CN114272444A - 一种载药可吸收防粘连屏障及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种载药可吸收防粘连屏障及其制备方法。该防粘连屏障包括氧化再生纤维素、明胶和药物。该制备方法包括：将明胶凝胶溶液和ORC半凝胶溶液混合，搅拌，加入药物溶液，得到药物/胶原/ORC混合凝胶溶液，静电纺丝。该防粘连屏障具有厚度较薄，降解周期短，止血防粘连效率高，并且具有药物缓释效果的优势。
Description
技术领域
本发明属于医用材料及其制备领域，特别涉及一种载药可吸收防粘连屏障及其制备方法。
背景技术
纤维素是一种重要的有机聚合物资源，其产量和应用对工业生产、经济发展及人们的生活均具有重要的意义。据统计，全球每年生成的纤维素的量在7 000 000亿吨。由于其具有纤维形态、良好的生物相容性、高刚性、低成本等性质特点，纤维素被广泛应用于各个领域中，医用材料是纤维素的重要应用之一。作为地球上储量最丰富的生物质资源已广泛地用于制备生物医用材料如敷料、透析膜、支架材料、药物载体等。
作为体内可吸收防粘连膜，目前临床应用范围最广的是美国强生公司的产品——医用可吸收止血纱布“速即纱(Surgical)”。其优点是可以体内降解，并被人体逐步吸收，具有非常优异的生物相容性，不需要从体内取出，因此使用方便。现有的氧化纤维素和氧化再生纤维素产品都是以再生纤维素织物为原料，进行氧化反应，进一步通过洗涤和后处理得到止血纱布产品。这类产品仍然具有较高的结晶度，并且存在氧化程度不均一不充分的问题，最终会导致产品性能不稳定，产品的降解性能无法得到有效保障，长期残留体内会对身体产生较大伤害。也有研究表明，经过氧化的再生纤维素纤维通过水刺无纺工艺加工以形成膜材料，这种工艺耗能耗水量较大。综上，现有的防粘连产品及制备方法都存在各种各样的缺陷，急需改进，同时防粘连产品载药具有重要意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种载药可吸收防粘连屏障及其制备方法，以克服现有技术中防粘连产品降解性能不稳定、生物相容性不佳、制备工艺成本高以及不环保等缺陷。
本发明提供一种载药可吸收防粘连屏障，所述防粘连屏障包括氧化再生纤维素、明胶和药物。
所述防粘连屏障为具有微米级厚度的纳米纤维薄膜，是通过氧化再生纤维素、明胶和药物静电纺丝获得，防粘连屏障单根纤维直径为50～500纳米，膜厚度为250～1000微米。
所述药物、氧化再生纤维素和明胶的质量比为1：25～50：25～50；药物为具有抗炎止痛效果的酮洛芬，将其载入至纳米纤维薄膜中形成一种药物缓释体系。
本发明还提供一种载药可吸收防粘连屏障的制备方法，包括如下步骤：
(1)将明胶分散在溶剂中，得到明胶分散液，溶胀，然后搅拌，得到明胶凝胶溶液；
(2)将氧化再生纤维素ORC溶解于溶剂中，得到ORC半凝胶溶液；
(3)将药物溶于溶剂中，搅拌，得到药物溶液；
(4)将步骤(1)中明胶凝胶溶液和步骤(2)中ORC半凝胶溶液以体积比1:1～1:3混合，得到胶原/ORC混合凝胶溶液搅拌，加入步骤(3)中药物溶液，得到药物/胶原/ORC混合凝胶溶液，静电纺丝，干燥，得到载药可吸收防粘连屏障，其中药物溶液体积占胶原/ORC混合凝胶溶液体积的5％～10％。
所述步骤(1)中明胶相对分子质量为50000～100000。
所述步骤(1)中溶剂为：体积比1～1.2：1.2～1的乙醇和水的混合溶液。
所述步骤(1)中明胶分散液质量浓度为10wt％～15wt％。
所述步骤(1)中溶胀时间为2～5h。
所述步骤(1)中搅拌为：在搅拌条件下从室温以1℃/min缓慢升温至60℃，继续搅拌2～5h。
所述步骤(2)中氧化再生纤维素ORC的制备方法包括以下步骤：
(a)将细菌纤维素湿膜预先使用氢氧化钠/尿素溶剂体系溶解，再通过微流控技术将溶液缓慢通过硫酸溶液凝固浴中，水洗，冻干，研磨，得到再生纤维素；
(b)将步骤(a)中再生纤维素进行TEMPO羧基化和高碘酸钠(NaIO4)醛基化改性以提高其表面活性，再以四氯化碳/二氧化氮混合溶剂体系进一步充分氧化，提纯后进行喷雾，得到氧化再生纤维素ORC。
所述步骤(a)中细菌纤维素湿膜由醋酸菌发酵制备而成，外形为圆形或椭圆形薄湿膜，湿膜直径≤1米，湿膜厚度≤2毫米。
所述步骤(b)中四氯化碳/二氧化氮混合溶剂体系中四氧化二氮浓度为2～4mol/L，可逆分解反应生成的二氧化氮浓度为1～2mol/L。
所述步骤(b)中氧化温度为30～45℃，氧化时间为40～48h。
所述步骤(2)中氧化再生纤维素聚合度为50～200，分子量为10000～40000。
所述步骤(2)中溶剂为：体积比1～1.2：1.2～1的乙醇和水的混合溶液。
所述步骤(2)中溶解温度为常温。
所述步骤(2)中ORC半凝胶溶液质量浓度为10wt％～15wt％。
所述步骤(3)中药物为酮洛芬；溶剂为乙醇。
所述步骤(3)中药物溶液质量浓度为7.5wt％～15wt％。
所述步骤(3)中搅拌温度为常温，搅拌时间为2～5h。
所述步骤(4)中搅拌时间为2～5h。
所述步骤(4)中静电纺丝为：药物/胶原/ORC混合凝胶溶液装入静电纺丝机所配套的5～10mL注射器中，将注射器安装到注射泵上并设定好溶液流速。将内径为0.2～1.0mm的平口针头装套在注射器上，针头另一端与高压发电器的正极相连，使用接地的铝箔作为纤维接收器。
所述步骤(4)中静电纺丝环境为：温度25℃、1atm、相对湿度为40％～60％。
所述步骤(4)中静电纺丝的工艺参数为：电压为15～20kV，流速为0.5～2.5mL/h，注射器针头与接收器距离为10～30cm。
所述步骤(4)中干燥为：真空干燥24～72h。
本发明还提供一种载药可吸收防粘连屏障在制备防粘连医用产品中的应用。
有益效果
本发明与现有技相比，具有以下优点和积极效果：
①静电纺丝成膜工艺代替传统水刺工艺，不仅具有节能降耗的优点，还可以实现防粘连屏障膜材料的微米级厚度，可以降低体内植入材料的厚度和用量，明显降低体内的降解负担。体内降解周期为5～10天，而对照组为15天。
②速溶性：ORC置于水中形成质量浓度1％的溶液，溶解到水中搅拌4～5min后即转化成肉眼所见澄清溶液，而对照组的肉眼观察溶解过程需要大于3h。
③吸水率远远高于对照组：5秒吸水率为材料自重8～10倍，对照组的吸水率为自重3倍。
④生物相容性与对照组相近，均没有细胞毒性。
⑤凝胶化性能优于对照组：与少量水接触，10～15s后速成凝胶状，而对照组需要大于30s。
⑥采用葡萄糖醛酸测定的方法对降解性进行测试，在pH为7.4的PBS中的降解时间为2～4天，而对照组大于10天，远远低于对照组。
⑦止血效果优于对照组：雌性和雄性大鼠的止血时间为50～60s，而对照组需要大于90s。
⑧释药性能：释药情况符合Weibull模型。通过Ritger-Peppas方程考察本发明产品的药物释放机制，n≥0.89，说明药物释放更符合骨架溶蚀机制。
附图说明
图1为本发明实施例1中载药可吸收防粘连屏障的扫描电镜图，其中，1指载药静电纺丝纳米纤维膜中的单根纤维。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
细菌纤维素由醋酸菌发酵制备而成，外形为圆形或椭圆形薄湿膜，湿膜直径为1米，湿膜厚度为2毫米。
细菌纤维素的再生过程分别采取预先使用氢氧化钠/尿素溶剂体系以1:20的体积比低温溶解，再通过微流控技术将溶液缓慢通过以5g/L硫酸溶液形成的凝固浴中凝固5min，以形成再生纤维素，进而将其充分水洗，冻干，研磨成再生纤维素粉末。
再生细菌纤维素的氧化过程，是分别对再生纤维素粉末分别进行TEMPO羧基化(TEMPO试剂5g/L，温度50℃，时间6h)和高碘酸钠(NaIO4)醛基化(试剂5g/L，温度50℃，时间6h)改性以提高其表面活性，再以四氯化碳/二氧化氮混合溶剂体系(四氧化二氮浓度为2mol/L)进一步充分氧化(温度30℃，时间42h)，氧化体系中，可逆分解反应生成的二氧化氮浓度为1.2mol/。分离提纯后进行喷雾成形成聚合度约为100～200、分子量为20000～40000)的ORC粉。
配制明胶凝胶溶液。具体的，取相对分子质量约50000～100000的明胶，首先配制乙醇与水为1:1的混合溶液，进一步配制质量浓度为15％(wt％)明胶分散液，溶胀5h后，在搅拌条件下缓慢升温至60℃，继续搅拌5h形成均匀明胶凝胶溶液，密封储存。
配制ORC半凝胶溶液。具体的，将上述氧化再生纤维素ORC粉于常温下分散并溶解于乙醇与水为1:1的混合溶液中，形成质量浓度为10％(wt％)ORC半凝胶溶液，密封储存。
配制药物溶液。具体的，将酮洛芬药物溶于98％乙醇溶液中，配制成质量浓度为10％(wt％)的溶液，常温搅拌5h至完全溶解，密封储存。
配制胶原/ORC混合凝胶溶液。具体的，分别将上述明胶凝胶溶液与ORC半凝胶溶液按照1:1体积比进行共混，再充分搅拌5h至均匀，密封储存。
配制酮洛芬/胶原/ORC混合凝胶溶液。具体的，向胶原/ORC混合凝胶溶液中添加酮洛芬药物溶液，添加体积占胶原/ORC混合凝胶溶液体积的10％，形成酮洛芬/胶原/ORC混合凝胶溶液，密封保存，作为静电纺丝溶液待用。
将载药纺丝液制备载药静电纺纳米纤维膜。具体的，将混合后的含药纺丝液装入静电纺丝机所配套的5～10mL注射器中，将注射器安装到注射泵上并设定好溶液流速。将内径为0.8mm的平口针头装套在注射器上，针头另一端与高压发电器的正极相连，使用接地的铝箔作为纤维接收器。纺丝环境为：温度25℃、1atm、相对湿度为40％～60％。纺丝工艺参数为：设定电压为18kV，流速为2.0mL/h，注射器针头与接收器距离为20cm，进行纺丝制得载药纳米纤维膜。再置于真空干燥箱中干燥24～72h，除溶剂和多余水分。载药后的单根纤维直径为200～500纳米，膜厚度为500～1000微米。
与市售改性甲壳素凝胶产品相比，本实施例中载药纳米纤维膜性能如下：①载药纳米纤维膜体内降解周期为9天，而对照组为15天。②速溶性：载药纳米纤维膜置于水中形成质量浓度1％的溶液，溶解到水中搅拌5min后即转化成肉眼所见澄清溶液，而对照组的肉眼观察溶解过程需要大于3h。③5秒吸水率为材料自重10倍，对照组的吸水率为自重3倍。④生物相容性与对照组相近，均没有细胞毒性。⑤凝胶化性能优于对照组：与2mL pH值为7.4的PBS缓冲溶液接触，载药纳米纤维膜10s后速成凝胶状，而对照组需要大于30s。⑥采用葡萄糖醛酸测定的方法对降解性进行测试，在PBS中的降解时间为3天，而对照组大于10天，远远低于对照组。⑦止血效果优于对照组：雌性和雄性大鼠的止血时间为55s，而对照组需要大于90s。⑧释药性能：释药可达48h，符合Weibull模型。通过Ritger-Peppas方程考察本发明产品的药物释放机制，n＝0.96，说明药物释放更符合骨架溶蚀机制。
图1表明：纳米纤维交错构成膜状结构，药物载于纤维内部。
实施例2
细菌纤维素由醋酸菌发酵制备而成，外形为圆形或椭圆形薄湿膜，湿膜直径约为0.5米，湿膜厚度为0.5毫米。
细菌纤维素的再生过程分别采取预先使用氢氧化钠/尿素溶剂体系以1:20的体积比低温溶解，再通过微流控技术将溶液缓慢通过以6g/L硫酸溶液形成的凝固浴中凝固8min，以形成再生纤维素，进而将其充分水洗，冻干，研磨成再生纤维素粉末。
再生细菌纤维素的氧化过程，是分别对再生纤维素粉末分别进行TEMPO羧基化(TEMPO试剂5g/L，温度50℃，时间6h)和高碘酸钠(NaIO4)醛基化(试剂5g/L，温度50℃，时间6h)改性以提高其表面活性，再以(四氧化二氮浓度为4mol/L)进一步充分氧化(温度40℃，时间48h)，氧化体系中，可逆分解反应生成的二氧化氮浓度为2.6mol/。分离提纯后进行喷雾成形成聚合度约为50～100、分子量约为10000～20000的ORC粉。
配制明胶凝胶溶液。具体的，取相对分子质量约50000～100000的明胶，首先配制乙醇与水为1:1的混合溶液，进一步配制质量浓度为10％(wt％)明胶分散液，溶胀2h后，在搅拌条件下缓慢升温至60℃，继续搅拌4h形成均匀明胶凝胶溶液，密封储存。
配制ORC半凝胶溶液。具体的，将上述氧化再生纤维素粉ORC于常温下分散并溶解于乙醇与水为1:1的混合溶液中，形成质量浓度为10％(wt％)ORC半凝胶溶液，密封储存。
配制药物溶液。具体的，将酮洛芬药物溶于98％乙醇溶液中，配制成质量浓度为10％(wt％)的溶液，常温搅拌4h至完全溶解，密封储存。
配制胶原/ORC混合凝胶溶液。具体的，分别将上述明胶凝胶溶液与ORC半凝胶溶液按照1:2体积比进行共混，再充分搅拌4h至均匀，密封储存。
配制酮洛芬/胶原/ORC混合凝胶溶液。具体的，向胶原/ORC混合凝胶溶液中酮洛芬药物溶液，添加体积占胶原/ORC混合凝胶溶液体积的5％，形成酮洛芬/胶原/ORC混合凝胶溶液，密封保存，作为静电纺丝溶液待用。
将载药纺丝液制备载药静电纺纳米纤维膜。具体的，将混合后的含药纺丝液装入静电纺丝机所配套的5～10mL注射器中，将注射器安装到注射泵上并设定好溶液流速。将内径为0.5mm的平口针头装套在注射器上，针头另一端与高压发电器的正极相连，使用接地的铝箔作为纤维接收器。纺丝环境为：温度25℃、1atm、相对湿度为40％～60％。纺丝工艺参数为：设定电压为15kV，流速为1.0mL/h，注射器针头与接收器距离为25cm，进行纺丝制得载药纳米纤维膜。再置于真空干燥箱中干燥24～72h，除溶剂和多余水分。载药后的单根纤维直径为50～200纳米，膜厚度为250～500微米。
与市售改性甲壳素凝胶产品相比，本发明中载药纳米纤维膜性能如下：①载药纳米纤维膜体内降解周期为7天，而对照组为15天。②速溶性：载药纳米纤维膜置于水中形成质量浓度1％的溶液，溶解到水中搅拌4min后即转化成肉眼所见澄清溶液，而对照组的肉眼观察溶解过程需要大于3h。③5秒吸水率为材料自重8倍，对照组的吸水率为自重3倍。④生物相容性与对照组相近，均无细胞毒性。⑤凝胶化性能优于对照组：与2mL pH值为7.4的PBS缓冲溶液接触，载药纳米纤维膜15s后速成凝胶状，而对照组需要大于30s。⑥采用葡萄糖醛酸测定的方法对降解性进行测试，在PBS中的降解时间为3天，而对照组大于10天，远远低于对照组。⑦止血效果优于对照组：雌性和雄性大鼠的止血时间为50s，而对照组需要大于90s。⑧释药性能：释药可达42h，符合Weibull模型。通过Ritger-Peppas方程考察本发明产品的药物释放机制，n＝0.99，说明药物释放更符合骨架溶蚀机制。
本发明实施例采用了典型制备参数和条件对本发明优选实施方式进行描述，并非对本发明构思和范围进行限定，在不脱离本发明设计思想的前提下，本领域技术人员对本发明的技术方案作出的各种变型和改进，均应落入本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种载药可吸收防粘连屏障，其特征在于，所述防粘连屏障包括氧化再生纤维素、明胶和药物。
2.根据权利要求1所述的防粘连屏障，其特征在于，所述防粘连屏障为具有微米级厚度的纳米纤维薄膜，是采用氧化再生纤维素、明胶和药物通过静电纺丝获得，防粘连屏障单根纤维直径为50～500纳米，膜厚度为250～1000微米。
3.根据权利要求1所述的防粘连屏障，其特征在于，所述药物、氧化再生纤维素和明胶的质量比为1：25～50：25～50；药物为酮洛芬。
4.一种载药可吸收防粘连屏障的制备方法，包括如下步骤：
(1)将明胶分散在溶剂中，得到明胶分散液，溶胀，然后搅拌，得到明胶凝胶溶液；
(2)将氧化再生纤维素ORC溶解于溶剂中，得到ORC半凝胶溶液；
(3)将药物溶于溶剂中，搅拌，得到药物溶液；
(4)将步骤(1)中明胶凝胶溶液和步骤(2)中ORC半凝胶溶液以体积比1:1～1:3混合，搅拌，加入步骤(3)中药物溶液，得到药物/胶原/ORC混合凝胶溶液，静电纺丝，干燥，得到载药可吸收防粘连屏障，其中药物溶液体积占胶原/ORC混合凝胶溶液体积的5％～10％。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中明胶相对分子质量为50000～100000；溶剂为：体积比1～1.2：1.2～1的乙醇和水的混合溶液；明胶分散液质量浓度为10wt％～15wt％。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中溶胀时间为2～5h；搅拌为：在搅拌条件下从室温以1℃/min缓慢升温至60℃，继续搅拌2～5h。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中氧化再生纤维素聚合度为50～200，分子量为10000～40000；溶剂为：体积比1～1.2：1.2～1的乙醇和水的混合溶液；ORC半凝胶溶液质量浓度为10wt％～15wt％。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中药物为酮洛芬；溶剂为乙醇；药物溶液质量浓度为7.5wt％～15wt％；搅拌温度为常温，搅拌时间为2～5h。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中搅拌时间为2～5h；静电纺丝的工艺参数为：电压为15～20kV，流速为0.5～2.5mL/h，注射器针头与接收器距离为10～30cm。
10.一种如权利要求1所述的载药可吸收防粘连屏障在制备防粘连医用产品中的应用。
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