CN114259559B - 一种含有α-GalCer内源性佐剂的合成肿瘤疫苗 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种含有α‑GalCer内源性佐剂的合成肿瘤疫苗，其结构式如下：本发明疫苗经小鼠免疫活性实验测定，结果表明其可以诱导小鼠体内产生有效的IgG抗体滴度水平，同时，体液免疫滴度不明显，显示出在合成肿瘤疫苗中潜在的应用价值，其可以在制备预防和/或治疗癌症的药物中。
Description
技术领域
本发明属于合成糖化学以及药物技术领域，尤其是一种含有Thomsen-Friedenreich(TF)抗原与α-GalCer共价偶联的糖脂类化合物及其合成方法和应用。
背景技术
α-半乳糖苷神经酰胺(α-GalCer)是一种来自海洋海绵的糖脂，它是小鼠和人类恒定自然杀伤T细胞(iNKT)的有效激活剂。因此α-GalCer是一种很有前途的疫苗佐剂，近年来对其作为佐剂的研究非常热门。恒定自然杀伤T细胞(iNKT)识别由非多态CD1d分子呈递的脂质抗原，该抗原在很大程度上在哺乳动物中是保守的。iNKT细胞还显示出与常规CD4+T辅助细胞相似的功能，尤其是它们促进树突状细胞刺激B细胞转换抗体的同种型。使用经典的iNKT细胞激动剂α-半乳糖苷神经酰胺(α-GalCer)在不含肽或蛋白质的合成尼古丁疫苗候选物中用作佐剂。研究表明，αGalCer显示出比Pam3CSK4(一种常用的脂肽TLR激动剂)更好的佐剂活性。通过将GM3与α-GalCer结合而产生的自佐剂疫苗GM3-α-GalCer，与GM3和脂质锚定连接并共组装的非共价疫苗GM3-脂质/α-GalCer的免疫活性进行对比，得到结论：由GM3-α-GalCer诱导的抗体，由于自佐剂和抗原的共价结合，其能够更好地识别B16F10癌细胞，并且可以更有效地激活补体***。对α-GalCer的结构与活性之间的关系研究表明，NKT细胞诱导细胞因子的能力取决于配体的结构，尤其是与CD1d形成更稳定复合物的配体，从而具有强大的活性。
Thomsen-Friedenreich(TF)抗原是非常重要的肿瘤靶点之一，它在结肠癌、乳腺癌、膀胱癌、***癌、肝脏和胃癌中都存在过量表达。然而TF抗原本身并不能激起可产生高亲和力的IgG抗体的细胞免疫。因此，需要将其与含有T细胞表位的载体蛋白偶联，激起机体的细胞免疫，产生有效的IgG抗体水平。虽然TF与载体蛋白偶联疫苗在癌症免疫疗法中有巨大的潜力，但载体蛋白本身的免疫原性会使TF偶联物表位的免疫反应产生抑制作用。
因此，本发明构建一种α-半乳糖神经酰胺与糖抗原的缀合物的制备方法和应用。对α-半乳糖神经酰胺的6’-OH进行修饰，与TF抗原偶联，化学法合成一种全新的化合物。α-GalCer的结构相对复杂，合成路线步骤较多，对多种化学转化条件极为敏感，利用现有糖苷化反应条件对其进行糖苷化修饰收率较低，副产物多；同时使用多步保护和脱保护反应，总收率更低。因此，亟须一种反应条件温和、步骤简便的偶联方法以制备目标产物，并方便分离纯化。
通过检索，尚未发现与本发明专利申请相关的专利公开文献。
发明内容
本发明目的在于现有技术的不足之处，提供一种TF抗原与α-GalCer偶联的糖脂类化合物及其合成方法和应用。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种含有α-GalCer内源性佐剂的合成肿瘤疫苗，所述合成肿瘤疫苗为化合物(1)，其结构式如下：
一种如上所述的合成肿瘤疫苗的合成方法，其合成路线如下：
其中，化合物2的合成路线如下：
进一步地，步骤如下：
步骤a：在溶剂的存在下，使化合物2与Thomsen-Friedenreich抗原反应，反应时间为12小时，化合物2的用量为TF抗原的1.5个摩尔当量，获得化合物3；
步骤b：首先，在碱性条件以及溶剂的存在下，进行乙酰基的脱除反应，反应温度为常温，反应时间为1-2小时，后处理后加入80％乙酸，脱除1，2-二甲氧基丙烷和4-苯甲醛二甲缩醛；之后，在溶剂的存在下，使用Pd(OH)2对α-GalCer衍生物3进行苄基的脱除反应，反应温度为0-50℃，反应时间为1-10小时，所述试剂Pd(OH)2的用量为化合物3的0.01-5.0个摩尔当量，获得化合物1；
其中，所述化合物2的制备步骤如下：
将化合物4溶于吡啶和水中，加入1,3-丙二硫醇和三乙胺，中间体4：吡啶：水：1,3-丙二硫醇：三乙胺的比例mmol：mL：equiv：equiv为0.78：4：2：5～10：5～10，室温反应4小时，得到中间体5；之后，将中间体5溶解于无水CH2Cl2，冰浴条件下加入蜡酸和EDCI，中间体5：无水CH2Cl2：蜡酸：EDCI的比例mmol：mL：equiv：equiv为0.22：4：2.0～10.0：2.0～10.0，室温反应4小时得到中间体6；将中间体6溶于干燥的THF中，加入TBAF，室温反应2小时，中间体6：THF：TBAF的比例为mmol：mL：mL为0.55：5：0.5，得到中间体7；将中间体7溶于THF中，在冰浴条件下加入三苯基膦、DIAD和DPPA，中间体7：三苯基膦：DIAD：DPPA的比例mmol：equiv：equiv：equiv为0.65：2.0～10.0:2.0～10.0:2.0～10.0，室温反应8-20小时，得到中间体8；将中间体8溶于吡啶和水中，加入1,3-丙二硫醇和三乙胺，中间体8：吡啶：水：1,3-丙二硫醇：三乙胺的比例mmol：mL：mL：equiv：equiv为0.78：5.0：2.5：5～10：5～10，室温反应4小时，得到化合物2。
进一步地，所述步骤a中溶剂选自二氯甲烷、THF和吡啶中的一种或两种以上；或者，所述步骤a中反应温度为室温。
进一步地，所述步骤b中碱性条件为使用三乙胺或甲醇钠创造碱性条件；或者，所述步骤b中溶剂选自四氢呋喃、甲醇、二氯甲烷中的一种或两种以上；或者，所述步骤b中反应温度为室温。
如上所述的合成肿瘤疫苗在制备或作为肿瘤疫苗方面中的应用。
本发明取得的有益效果是：
1、本发明疫苗经小鼠免疫活性实验测定，结果表明其可以诱导小鼠体内产生有效的IgG抗体滴度水平，同时，体液免疫滴度不明显，显示出在合成肿瘤疫苗中潜在的应用价值，其可以在制备预防和/或治疗癌症的药物中。
2、本发明制备方法，其合成路线简短、反应条件温和、产率高、操作方便。
附图说明
图1为本发明中化合物4在氘代三氯甲烷中的核磁氢谱图；
图2为本发明中化合物4在氘代三氯甲烷中的核磁碳谱图；
图3为本发明中化合物6在氘代三氯甲烷中的核磁氢谱图；
图4为本发明中化合物6在氘代三氯甲烷中的核磁碳谱图；
图5为本发明中化合物7在氘代三氯甲烷中的核磁氢谱图；
图6为本发明中化合物7在氘代三氯甲烷中的核磁碳谱图；
图7为本发明中化合物3在氘代三氯甲烷中的核磁氢谱图；
图8为本发明中化合物3的MALDI-TOF-MS质谱图；
图9为本发明中化合物1的MALDI-TOF-MS质谱图；
图10为本发明中疫苗诱导产生的IgG抗体滴度水平图；
图11为本发明中疫苗诱导产生的IgM抗体滴度水平图。
具体实施方式
为更好理解本发明，下面结合实施例对本发明做进一步地详细说明，但是本发明要求保护的范围并不局限于实施例所表示的范围。
本发明中所使用的原料，如无特殊说明，均为常规市售产品，本发明中所使用的方法，如无特殊说明，均为本领域常规方法，本发明所使用的各物质质量均为常规使用质量。
一种含有α-GalCer内源性佐剂的合成肿瘤疫苗，所述合成肿瘤疫苗为化合物(1)，其结构式如下：
一种如上所述的合成肿瘤疫苗的合成方法，其合成路线如下：
其中，化合物2的合成路线如下：
较优地，步骤如下：
步骤a：在溶剂的存在下，使化合物2与Thomsen-Friedenreich抗原反应，反应时间为12小时，化合物2的用量为TF抗原的1.5个摩尔当量，获得化合物3；
步骤b：首先，在碱性条件以及溶剂的存在下，进行乙酰基的脱除反应，反应温度为常温，反应时间为1-2小时，后处理后加入80％乙酸，脱除1，2-二甲氧基丙烷和4-苯甲醛二甲缩醛；之后，在溶剂的存在下，使用Pd(OH)2对α-GalCer衍生物3进行苄基的脱除反应，反应温度为0-50℃，反应时间为1-10小时，所述试剂Pd(OH)2的用量为化合物3的0.01-5.0个摩尔当量，获得化合物1；
其中，所述化合物2的制备步骤如下：
将化合物4溶于吡啶和水中，加入1,3-丙二硫醇和三乙胺，中间体4：吡啶：水：1,3-丙二硫醇：三乙胺的比例mmol：mL：equiv：equiv为0.78：4：2：5～10：5～10，室温反应4小时，得到中间体5；之后，将中间体5溶解于无水CH2Cl2，冰浴条件下加入蜡酸和EDCI，中间体5：无水CH2Cl2：蜡酸：EDCI的比例mmol：mL：equiv：equiv为0.22：4：2.0～10.0：2.0～10.0，室温反应4小时得到中间体6；将中间体6溶于干燥的THF中，加入TBAF，室温反应2小时，中间体6：THF：TBAF的比例为mmol：mL：mL为0.55：5：0.5，得到中间体7；将中间体7溶于THF中，在冰浴条件下加入三苯基膦、DIAD和DPPA，中间体7：三苯基膦：DIAD：DPPA的比例mmol：equiv：equiv：equiv为0.65：2.0～10.0:2.0～10.0:2.0～10.0，室温反应8-20小时，得到中间体8；将中间体8溶于吡啶和水中，加入1,3-丙二硫醇和三乙胺，中间体8：吡啶：水：1,3-丙二硫醇：三乙胺的比例mmol：mL：mL：equiv：equiv为0.78：5.0：2.5：5～10：5～10，室温反应4小时，得到化合物2。
较优地，所述步骤a中溶剂选自二氯甲烷、THF和吡啶中的一种或两种以上；或者，所述步骤a中反应温度为室温。
较优地，所述步骤b中碱性条件为使用三乙胺或甲醇钠创造碱性条件；或者，所述步骤b中溶剂选自四氢呋喃、甲醇、二氯甲烷中的一种或两种以上；或者，所述步骤b中反应温度为室温。
如上所述的合成肿瘤疫苗在制备或作为肿瘤疫苗方面中的应用。
作为本发明制备方法的优选实施方式，在催化剂的作用下反应得到化合物4，所述催化剂为N-碘代丁二酰亚胺和三氟甲磺酸银，所述有机溶剂为二氯甲烷，所述反应的温度为-20℃。
作为本发明所述的制备方法的优选实施方式，化合物6的合成，所述有机溶剂为二氯甲烷，所述缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
作为本发明所述的制备方法的优选实施方式，化合物3的合成，所述有机溶剂为二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶液。
作为本发明所述的制备方法的优选实施方式，化合物1的合成，化合物3溶于有机溶剂中，在催化剂的作用下反应得到化合物1；所述溶剂二氯甲烷与甲醇的混合溶液，所述催化剂为氢气与氢氧化钯的混合物。
作为本发明所述的应用的优选实施方式，所述癌症为能够过量表达TF抗原的结肠癌、***癌、乳腺癌和卵巢癌。
具体地，相关制备过程及检测结果如下：
一种TF抗原与α-GalCer偶联的糖脂类化合物(1)，其结构式如下：
一种如上所述的化合物的合成方法，其合成路线如下：
其中，化合物2的合成路线如下：
具体地，步骤为：
步骤a：在二氯甲烷溶剂的存在下，使化合物2与Thomsen-Friedenreich抗原反应，反应时间为12小时，化合物2的用量为TF抗原的1.5个摩尔当量，获得化合物3；
步骤b：首先，在碱性条件以及甲醇溶剂的存在下，进行乙酰基的脱除反应，反应温度为常温，反应时间为1-2小时，后处理后加入80％乙酸，脱除1，2-二甲氧基丙烷和4-苯甲醛二甲缩醛。之后，在溶剂的存在下，使用Pd(OH)2对α-GalCer衍生物3进行苄基的脱除反应，反应温度为0-50℃，反应时间为1-10小时，对所述试剂Pd(OH)2的用量为化合物3的0.01-5.0个摩尔当量，获得化合物1。
其中，所述化合物2的制备步骤如下：
将化合物4溶于吡啶和水中，加入1,3-丙二硫醇和三乙胺，中间体4：吡啶：水：1,3-丙二硫醇：三乙胺的比例mmol：mL：equiv：equiv为0.78：4：2：5～10：5～10，室温反应4小时，得到中间体5；之后，将中间体5溶解于无水CH2Cl2，冰浴条件下加入蜡酸和EDCI，中间体5：无水CH2Cl2：蜡酸：EDCI的比例mmol：mL：equiv：equiv为0.22：4：2.0～10.0：2.0～10.0，室温反应4小时得到中间体6；将中间体6溶于干燥的THF中，加入TBAF，室温反应2小时，中间体6：THF：TBAF的比例为mmol：mL：mL为0.55：5：0.5，得到中间体7；将中间体7溶于THF中，在冰浴条件下加入三苯基膦，DIAD和DPPA，中间体7：三苯基膦：DIAD：DPPA的比例mmol：equiv：equiv：equiv为0.65：2.0～10.0:2.0～10.0:2.0～10.0，室温反应8-20小时，得到中间体8；将中间体8溶于吡啶和水中，加入1,3-丙二硫醇和三乙胺，中间体8：吡啶：水：1,3-丙二硫醇：三乙胺的比例mmol：mL：mL：equiv：equiv为0.78：5.0：2.5：5～10：5～10，室温反应4小时，得到化合物2。
上述糖脂类化合物的合成方法，更具体的步骤如下：
化合物1通过以下两个步骤合成：
(一)化合物2通过以下路线合成：
化合物5的制备：
取化合物4(230mg，218μmol)于干燥的圆底烧瓶中，加入水2mL和吡啶4mL溶解，再加入1,3-丙二硫醇(236mg，2.18mmol)和三乙胺(221mg，2.18mmol)，在50℃油浴下搅拌4h，TLC检测反应完全后，旋干拌样，硅胶柱层析分离纯化(PE/EA4/1)，得到产物5(150mg，66％，质量百分数))Rf0.6(PE/EA2/1)。直接用于下一步。
化合物6的制备：
取化合物5(150mg，146μmol)于干燥的圆底烧瓶中，加入干燥的二氯甲烷溶解，在冰浴下加入蜡酸(69mg，175μmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(30mg)，常温搅拌5h，旋干拌样，硅胶柱层析分离纯化(PE/EA4/1)，得到产物6(140mg，68％，质量百分数)Rf 0.7(PE/EA4/1)。化合物6的核磁检测结果如图3和图4所示，具体核磁归属结果如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.70–7.56(m,3H),7.45–7.18(m,14H),5.93(d,J＝9.1Hz,1H),5.08–4.92(m,1H),4.89–4.74(m,2H),4.63(dd,J＝25.1,11.2Hz,1H),4.18–3.99(m,3H),3.94(dt,J＝10.1,2.8Hz,1H),3.89–3.75(m,2H),3.57(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),1.61–1.35(m,6H),1.25(d,J＝4.1Hz,54H),1.05(s,7H),0.88(t,J＝6.6Hz,6H).13CNMR(101MHz,Chloroform-d)δ135.55,129.87,129.81,128.45,128.22,128.04,128.01,127.87,127.82,127.79,127.64,127.50,107.83,98.63,77.85,76.93,75.69,74.95,74.74,73.72,72.72,71.15,68.03,36.96,31.98,29.79,29.76,29.72,29.44,29.42,26.94,22.75,19.20,14.18.
化合物7的制备：
取化合物6于干燥的圆底烧瓶中，加入干燥的四氢呋喃溶解，在室温下加入四丁基氟化铵(0.14mL)，常温下搅拌反应3h，TLC检测反应完全后，旋干拌样，硅胶柱层析分离纯化(PE/EA4/1)，得到产物7(105mg，90％，质量百分数)Rf 0.5(PE/EA2/1)。化合物7的核磁检测结果如图5和图6所示，，具体核磁归属结果如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.43–7.01(m,14H),5.98–5.70(m,1H),4.99–4.80(m,2H),4.75(dd,J＝11.7,2.4Hz,2H),4.67(d,J＝11.7Hz,1H),4.58(dd,J＝13.9,11.5Hz,2H),4.17–3.89(m,4H),3.89–3.77(m,3H),3.75–3.38(m,4H),1.53–1.29(m,8H),1.17(d,J＝4.3Hz,66H),0.80(t,J＝6.6Hz,6H).13CNMR(101MHz,Chloroform-d)δ128.49,128.45,128.43,128.07,127.92,127.88,127.66,127.47,107.89,99.63,79.25,77.72,74.71,74.61,73.70,73.06,71.14,69.64,62.34,49.26,36.94,31.97,29.77,29.75,29.70,29.68,29.56,29.51,29.41,28.90,27.71,26.76,25.77,25.70,22.74,14.17.
化合物8的制备：
取化合物7(105mg，90μmol)于干燥的圆底烧瓶中，加入干燥的四氢呋喃溶解，在冰浴下加入三苯基膦(47mg，180μmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(36mg，180μmol)，搅拌反应15min，然后继续在0℃下加入叠氮磷酸二苯酯(49mg，180μmol)，在常温下搅拌反应10h，TLC检测反应完全后，旋干拌样，硅胶柱层析分离纯化(PE/EA4/1)，得到产物8(95mg，89％，质量百分数)Rf0.8(PE/EA4/1)。直接用于下一步。
化合物2的制备：
取化合物8(95mg，80μmol)于干燥的圆底烧瓶中，加入水2mL和吡啶4mL溶解，再加入1,3-丙二硫醇(86.12mg，796μmol)和三乙胺(81mg，796μmol)，在50℃油浴下搅拌4h，TLC检测反应完全后，旋干拌样，硅胶柱层析分离纯化(DCM/CH3OH 20/1)，得到产物2(79mg，85％，质量百分数)Rf0.3(DCM/CH3OH 20/1)。
其中，化合物4通过以下路线合成：
化合物4的制备:
取一干燥的圆底烧瓶，加入化合物9(800mg，1.01mmol)和化合物10(257mg，671μmol)，再加入已经活化好的分子筛粉末和干燥的二氯甲烷，在室温下搅拌1h，在杜瓦瓶中加入乙酸乙酯和干冰降温至-20℃之后，加入N-碘代琥珀酰亚胺(232mg，1.34mmol)和三氟甲磺酸银(52mg，201μmol)，反应30min，加几滴三乙胺淬灭，将反应体系调至pH＝7.0左右，收集到的有机相用无水硫酸钠干燥后，旋蒸浓缩。最终用硅胶柱层析法提纯(PE/EA30/1)，得到淡黄色油状产物4(230mg，33％，质量百分数)Rf0.6(PE/EA 10/1)。化合物4的核磁检测结果如图1和图2所示，具体核磁归属结果如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.62(ddd,J＝7.9,3.1,1.5Hz,4H),7.46–7.13(m,21H),4.96(d,J＝11.3Hz,1H),4.93–4.83(m,2H),4.80–4.66(m,3H),4.58(d,J＝11.3Hz,1H),4.15–4.07(m,2H),4.01–3.93(m,3H),3.83(d,J＝6.7Hz,1H),3.69(ddd,J＝20.0,10.5,6.5Hz,3H),3.33(td,J＝6.1,3.0Hz,1H),1.57(d,J＝6.4Hz,4H),1.31(d,J＝35.1Hz,28H),1.04(s,9H),0.88(t,J＝6.7Hz,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ135.59,135.55,129.72,128.34,128.23,128.16,128.09,127.74,127.61,127.46,127.43,127.41,98.71,78.73,75.14,73.37,72.80,71.30,69.20,62.59,59.58,31.96,29.73,29.70,29.65,29.43,29.39,28.28,26.91,26.52,25.75,22.72,19.19,14.16.
(二)将化合物2与TF抗原通过以下路线合成目标化合物1：
化合物3的制备：
取化合物2(20mg,16.3μmol)于干燥的圆底烧瓶中，用干燥的二氯甲烷溶解，在冰浴下加入N-羟基丁二酰亚胺，然后向反应体系中加入TF抗原(10mg，11μmol)，反应搅拌8h，TLC检测反应完全后，旋干拌样，硅胶柱层析分离纯化(DCM/CH3OH 50/1)，得到化合物3(15mg，70％，质量百分数)Rf0.6(DCM/CH3OH 20/1)。化合物3的结构检测结果如图7、图8所示，具体核磁归属结果如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.62–7.47(m,3H),7.45–7.26(m,15H),6.72(s,1H),6.65(d,J＝9.2Hz,1H),5.98(d,J＝8.1Hz,1H),5.78(t,J＝6.0Hz,1H),5.55(d,J＝7.2Hz,1H),5.39(d,J＝3.5Hz,1H),5.34–5.16(m,2H),5.06–4.93(m,3H),4.90(d,J＝3.5Hz,1H),4.87–4.76(m,3H),4.76–4.58(m,3H),4.37–4.19(m,3H),4.14(dd,J＝6.6,4.6Hz,1H),4.11–4.00(m,4H),4.00–3.90(m,2H),3.84(q,J＝11.5,10.1Hz,3H),3.73(q,J＝4.4Hz,2H),3.67(d,J＝2.6Hz,2H),3.56(d,J＝10.7Hz,1H),3.47(dp,J＝12.8,6.9Hz,3H),3.34(dd,J＝13.3,6.5Hz,1H),3.20–3.10(m,1H),2.20(q,J＝8.0,6.9Hz,2H),2.15(s,3H),2.09–2.02(m,10H),1.97(s,4H),1.63(s,17H),1.41(s,4H),1.25(d,J＝3.1Hz,83H),0.88(t,J＝6.6Hz,12H).MS(MALDI-TOF)calcd.For C112H172N4O25Na+[M+Na]+1996.231,found 1996.808。
化合物1的制备：
将化合物3在碱性体系中溶于无水甲醇，反应1小时，蒸发浓缩后加入乙酸，50℃反应2小时，蒸发浓缩后溶于二氯甲烷中，加入Pd(OH)2(10mg)，置于氢气中反应5-10小时，LH20纯化后得到白色固体化合物1。化合物1的分子量检测结果如图9所示。MS(MALDI-TOF)calcd.For C73H138N4O21Na+[M+Na]+1429.996,found 1430.073。
免疫活性测定：
选用6～8周龄雌性Balb/c小鼠作为实验对象，分别对比了TF与佐剂α-GalCer物理混合物(非共价结合方式)、脂质体包载TF-α-GalCer以及TF-α-GalCer三种疫苗的体内活性。
分别在分笼后的第0天、14天和28天对各组小鼠进行疫苗免疫，取血后离心，得到血清，将制备好的底物溶于包被液中，按照糖蛋白缀合物中糖负载量计算，使得溶液中糖的相对含量为20μg/mL，混合后，96孔板中每孔均匀加入100μL包被液，于4℃过夜包被。甩干孔板内的包被液，每孔加入100μL封闭液，37℃孵育2h。甩干封闭液，37℃孵育1～2h，待孔板底部液体全部干燥为止。将小鼠血清用购买的抗体稀释液稀释50倍，并使用自己配制的抗体稀释液依次倍比稀释至102400倍，将稀释后的血清抗体加入孔板中，100μL/孔，于37℃孵育1.5h；甩干孔板内液体，加入洗液，300μL/孔，缓慢振荡40s，重复此步骤三次，向孔板中加入1：2000稀释的HRP-兔抗鼠IgG抗体/IgM抗体，100μL/孔，37℃孵育1h；甩干孔板内液体，加入洗液，重复上述洗板步骤，于避光条件下加入显色液，100μL/孔，室温反应20min后，使用酶标仪测定490nm下的吸光度。疫苗测定的抗体结果如图10及图11所示。
图10和图11分别显示了三组疫苗的IgG和IgM抗体的滴度(滴度为四只小鼠的平均滴度)。从图中可以看出化合物TF-α-GalCer的脂质体形式可以诱导出较高的IgG抗体滴度，滴度达到1800左右。TF与α-GalCer物理混合组几乎没有产生IgG抗体滴度。同时，测定的IgM抗体的滴度显示，三组疫苗的IgM低度均较低，TF-α-GalCer脂质体组IgM值在90左右。综合上述免疫测定结果，目标糖脂化合物能有效引起细胞免疫，激发产生有效的IgG抗体；而体液免疫较弱。综上，该全合成的、结构确定的双组分肿瘤候选疫苗能够诱导产生有效的IgG抗体，显示出应用潜力，值得进一步开发和研究。
尽管为说明目的公开了本发明的实施例，但是本领域的技术人员可以理解：在不脱离本发明及所附权利要求的精神和范围内，各种替换、变化和修改都是可能的，因此，本发明的范围不局限于实施例和附图所公开的内容。
Claims (2)
1.一种含有α-GalCer内源性佐剂的合成肿瘤疫苗，其特征在于：所述合成肿瘤疫苗为化合物(1)，其结构式如下：
2.一种如权利要求1所述的合成肿瘤疫苗的合成方法，其特征在于：其合成路线如下：
其中，化合物2的合成路线如下：
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