CN114276406A - 去羟米松中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种去羟米松中间体的制备方法,采用21‑羟基孕甾‑1,4,9(11),16‑四烯‑3,20‑二酮‑21‑醋酸酯为起始物料,依次经过溴羟化、环氧化、甲基化及水解反应,得到去羟米松中间体9β,11β‑环氧‑21‑羟基‑16α‑甲基孕酮‑1,4‑二烯‑3,20‑二酮。本发明提供的制备工艺路线反应步骤较少,产品的质量、收率均具有明显的竞争力,且不涉及危险化学工艺,绿色清洁,提高了原子经济性;该制备工艺具有广阔的工业应用前景。
Description
技术领域
本发明属于有机合成及药物化学技术领域,具体涉及一种去羟米松中间体的制备方法。
背景技术
去羟米松是非常有用的一类糖皮质激素药物,属于局部应用皮质激素类,主要用于治疗皮肤疾患。去羟米松最早由罗素公司(Roussel)开发得到。主要合成文献见于美国专利US3099654A1,其合成方法是以16α-甲基-11α,21-二羟基-1,4-孕二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯为起始原料,在9,11位和21位上,经过六步改造得到去羟米松,整个合成路线较长,从起始物料到最终产物收率约28%左右,而且起始物料获取不易。
中国专利CN101397322A公开了一种去羟米松的制备方法,以1,4,9,16-四烯-孕甾-3,20-二酮(CN1896090)为起始物,经过16,17-格氏化,9,11位和21位的改造,得到去羟米松及其21-位酯化物。
但包括上述专利在内的现有制备技术,反应路线依然较长,产品收率不尽如人意。
发明内容
针对上述问题,本发明提供一种去羟米松中间体的制备方法,该方法使用的起始原料价格低廉,反应步骤少,合成线路简洁;使用该方法制备得到的去羟米松中间体,经过氢氟酸开环合成后,可便利地获得去羟米松,生产成本和产品收率均优于现有技术。
本发明采用如下技术方案:
去羟米松中间体的制备方法,采用下式所示的化合物I为原料,化合物I为21-羟基孕甾-1,4,9(11),16-四烯-3,20-二酮-21-醋酸酯,依次经过溴羟化、环氧化、甲基化及水解反应,得到化合物IV,化合物IV为9β,11β-环氧-21-羟基-16α-甲基孕酮-1,4-二烯-3,20-二酮,反应式如下:
其中,反应步骤如下:
S1溴羟化及环氧化反应:
取1质量份数的化合物I,溶于10-20体积份数的丙酮中,加入0.1-0.4体积份数的酸水调节至酸性环境,在加入0.5-1.2质量份数的溴化试剂,反应完成后加入碱水,在碱性环境下进行环氧化反应,反应完成后加水析料,过滤、烘干得化合物II。
S2甲基化反应:
在氮气保护下,取1质量份数的化合物II,溶于9-10.5体积份数的四氢呋喃中,加入0.09-0.11质量份数的卤化铜后搅拌,滴加3.5-5体积份数的格式试剂,反应完成后得化合物III溶液。
S3水解反应:
在氮气保护下,向步骤S2制得的化合物III溶液中加入0.15-0.2体积份数冰醋酸,调节pH至6-7,滴加无机碱/甲醇溶液,反应完成后冲入20-30体积份数的水,水析、过滤、脱色、干燥后得到化合物IV。
进一步优选的,
步骤S1中,酸水的浓度为10%,其中酸为甲酸、醋酸、高氯酸、高碘酸中的一种或多种;溴化试剂为NBS或者二溴海因;碱水的浓度为40%,其中碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠中的一种或多种。
步骤S2中,四氢呋喃为无水四氢呋喃;卤化铜为氯化亚铜、溴化铜、碘化铜中的一种或多种;格式试剂为甲基氯化镁、甲基溴化镁、甲基碘化镁中的一种或多种。
步骤S3中,无机碱/甲醇溶液的配制方法为:在氮气保护下,取0.43-0.5质量份数的无机碱投入3.25-3.75体积份数的甲醇中,搅拌获得无机碱/甲醇溶液;其中无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾或两者的混合。
本发明的有益效果是:
1、采用21-羟基孕甾-1,4,9(11),16-四烯-3,20-二酮-21-醋酸酯为起始物料,该物料来源于微生物发酵,价格低廉,货源稳定,利于控制、降低生产成本;
2、使用该方法制备得到的去羟米松中间体,经过氢氟酸开环合成后,可便利地获得去羟米松,生产成本和产品收率均优于现有技术;
3、使用该方法制备得到的去羟米松中间体,还可用作氟可龙、双氟可龙等等高端甾体的制备起始物料,有利于实现对应甾体产品的工业化生产,具有极大的经济价值。
附图说明
图1是本发明实施例1中化合物II的液质色谱图;
图2是本发明实施例3中化合物IV的液质色谱图;
图3是本发明实施例3中化合物IV的液相色谱图。
具体实施方式
下面通过实施方式对本发明进行进一步详细的说明。
实施例1化合物II的制备
取50g化合物I(21-羟基孕甾-1,4,9(11),16-四烯-3,20-二酮-21-醋酸酯)溶于500ml丙酮中,降温至10℃加入10mL高氯酸和100mL水。分两批加入30gNBS,TLC(乙酸乙酯:甲醇=4:1)检测反应完后,滴加40%NaOH溶液(80gNaOH+200mL水),升温到35℃,保温反应完全后冲入1000mL水,过滤、烘干得49.7g化合物II。
实施例2化合物III溶液的制备
在氮气保护下,向干燥的反应罐内置入400ml四氢呋喃,投入40g化合物II,降温至0~2℃,投入4g氯化亚铜,继续降温至-15~-10℃,滴加150ml格式试剂(1mol/L甲基溴化镁四氢呋喃),保温反应直到TLC(乙酸乙酯:甲醇=4:1)检测反应完全后,继续滴加10-15分钟,搅拌,在-15~-10℃条件下保温15分钟以上,得到化合物III溶液。
实施例3化合物IV的制备
配置氢氧化钠/甲醇溶液:在氮气保护下,取20g氢氧化钠投入140ml甲醇中,搅拌备用。
在氮气保护下,向步骤S2制得的化合物III溶液中加入8ml冰醋酸中和,测得pH为6-7;滴加氢氧化钠/甲醇溶液,滴加温度条件设置为-13~-10℃,滴加时间控制在20-40分钟,滴加完成后保温1-2小时,进行TLC(苯:丙酮=4:1)检测。反应完全后用30ml冰醋酸中和,压入装有1000ml冰纯化水中水析,加入400ml氯仿萃取,对有机层及乳化层进行过滤,过滤器中加入30g中性氧化铝;对水层使用400ml氯仿进行三次萃取。
将有机层置入脱色罐,加入3.2g药用活性炭,加入回流40-60分钟;过滤、减压浓缩至近干,分两次冲入100ml醋酸乙酯,继续浓缩剩余母液,冷却至0~5℃;出料、离心、甩干后,在烘箱(60-80℃)中烘干10-15小时,收料得到36.35g化合物IV,即9β,11β-环氧-21-羟基-16α-甲基孕酮-1,4-二烯-3,20-二酮。该实施例制得的化合物IV的液相色谱数据如下表:
从表中数据可知,主峰的面积占比为98.3%,主峰的停留时间为12.265s,其成分为化合物IV——9β,11β-环氧-21-羟基-16α-甲基孕酮-1,4-二烯-3,20-二酮。杂质9β,11β-环氧-21-羟基-16β-甲基孕酮-1,4-二烯-3,20-二酮的峰面积占比约为1%。
综上,本发明提供了一种去羟米松中间体的制备方法,采用21-羟基孕甾-1,4,9(11),16-四烯-3,20-二酮-21-醋酸酯为起始物料,该物料来源于微生物发酵,价格低廉,货源稳定,利于控制、降低生产成本;制备得到的去羟米松中间体,经过氢氟酸开环合成后,可便利地获得去羟米松,总重量收率达到90.3%,生产成本和产品收率均优于现有技术。此外本合成方法工艺操作简便,易于放大,在实际的工业生产中,通过母液回收套用,可进一步提升收率,应用前景良好。
本领域的技术人员可以明确,在不脱离本发明的总体精神以及构思的情形下,可以做出对于以上实施例的各种变型。其均落入本发明的保护范围之内。本发明的保护方案以本发明所附的权利要求书为准。
Claims (9)
2.根据权利要求1所述的去羟米松中间体的制备方法,其特征在于,包括以下反应步骤:
S1溴羟化及环氧化反应:
将化合物I溶于丙酮中,加入酸水调节至酸性环境,再加入溴化试剂,反应完成后加入碱水,在碱性环境下进行环氧化反应,反应完成后加水析料,过滤、烘干得化合物II;
S2甲基化反应:
在氮气保护下,将化合物II溶于四氢呋喃中,加入卤化铜搅拌,滴加格式试剂,反应得化合物III溶液;
S3水解反应:
在氮气保护下,将步骤S2制得的化合物III溶液调节至中性偏酸,滴加无机碱/甲醇溶液,反应完成后,冲水出料过滤,得到化合物IV。
3.根据权利要求2所述的去羟米松中间体的制备方法,其特征在于,步骤S1中,取1质量份数的化合物I,溶于10-20体积份数的丙酮中,加入0.1-0.4体积份数的酸水调节至酸性环境,在加入0.5-1.2质量份数的溴化试剂,反应完成后加入碱水,在碱性环境下进行环氧化反应,反应完成后加水析料,过滤、烘干得化合物II。
4.根据权利要求2或3所述的去羟米松中间体的制备方法,其特征在于,步骤S1中,酸水的浓度为10%,其中酸为甲酸、醋酸、高氯酸、高碘酸中的一种或多种;溴化试剂为NBS或者二溴海因;碱水的浓度为40%,其中碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠中的一种或多种。
5.根据权利要求2所述的去羟米松中间体的制备方法,其特征在于,步骤S2中,取1质量份数的化合物II,溶于9-10.5体积份数的四氢呋喃中,加入0.09-0.11质量份数的卤化铜后搅拌,滴加格式试剂,反应完成后得化合物III溶液。
6.根据权利要求2或5所述的去羟米松中间体的制备方法,其特征在于,步骤S2中,四氢呋喃为无水四氢呋喃;卤化铜为氯化亚铜、溴化铜、碘化铜中的一种或多种;格式试剂为甲基氯化镁、甲基溴化镁、甲基碘化镁中的一种或多种。
7.根据权利要求2所述的去羟米松中间体的制备方法,其特征在于,步骤S3中,向步骤S2制得的化合物III溶液中加入0.15-0.2体积份数冰醋酸,调节pH至6-7,滴加无机碱/甲醇溶液,反应完成后冲入20-30体积份数的水,水析、过滤、脱色、干燥后得到化合物IV。
8.根据权利要求7所述的去羟米松中间体的制备方法,其特征在于,无机碱/甲醇溶液的配制方法为:在氮气保护下,取0.43-0.5质量份数的无机碱投入3.25-3.75体积份数的甲醇中,搅拌获得无机碱/甲醇溶液。
9.根据权利要求2或7或8所述的去羟米松中间体的制备方法,其特征在于,步骤S3中,无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾或两者的混合。
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