LiOH·H2O(34mg，0.81mmol)，2小时后，真空浓缩溶液。将残留物溶于水中；用***洗涤水溶液，用乙酸乙酯覆盖，并在剧烈搅拌下通过加入0.1N硫酸氢钠酸化(10ml)。分离有机层，用另一部分乙酸乙酯提取水层。用盐水洗涤合并的有机层并用无水硫酸镁干燥。真空浓缩有机层得到相应的酸，将其溶于二氯甲烷(5ml)中。在氮气气氛中向搅拌下的该溶液中加入C6F5OH(139mg，0.755mmol)和EDC(140mg，0.73mmol)。1天之后用水稀释反应混合物并过滤，用水和***洗涤固体得到所需的五氟苯基酯。或者可以通过本领域熟知的提取方法分离所需的五氟苯基酯。
反应路线II步骤G和H；在搅拌下将前面制备的五氟苯基酯悬浮于4NHCl/二恶烷(16ml)，经过2小时后真空除去溶剂和HCl，并在剧烈搅拌下使残留的固体/胶状物悬浮于稀碳酸氢钠水溶液/二氯甲烷中3天。过滤混合物，用水和***洗涤得到的固体。热乙酸乙酯与刚好足够溶解大多数固体的CF3CH2OH一起加入；通过助滤剂过滤并真空浓缩得到所需的大环醇。
反应路线II步骤I；在氮气气氛中向搅拌中上述制备的大环醇(0.014mmol)的1∶1二氯甲烷/乙腈(8ml)溶液中，加入Dess-Martinperiodinane(60mg，0.14mmol)。在室温搅拌所得的悬浮液3天，然后用乙酸乙酯/碳酸氢钠和硫代硫酸钠水溶液稀释混合物。10分钟后，分离有机层，用水洗涤并真空浓缩得到标题化合物。
                              实施例4制备3-[12-(苄基氨基甲酰基-二氟-乙酰基)-9-异丙基-4，7，10-三氧代-2-氧杂- 5，8，11-三氮杂双环[12.2.2]十八碳-1(17)，14(18)，15-三烯-6-基]丙酸
Figure A9419493900431
反应路线II步骤A；在氮气气氛中搅拌[3ξ，4(S)]-2，4，5-三脱氧-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2，2-二氟-5-[4-[2-甲氧基-2-(氧代)乙氧基]苯基]-N-(苯基甲基)-L-甘油基-戊糖酰胺(0.790mmol，根据实施例1反应路线II步骤B制备)的三氟乙酸(TFA)(4ml)溶液2小时，真空浓缩溶液并分两次将残留物溶于乙酸乙酯中，并且再次浓缩得到脱保护胺的TFA盐。
反应路线III步骤A；在氮气气氛中搅拌下，将上述得到的脱保护胺的TFA盐溶于1∶1 CH2Cl2/DMF(3ml)中，并按顺序加入1-羟基苯并***水合物(HOBT)(128mg，0.84mmol)，N-甲基吗啉(NMM)(190μl，1.73mmol)，Boc-val-OH(0.84mmol)，和EDC(168mg，0.88mmol)。3天后，将混合物倾入水中并用乙酸乙酯提取两次。用稀盐酸，碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤合并的有机提取物，并用无水硫酸镁干燥。真空浓缩有机层得到所需的酰胺。
反应路线III步骤B和C；在氮气气氛中搅拌上述制备的酰胺(0.790mmol)的三氟乙酸(TFA)(4ml)溶液2小时，真空浓缩溶液并分两次将残留物溶于乙酸乙酯中，并且再次浓缩得到脱保护胺的TFA盐。在氮气气氛中搅拌下，将上述得到的脱保护胺的TFA盐溶于1∶1 CH2Cl2/DMF(3ml)中，并按顺序加入1-羟基苯并***水合物(HOBT)(128mg，0.84mmol)，N-甲基吗啉(NMM)(190μl，1.73mmol)，Nα-FMOC-γ-叔丁基酯-glu-OH(0.84mmol)，和EDC(168mg，0.88mmol)。3天后，将混合物倾入水中并用乙酸乙酯提取两次。用稀盐酸，碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤合并的有机提取物，并用无水硫酸镁干燥。真空浓缩有机层得到所需的酰胺。另一环化方法；
将上述制备的酰胺(0.6mmol)溶于甲醇/水(19∶1)中并在搅拌下加入LiOH·H2O(1.2mmol)。5小时后，用水稀释反应混合物并用***漂洗，用0.1N硫酸氢钠水溶液将水层的PH调至4.5-5。然后用乙酸乙酯提取酸化的水层，用无水硫酸镁干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到如下所示的需要的酸/脱保护胺。
Figure A9419493900441
在氮气气氛中搅拌下，将上述得到的酸/脱保护胺(0.70mmol)溶于1∶1CH2Cl2/DMF(3ml)中，并按顺序加入1-羟基苯并***水合物(HOBT)(128mg，0.84mmol)，N-甲基吗啉(NMM)(95μl，0.87mmol)和EDC(168mg，0.88mmol)。3天后，将混合物倾入水中并用乙酸乙酯提取两次。用稀盐酸，碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤合并的有机提取物，并用无水硫酸镁干燥。真空浓缩有机层得到大环醇。
反应路线II步骤I；在氮气气氛中向搅拌中上述制备的大环醇(0.014mmol)的1∶1二氯甲烷/乙腈(8ml)溶液中，加入Dess-Martinperiodinane(60mg，0.14mmol)。在室温搅拌所得的悬浮液3天，然后用乙酸乙酯/碳酸氢钠和硫代硫酸钠水溶液稀释混合物。10分钟后，分离有机层，用水洗涤并真空浓缩得到酮。
反应路线II步骤J；将前面制备的酮(0.013mmol)溶于二氯甲烷(4ml)中并加入三氟乙酸(1ml)，在室温搅拌反应3天并真空浓缩得到标题化合物。
                         实施例5制备3-[6-(4-氨基-丁基)-9-异丙基-4，7，10-三氧代-2-氧杂-5，8，11-三氮杂双环 [12.2.2]十八碳-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基]-N-苄基-2，2-二氟-3-氧代丙酰胺
Figure A9419493900451
反应路线II步骤C和D；在氮气气氛中搅拌[3ξ，4(S)]-2，4，5-三脱氧-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2，2-二氟-5-[4-[2-甲氧基-2-(氧代)乙氧基]苯基]-N-(苯基甲基)-L-甘油基-戊糖酰胺(0.790mmol，根据实施例1反应路线II步骤B制备)的三氟乙酸(TFA)(4ml)溶液2小时，真空浓缩溶液并分两次将残留物溶于乙酸乙酯中，并且再次浓缩。在氮气气氛中搅拌下将得到的TFA盐溶于1∶1 CH2Cl2/DMF(3ml)中，并按顺序加入1-羟基苯并***水合物(HOBT)(128mg，0.84mmol)，N-甲基吗啉(NMM)(190μl，1.73mmol)，Nα-t-Boc-Nε-Cbz-L-lys-val-OH(0.84mmol)，和EDC(168mg，0.88mmol)。1天后，将混合物倾入水中并用乙酸乙酯提取两次。用稀盐酸，碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤合并的有机提取物，并用无水硫酸镁干燥。真空浓缩有机层得到所需的酰胺。
反应路线II步骤E和F；向搅拌下上述制备的酰胺(0.589mmol)的19∶1甲醇/水(20ml)悬浮液中加入LiOH·H2O(34mg，0.81mmol)，2小时后，真空浓缩溶液。将残留物溶于水中；用***洗涤水溶液，用乙酸乙酯覆盖，并在剧烈搅拌下通过加入0.1N硫酸氢钠酸化(10ml)。分离有机层，用另一部分乙酸乙酯提取水层。用盐水洗涤合并的有机层并用无水硫酸镁干燥。真空浓缩有机层得到相应的酸，将其溶于二氯甲烷(5ml)中。在氮气气氛中向搅拌下的该溶液中加入C6F5OH(139mg，0.755mmol)和EDC(140mg，0.73mmol)。1天之后用水稀释反应混合物并过滤，用水和***洗涤固体得到所需的五氟苯基酯。或者可以通过本领域熟知的提取方法分离所需的五氟苯基酯。
反应路线II步骤G和H；在搅拌下将前面制备的五氟苯基酯悬浮于4NHCl/二恶烷(16ml)，经过2小时后真空除去溶剂和HCl，并在剧烈搅拌下使残留的固体/胶状物悬浮于稀碳酸氢钠水溶液/二氯甲烷中3天。过滤混合物，用水和***洗涤得到的固体。热乙酸乙酯与刚好足够溶解大多数固体的CF3CH2OH一起加入；通过助滤剂过滤并真空浓缩得到所需的大环醇。
反应路线II步骤I；在氮气气氛中向搅拌中上述制备的大环醇(0.014mmol)的1∶1二氯甲烷/乙腈(8ml)溶液中，加入Dess-Martinperiodinane(60mg，0.14mmol)。在室温搅拌所得的悬浮液3天，然后用乙酸乙酯/碳酸氢钠和硫代硫酸钠水溶液稀释混合物。10分钟后，分离有机层，用水洗涤并真空浓缩得到所需的酮。
反应路线II步骤J；向搅拌中的钯黑(10mg)的4.4％甲酸/甲醇(5ml)悬浮液中，加入前面制备的酮(0.014mmol)，4小时后过滤反应并真空浓缩滤液得到标题化合物。
                              实施例6制备N-苄基-3-[6-(2-氨基甲酰基乙基)-9-异丙基-4，7，10-三氧代-2-氧杂- 5，8，11-三氮杂双环[12.2.2]十八碳-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基]-2，2-二氟-3- 氧代-丙酰胺
Figure A9419493900471
反应路线II步骤C和D；在氮气气氛中搅拌[3ξ，4(S)]-2，4，5-三脱氧-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2，2-二氟-5-[4-[2-甲氧基-2-(氧代)乙氧基]苯基]-N-(苯基甲基)-L-甘油基-戊糖酰胺(0.790mmol，根据实施例1反应路线II步骤B制备)的三氟乙酸(TFA)(4ml)溶液2小时，真空浓缩溶液并分两次将残留物溶于乙酸乙酯中，并且再次浓缩。在氮气气氛中搅拌下将得到的TFA盐溶于1∶1 CH2Cl2/DMF(3ml)中，并按顺序加入1-羟基苯并***水合物(HOBT)(128mg，0.84mmol)，N-甲基吗啉(NMM)(190μl，1.73mmol)，Boc-gln-val-OH(0.84mmol)，和EDC(168mg，0.88mmol)。1天后，将混合物倾入水中并用乙酸乙酯提取两次。用稀盐酸，碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤合并的有机提取物，并用无水硫酸镁干燥。真空浓缩有机层得到所需的酰胺。
反应路线II步骤E和F；向搅拌下上述制备的酰胺(0.589mmol)的19∶1甲醇/水(20ml)悬浮液中加入LiOH·H2O(34mg，0.81mmol)，2小时后，真空浓缩溶液。将残留物溶于水中；用***洗涤水溶液，用乙酸乙酯覆盖，并在剧烈搅拌下通过加入0.1N硫酸氢钠酸化(10ml)。分离有机层，用另一部分乙酸乙酯提取水层。用盐水洗涤合并的有机层并用无水硫酸镁干燥。真空浓缩有机层得到相应的酸，将其溶于二氯甲烷(5ml)中。在氮气气氛中向搅拌下的该溶液中加入C6F5OH(139mg，0.755mmol)和EDC(140mg，0.73mmol)。1天之后用水稀释反应混合物并过滤，用水和***洗涤固体得到所需的五氟苯基酯。或者可以通过本领域熟知的提取方法分离所需的五氟苯基酯。
反应路线II步骤G和H；在搅拌下将前面制备的五氟苯基酯悬浮于4NHCl/二恶烷(16ml)，经过2小时后真空除去溶剂和HCl，并在剧烈搅拌下使残留的固体/胶状物悬浮于稀碳酸氢钠水溶液/二氯甲烷中3天。过滤混合物，用水和***洗涤得到的固体。热乙酸乙酯与刚好足够溶解大多数固体的CF3CH2OH一起加入；通过助滤剂过滤并真空浓缩得到所需的大环醇。
反应路线II步骤I；在氮气气氛中向搅拌中上述制备的大环醇(0.014mmol)的1∶1二氯甲烷/乙腈(8ml)溶液中，加入Dess-Martinperiodinane(60mg，0.14mmol)。在室温搅拌所得的悬浮液3天，然后用乙酸乙酯/碳酸氢钠和硫代硫酸钠水溶液稀释混合物。10分钟后，分离有机层，用水洗涤并真空浓缩得到所需的酮。
本发明另一方面提供了对病毒感染病人的治疗方法，该方法包括向病人施用抗病毒有效量的式(I)化合物。
这里所用的术语“病毒感染”是指以细胞的病毒转化，病毒复制和繁殖为特征的不正常状态或情况。可用式(I)化合物治疗的病毒感染特别包括逆病毒感染，例如但不陷于下述病毒：HTLV-I，HTLV-II，HTLV-III(HIV病毒)，鼠白血病病毒，猪白血病病毒，巨细胞病毒(CMV)，鸡肉瘤病毒等。此外式(I)化合物可用于治疗HIV感染的许多情况：AIDS，ARC(AIDS相关综合症)，有症状和无症状的，急性或潜伏的HIV感染。例如，本发明化合物可用于防止接触HIV后可能的HIV感染，接触HIV的途径如输血、偶然的针头感染或在手术中接触了病人血液。
术语式(I)化合物的“抗病毒有效量”是指给病人施用的单一或复合剂量在控制病毒的生长或延长病人预期的寿命(无这种治疗措施时)方面是有效的。这里使用的“控制病毒感染”是指延缓、打断、抑制或中止细胞的病毒转化或病毒的复制和增生，并不一定表示完全消灭了病毒。
本发明进一步提供了抑制有关病人体内HIV蛋白酶的方法，该方法包括向所说的病人施用抑制有效量的式(I)化合物。
应可理解感染了逆病毒如HTIV-III的病人需要HIV蛋白酶抑制剂，抑制剂如式(I)化合物。
这里所用的术语“病人”是指有特定病毒感染的温血动物如哺乳动物，应理解人类、小鼠和大鼠包括在术语“病人”的范围。
给病人施用式(I)化合物可抑制病人体内HIV蛋白酶。因此通过用式(I)化合物治疗，病人的逆病毒如HTLV-III可得到抑制或压制。
对病人需要用抑制HIV蛋白酶的制剂，如式(I)化合物，进行治疗，这里病人是指特定的病毒感染的病人，其中HIV蛋白酶一个是与疾病的发展有关的因素。
在标准临床和试验室的试验和方法的基础上，一个主治诊断医生，即本领域熟练技术人员，可以很容易地确定需要采用抑制HIV蛋白酶的制剂，如式(I)化合物治疗的病人。
式(I)化合物的“抑制有效量”是指给病人施用单一或复合剂量时，可以对HIV蛋白酶有抑制作用的式(I)化合物的量。
这里所用的术语“有效量”是指式(I)化合物的抗病毒或抑制有效量。主治诊断医生，即本领域熟练技术人员，可以利用已知的技术和通过观察类似情况下的试验结果，很容易地确定有效量。在决定有效量或剂量时，主治医生需要考虑一系列的因素，这些因素包括但不限于：哺乳动物的种类；其体形、年龄和综合健康状况；涉及的特定的病毒感染；病毒感染的程度或深度或严重程度；具体病人的反应；施用的特定化合物；施用的模式；施用制剂的生物利用特征；选择的剂量范围；协同使用的医疗措施；和其它相关的条件。
式(I)化合物的有效量是在约0.1mg/kg体重/天(mg/kg体重/天)至约100mg/kg体重/天，优选是在约0.5-约10mg/kg体重/天的范围内。
为了有效的治疗病毒感染的病人，可以采用任何能生物利用有效量化合物的施用形式或模式，包括口服和非肠道途径。例如式(I)化合物可以口服、皮下、肌内、静脉、经皮的，鼻内，直肠等方式施用。口服是优选的。制剂领域的熟练技术人员根据所选择的化合物的具体的特点、欲治疗的病毒感染，感染的程度和其它有关的因素，可以很容易地选择正确的施用方式和模式。
式(I)化合物可以单独施用，或以与可药用载体或赋形剂混合的药物组合物的形式施用，其比例和性质是根据所选择化合物的溶解度和化学性质、所选择的施用途径和标准药物学实践经验决定的。自身有效的本发明化合物，可以制成其可药用盐形式并以这种形式施用，这是为了获得稳定性、结晶的简便性，增加溶解度等。
另一方面，本发明提供了含式(I)化合物与一种或多种载体混合或结合的组合物。这些组合物可用作，例如试验标准、进行大宗运输的简便方法或药物组合物。式(I)化合物的试验量是指根据本领域熟练技术人员所熟悉的和赞赏的标准试验方法和步骤很容易测量的数量。式(I)化合物的可检测量通常是在约0.001％-约75％组合物重量范围内。惰性载体可为不降低式(I)化合物作用或另外不与式(I)化合物发生共价反应的任何物质。合适的惰性载体的实例是水；含水缓冲液如在高压液相色谱(HPLC)分析中常用的缓冲液；有机溶剂如乙腈、乙酸乙酯、己烷等；和可药用载体或赋形剂。
更具体的，本发明提供了含有治疗有效量式(I)化合物和混有或结合有一种或多种可药用载体或赋形剂的药物组合物。
可根据药物领域所熟悉的方式制备药物组合物，载体或赋形剂是可以作为活性物质的载体或介质使用固体、半固体或液体物质。合适的载体或赋形剂在本领域是熟知的。药物组合物可以适合于口服或非肠道施用，并且可以片剂、胶囊、栓剂、溶液、悬浮液等形式给病人施用。
例如，本发明化合物可以与惰性稀释剂或可食用载体一起口服施用，它们可被包含在胶囊中或压制成片剂。口服治疗施用时，化合物可与赋形剂结合并以片剂、锭剂、胶囊、甘香酒剂、悬浮液、糖浆、糯米纸囊剂、可嚼树胶等形式使用。这些制剂应含有至少4％的本发明化合物，即活性成分，但含量也可根据特定的形式而变化并且可在4％-约70％重量单位之间很方便地变化。组合物中本发明化合物的量是要能够得到一合适的剂量，制备的优选本发明组合物和制剂是使得口服剂量单位中含5.0-300mg本发明化合物。
在片剂、丸剂、胶囊、锭剂等中也可含有一种或多种下述辅剂：结合剂如微晶纤维素、黄著胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖；崩解剂如藻酸、淀粉羟乙酸钠(Primogel)、玉米淀粉等；润滑剂如硬脂酸镁或硬脂酸类润滑粘结剂；助流剂如胶体二氧化硅；和可加入甜味剂如蔗糖或糖精或调味剂如薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。当剂量单位形式是胶囊时，除了上述类型的物质外，还可含有液体载体如聚乙二醇或脂肪油。在其它的单位剂量形式中可以含有可调整单位剂量的物理形式的各种物质，例如涂层。因此可用糖、紫胶片或其它肠衣涂布剂给片剂或丸剂涂层。除了本发明化合物外，糖浆中可含有蔗糖作为甜味剂和含有特定的防腐剂、染料和着色剂以及调味剂。制备上述各种组合物时所采用的物质在其用量上应当是药学纯的和无毒的。
非肠道施用治疗时，可将本发明化合物加入溶液或悬浮液中。这些制剂可以含有至少0.1％的本发明化合物，但其含量可在0.1％和约50％重量之间变化。在这样的组合物中的本发明化合物的量应使得能够得到一合适的剂量。本发明的优选的组合物和制剂是指非肠道施用的剂量单位中含5.0-100mg的本发明化合物。
溶液或悬浮液也可以含有一种或多种下述辅剂：无菌稀释剂如注射用水、盐水溶液、固定油类、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂如苄基醇或对羟基苯甲酸甲酯类；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸钠；螯合剂如乙二胺四乙酸；缓冲液如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及调节等渗的试剂如氯化钠或葡萄糖。非肠道施用的制剂可以装入安瓿、一次性使用注射器或用玻璃或塑料制成的复合剂量管瓶中。
本发明也涉及HIV蛋白酶-抑制化合物与一种或多种可治疗AIDS的制剂的联合使用，如与适合于治疗HIV1和HIV2感染，例如AZT，的已知抗病毒制剂联合使用，与或不与PNP酶抑制剂联合使用，或在联合疗法中与DDI和PNP酶使用。
利用下述技术测量本发明化合物的HIV-蛋白酶抑制作用。
    逆病毒酶的制备和蛋白酶抑制作用的试验A)制备逆病毒酶
为了制备重组体蛋白酶，根据C.Gu ēnet等出版的著作，即在European Journal of Pharmacology Molecular Pharmacology Section，172，443-451，(1989)中所述的方法，通过E.Coli表达HIV蛋白酶。根据Darke，P.L.et al.， J.Biol.Chem.，256，2307(1989)所述的方法部分纯化重组体酶。B)酶试验
部分纯化的蛋白酶的特定活性是在10-100单位/100mg蛋白质范围内(一个单位定义为在试验条件下于37℃每分钟解离1mol H-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-NH2所需的酶的量)。试验发现HIV-1抗八肽H-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-NH2，该反应是在0.1ml含0.05M乙酸钠，0.5M氯化钠，1mM EDTA，0.5％BSA，5％乙二醇，10％甘油的缓冲液中进行的，缓冲液的PH为5.5。在37℃孵育1小时后使反应停止，这是通过高氯酸猝灭实现的(最终浓度0.4M)，并且离心5分钟(Eppendorf)。在C18柱上通过HPLC(Ultrasphere ODS，4.6×150mm，5mm，Beckman)，通过对相应的峰面积的积分来分析反应得到的产物H-Ser-Gln-Asn-Tyr-OH(P1)和H-Pro-Ile-Val-NH2(P2)。采用乙腈梯度洗脱(5％腈，PH3.0-60％乙腈，PH3.0，在10分钟内以1ml/分钟的流速进行；保留时间：P1＝6分钟，P2＝7分钟和S＝8.3分钟)。在狄氏绘标上测量Ki值(1/v对[I]，参考Segal，I.H.， Enzyme Kinetics，109(1975)。[9(S)，12(S)]-α，α-二氟-9-(1-甲基乙基)-β，4，7，10-四氧代-N-[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)甲基]丙基]-2-氧杂-5，8，11-三氮杂双环[12.2.2]十八碳-14，16，17-三烯-12-丙酰胺的Ki值＝10-30nM。
根据上述的技术以及利用其它已知的技术，以及通过与已知的用于治疗上述疾病的化合物的比较，我们确信已提供了足够的材料使得本领域普通技术人员能够实施本发明。
对于具有特定一般用途的任何组结构相关的化合物，在最终应用上某些组别和构型对式(I)化合物是优选的。
其中X是1的式(I)化合物通常是优选的。其中P3是下述基团的化合物通常是优选的：-CH2CO2H，-CH2CONH2，-CH2(CH2)3NH2，-CH2CH2CO2H，-CH2CH2CONH2，苄基的基团和基团：
Figure A9419493900531
其中P2是-CH(CH3)2，环戊基和苯基的式(I)化合物通常是优选的。P3所连接环结构的碳原子的构型是D构型的式(I)化合物通常是优选的。其中R1是氢原子和R2是苄基，2-吡啶基，3-吡啶基和下式基团的式(I)化合物通常是优选的：
Figure A9419493900532
本发明化合物的实例如下：
1)[9(S)，12(S)]-α，α-二氟-9-(1-甲基乙基)-β，4，7，10-四氧代-N-(苯基甲基)-2-氧杂-5，8，11-三氮杂双环[12.2.2]十八碳-14，16，17-三烯-12-丙酰胺；
2)[9(S)，12(S)]-α，α-二氟-9-(1-甲基乙基)-β，4，7，10-四氧代-N-[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)甲基]丙基]-2-氧杂-5，8，11-三氮杂双环[12.2.2]十八碳-14，16，17-三烯-12-丙酰胺；
3)N-苄基-3-(6-苄基-9-异丙基-4，7，10-三氧代-2-氧杂-5，8，11-三氮杂双环[12.2.2]十八碳-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)-2，2-二氟-3-氧代丙酰胺；
4)3-[12-(苄基氨基甲酰基-二氟-乙酰基)-9-异丙基-4，7，10-三氧代-2-氧杂-5，8，11-三氮杂双环[12.2.2]十八碳-1(17)，14(18)，15-三烯-6-基]丙酸；
5)3-[6-(4-氨基-丁基)-9-异丙基-4，7，10-三氧代-2-氧杂-5，8，11-三氮杂双环[12.2.2]十八碳-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基]-N-苄基-2，2-二氟-3-氧代丙酰胺；
6)N-苄基-3-[6-(2-氨基甲酰基乙基)-9-异丙基-4，7，10-三氧代-2-氧杂-5，8，11-三氮杂双环[12.2.2]十八碳-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基]-2，2-二氟-3-氧代-丙酰胺；
7)[12-(苄基氨基甲酰基-二氟-乙酰基)-9-异丙基-4，7，10-三氧代-2-氧杂-5，8，11-三氮杂双环[12.2.2]十八碳-1(17)，14(18)，15-三烯-6-基]-乙酸；
8)N-苄基-3-(6-氨基甲酰基甲基-9-异丙基-4，7，10-三氧代-2-氧杂-5，8，11-三氮杂双环[12.2.2]十八碳-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)-2，2-二氟-3-氧代-丙酰胺；
9)N-苄基-2，2-二氟-3-(9-异丙基-4，7，10-三氧代-6-吡啶-3-基甲基-2-氧杂-5，8，11-三氮杂双环[12.2.2]十八碳-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)-3-氧代-丙酰胺；以及它们的立体异构体，水合物和可药用盐。

Claims (21)

1.通式I化合物和其立体异构体，水合物和可药用盐：
Figure A9419493900021
其中
P2表示C1-6烷基，环戊基，羟基C1-6烷基，苯基，苄基或3-四氢呋喃基；
P3表示选自氢，-CH3，-CH(CH3)2，-CH2CH(CH3)2，-CH(CH3)(CH2CH3)，-CH2SH，-CH2CH2SCH3，CH2OH，-CH(CH3)OH，-CH2(CH2)3NH2，CH2(CH2)2NHC(＝NH)NH2，-CH2CO2H，-CH2CH2CO2H，-CH2CONH2，-CH2CH2CONH2，苄基的基团；
Figure A9419493900022
R1表示氢，C1-15烷基，羟基C1-15烷基，CH([(CH2)d-O-CH2]f-R7)2，CH2Si(CH3)2(R8)，PDL，-(C1-6亚烷基)OR4，CH(Y)(Z)，其中PDL是-(CH2)a-2-，3-或4-吡啶基，Y表示羟基C1-15烷基，C1- 6烷基或(CH2)e-C6H4-(V)e’；Z表示(CH2)d-O-CHO，C1-6亚烷基-O-(CH2)d-(O-CH2-CH2)e-O-C1-6烷基，CHO，CO2R4，CONHR4，(CH2)d-(CH2)d’-R5，(CH2)e-OR4或下式基团
Figure A9419493900032
其中V表示OR4或羟基C1-6亚烷基；条件是当R5是哌嗪基，取代哌嗪基，哌啶基或吗啉基时，d’＝2；
R2的定义同R1，条件是当R1是氢原子时，R2不是氢原子，或者R1和R2与它们所连的氮原子一起形成选自下述的基团：
Figure A9419493900033
Figure A9419493900041
其中
R3表示CH2OR4，C(O)NHR4或CHO；
R4表示氢原子，C1-6烷基，苯基或苄基；
R5表示哌嗪基，取代哌嗪基，哌啶基，吗啉基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基或苯基，其中取代的哌嗪基是指在它的一个氮原子上被CHO，C(O)NHR4，C1-4烷基或CO2R4取代的哌嗪基；
R6表示(H，OH)或＝O
R7表示嘧啶基，吡啶基，吡嗪基或丙基；
R8表示C1-6链烯基，C1-6烷氧基，C1-6亚烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷基或OH；
a是0，1，2或3；
b是0或1；
d和d’各自独立地是1或2；
e和e’各自独立地是0，1或2；
f是0或1；和
x是1，2，3或4。
2.权利要求1的化合物，其中X是1。
3.权利要求2的化合物，其中P2是-CH(CH3)2。
4.权利要求3的化合物，其中R1是氢和R2苄基。
5.权利要求3的化合物，其中R1是氢和R2是2-(3-甲基-1-苯基甲氧基)丁基。
6.权利要求4的化合物，其中P3是氢。
7.权利要求4的化合物，其中P3是CH2CO2H。
8.权利要求4的化合物，其中P3是CH2CONH2。
9.权利要求4的化合物，其中P3是CH2CH2CO2H。
10.权利要求4的化合物，其中P3是CH2CH2CONH2。
11.权利要求4的化合物，其中P3是苄基。
12.权利要求4的化合物，其中P3是下式基团：
Figure A9419493900051
13.权利要求4的化合物，其中P3是CH2(CH2)3NH2。
14.权利要求4的化合物，其中P3所连接的大环上的碳原子是D构型的。
15.权利要求1的化合物，其中的化合物是[9(S)，12(S)]-α，α-二氟-9-(1-甲基乙基)-β，4，7，10-四氧代-N-(苯基甲基)-2-氧杂-5，8，11-三氮杂双环[12.2.2]十八碳-14，16，17-三烯-12-丙酰胺。
16.权利要求1的化合物，其中的化合物是[9(S)，12(S)]-α，α-二氟-9-(1-甲基乙基)-β，4，7，10-四氧代-N-[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)甲基]丙基]-2-氧杂-5，8，11-三氮杂双环[12.2.2]十八碳-14，16，17-三烯-12-丙酰胺。
17.治疗病毒感染病人的方法，该方法包括给所述的病人施用抗病毒有效量的权利要求1化合物。
18.控制病人体内病人病毒感染的方法，该方法包括给所述的病人施用抗病毒有效量的权利要求1化合物。
19.抑制病人体内HIV蛋白酶的方法，该方法包括给所述的病人施用抑制有效量的权利要求1化合物。
20.权利要求17-19任意一项所述的方法，其中的化合物是[9(S)，12(S)]-α，α-二氟-9-(1-甲基乙基)-β，4，7，10-四氧代-N-(苯基甲基)-2-氧杂-5，8，11-三氮杂双环[12.2.2]十八碳-14，16，17-三烯-12-丙酰胺。
21.权利要求17-19任意一项所述的方法，其中的化合物是[9(S)，12(S)]-α，α-二氟-9-(1-甲基乙基)-β，4，7，10-四氧代-N-[2-甲基-1-[(苯基甲氧基)甲基]丙基]-2-氧杂-5，8，11-三氮杂双环[12.2.2]十八碳-14，16，17-三烯-12-丙酰胺。
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