CN114264757B - 脑白质病变的生物标志物组合及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了脑白质病变的生物标志物组合及其应用，具体地，生物标志物为神经酰胺(d18:0/24:1(15Z))、磷脂酰胆碱(O‑18:0/0:0)和半乳糖神经酰胺(d18:0/16:0)在制备诊断脑白质病变的检测试剂中的应用，通过生物标志物神经酰胺(d18:0/24:1(15Z))、磷脂酰胆碱(O‑18:0/0:0)和半乳糖神经酰胺(d18:0/16:0)结合临床指标体重、身高、收缩压、舒张压、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、空腹血糖、同型半胱氨酸或糖化血红蛋白中的任两项来判断脑白质病变的风险，检测结果准确、可靠。结合检测模型可进行提前预防、防范脑白质病变。
Description
技术领域
本发明属于生物检测技术领域，具体涉及脑白质病变的生物标志物组合及其应用。
背景技术
脑白质病变主要引起患者认知障碍、言语障碍、精神行为异常、步态障碍、排尿障碍等症状，严重影响患者健康生活质量。它与中风和痴呆风险的增加密切相关。随着影像技术的不断进展，脑白质病变的检出率越来越高。而高血压、糖尿病、血脂异常、代谢紊乱等因素也与脑白质病变的发病和进展密切相关，而这些代谢性疾病也主要发生在在高龄人群中。一般情况下，多数脑白质病变患者的病情是可逆的，所以对于脑白质病变患者采取适当的预防措施，其症状可明显改善，其中早期检测是至关重要的手段。
目前脑白质病变的诊断包括精神状态检查和影像学检查，其中，初步精神状态检查包括评价注意力不集中的试验、鉴定记忆力障碍的三词延迟回忆试验、评价视觉功能障碍的时钟绘画和评价脑功能的交替运动序列等操作。并且测试过程涉及到需要提问和回答，消耗非常大的医学资源，耗时耗力。而脑白质病变在早期临床上可无症状，这样也就不会进行进一步的检测。目前常用的影像学检查是颅脑检查包括CT及MRI。但是所用的检测设备昂贵，且花费较大。一般除非出现严重的症状才会进行CT及MRI进行进一步确诊，这样会错过最佳的治疗时间。如何能找到代表脑白质病变的生物标志物或检测模型结合一些常规临床检查指标就能检测出脑白质病变，是亟需解决的技术问题。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供脑白质病变的生物标志物组合在制备检测脑白质病变的检测试剂中的应用。
为实现上述目的，本发明采用以下的技术方案为：
生物标志物神经酰胺(d18:0/24:1(15Z))、磷脂酰胆碱(O-18:0/0:0)和半乳糖神经酰胺(d18:0/16:0)在制备诊断脑白质病变的检测试剂中的应用。
如上所述的应用，其是将神经酰胺(d18:0/24:1(15Z))、磷脂酰胆碱(O-18:0/0:0)和半乳糖神经酰胺(d18:0/16:0)结合临床指标制备用于诊断脑白质病变的检测试剂。通过检测上述生物标志物在血液中的含量结合临床指标来判断脑白质病变的风险。
如上所述的应用，优选地，所述临床指标包括体重 (kg) 、身高(cm)、收缩压(mmHg)、舒张压 (mmHg)、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、空腹血糖、同型半胱氨酸、糖化血红蛋白。
如上所述的应用，优选地，将神经酰胺(d18:0/24:1(15Z)) 记为 R1，磷脂酰胆碱(P-18:1(9Z)/0:0) 记为R28，半乳糖神经酰胺(d18:0/16:0) 记为R30，舒张压记为K4，空腹血糖记为K9根据TC=-22.3563-14.6593×R1-18.8192×R28+9.2026×R30+0.3434×K4+5.6415×K9计算TC值，若TC≥0.4，则判定为脑白质病变；若TC＜0.4，则为正常。
如上所述的应用，优选地，将神经酰胺(d18:0/24:1(15Z)) 记为 R1，磷脂酰胆碱(P-18:1(9Z)/0:0) 记为R28，半乳糖神经酰胺(d18:0/16:0) 记为R30，甘油三酯记为K5，空腹血糖记为K9，根据TC=9.103-9.503×R1-13.813×R28+7.148×R30-4.289×K5+3.434×K9计算TC值，若TC≥0.663，则判定为脑白质病变；若TC＜0.663，则为正常。
如上所述的应用，优选地，将神经酰胺(d18:0/24:1(15Z)) 记为 R1，磷脂酰胆碱(P-18:1(9Z)/0:0) 记为R28，半乳糖神经酰胺(d18:0/16:0) 记为R30，收缩压记为K3，空腹血糖记为K9，根据TC= -6.26363-6.56781×R1-8.14923×R28+4.84861×R30+0.05911×K3+2.37029×K9计算TC值，若TC≥0.420，则判定为脑白质病变；若TC＜0.420，则为正常。
如上所述的应用，优选地，将神经酰胺(d18:0/24:1(15Z)) 记为 R1，磷脂酰胆碱(P-18:1(9Z)/0:0) 记为R28，半乳糖神经酰胺(d18:0/16:0) 记为R30，低密度脂蛋白记为K8，空腹血糖记为K9，根据TC= 5.142-6.307×R1-7.929×R28+4.561×R30-1.786×K8+2.379×K9计算TC值，若TC≥0.496，则判定为脑白质病变；若TC＜0.496，则为正常。
如上所述的应用，优选地，将神经酰胺(d18:0/24:1(15Z)) 记为 R1，磷脂酰胆碱(P-18:1(9Z)/0:0) 记为R28，半乳糖神经酰胺(d18:0/16:0) 记为R30，身高按cm记为K2，空腹血糖记为K9，根据TC= 1.80402-5.13764×R1-6.50352×R28+4.03419×R30-0.02526×K2+2.53101×K9计算TC值，若TC≥0.376，则判定为脑白质病变；若TC＜0.376，则为正常。
如上所述的应用，优选地，将神经酰胺(d18:0/24:1(15Z)) 记为 R1，磷脂酰胆碱(P-18:1(9Z)/0:0) 记为R28，半乳糖神经酰胺(d18:0/16:0) 记为R30，空腹血糖记为K9，糖化血红蛋白记为K11，根据TC= -0.6815-4.9357×R1-6.5834×R28+3.6993×R30+1.8443×K9+0.3422×K11计算TC值，若TC≥0.413，则判定为脑白质病变；若TC＜0.413，则为正常。
如上所述的应用，优选地，将神经酰胺(d18:0/24:1(15Z)) 记为 R1，磷脂酰胆碱(P-18:1(9Z)/0:0) 记为R28，半乳糖神经酰胺(d18:0/16:0) 记为R30，高密度脂蛋白记为K7，空腹血糖记为K9，根据TC= 2.768-5.2×R1-6.962×R28+3.947×R30-1.132×K7+1.926×K9计算TC值，若TC≥0.411，则判定为脑白质病变；若TC＜0.411，则为正常。
如上所述的应用，优选地，将神经酰胺(d18:0/24:1(15Z)) 记为 R1，磷脂酰胆碱(P-18:1(9Z)/0:0) 记为R28，半乳糖神经酰胺(d18:0/16:0) 记为R30，空腹血糖记为K9，同型半胱氨酸记为K10，根据TC= -1.7508-4.062×R1-6.3526×R28+3.4728×R30+2.0988×K9+0.1343×K10计算TC值，若TC≥0.551，则判定为脑白质病变；若TC＜0.551，则为正常。
如上所述的应用，优选地，将神经酰胺(d18:0/24:1(15Z)) 记为 R1，磷脂酰胆碱(P-18:1(9Z)/0:0) 记为R28，半乳糖神经酰胺(d18:0/16:0) 记为R30，身高按cm记为K2，糖化血红蛋白记为K11，根据TC= 1.331045-3.249651×R1-5.561921×R28+2.650676×R30-0.007522×K2+1.366347×K11计算TC值，若TC≥0.567，则判定为脑白质病变；若TC＜0.567，则为正常。
如上所述的应用，优选地，将神经酰胺(d18:0/24:1(15Z)) 记为 R1，磷脂酰胆碱(P-18:1(9Z)/0:0) 记为R28，半乳糖神经酰胺(d18:0/16:0) 记为R30，收缩压记为K3，高密度脂蛋白记为K7，根据TC=10.8163-3.81368×R1-6.2348×R28+2.90311×R30+0.01979×K3-3.11186×K7计算TC值，若TC≥0.586，则判定为脑白质病变；若TC＜0.586，则为正常。
如上所述的应用，优选地，将神经酰胺(d18:0/24:1(15Z)) 记为 R1，磷脂酰胆碱(P-18:1(9Z)/0:0) 记为R28，半乳糖神经酰胺(d18:0/16:0) 记为R30，体重按kg记为K1，空腹血糖记为K9，根据TC= 0.609863-4.947935×R1-6.578914×R28+3.64905×R30+0.008451×K1+1.903689×K9计算TC值，若TC≥0.5，则判定为脑白质病变；若TC＜0.5，则为正常。
如上所述的应用，优选地，将神经酰胺(d18:0/24:1(15Z)) 记为 R1，磷脂酰胆碱(P-18:1(9Z)/0:0) 记为R28，半乳糖神经酰胺(d18:0/16:0) 记为R30，体重按kg记为K1，糖化血红蛋白记为K11，根据TC= -1.86304-3.27719×R1-6.04411×R28+2.66697×R30+0.02285×K1+1.52108×K11计算TC值，若TC≥0.727，则判定为脑白质病变；若TC＜0.727，则为正常。
本发明的有益效果在于：
本发明提供了生物标志物神经酰胺(d18:0/24:1(15Z))、磷脂酰胆碱(O-18:0/0:0)和半乳糖神经酰胺(d18:0/16:0)及判别脑白质病变的模型，可用于早期发现、诊断和预测脑白质病变风险的检测试剂盒应用。
本发明提供的用于诊断脑白质病的生物标志物为神经酰胺(d18:0/24:1(15Z))、磷脂酰胆碱(O-18:0/0:0)和半乳糖神经酰胺(d18:0/16:0)，根据检测该生物标志物神经酰胺(d18:0/24:1(15Z))、磷脂酰胆碱(O-18:0/0:0)和半乳糖神经酰胺(d18:0/16:0)在血液中的含量及临床指标包括体重 (kg) 、身高(cm)、收缩压 (mmHg)、舒张压 (mmHg)、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、空腹血糖、同型半胱氨酸或糖化血红蛋白中的任两种指标，通过计算TC值预测脑白质病变的风险，有助于诊断是否存在脑白质病变的倾向，可用于提前预防。本发明提供的检测试剂盒，使得检测脑白质病变的成本大大降低，通过生物标志的检测结合临床指标使的检测结果更准确、可靠。
附图说明
图1为变量重要性投影VIP＞1的样本数；
图2为 (O)PLS-DA的得分图，其中，Disease:表示脑白质病变组；Control：表示对照组；
图3为S-plot图；
图4为基于逻辑回归模型的ROC曲线（变量为R1+R28+R30+K4+K9）；
图5为基于逻辑回归模型的ROC曲线（变量为R1+R28+R30+K5+K9）；
图6为基于逻辑回归模型的ROC曲线（变量为R1+R28+R30+K3+K9）；
图7为基于逻辑回归模型的ROC曲线（变量为R1+R28+R30+K8+K9）；
图8为基于逻辑回归模型的ROC曲线（变量为R1+R28+R30+K2+K9）；
图9为基于逻辑回归模型的ROC曲线（变量为R1+R28+R30+K9+K11）；
图10为基于逻辑回归模型的ROC曲线（变量为R1+R28+R30+K7+K9）；
图11为基于逻辑回归模型的ROC曲线（变量为R1+R28+R30+K9+K10）；
图12为基于逻辑回归模型的ROC曲线（变量为R1+R28+R30+K2+K11）；
图13为基于逻辑回归模型的ROC曲线（变量为R1+R28+R30+K3+K7）；
图14为基于逻辑回归模型的ROC曲线（变量为R1+R28+R30+K1+K9）；
图15为基于逻辑回归模型的ROC曲线（变量为R1+R28+R30+K1+K11）。
具体实施方式
以下实施例用于进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的前提下，对本发明所作的修饰或者替换，均属于本发明的范畴。
若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，除另有规定，本方法所用试剂均为分析纯或以上规格。
实施例1
（1）建立模型所用的对照人群29人：为MRI核磁检测无异常，年龄范围为45以上。
患者人群49人：为MRI核磁检测显示脑白质出现梗死灶，年龄范围为45以上，采集上述人群的血清样本并收集对应的临床数据。
取收集的血清样本200μL的血清用600μL的预冷异丙醇萃取，用漩涡振荡器涡流1min，室温孵育10min，然后将萃取混合物在-20℃下储存过夜，在冷冻离心机4000r离心20min后，将上清液转移到新的离心管，用体积比为2：1：1的异丙醇：乙腈：水混合液稀释至1：10。样品在LC-MS分析前保存在-80℃。此外，还将每个萃取混合物的10μL组合在一起制备混合血清样品。
其中，本发明中所用的试剂：异丙醇、乙腈，甲酸，甲酸铵，亮氨酸脑啡肽，甲酸钠，厂家均为Fisher；漩涡振荡器：MX-S，Scilogex公司，美国；冷冻离心机：D3024R，Scilogex公司，美国。
（2）脂质组学的超高效液相色谱-质谱联用方法
样品用超高效液相色谱UPLC连接到带有ESI的Xevo-G2XS高分辨飞行时间 (QTOF)质谱仪进行分析。采用CQUITY UPLC BEH C18色谱柱(2.1×10 0 mm，1.7μm，Waters)，流动相为10 mM甲酸铵-0.1%甲酸-乙腈(A)和10 mM甲酸铵-0.1%甲酸-异丙醇-乙腈(B)，其中，10mM甲酸铵-0.1%甲酸-乙腈的配置方法为称取甲酸铵0.63 g，甲酸10 g，用乙腈-水溶液（乙腈：水为60：40，v/v）溶解并定容至1000mL；10 mM甲酸铵-0.1%甲酸-异丙醇-乙腈（B）的配置方法为称取甲酸铵0.63 g，甲酸10 g，用异丙醇-乙腈溶液（异丙醇：乙腈为90：10，v/v）溶解并定容至1000mL。在大规模研究之前，进行了包括10分钟、15分钟和20分钟洗脱期的中试实验，以评估流动相组成和流速对脂质保留时间的潜在影响。在PIM中，丰富的脂质前体离子和碎片以相同的顺序分离，具有相似的峰形和离子强度。此外，具有10分钟洗脱期的混合QC样品也表现出与测试样品相似的前体和碎片的基峰强度。流动相流速为0.4mL/min。该柱最初用40%的B洗脱，然后在2分钟内线性梯度到43%的B，然后在0.1min内将B的百分比增加到50%。在接下来的3.9分钟内，梯度进一步增加到54%的B，然后B的量0.1分钟内增加到70%。在梯度的最后部分，B的量在1.9分钟内增加到99%。最后，B在0.1分钟内返回到40%，并且在下一次进样之前将色谱柱平衡1.9分钟。每次进样量为5μL，用Xevo-G2XS型QTOF质谱仪检测正负两种模式下的脂质，采集范围为 m/z50~1200年，采集时间为0.2s/次。离子源温度为120℃，去溶温度为600℃，气体流量为1000L/h，以氮气为流动气体。毛细管电压为2.0kV(+)/锥体电压为1.5kV(-)，锥体电压为30V。以亮氨酸脑啡肽进行标准质量测定，用甲酸钠溶液进行校正。样品被随机排序。每10个样本注入一个QC样本并进行分析，以调查数据的重复性。其中，所用的UPLC为ACQUITY UPLC I-Class***，Waters，Manchester，UK；质谱仪为ESI-QTOF/MS；型号：Xevo G2-S Q-TOF；Waters，Manchester，UK。
采用数据采集软件（MassLynx4.1；厂家：Waters）进行数据采集、结果分析：
其中上述样本人群的临床特征，见表1。
表1 受试者的临床信息表（平均值±标准差）
1. 利用多元统计学寻找血清差异物质
使用Progenesis QI将质谱数据转化为可供统计的数据形式，正交偏最小二乘判别分析（OPLS-DA）结合了正交信号矫正（OSC）和 PLS-DA（偏最小而成判别分析） 方法，通过去除不相关的差异来筛选差异变量。如附图所示：图1为 VIP值为PLS-DA第一主成分的变量重要性投影，通常以VIP>1为代谢组学常用评判标准，作为差异代谢物筛选的标准之一；图2为脑白质病变组（Disease表示）和空白对照组（Control表示）两个分组中的第一主成分和第二主成分通过降维的方式所得的得分图，横坐标表示组间差异，纵坐标表示组内差异，且两组结果分离较好，说明此方案可以使用。图3为S-plot图，横坐标表示主成分与代谢物的协相关系数，纵坐标表示主成分与代谢物的相关系数，同时满足p<0.05，VIP>1的条件下，有161个差异物。
2. 约登指数分析
为了进一步缩小范围，筛选了信号强度大于3000的有30个差异化合物。然后对他们进行youden 约登指数计算，用来反映单个指标对整体的诊断和预测效果，选择AUC值大于0.65的，共5个差异化合物，这5个代谢物预测脑白质病变的曲线下面积（AUC）、特异性和敏感度结果如下表2。
表2脑白质病相关脂质的约登指数分析
3. 内部人群十折交叉验证结果
为提高种变量化合物的生物诊断效果，需要根据上述生物标志物结合临床指标找出适合的模型进行下一步的分析。
将内部人群随机分为10份，选择1份为验证集，其他为训练集，如此反复十次，考察最佳的变量组合。将十次的结果，包括AUC，敏感度，特异性都取平均值，并进行统计学显著性计算，结果如下表3：
表3
组合之间，AUC值并没有显著性p<0.05差异。
基于上述建立逻辑回归模型，具体如下：
"模型A"变量为R1+R28+R30+K4+K9，根据公式TC= -22.3563-14.6593×R1-18.8192×R28+9.2026×R30+0.3434×K4+5.6415×K9计算TC值，公式中R1为神经酰胺(d18:0/24:1(15Z))，R28为磷脂酰胆碱(P-18:1(9Z)/0:0)，R30为半乳糖神经酰胺(d18:0/16:0)，K4为舒张压，K9为空腹血糖，根据TC值预测脑白质病变：若TC≥0.4，则判定为脑白质病变；若TC＜0.4，则为正常。
"模型B"变量为R1+R28+R30+K5+K9，根据公式TC=9.103-9.503×R1-13.813×R28+7.148×R30-4.289×K5+3.434×K9计算TC值，公式中R1为神经酰胺(d18:0/24:1(15Z))，R28为磷脂酰胆碱(P-18:1(9Z)/0:0)，R30为半乳糖神经酰胺(d18:0/16:0)，K5为甘油三酯，K9为空腹血糖，根据TC值预测脑白质病变：若TC≥0.663，则判定为脑白质病变；若TC＜0.663，则为正常。
"模型C"变量为R1+R28+R30+K3+K9，根据公式TC= -6.26363-6.56781×R1-8.14923×R28+4.84861×R30+0.05911×K3+2.37029×K9计算TC值，公式中R1为神经酰胺(d18:0/24:1(15Z))，R28为磷脂酰胆碱(P-18:1(9Z)/0:0)，R30为半乳糖神经酰胺(d18:0/16:0)，K3为收缩压，K9为空腹血糖，根据TC值预测脑白质病变：若TC≥0.420，则判定为脑白质病变；若TC＜0.420，则为正常。
"模型D"变量为R1+R28+R30+K8+K9，根据公式TC=5.142-6.307×R1-7.929×R28+4.561×R30-1.786×K8+2.379×K9计算TC值，公式中R1为神经酰胺(d18:0/24:1(15Z))，R28为磷脂酰胆碱(P-18:1(9Z)/0:0)，R30为半乳糖神经酰胺(d18:0/16:0)，K8为低密度脂蛋白，K9为空腹血糖，根据TC值预测脑白质病变：若TC≥0.496，则判定为脑白质病变；若TC＜0.496，则为正常。
"模型E"变量为R1+R28+R30+K2+K99，根据公式TC= 1.80402-5.13764×R1-6.50352×R28+4.03419×R30-0.02526×K2+2.53101×K9计算TC值，公式中R1为神经酰胺(d18:0/24:1(15Z))，R28为磷脂酰胆碱(P-18:1(9Z)/0:0)，R30为半乳糖神经酰胺(d18:0/16:0)，K2为身高，K9为空腹血糖，根据TC值预测脑白质病变：若TC≥0.376，则判定为脑白质病变；若TC＜0.376，则为正常。
"模型F"变量为R1+R28+R30+K9+K11，根据公式TC= -0.6815-4.9357×R1-6.5834×R28+3.6993×R30+1.8443×K9+0.3422×K11计算TC值，公式中R1为神经酰胺(d18:0/24:1(15Z))，R28为磷脂酰胆碱(P-18:1(9Z)/0:0)，R30为半乳糖神经酰胺(d18:0/16:0)，K9为空腹血糖，K11为糖化血红蛋白，根据TC值预测脑白质病变：若TC≥0.413，则判定为脑白质病变；若TC＜0.413，则为正常。
"模型G"变量为R1+R28+R30+K7+K9，根据公式TC= 2.768-5.2×R1-6.962×R28+3.947×R30-1.132×K7+1.926×K9计算TC值，公式中R1为神经酰胺(d18:0/24:1(15Z))，R28为磷脂酰胆碱(P-18:1(9Z)/0:0)，R30为半乳糖神经酰胺(d18:0/16:0)，K7为高密度脂蛋白，K9为空腹血糖，根据TC值预测脑白质病变：若TC≥0.411，则判定为脑白质病变；若TC＜0.411，则为正常。
"模型H"变量为R1+R28+R30+K9+K10，根据公式TC=-1.7508-4.062×R1-6.3526×R28+3.4728×R30+2.0988×K9+0.1343×K10计算TC值，公式中R1为神经酰胺(d18:0/24:1(15Z))，R28为磷脂酰胆碱(P-18:1(9Z)/0:0)，R30为半乳糖神经酰胺(d18:0/16:0)，K9为空腹血糖，K10为同型半胱氨酸，根据TC值预测脑白质病变：若TC≥0.551，则判定为脑白质病变；若TC＜0.551，则为正常。
"模型I"变量为R1+R28+R30+K2+K11，根据公式TC=1.331045-3.249651×R1-5.561921×R28+2.650676×R30-0.007522×K2+1.366347×K11计算TC值，公式中R1为神经酰胺(d18:0/24:1(15Z))，R28为磷脂酰胆碱(P-18:1(9Z)/0:0)，R30为半乳糖神经酰胺(d18:0/16:0)，K2为身高，K11为糖化血红蛋白，根据TC值预测脑白质病变：若TC≥0.567，则判定为脑白质病变；若TC＜0.567，则为正常。
"模型J"变量为R1+R28+R30+K3+K7，根据公式TC=10.8163-3.81368×R1-6.2348×R28+2.90311×R30+0.01979×K3-3.11186×K7计算TC值，公式中R1为神经酰胺(d18:0/24:1(15Z))，R28为磷脂酰胆碱(P-18:1(9Z)/0:0)，R30为半乳糖神经酰胺(d18:0/16:0)，K3为收缩压，K7为高密度脂蛋白，根据TC值预测脑白质病变：若TC≥0.586，则判定为脑白质病变；若TC＜0.586，则为正常。
"模型K"变量为R1+R28+R30+K1+K9，根据公式TC=0.609863-4.947935×R1-6.578914×R28+3.64905×R30+0.008451×K1+1.903689×K9计算TC值，公式中R1为神经酰胺(d18:0/24:1(15Z))，R28为磷脂酰胆碱(P-18:1(9Z)/0:0)，R30为半乳糖神经酰胺(d18:0/16:0)，K1为体重，K9为空腹血糖，根据TC值预测脑白质病变：若TC≥0.5，则判定为脑白质病变；若TC＜0.5，则为正常。
"模型L"变量为R1+R28+R30+K1+K11，根据公式TC=-1.86304-3.27719×R1-6.04411×R28+2.66697×R30+0.02285×K1+1.52108×K11计算TC值，公式中R1为神经酰胺(d18:0/24:1(15Z))，R28为磷脂酰胆碱(P-18:1(9Z)/0:0)，R30为半乳糖神经酰胺(d18:0/16:0)，K1为体重，K11为糖化血红蛋白，根据TC值预测脑白质病变：若TC≥0.727，则判定为脑白质病变；若TC＜0.727，则为正常。
实施例2
采用外部数据集对上述逻辑回归模型进行验证，取样标准同实施例1中，模型验证样本群体130人，患者人群85人，正常对照45人。采用实施例1中方法进行超高效液相色谱-质谱联用方法对血清中神经酰胺(d18:0/24:1(15Z))、磷脂酰胆碱(O-18:0/0:0)和半乳糖神经酰胺(d18:0/16:0)这3种生物标志物进行检测，并结合临床指标包括体重 (kg) 、身高(cm)、收缩压 (mmHg)、舒张压 (mmHg)、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、空腹血糖、同型半胱氨酸、糖化血红蛋白中的任两项指标，以验证实施例1中模型结果的准确性，并绘制相应的ROC曲线图，结果如下所示：
"模型A"变量为R1+R28+R30+K4+K9，ROC曲线图结果结果如图4，Sensitivity （敏感性）=1，Specificity （特异性）=1，Accuracy （准确度）=1。
"模型B"变量为R1+R28+R30+K5+K9，ROC曲线图结果结果如图5所示，Sensitivity（敏感性）=1，Specificity （特异性）=1，Accuracy（准确度） =1。
"模型C"变量为R1+R28+R30+K3+K9，ROC曲线图结果结果如图6所示，Sensitivity（敏感性）=1，Specificity （特异性）=1，Accuracy（准确度） =1。
"模型D"变量为R1+R28+R30+K8+K9，ROC曲线图结果结果如图7所示，Sensitivity（敏感性）=1，Specificity （特异性）=1，Accuracy（准确度） =1。
"模型E"变量为R1+R28+R30+K2+K9，ROC曲线图结果结果如图8所示，Sensitivity（敏感性）=1，Specificity （特异性）=1，Accuracy（准确度） =1。
"模型F"变量为R1+R28+R30+K9+K11，ROC曲线图结果结果如图9所示，Sensitivity（敏感性）=1，Specificity （特异性）=1，Accuracy（准确度） =1。
"模型G"变量为R1+R28+R30+K7+K9，ROC曲线图结果结果如图10所示，Sensitivity（敏感性）=1，Specificity （特异性）=1，Accuracy（准确度） =1。
"模型H"变量为R1+R28+R30+K9+K10，ROC曲线图结果结果如图11所示，Sensitivity （敏感性）=1，Specificity （特异性）=1，Accuracy（准确度） =1。
"模型I"变量为R1+R28+R30+K2+K11，ROC曲线图结果结果如图12所示，Sensitivity （敏感性）=1，Specificity （特异性）=1，Accuracy（准确度） =1。
"模型J"变量为R1+R28+R30+K3+K7，ROC曲线图结果结果如图13所示，Sensitivity（敏感性）=1，Specificity （特异性）=1，Accuracy（准确度） =1。
"模型K"变量为R1+R28+R30+K1+K9，ROC曲线图结果结果如图14所示，Sensitivity（敏感性）=1，Specificity （特异性）=1，Accuracy（准确度） =1。
"模型L"变量为R1+R28+R30+K1+K11，ROC曲线图结果结果如图15所示，Sensitivity （敏感性）=1，Specificity （特异性）=1，Accuracy（准确度） =1。
数据显示：检测血清中神经酰胺(d18:0/24:1(15Z))、磷脂酰胆碱(O-18:0/0:0)和半乳糖神经酰胺(d18:0/16:0)及结合10种临床指标中的任两种都表现出非常高的诊断能力，检测结果可靠、准确，未来都能用于临床试剂盒的应用。由此可见，采用上述方法处理患者血清样本并进行检测，所测得数据及临床指标代入上述模型中，利用逻辑回归模型判断是否存在脑白质病变的风险。
Claims (1)
1.生物标志物神经酰胺(d18:0/24:1(15Z))、磷脂酰胆碱(O-18:0/0:0)和半乳糖神经酰胺(d18:0/16:0)在制备诊断脑白质病变的检测试剂中的应用，其特征在于，将神经酰胺(d18:0/24:1(15Z)) 记为 R1，磷脂酰胆碱(P-18:1(9Z)/0:0) 记为R28，半乳糖神经酰胺(d18:0/16:0) 记为R30，舒张压记为K4，空腹血糖记为K9，根据TC=-22.3563-14.6593×R1-18.8192×R28+9.2026×R30+0.3434×K4+5.6415×K9计算TC值，若TC≥0.4，则判定为脑白质病变；若TC＜0.4，则为正常；
将甘油三酯记为K5，根据TC=9.103-9.503×R1-13.813×R28+7.148×R30-4.289×K5+3.434×K9计算TC值，若TC≥0.663，则判定为脑白质病变；若TC＜0.663，则为正常；
将收缩压记为K3，根据TC= -6.26363-6.56781×R1-8.14923×R28+4.84861×R30+0.05911×K3+2.37029×K9计算TC值，若TC≥0.420，则判定为脑白质病变；若TC＜0.420，则为正常；
将低密度脂蛋白记为K8，根据TC= 5.142-6.307×R1-7.929×R28+4.561×R30-1.786×K8+2.379×K9计算TC值，若TC≥0.496，则判定为脑白质病变；若TC＜0.496，则为正常；
将身高按cm记为K2，根据TC= 1.80402-5.13764×R1-6.50352×R28+4.03419×R30-0.02526×K2+2.53101×K9计算TC值，若TC≥0.376，则判定为脑白质病变；若TC＜0.376，则为正常；
将糖化血红蛋白记为K11，根据TC= -0.6815-4.9357×R1-6.5834×R28+3.6993×R30+1.8443×K9+0.3422×K11计算TC值，若TC≥0.413，则判定为脑白质病变；若TC＜0.413，则为正常；
将高密度脂蛋白记为K7，根据TC= 2.768-5.2×R1-6.962×R28+3.947×R30-1.132×K7+1.926×K9计算TC值，若TC≥0.411，则判定为脑白质病变；若TC＜0.411，则为正常；
将同型半胱氨酸记为K10，根据TC= -1.7508-4.062×R1-6.3526×R28+3.4728×R30+2.0988×K9+0.1343×K10计算TC值，若TC≥0.551，则判定为脑白质病变；若TC＜0.551，则为正常；
根据TC= 1.331045-3.249651×R1-5.561921×R28+2.650676×R30-0.007522×K2+1.366347×K11计算TC值，若TC≥0.567，则判定为脑白质病变；若TC＜0.567，则为正常；
根据TC=10.8163-3.81368×R1-6.2348×R28+2.90311×R30+0.01979×K3-3.11186×K7计算TC值，若TC≥0.586，则判定为脑白质病变；若TC＜0.586，则为正常；
将体重按kg记为K1，根据TC= 0.609863-4.947935×R1-6.578914×R28+3.64905×R30+0.008451×K1+1.903689×K9计算TC值，若TC≥0.5，则判定为脑白质病变；若TC＜0.5，则为正常；
或根据TC= -1.86304-3.27719×R1-6.04411×R28+2.66697×R30+0.02285×K1+1.52108×K11计算TC值，若TC≥0.727，则判定为脑白质病变；若TC＜0.727，则为正常。
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