CN114206431A - 用于向骶神经提供治疗的装置、***和方法 - Google Patents

Abstract

用于对患者的神经进行治疗的***可以包括多个传感器，例如心脏传感器、疾病活动传感器和身体活动传感器、可植入脉冲发生器和可植入信号传递设备。可植入信号递送装置可被配置为向神经递送刺激信号。可植入脉冲发生器可以包括微控制器，该微控制器被配置为从从心脏传感器接收的心脏数据计算心率参数，从从疾病活动传感器接收的疾病活动数据计算疾病活动参数，从接收的身体活动数据计算身体活动参数从身体活动传感器，根据心率参数、疾病活动参数和身体活动参数确定患者的自主神经***状态、生理状态和/或疾病状态，并调整骶神经刺激参数基于所确定的自主神经***状态、生理状态和/或疾病状态的刺激信号。

Description

用于向骶神经提供治疗的装置、***和方法

相关申请的交叉引用

本申请要求于2019年5月16日提交的美国临时申请第62/848,976号的优先权，其内容通过引用整体并入本文。

技术领域

本发明总体上涉及神经刺激领域，更具体地涉及用于患者的非手术筛查的新装置、新***和新方法。是一种向神经进行电刺激并/或利用自主神经***参数、疾病活动参数和/或身体活动参数调整电刺激的传递的新装置、新***和新方法。

背景技术

慢性胃肠道疾病(如肠易激综合征、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、溃疡性直肠炎、克罗恩病、慢性便秘、慢性大便失禁、功能性腹痛、胃食管反流病、食管动力障碍、假性肠炎)患病率增加，梗阻、功能性消化不良、胃轻瘫、肠动力障碍、乳糜泻、厌食症、结肠惰性、胰腺炎、慢性自身免疫性疾病(如自身免疫性甲状腺疾病、强直性脊柱炎、多发性硬化症、重症肌无力、银屑病、类风湿性关节炎、干燥综合征、***性红斑狼疮、***性硬化症、幼年特发性关节炎、斯蒂尔病、巨噬细胞活化综合征、细胞因子释放综合征、细胞因子风暴综合征、过度炎症、急性呼吸窘迫综合征、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、肺炎、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、心肌炎)，和代谢性疾病(如II型糖尿病、肥胖症、血脂异常、心脏代谢疾病、非酒精性脂肪肝、慢性肾病、***、高血压)构成了严重的未满足的医疗需求。

这些疾病的常规治疗可包括将电刺激传递到特定解剖结构，例如外周神经。可以使用临时***或长期植入的刺激递送装置来递送刺激。由于疾病的进展、治疗功效和疾病表现的日常变异性，临床医生和/或患者可能需要随着时间的推移设置和定期调整刺激参数。通常会有几个刺激参数，最初由临床医生根据患者的反馈进行设置。对于植入式设备，初始设置通常在植入后不久进行。当患者的疾病表现发生变化时，临床医生或患者将会使用外部编程器来调整这些参数，这些调整可能需要患者就诊。此外，因为刺激通常不必连续施加，所以患者通常需要根据疾病表现开始和停止刺激，这会变得很麻烦。因此，需要用于向神经传递刺激(例如慢性刺激)改进的装置、***和技术。

此外，许多患者在没有初始预筛选(以告知患者和/或护理提供者治疗的可能功效)的情况下植入了刺激传递装置。在某些情况下，患者植入了刺激传递装置，但没有获得足够的治疗效果来证明与植入手术相关的成本和风险是合理的。因此，需要改进的装置、***和技术用于患者的非手术筛查，以在将患者暴露于与装置植入手术相关的成本和风险之前评估刺激疗法的功效。

发明内容

这里描述的是用于向周围神经(例如骶神经)传递刺激疗法的装置、***和方法，以及用于控制这些装置和***的机制。

在一些实施例中，装置和***可以包括可植入脉冲发生器。可植入脉冲发生器可以包括非暂时性计算机可读存储器，其包括根据从心脏传感器接收的心脏数据计算心率参数、根据从活动传感器接收的活动数据计算疾病活动参数和身体活动参数、确定基于心率参数的自主神经***状态、基于身体活动参数的生理状态和基于疾病活动参数的疾病状态，并基于确定的疾病状态调整刺激信号的神经刺激参数。可植入脉冲发生器还可包括被配置为执行指令的微控制器。

在一些实施例中，可植入脉冲发生器可以包括非暂时性计算机可读存储器，其包括根据从心脏传感器接收的心脏数据计算心率参数、根据从疾病活动传感器接收的疾病活动数据计算疾病活动参数的指令、根据从身体活动传感器接收的身体活动数据计算身体活动参数，基于心率参数、疾病活动参数和身体活动确定患者的自主神经***状态、生理状态和/或疾病状态参数，并根据确定的自主神经***状态、生理状态和/或疾病状态调整刺激信号的骶神经刺激参数。可植入脉冲发生器还可包括被配置为执行指令的微控制器。

用于向患者的神经传递刺激信号的方法可以包括从疾病活动传感器接收疾病活动数据，基于疾病活动数据确定患者的疾病状态，基于该疾病活动数据调整刺激信号的神经刺激参数。确定疾病状态，并且将包含调整后神经刺激参数的调整刺激信号施加到患者的神经。在一些变型中，神经可以是骶神经。在一些情况下，方法还可以包括根据疾病活动数据计算疾病活动参数。疾病活动参数可以包括炎性疾病活动参数或氧化应激活动参数。在一些变型中，疾病活动参数可以包括以下一项或多项：炎性疾病活动的幅度、炎性疾病活动升高的时间百分比、氧化应激活动的幅度和氧化应激活动升高的时间百分比。

在一些变型中，疾病活动传感器可以是植入的核心体温传感器并且疾病活动数据可以是核心体温数据。在其中一些变化中，疾病活动参数可以包括核心体温数据的幅度或核心体温升高的时间百分比。

在一些情况下，方法还可以包括从疾病活动数据计算疾病活动参数和从心电图或光体积描记数据计算心率参数。可以基于疾病活动参数确定疾病状态并且可以基于心率参数确定自主神经***状态。在这些情况中的一些情况下，可以基于疾病状态和自主神经***状态来调整神经刺激参数。

在一些实施例中，方法还可以包括从身体活动传感器接收身体活动数据。在一些变型中，疾病活动传感器和身体活动传感器可以是相同的传感器。在这些变体中的一些中，疾病活动传感器和身体活动传感器可以是单个植入的核心体温传感器。在一些变型中，可以基于疾病活动数据和身体活动数据来确定疾病状态。在其中一些变化中，方法可以进一步包括从疾病活动数据计算疾病活动参数和从身体活动数据计算身体活动参数，其中可以基于疾病活动参数和身体活动参数确定疾病状态.身体活动参数可以包括呼吸活动参数、代谢活动参数、胃肠活动参数和昼夜节律参数。

在一些情况下，调整后的神经刺激参数可以包括幅度、频率、脉冲宽度、突发间隔或经过的持续时间和/或调整后的刺激信号可以使用可植入信号传递设备或临时信号传递设备来传递。在一些实施例中，调整后的刺激信号可以是连续的。在其他实施例中，调整后的刺激信号可以是不连续的。在一些变型中，神经可以是骶神经，并且将经调整的刺激信号施加到骶神经可以抑制促炎细胞因子的产生，增加抗炎细胞因子的产生，和/或降低交感神经张力。患有慢性胃肠道疾病、慢性自身免疫性疾病或代谢紊乱的患者。在一些情况下，该方法还可以包括使用临时信号递送装置向神经递送筛选刺激信号。

在一些实施例中，用于向患者的骶神经递送刺激信号的方法可以包括从心脏传感器接收心电图或光电容积描记数据、从植入的核心体温传感器接收温度数据、从心电图或光电容积描记确定心率参数数据，根据温度数据确定疾病活动参数和身体活动参数，根据心率参数确定自主神经***状态，根据身体活动参数确定生理状态，根据疾病活动参数确定疾病状态，调整神经基于所确定的疾病状态的刺激信号的刺激参数；以及将包括调整后的神经刺激参数的调整后的刺激信号施加到患者的骶神经。在一些变型中，可以基于确定的疾病状态和自主神经***状态来调整神经刺激参数。在一些变型中，可以基于所确定的疾病状态和生理状态来调整神经刺激参数。在一些变型中，可以基于确定的疾病状态、生理状态和自主神经***状态来调整神经刺激参数。

在一些实施例中，用于向患者的神经递送电刺激的***可包括心脏传感器、活动传感器、被配置为向神经递送刺激信号的可植入信号递送装置，以及包括微控制器的可植入脉冲发生器。微控制器可以被配置为从心脏传感器接收心脏数据并从心脏数据计算心率参数、从活动传感器接收活动数据并从活动数据计算疾病活动参数和身体活动参数、确定自主神经根据心率参数、疾病活动参数和身体活动参数，根据患者的神经***状态、生理状态和疾病状态，根据确定的自主神经***状态、生理活动参数调整刺激信号的神经刺激参数。生理状态和/或疾病状态，并且指示可植入信号递送装置递送包括调节的神经刺激参数的调节的刺激信号。在一些变体中，心脏传感器可以是被配置为测量患者心率值的植入式心电图电极或外部诊断设备。在一些变型中，活动传感器可包括植入式核心体温传感器、植入式肌电电极、植入式运动传感器、植入式非酶电化学传感器、植入式氧合传感器、植入式运动传感器和外部运动传感器中的至少一种的诊断设备。在一些实施例中，调整后的神经刺激参数可以包括刺激幅度、脉冲宽度、频率、突发间隔或经过的刺激持续时间。在一些情况下，该***还可以包括临时信号传递装置，该临时信号传递装置被配置为向神经传递筛选刺激信号。

在一些实施例中，用于向患者的神经递送电刺激的***可以包括心脏传感器、疾病活动传感器、身体活动传感器、被配置为向神经递送刺激信号的可植入信号递送装置和可植入的信号递送装置。脉冲发生器。可植入脉冲发生器可以包括非暂时性计算机可读存储器，其包括从从心脏传感器接收的心脏数据计算心率参数、从从疾病活动传感器接收的疾病活动数据计算疾病活动参数、计算身体活动的指令从身体活动传感器接收到的身体活动数据中的参数，根据心率参数、疾病活动参数和身体活动参数确定患者的自主神经***状态、生理状态和/或疾病状态，并调整基于所确定的自主神经***状态、生理状态和/或疾病状态的刺激信号的骶神经刺激参数。可植入脉冲发生器还可包括被配置为执行指令的微控制器。

附图说明

附图是说明性实施例。它们并未说明所有实施例，其他实施例可作为补充或替代使用。为了节省空间或更有效的说明，可能会省略可能明显或不必要的细节。一些实施例可以通过附加的组件或步骤和/或没有所示出的所有组件或步骤来实践。当相同的数字出现在不同的附图中时，表示相同或相似的部件或步骤。

图1是用于向患者提供非手术筛选和刺激治疗的说明性***的示意图。

图2是描绘示例性脉冲发生器的组件的框图。

图3是描绘示例性脉冲发生器的组件和软件模块的框图。

图4说明了此处描述的方法的非手术筛选阶段的结果。

图5是描绘用于启动、停止和调整刺激信号的方法的变体的流程图。

图6是描绘用于跟踪生理参数的传入数据的示例性过程的流程图。

图7图示说明了从心电图数据中提取的频域心率变异性参数的使用，特别是在变化的自主神经***状态期间观察到的低频和高频频带的功率比。上图说明在食物消耗引起的副交感神经激活期间功率比增加，而下图说明在运动引起的交感神经激活期间功率比降低。

图8图示说明了在几种疾病状态和生理状态期间观察到的代谢活动的变化，这些变化是用核心体温传感器连续收集的。

图9图示说明了在几种生理状态期间代谢活动的变化，用电化学葡萄糖传感器连续收集。

图10是描述算法学习阶段的框图。

图11A和11B描绘了可植入信号递送装置的说明性变体。

图12A、12B和12C描绘了用于将利用金属聚合物涂覆的刺激电极的信号传递装置植入骶孔的方法。

具体实施方式

这里描述的是用于治疗一种或多种慢性胃肠道疾病(例如肠易激综合征、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、溃疡性直肠炎、克罗恩病、慢性便秘、慢性大便失禁、功能性腹痛)的装置、***和方法，胃食管反流病、食管动力障碍、假性梗阻、功能性消化不良、胃轻瘫、肠动力障碍、乳糜泻、厌食、结肠惰性、胰腺炎、慢性自身免疫性疾病(如自身免疫性甲状腺疾病、强直性脊柱炎、多发性硬化症、肌病重症、银屑病、类风湿性关节炎、干燥综合征、***性红斑狼疮、***性硬化症、幼年特发性关节炎、斯蒂尔病、巨噬细胞活化综合征、细胞因子释放综合征、细胞因子风暴综合征、过度炎症、急性呼吸窘迫综合征、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、肺炎、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、心肌炎)，和代谢性疾病(如II型糖尿病、肥胖症、血脂异常、心脏代谢疾病、非酒精性脂肪肝、慢性肾病、***、高血压)目标周围神经，例如，骶神经装置、***和方法通常可以提供可控地刺激骶神经。例如，设备、***和方法可以使用用一个或多个传感器收集的数据来调整刺激信号的一个或多个刺激参数。设备、***和方法可以计算一个或多个生理参数并且可以确定一个或多个自主神经***状态、生理状态和/或疾病状态。在此描述的装置、***和方法可以促进副交感神经活动，以抑制促炎细胞因子的产生，增加抗炎细胞因子的产生，和/或降低至少一种慢性胃肠道疾病的交感神经张力、慢性自身免疫性疾病、代谢紊乱或上述任何一种的组合。

如本文所用，术语“刺激”和“刺激”通常是指施加到患者以在神经中引起副交感神经反应的信号(例如电刺激)。除非另有说明，否则信号可能对神经(例如骶神经)具有激活/兴奋作用。如本文所用，术语“刺激器”通常适用于产生和/或引导刺激信号的设备。尽管这里描述为刺激患者的骶神经，但是这里描述的刺激器也可以用于刺激其他神经。

如本文所用，术语“生理参数”通常是指从使用传感器收集的数据中提取的可测量指标。例如，可从心脏数据(如心电图或光体积描记数据)中提取可测量的自主神经***参数(如心率参数)，可测量的疾病活动参数(如炎症疾病活动参数、氧化应激疾病活动参数)可以是从疾病活动数据(如炎症疾病活动数据和氧化应激活动数据)中提取，可从身体活动中提取可测量的身体活动参数(如代谢活动参数、呼吸活动参数、胃肠活动参数、昼夜节律活动参数)数据(如代谢活动数据、呼吸活动数据、胃肠活动数据、昼夜节律数据)。

例如，疾病活动数据可以包括使用各种传感器收集的炎性疾病活动数据和氧化应激活动数据。在一些变型中，炎性疾病活动数据可以包括长期(例如约6小时、约3小时和约12小时之间、约5小时和约8小时之间、约9小时和约12小时之间)平均核心体温数据和/或氧化应激活动数据可以包括组织氧浓度数据。组织氧浓度数据可以用植入的氧合传感器、植入的非酶电化学传感器、外部诊断装置或任何其他合适的传感器收集。身体活动数据可以包括使用各种传感器收集的代谢活动数据、呼吸活动数据、胃肠活动数据和昼夜节律数据。代谢活动数据可以包括用例如植入的核心体温传感器收集的核心体温数据和/或用例如植入的非酶电化学传感器、连续葡萄糖监测器(完全植入的或经皮的)收集的葡萄糖数据)、基于试纸的葡萄糖监测器或任何其他合适的设备。呼吸活动数据可以包括用例如植入的运动传感器、外部诊断设备或任何其他合适的传感器收集的胸壁运动数据和/或横膈膜运动数据。胃肠道活动数据可以包括用例如植入的肌电图电极、植入的运动传感器、外部诊断设备或任何其他合适的传感器收集的胃运动数据、小肠运动数据和/或大肠运动数据。昼夜节律数据可以包括用例如植入式或可穿戴式心电图电极或可穿戴式光体积描记电极收集的心电图或光电体积描记数据、用例如植入式或可穿戴式肌电图电极或可穿戴式光电体积描记电极收集的肌电图或光电体积描记数据，和/或使用例如外部(例如腕戴式)诊断设备收集的电气或电化学皮肤数据。

可以使用多种时域计算方法和/或频域计算方法来提取生理参数。例如，对于心脏数据，既可以使用时域计算方法，也可以使用频域计算方法。时域计算可用于根据心电图或光电容积描记数据测量心脏节律的逐搏波动中的心率变异性。在心率变异性参数中，特别令人感兴趣的是在室性早搏后立即发生的心率湍流期。时域中的心率湍流参数可以包括心率湍流开始，指的是窦性心律的早期加速，以及心率湍流斜率，指的是较慢的逐渐减速。然后可以将频域计算应用于心率变异性数据以计算低频带的功率、高频(高频)频带的功率以及低频与高频功率比。低频段(0.04赫兹至0.15赫兹)的功率测量交感神经对心脏的影响，而高频段(0.15赫兹至0.40赫兹)的功率测量副交感神经对心脏的影响。低频与高频功率比表明交感神经活动相对于副交感神经活动的功能普遍性。因此，心率参数可以包括时域参数(例如平均心率、心率变异性、心率湍流开始、心率湍流斜率)和/或频域参数(例如低频功率)。频段、高频频段的功率、低频与高频的功率比)。

关于疾病活动数据，时域计算可用于确定疾病活动数据的幅度和/或疾病活动升高的时间百分比。例如，对于炎性疾病活动数据，时域计算可用于根据核心体温数据的长期(例如6小时)平均和/或时间百分比来确定炎性疾病活动的幅度。炎症疾病活动度升高(如核心体温升高)，而对于氧化应激活动数据，时域计算可用于确定组织长期(如6小时)平均的氧化应激活动幅度氧浓度数据和/或氧化应激活性升高(例如组织氧浓度升高)的时间百分比。因此，疾病活动参数可以包括疾病活动数据的幅度(例如炎性疾病活动或氧化应激活动的幅度)和具有升高的疾病活动的时间百分比(例如升高的炎性疾病活动或升高的氧化应激活性).当疾病活动度为至少约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约50％、约10％和约20％之间时，可认为疾病活动度升高、比正常值或值范围高约20％和约30％、约30％和约40％或更多。

关于身体活动数据，时域计算可用于确定身体活动数据的幅度和/或身体活动升高的时间百分比。例如，对于代谢活动数据，时域计算可用于根据短期(例如1小时)平均核心体温数据确定代谢活动的幅度和/或代谢活动升高的时间百分比和/或短期(例如1小时)平均血糖数据。对于呼吸活动数据，时域计算可用于确定吸气和呼气阶段的时间百分比，而频域计算可用于根据胸壁运动数据和/或横膈膜运动数据确定呼吸频率。对于胃肠活动数据，时域计算可用于确定胃肠活动的幅度和/或胃肠活动升高的时间百分比，而频域计算可用于根据胃运动数据确定肠收缩率和/或小肠运动数据和/或大肠运动数据。对于昼夜节律数据，时域计算可用于根据心电图或光体积描记数据、肌电图数据、皮肤电数据和/或电化学皮肤确定昼夜节律阶段(例如清醒、睡眠)中的时间百分比数据。因此，身体活动参数可以包括身体活动数据的幅度(例如代谢活动的幅度、呼吸活动的幅度、胃肠活动的幅度)和身体活动升高(例如代谢活动升高、呼吸活动升高)的时间百分比。活动、胃肠道活动升高)或处于特定的昼夜节律阶段(例如“清醒”阶段的时间百分比、“睡眠”阶段的时间百分比)。当身体活动至少约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约50％、约10％和约20％之间时，可认为身体活动升高、比正常值或值范围高约20％和约30％、约30％和约40％或更多。

如本文所用，术语“自主神经***状态”通常是指分配给特定水平的交感神经或副交感神经活动的类别。例如，“副交感神经激活”的自主神经***状态是指副交感神经活动的激活，例如在食物消耗期间。这可以与“交感神经激活”的自主神经***状态形成对比，后者指的是交感神经活动的激活，例如在体育锻炼期间。

如本文所用，术语“生理状态”通常是指分配给患者身体中一个或多个内部器官或***的特定活动水平的类别。例如，“食物消耗”的生理状态是指在消耗某种类型的食物(如流质、轻食或重餐)后代谢活动的短期激活。这可以与“禁食”的生理状态(以中等水平的代谢活动为特征)和“睡眠”的生理状态(以低水平的代谢活动为特征)形成对比。

如本文所用，术语“疾病状态”通常是指分配给特定疾病活动水平的类别。在一个例子中，“耀斑”的疾病状态是指在任何炎症、自身免疫或代谢疾病中炎症疾病活动增加。例如，在某些变体中，“耀斑”是指炎症疾病中炎症疾病活动的增加，炎症疾病可能包括肠易激综合征、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、溃疡性直肠炎和克罗恩病。在另一个例子中，“氧化应激”的疾病状态是指任何炎症、自身免疫或代谢疾病中炎症疾病活动的增加。例如，在一些变体中，“氧化应激：指炎症性疾病中炎症性疾病活动增加，炎症性疾病可能包括肠易激综合征、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、溃疡性直肠炎、克罗恩病、慢性便秘、慢性大便失禁、功能性腹痛、胃食管反流病、食管动力障碍、假性梗阻、功能性消化不良、胃轻瘫、肠动力障碍、结肠惰性、胰腺炎。其他疾病状态包括“早期炎症反应”、“晚期炎症反应”、“缺氧”、“无发作”和“无氧化应激”。

如本文所用，术语“刺激参数”通常是指使用信号传递装置(例如可植入信号传递装置或临时信号传递装置)施加到神经(例如骶神经)的电刺激治疗的设置。输送装置)。例如，刺激参数可以包括刺激幅度、脉冲宽度、频率、突发间隔、经过的持续时间和/或电刺激治疗的其他合适的设置。如本文所用，术语“刺激信号”是指基于刺激参数的组合生成的刺激器的输出。

在本文描述的装置、***和方法的一些变体中，脉冲的幅度可以在大约0.1mA和大约30mA之间，脉冲的宽度可以在大约100微秒和大约2毫秒之间，和/或脉冲的频率可以在大约1赫兹和大约100赫兹之间。在一些实施例中，刺激信号可以包括矩形脉冲和/或复合电脉冲。在使用复电脉冲的变体中，复电脉冲可包括多级脉冲、双相脉冲、非矩形脉冲、具有变化的脉冲间间隔的脉冲、具有变化的幅度的脉冲或其组合。

治疗可以连续或间断地应用(例如治疗期为约0.1至约8小时，治疗间期为约16至略低于24小时(例如23.9小时，从约23.5小时至约23.9小时)。例如，在一些变型中，治疗期可以是约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约1小时至约2小时、约1小时至约4小时，或约2小时至约4小时。在治疗应用期间，刺激信号的递送可以是连续的或不连续的。例如，在某些变化中，***可以在一列脉冲持续时间内用一列脉冲间断地传递刺激信号，并且当不递送脉冲时，脉冲序列可以被序列间持续时间分开。不连续递送的刺激信号可以具有表示为治疗会话期的序列持续时间部分的占空比。在一些变化中，占空比可以从大约0.1％到大约50％，例如1％、5％、10％、15％或20％。

***

这里描述的神经刺激***通常可以包括传感器(例如可穿戴和/或可植入)、神经(例如骶神经)刺激装置(例如可植入脉冲发生器和/或外部脉冲发生器)、一种或多种信号传输设备(可植入和/或临时的)，以及一个外部编程器。在一些变化中，***还可包括计算机、用于神经刺激装置的电源充电器和/或服务器。图1示意性地示出了骶神经刺激***100的一个实施例。在该实施例中，刺激***100可以包括可植入脉冲发生器101、可植入信号传递装置102、外部编程器104、充电天线108、计算机110例如，云服务器113、临时信号传递设备117和传感器115(例如可穿戴和/或可植入的)。骶神经刺激***100在图1中显示为相对于患者的骶神经(在图1中标记为“SN”)的一般解剖结构定位。具体地说，可植入信号传递装置102被描绘为植入患者的骶骨孔内，而可植入脉冲发生器101被描绘为植入下背部的皮下袋中。在某些变化中，可以使用外部脉冲发生器代替可植入脉冲发生器101。

脉冲发生器

如上所述，这里描述的***可以包括神经刺激装置，例如可植入脉冲发生器和/或外部脉冲发生器。神经刺激装置可以被配置成产生刺激信号并将刺激信号传输到可植入信号传递装置102和/或临时信号传递装置117。脉冲发生器也可以被配置成从传感器115接收数据。

脉冲发生器可以包括与包含用于微控制器的指令的非暂时性计算机可读存储器互连的微控制器，并且进一步与输入/输出设备(例如有线或无线收发器)、电源管理电路和/或其他合适的电气连接。组件。计算机可读存储器可以包括易失性和/或非易失性存储器，例如只读存储器、随机存取存储器、磁存储器、闪存和/或其他。在一些实施例中，脉冲发生器101还可以包括具有用于执行操作、方法或过程的硬连线逻辑(例如现场可编程门阵列)的特定硬件组件或具有编程数据处理组件和特定硬件组件的任何组合.在一些变型中，脉冲发生器101可以使用超高频频带(例如蓝牙、低功耗蓝牙、WiFi和在2.4-2.5吉赫兹频带下操作的ANT协议)、超级高频频段(例如在3.6-3.7吉赫兹和5.1-6.0吉赫兹频段运行的WiFi协议)和/或甚高频频段。

图2是说明图1的脉冲发生器101的组件的功能框图。如图所示，脉冲发生器101可以包括：无线电122、无线电天线123、微控制器124、充电线圈125、存储器模块126、输入/输出模块127、电池128、电源管理电路129和算法模块130。无线电天线123可以创建双向无线数据链路109以与外部编程器104和充电线圈125通信(例如感应线圈)可以创建与无线充电天线108的双向无线电力通信链路114，用于经由电源管理电路129对电池128再充电。微控制器124可以耦合到输入/输出模块127和存储器模块126。

脉冲发生器101通常可以被配置为从一个或多个传感器接收数据，从接收到的数据计算生理参数，从生理参数确定自主神经***状态、生理状态和/或疾病状态，调整刺激参数，并且指示可植入信号递送装置102和/或临时信号递送装置117递送包括经调整的刺激参数的刺激信号。脉冲发生器101还可以被配置为在学习阶段期间建立生理参数与自主神经***状态、生理状态和疾病状态之间的相关权重。脉冲发生器101可以被配置为随后至少部分地基于生理参数与自主神经***状态、生理状态和/或生理状态之间的相关权重来自动开始刺激、停止刺激和/或调整一个或多个刺激参数。或在算法模块130中的算法的学习阶段期间学习的疾病状态，如将在本文中更详细讨论的，以及患者的当前生理参数和自主神经***状态、生理状态和/或疾病状态。

例如，在***包括心脏传感器和植入的核心体温传感器的变体中，脉冲发生器101可以被配置为从心脏传感器接收心脏数据并计算心率参数(例如心率)从心脏数据中，从植入的核心体温传感器接收疾病活动数据，并从疾病活动数据中计算疾病活动参数(如炎症疾病活动的幅度)，从植入的核心体温传感器接收身体活动数据并计算以及来自身体活动数据的身体活动参数(例如代谢活动的幅度)，基于生理参数(例如心率、炎性疾病活动的幅度，代谢活动的幅度)，根据确定的调整刺激参数ed自主神经***状态、生理状态和/或疾病状态，并且指示可植入信号递送装置102递送包括调节后的神经刺激参数的调节后的刺激信号。在该变型中，疾病活动传感器和身体活动传感器可以是相同的植入核心体温传感器，或者它们可以是不同的植入核心体温传感器。换句话说，疾病活动数据和身体活动数据都可以是同一个温度传感器(例如植入的核心体温传感器)测量的温度数据。

虽然上面描述了具有驻留在脉冲发生器101中的算法模块130的治疗***100，但它不需要。例如，在一些变型中，外部编程器104、计算机110和/或云服务器113可以包括算法模块130，并且脉冲发生器101可以将当前传感器数据和/或计算出的生理参数传输到外部编程器104、计算机110和/或云服务器113经由双向无线数据链路109。在一些变型中，算法模块130的部分可以包含在脉冲发生器101和外部编程器104、计算机110和云服务器113。在一些变型中，传感器测量、生理参数、自主神经***状态、生理状态和/或疾病状态和/或相关权重的数据库可以存储在存储器模块126中并且可以上传到外部编程器104、计算机110和云服务器113或从其下载。

电源管理电路129可以包括频率调制器、幅度调制器和/或用于调制感应协议的其他合适的电路。微控制器124可以被配置为向无线电122提供控制信号和从无线电122接收数据并且与电源管理电路129通信。在某些实施例中，微控制器124可以包括具有相关软件和/或固件的检测器或解码器以执行检测/解码功能并处理接收到的信号。存储器模块126可以包括易失性和/或非易失性存储器。存储器模块126可以被配置为存储从微控制器124接收的数据以及用于微控制器124的指令。输入/输出模块127可以包括接收和解释来自外部编程器104的输入的逻辑组件以及输出信息给外部编程器104(图1)。微控制器124、输入/输出模块127和存储器模块126可以与算法模块130通信。算法模块130可以包含计算机程序，其源代码以常规编程语言(例如C或C编程语言)并且可以由微控制器124执行。

图3是示出图2的脉冲发生器101的算法模块130的框图。为了生理参数的持续监测，脉冲发生器101(例如算法模块)可以周期性地从输入/输出模块127，计算当前生理参数，并确定当前自主神经***状态、生理状态和/或疾病状态131。脉冲发生器101可以使用当前生理参数和自主神经***状态、生理状态和/或疾病状态131计算和调整生理参数与自主神经***状态、生理状态和/或疾病状态之间的相关权重132.当前生理参数、自主神经***状态、生理状态和/或疾病状态以及相关权重可以添加到存储模块126中的数据库中。可以使用s，包括平面文件***、分层数据库、关系数据库或分布式数据库。微控制器124可以在连续、持续的基础上(或根据需要或请求)周期性地执行算法模块以识别收集的信息中的任何趋势，在一些情况下，这些趋势可以用于自动启动、停止或调整刺激参数133.当前刺激参数可以被添加到存储模块126中的数据库中。如将在本文中更详细地描述的，该算法可以具有两个阶段——学习阶段和自动操作阶段。通常，算法可以在学习阶段计算或以其他方式接收生理参数数据并将其与患者提供的自主神经***状态、生理状态和/或疾病状态相关联。在自动操作阶段，算法可以计算或以其他方式接收生理参数数据，并基于生理参数与自主神经***状态、生理状态和/或疾病状态之间的相关权重开始、停止或调整信号传递，以及分配给特定自主神经***状态、生理状态和/或在学习阶段建立的疾病状态的信号参数。

在学习阶段，自主神经***状态、生理状态和/或疾病状态可由患者定义和/或从患者接收，由算法确定，或两者。在自动操作阶段，自主神经***状态、生理状态和/或疾病状态可以由***(如算法)单独确定，无需患者输入。每个自主神经***状态、生理状态和/或疾病状态可以与初始刺激程序和/或初始刺激信号参数相关联，其可以由临床医生、设备公司代表和/或授权的其他成员预设。人员，在某些情况下，稍后可能会由患者进行调整。在某些情况下，***(例如算法)准确区分疾病状态与生理状态可能是有益的，因为这可以提高治疗功效和/或可以降低不想要的副作用的频率和/或严重性。例如，在某些情况下，当患者出现炎症反应(例如处于“爆发”的疾病状态)和进餐时(例如如在“膳食消耗”的生理状态下)。该算法可以通过考虑其他生理参数(例如自主神经***参数、疾病活动参数、身体活动参数)的值来区分“耀斑”和“膳食消耗”状态。

在学习阶段，可以使用机器学习方法，例如反向传播，通过将生理参数的值与自主神经***状态、生理状态和/或疾病状态相关联来训练算法。在一些变体中，机器学习方法可以是人工神经网络，其中生理参数形成输入层节点，自主神经***状态、生理状态和/或疾病状态形成输出层节点，并且之间的相关权重值生理参数和自主神经***状态、生理状态和/或疾病状态形成隐藏层节点。该算法可以使用以下分类方法之一计算相关权重：阈值、多元线性回归、k最近邻、线性判别分析、前馈神经网络、卷积神经网络、随机森林、逻辑回归或支持向量机。在一些实施例中，该算法可以使用嵌入在脉冲发生器101、外部编程器104和/或另一个外部设备中的电路。

临床医生、设备公司代表和/或授权人员的其他成员可以通过为患者设置一个或多个刺激程序并允许患者调整刺激参数来对可植入脉冲发生器进行编程。一旦建立了程序，患者可能只能改变单个程序中的一部分参数，例如仅改变幅度、仅脉冲宽度或仅改变频率。此外，在初始设置时，临床医生、设备公司代表和/或授权人员的其他成员可以用“正常”或预期值初始化各个传感器。在一些变体中，临床医生、设备公司代表和/或授权人员的其他成员还可以为算法中的相关权重设置置信水平，例如，从大约80％到大约99％，以指示结束学***均值的5-10％，用于检测脉冲发生器和/或传感器的异常操作超出预期范围的输入，如下文更详细的描述。

在学习阶段的实施例期间，各个传感器可以用初始值重置和标准化，并且植入式脉冲发生器可以由临床医生、设备公司代表和/或授权人员的其他成员指示以启动学习阶段的算法。在学习阶段，脉冲发生器(如通过算法)可连续或间歇监测患者的生理参数(如自主神经***参数、疾病活动参数、身体活动参数)，可确定自主神经***参数状态(例如“交感神经激活”或“副交感神经激活”)、生理状态(例如“食物消耗”或“禁食”)和/或疾病状态(例如作为“耀斑”或“氧化应激”)，并可以调整刺激参数。此外，患者、临床医生、设备公司代表和/或授权人员的其他成员可以改变刺激程序和/或刺激参数。

在学习阶段的一些变化中，响应于变化的自主神经***状态、生理状态和/或疾病状态(例如由患者提供)，算法可以计算当前生理参数，确定与患者的相关权重-提供自主神经***状态、生理状态和/或疾病状态，并激活预设或调整的刺激程序或刺激参数。在记录相关权重的同时，该算法可以建立多个生理参数与多个自主神经***状态、生理状态和/或疾病状态之间的相关权重数据库以及与特定自主神经***相关联的预设和/或调整的刺激程序/参数的数据库。***状态、生理状态和/或疾病状态。

在一个例子中，患者提供的生理状态可以是“正在吃大餐”，测量的生理参数可以是：“低频功率”高，“高频功率”低。脉冲发生器可能已经用预设的刺激程序进行了预编程，例如程序1，它对应于“大餐期间”的生理状态。一旦检测到这种生理状态(例如通过接收用户输入)，***可以传递程序1。经过一段时间后，例如两个小时，生理状态可能已经改变，例如，“大餐之后”。***可以通过以下方式检测到这种变化：患者报告(例如患者指示***生理状态已经改变)或使用特定生理状态的预设时间间隔。例如，在一些变型中，特定状态的持续时间可以由临床医生、设备公司代表、患者等预设。在此处描述的示例中，生理状态“在大餐期间”的持续时间可能已预设为两个小时。那时测得的生理参数可能是：“低频功率”为中，“高频功率”为中。然后可以停止预设的刺激程序1。尽管可以停止刺激，但是算法可以继续监测生理参数的变化、患者提供的生理和/或疾病状态和/或刺激参数的患者调整。

在另一个例子中，患者提供的疾病状态可能是“耀斑”，测量的生理参数“核心体温”可能是“高”。脉冲发生器可能已经用预设的刺激程序预先编程，例如，程序2，它对应于疾病状态“耀斑”。一旦检测到这种疾病状态(例如通过接收用户输入)，***可能会提供程序2。经过一段时间后，例如6小时，疾病状态可能已经改变，例如，“没有爆发”。***可以通过患者报告检测到这种变化(例如患者指示***疾病状态已经改变)或使用特定疾病状态的预设时间间隔。例如，在一些变型中，特定状态的持续时间可以由临床医生、设备公司代表、患者等预设。在此处描述的示例中，疾病状态“爆发”的持续时间可能已预设为6小时。那时测得的生理参数“核心体温”可能是“中”或“低”。然后可以停止预设的刺激程序2。尽管可以停止刺激，但是算法可以继续监测生理参数的变化、患者提供的生理和/或疾病状态和/或刺激参数的患者调整。

每个自主神经***状态、生理状态和疾病状态的相关权重和调整刺激参数的数据库可以随着算法的学***，并且可以进入自动操作阶段。

在某些变体中，学习阶段可能包括某些生理状态的子阶段，例如自主神经***状态(例如“交感神经激活”和“副交感神经激活”)、疾病状态(例如“耀斑”、“氧化应激”、“早期炎症反应”、“晚期炎症反应”、“缺氧”)或生理状态(如“重餐”和“在大餐之后”)。例如，在一些实施例中，学习阶段可以包括第一子阶段、自主神经***状态子阶段、第二子阶段、疾病状态子阶段和第三子阶段、生理状态亚相。在自主神经***状态子阶段，植入式脉冲发生器可以仅利用自主神经***参数(例如低频功率、高频功率、低频与高频比，如上所述)进行训练(例如输入层节点)算法。在疾病状态子阶段，除了自主神经***参数之外，植入式脉冲发生器还可以利用疾病活动参数(例如炎性疾病活动的幅度)来训练算法。在生理状态子阶段，除了自主神经***参数之外，植入式脉冲发生器还可以利用身体活动参数(例如代谢活动幅度、呼吸活动幅度、胃肠道活动幅度、昼夜节律相位)进行训练算法。

在一些情况下，***可以包括身体佩戴的(即，未植入的)传感器(例如心电图或光体积描记电极)以测量心脏的电或光活动(例如自主神经***参数)。在这些变体中，该***可以在植入诸如脉冲发生器101的可植入脉冲发生器之前执行或开始执行自主神经***子阶段。例如，该***可以包括可佩戴的心电图或光体积描记电极，其可以收集心电图或光体积描记数据并将数据发送到外部脉冲发生器或外部编程器104。该数据可用于基于自主神经***参数训练算法模块。在该示例中，外部脉冲发生器、外部编程器、计算机或云服务器最初可以包括算法模块，并且算法模块随后可以转移到可植入脉冲发生器101。在一些情况下，自主神经***的性能植入前的状态子阶段可以允许对可能适合植入的患者进行初始预选和/或可以减少可植入脉冲发生器的电池的使用(因为它可能仅在疾病状态子阶段期间使用)-阶段和/或生理状态子阶段)。

在自动操作阶段，算法可以使用填充数据库中的信息来确定自主神经***状态、生理状态和/或疾病状态，并在给定生理参数的某些组合的情况下设置刺激参数。例如，当植入式脉冲发生器检测到测量的心率变异性参数发生变化时(例如“低频功率”高，“高频功率”低)，算法可能会自动判断自主神经***状态、生理状态和/或疾病状态(例如“在大餐期间”)。因此，植入式脉冲发生器可以自动开启最匹配的刺激程序或在学习阶段确定的刺激参数，而不是使用初始刺激参数。

满足置信水平所需的时间长度可能取决于患者，并且可能受一个或多个因素的影响，包括例如临床医生和/或患者选择的数量和频率，和/或其他根据患者的满意度，每个患者的因素可能会有所不同。一旦植入式脉冲发生器达到或超过置信水平，算法就可以进入该自主神经***状态、生理状态或疾病状态的自动阶段。

脉冲发生器101不需要同时进入所有自主神经***状态、生理状态和/或疾病状态的自动操作阶段。特别地，脉冲发生器101可以针对一种自主神经***状态、生理状态或疾病状态进入自动操作阶段，但可以针对一种或多种其他自主神经***状态、生理状态和/或保持在学***，生理状态或疾病状态。例如，如果算法达到相关权重的预设置信水平以确定生理状态“大餐中”和“大餐后”，则植入式脉冲发生器可以进入自动操作仅用于这些状态的阶段，而设备可以继续在其他自主神经***状态、生理状态和疾病状态的学习阶段运行。

当植入式脉冲发生器进入自动操作阶段(并且可选地进入学习阶段)时，它可以自动改变患者的刺激程序和/或刺激参数。在一些变化中，***可以在自动进行调整之前通过例如显示消息、点亮状态灯或在外部编程器上产生离散振动、它们的组合等来警告患者。在某些变体中，此警报功能可能会被关闭、随着时间的推移移除或完全消除。

可植入脉冲发生器可以连续地或间歇地检查一个或多个测量的生理参数的变化、刺激程序的变化和/或在预设增量变化阈值之外的刺激参数的变化。如果检测到这种变化并且在增量变化阈值之外，则在某些实施例中，可植入脉冲发生器可以警告患者这种变化已经发生。在某些情况下，***可以通过发送生理参数和/或刺激参数的变化的自动注释(例如电子邮件、文本消息或其他适当的方式)直接通知临床医生。例如，这种变化可以包括生理参数值或在预设增量变化阈值之外的患者调整幅度。作为响应，患者可以忽略该警报，并且该算法可以将该事件记录为新的数据库条目并开始更多地了解该生理参数和/或刺激参数。在其他实施例中，患者可以关闭刺激疗法并去看临床医生。然后临床医生可以为患者排除故障并调整治疗。对于这些生理参数和/或刺激参数，可植入脉冲发生器可以重新进入学习模式。

在一些变化中，可植入脉冲发生器可以通过监测经过的时间来自动开始和/或停止刺激。例如，在植入式脉冲发生器可以自动开始刺激的一些变化中，植入式脉冲发生器可以监测自施加刺激信号起经过的时间并且可以将经过的时间与预定的持续时间或阈值(例如如果经过时间低于预定时间阈值，刺激将不会开始；如果经过的时间等于或高于预定时间阈值，将自动应用刺激)。在植入式脉冲发生器可以自动停止刺激的一些变化中，植入式脉冲发生器可以监测自开始刺激或施加刺激信号起经过的时间，并且可以将经过的时间与预定的持续时间或阈值(例如，如果经过时间低于预定阈值，刺激不会停止；如果经过的时间等于或高于预定时间阈值，刺激将自动停止)。

信号传输设备

返回参考图1，***100可以包括一个或多个(例如两个、三个、四个或更多个)信号传递设备。例如，如图1所示，***100可以包括可植入信号传递装置102和一个或多个临时信号传递装置117。可植入信号传递装置102可以包括刺激电极103，并且可以可操作地耦合到脉冲发生器101，例如，通过有线或无线链路。临时信号递送装置117还可以包括刺激电极119并且可以可操作地耦合到脉冲发生器101(例如通过有线或无线链路)。在一些变化中，该***可以包括多个临时信号递送设备117，它们可以顺序使用和定期更换，如将在本文中更详细地描述的。可植入信号传递装置102和/或临时信号传递装置117可用于使用刺激电极103、119向神经(例如骶神经)施加刺激信号。在临时信号传递装置117是在筛选阶段期间使用，如将在本文中更详细描述的，临时信号递送设备117可用于施加筛选刺激信号。

图11A和11B描绘了可植入信号递送装置1100A、1100B的实施例。如图所示，可植入信号传递装置1100A、1100B可包括细长体1102A、1102B和一个或多个刺激电极1104A、1104B(例如两个、三个、四个、五个或更多)(在图1中描绘为刺激电极103)。刺激电极1104A、1104B可以位于细长体1102A、1102B的外表面上，例如在细长体1102A、1102B的远端处或附近，并且每个可以包括由金属制成的接触表面(例如不锈钢、铂、铱)、金属合金或导电聚合物，用于向神经(例如骶神经)输送电流。在一些变体中，电极可以彼此等距地间隔开，而在其他变体中，电极之间的间距可以变化。在一些情况下，电极之间的中心到中心距离可为约0.3cm至约1cm、约0.5cm至约0.8cm，并且例如约0.6cm。可植入信号传递装置1100A、1100B可包括芯部1106A、1106B，芯部1106A、1106B包括由金属(例如不锈钢、铂、金、银、铱、镍、钴)、金属合金或导电聚合物制成的导电线，以及芯1106A、1106B可以被绝缘层或护套1108A、1108B包围，绝缘层或护套1108A、1108B由例如聚氨酯、聚对二甲苯或硅树脂制成。细长主体1102可包括圆形远侧末端1110A、1110B。

在一些变型中，细长主体还可包括沿细长主体1102A、1102B的长度的一个或多个尖齿1112A、1112B(例如两个、三个、四个或更多个)。尖齿1112A、1112B可包括单个或多个细长元件或杆(例如两个、三个、四个或更多个)。尖头1112A、1112B可由绝缘材料(例如聚氨酯、聚四氟乙烯、聚对二甲苯或硅树脂)制成，并可用于将可植入信号传递装置1100A、1100B锚定或以其他方式耦合到患者组织中或患者组织(例如肌肉组织)并限制或以其他方式防止其有害移动(例如摇摆、横向来回或以其他方式)。尖齿1112A、1112B可以从细长主体1102A、1102B以延伸角θA、θB向外延伸。在一些变型中，尖齿1112A、1112B中的一个或多个的延伸角θA、θB(例如一、二、三、四、五、六、七、八，所有尖角)可以是锐角(例如从大约5°到大约45°，包括其中的所有值和子范围)。在一些变体中，叉齿1112A、1112B中的每一个可以以相同的延伸角θA、θB延伸，而在其他变体中，延伸角θA、θB可以在叉齿1112A、1112B之间变化。在一些变型中，沿着细长主体1102A、1102B的长度定位在相同或相似位置的每个尖齿1112A、1112B可以以相同的延伸角θA、θB延伸。在一些变型中，所有尖齿1112A、1112B可以在相同的总体方向上向外延伸，而在其他变型中，尖齿1112A、1112B的第一部分可以在第一方向上延伸，并且尖齿1112A的第二部分可以在1112B可以在第二个不同的方向上延伸。例如，在一些变型中，所有尖齿1112A可以朝向细长主体1102A的近端(如图11A中所示)或细长主体的远端成角度。在一些变型中，所有尖齿1112A可以彼此平行。在其他变型中，尖齿的第一部分(例如一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多)可以朝向细长主体1102B的近端和尖齿的第二部分(一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个)可以朝向细长主体1102B的远端成角度(如图11B中所示)。在一些情况下，利用包括沿不同方向(例如朝向装置的近端和远端)延伸的尖齿的可植入信号传递装置来辅助将可植入信号传递装置锚定在组织(例如肌肉)中可能是有益的。)并限制或防止设备的有害运动(例如来回运动)。在一些变型中，尖头1112A、1112B可以定位在刺激电极1104A、1104B的近端。例如，在一些情况下，最远侧尖齿1112A、1112B可距最近侧刺激电极1104A、1104B约5mm至约30mm。

回到图1，在一些情况下，刺激电极103可以包括符合患者组织的形状。例如，在一种变型中，金属刺激电极103可以是聚合物涂覆的，并且金属聚合物涂覆的刺激电极103可以在注射到患者体内的期望位置之后由可固化液体预聚物形成，使得聚合物可以符合患者身体的一部分的形状，例如骶神经和/或骶骨孔，并且可以在固化后形成固体导电聚合物。

如上所述，可植入信号递送装置102可以经由有线或无线链路耦合到脉冲发生器101。在可植入信号传递装置102和脉冲发生器101使用有线连接耦合的变型中，可植入信号传递装置102的近端可包括单个或多个触点(例如2、3、4或更多)，其可以被配置为与脉冲发生器101上的相应触点电耦合。在可植入信号递送装置102无线耦合到脉冲发生器101(例如可植入或外部脉冲发生器)的变型中，可植入信号递送装置102的近端可以包括感应供电的天线，该天线被配置为从脉冲发生器101接收关于刺激参数的信息。可以使用频率调制器、幅度调制器和/或其他合适的电路发送关于刺激参数的信息用于调制感应协议。

临时信号传递装置117可以包括细长体和刺激电极119。在一些变型中，细长体可以包括由导电材料(例如金属、金属合金或导电聚合物)制成的远侧末端，其可以起作用作为刺激电极119。因此，在一些变型中，细长体和刺激电极119可以一体地形成。在其他变型中，单独的刺激电极可以耦合到细长主体。刺激电极119可以被配置为向神经(例如骶神经)施加刺激信号(例如筛选刺激信号)。细长主体的远端尖端可以是尖的或圆形的，并且可以镀有金属(例如不锈钢、铂、金、铱、银)、金属合金或导电聚合物。临时信号传送装置102可以包括芯，该芯包括由金属(例如不锈钢、铂、银、铱、镍、钴)、金属合金或导电聚合物制成的导电线，其可以至少部分地被包围绝缘层或护套，由例如聚氨酯、聚对二甲苯或硅树脂制成。在一些变型中，在尖的远侧末端和近端之间的细长主体的整个部分可以被绝缘层包围，而在其他变型中，仅一部分(例如50％、60％、70％、50-70％，或类似物)在尖的远侧末端和近端之间的细长主体可以被包围。绝缘层可以最小化或防止电流传输到靠近临时信号传递装置117的身体内不期望的位置，例如骶孔上方的组织。患者身体外部(例如近端)的临时信号递送装置117的细长主体的一部分可以使用例如连接器、鳄鱼夹、导电胶带、导电凝胶、它们的组合等。在一些变型中，临时信号递送装置117可以是电针。

传感器

返回参考图1，***100可以包括可穿戴和/或可植入传感器115，其被配置为收集数据(例如心脏数据、疾病活动数据、身体活动数据)并将数据发送到脉冲发生器。传感器115可以通过例如有线或无线链路可操作地耦合到脉冲发生器101。例如，如图1所示，传感器115可以通过传感器导线116耦合到脉冲发生器。在其他变型中，传感器115可以与脉冲发生器101分开放置并远离脉冲发生器101，并且可以无线耦合到脉冲发生器101。脉冲发生器101。在一些变型中，传感器115可以使用超高频频带(例如蓝牙、低功耗蓝牙、WiFi和在2.4-2.5吉赫兹频带操作的ANT协议)无线耦合到脉冲发生器101、超高频频段(例如在3.6-3.7吉赫兹和5.1-6.0吉赫兹频段运行的WiFi协议)和/或甚高频频段。虽然在图1中被描绘为包括单个传感器115，但是应当理解，***100可以包括多个传感器115(例如两个、三个、四个、五个、六个或更多)，并且所使用的传感器115的数量可以基于多种因素来确定，包括但不限于患者状况、患者诊断和/或临床医生偏好。

在一些变型中，传感器115可以是自主神经***传感器(例如心脏传感器)、疾病活动传感器(例如炎性疾病活动传感器或氧化应激疾病活动传感器)或身体活动传感器(例如作为代谢活动传感器、呼吸活动传感器、胃肠活动传感器或昼夜节律传感器)。自主神经***传感器可以是被配置为测量自主神经***数据的传感器，从中可以计算或提取一个或多个自主神经***参数，疾病活动传感器可以是被配置为测量疾病活动数据的传感器，从该数据可以计算或提取一个或多个自主神经***参数。可以计算或提取疾病活动参数，并且身体活动传感器可以是测量身体活动数据的传感器，从中可以计算或提取一个或多个身体活动参数。在一些实施例中，***100可以包括上述传感器的全部或任意组合。例如，在一些变型中，***可以包括至少一个自主神经***传感器和至少一个疾病活动传感器。在其他变型中，该***可以包括至少一个自主神经***传感器和至少一个身体活动传感器。此外，虽然自主神经***传感器、疾病活动传感器和身体活动传感器在上面被描述为单独的传感器，但在一些不同的传感器中，单个传感器可以用作自主神经***传感器、疾病活动传感器和身体活动传感器(例如疾病活动传感器和身体活动传感器)。

例如，在一些变型中，***可以包括单个传感器，并且用单个传感器测量的数据可以用于确定来自不同参数组的多个生理参数(例如自主神经***活动参数和疾病活动参数)。参数、疾病活动参数和身体活动参数、自主神经***活动参数和身体活动参数)。例如，在这些变体中的一些中，***可以包括单个植入的核心体温传感器，并且核心体温数据可以用于确定疾病活动参数和身体活动参数两者。特别地，在该变体中，核心体温数据可以在相对较短的持续时间(例如30分钟、45分钟、一小时、两小时)和较长持续时间(4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时或更多)，短期平均值可用于确定身体活动参数(例如代谢活动的幅度)，长期平均值可用于确定疾病活动参数(例如炎症疾病活动的幅度)。然后可以使用身体活动参数和疾病活动参数来确定疾病状态和/或生理状态(例如“耀斑”和“食物消耗”)。

在其他变体中，***可以包括多个传感器(例如两个、三个、四个或更多个)。在这些变体中，来自每个传感器的数据可用于确定来自不同参数组的生理参数，或者单个传感器可用于确定来自两个不同参数组的生理参数，而第三个传感器可用于确定来自第三个参数组的生理参数。参数组。例如，该***可以包括第一传感器和第二传感器，并且来自第一传感器的数据可以用于确定一个或多个疾病活动参数并且来自第二传感器的数据可以用于确定一个或多个自主神经***参数或一个或多个身体活动参数。在另一个示例中，***可以包括第一传感器、第二传感器和第三传感器，并且来自第一传感器的数据可以用于确定一个或多个疾病活动参数，来自第二传感器的数据可以用于确定一个或多个自主神经***参数，并且来自第三传感器的数据可用于确定一个或多个身体活动参数。在另一个实施例中，该***可以包括第一传感器和第二传感器，并且第一传感器可以用于确定一个或多个疾病活动参数和一个或多个身体活动参数，并且第二传感器可以用于确定一个或多个疾病活动参数和一个或多个身体活动参数。更多自主神经***参数。

在一些变型中，传感器115可以包括植入式心电图电极、植入式核心体温传感器、植入式氧合传感器、植入式肌电图电极、植入式运动传感器、植入式非酶电化学传感器和/或外部诊断装置(例如可穿戴设备)配置为测量来自患者组织、血液、皮肤、唾液、呼吸的心率、炎症疾病活动、氧化应激疾病活动、代谢活动、呼吸活动、胃肠活动和/或昼夜节律的值、尿液、粪便(粪便)、汗液(汗水)和/或眼泪。植入的氧合传感器可以检测血氧合水平、氧饱和度水平、耗氧量和/或氧压。植入的肌电电极和植入的运动传感器可以检测动脉血、心脏、胸壁、隔膜、胃、小肠、大肠、膀胱、肾脏和/或肝脏的运动。植入的非酶电化学传感器可利用电流分析法、循环伏安法和/或快速扫描循环伏安法传感器并可检测pH、阳离子(例如钠、钾、钙、镁)、阴离子(例如氯化物、氯酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、醋酸盐、亚硝酸盐、硝酸盐、亚硫酸盐、硫酸盐、硫代硫酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、抗坏血酸盐、碘化物、乳酸盐)、去甲肾上腺素、腺苷、多巴胺、葡萄糖、乳糖、带电蛋白质、细菌和/或氧气。外部诊断装置可以检测电信号、光信号、电化学信号、吸收光谱信号、拉曼光谱信号、气相色谱-质谱信号、高效液相色谱-质谱信号和/或选择离子流管质谱信号信号。在一些变体中，单个传感器可用于测量自主神经***活动、疾病活动和/或身体活动的多个信号。例如，在这些变体中的一些中，单个核心体温传感器可用于测量炎性疾病活动和食物消耗活动。在其他变体中，可以使用单独的传感器来测量自主神经***活动、疾病活动和身体活动。例如，心脏传感器可用于测量心电图活动，而核心体温传感器可用于测量炎性疾病活动。

自主神经***传感器(心脏传感器)的示例包括但不限于：植入式心电图电极、可穿戴(例如腕戴式)心电图和光体积描记电极，以及配置为测量心率值的外部诊断设备。

炎症疾病活动传感器的例子包括但不限于：植入的核心体温传感器、植入的肌电电极、植入的运动传感器、植入的非酶电化学传感器，以及配置为测量来自患者的炎症疾病活动值的外部诊断设备氧化应激疾病活动、代谢活动、呼吸活动、胃肠活动和/或昼夜节律在病人的身体里、血液、皮肤、唾液、呼吸、尿液、粪便(粪便)、汗液(汗水)和/或眼泪。

氧化应激疾病活动传感器的例子包括但不限于：植入式氧合传感器、植入式非酶电化学传感器和外部诊断设备，用于测量来自患者组织、血液、皮肤、唾液的氧化应激疾病活动值、呼吸、尿液、粪便(粪便)、汗液(汗水)和/或眼泪。

呼吸活动传感器的示例包括但不限于：植入的核心体温传感器、植入的氧合传感器、植入的肌电电极、植入的运动传感器、植入的非酶电化学传感器和配置为测量来自患者的呼吸活动值的外部诊断设备皮肤或呼吸。

代谢活动传感器的例子包括但不限于：植入的核心体温传感器、植入的氧合传感器、植入的肌电电极、植入的运动传感器、植入的非酶电化学传感器，以及配置为测量患者代谢活动值的外部诊断设备、血液、皮肤、唾液、呼吸、尿液、粪便(粪便)、汗液(汗水)和/或眼泪。

胃肠道活动传感器的例子包括但不限于：植入的核心体温传感器、植入的氧合传感器、植入的肌电电极、植入的运动传感器、植入的非酶电化学传感器以及配置为测量患者胃肠道活动值的外部诊断设备、血液、皮肤、唾液、呼吸、尿液、粪便(粪便)、汗液(汗水)和/或眼泪。

昼夜节律活动传感器的例子包括但不限于：植入的核心体温传感器、植入的氧合传感器、植入的肌电电极、植入的运动传感器、植入的非酶电化学传感器，以及配置为测量昼夜节律值的外部诊断设备患者的组织、血液、皮肤、唾液、呼吸、尿液、粪便(粪便)、汗液(汗水)和/或眼泪。

如上所述，在一些变型中，这里描述的***可以包括多个传感器，例如，自主神经***传感器(例如心电图或光电容积描记电极)、疾病活动传感器(例如炎性疾病活动传感器或氧化应激疾病活动传感器)和身体活动传感器(例如代谢活动传感器、呼吸活动传感器、胃肠活动传感器或昼夜节律传感器)。在某些情况下，利用自主神经***传感器和疾病活动传感器两者来通知一个或多个刺激参数的调整可能是有益的，因为使用两个数据集可以允许更准确地确定自主神经***患者的***状态、生理状态和/或疾病状态。更准确地确定患者的自主神经***状态、生理状态和疾病状态可能会减少不必要的副作用并提高治疗效果。

更具体地，例如，当患者患有胃肠道或不相关的健康状况以外的障碍或疾病时，使用两个或更多个传感器可以帮助计算生理参数。例如，在患者有两种或更多种炎症的变体中，使用两个或更多个传感器，因此使用两种或更多种不同的数据类型(例如疾病活动数据和身体活动数据；疾病活动数据和自主神经活动数据或自主活动数据、疾病活动数据和身体活动数据)可能有助于区分炎症的类型。在一个示例中，患者可能患有胃肠道炎性疾病并且可能具有归因于胃肠道病症的第一类炎症。患者也可能患有与胃肠道炎症疾病无关的继发性炎症。在某些情况下，可能难以从使用疾病活动传感器(例如核心体温传感器)测量的疾病活动数据中区分两种类型的炎症。在这种情况下，利用身体活动传感器(例如植入的非酶电化学传感器或外部诊断装置)可能是有益的，其数据可能有助于区分两种类型的炎症。

外部程序员

***100还可以包括外部编程器104，其可以被配置为与脉冲发生器101通信和/或控制脉冲发生器101。如图1所示，外部编程器104可以包括承载多个输入设备106(例如推按钮、滚轮、方向键等)、显示器107(例如液晶显示器)。外部编程器104还可以包括内部电路(未示出)，其可以被配置为创建双向无线数据链路109以与脉冲发生器101通信并调整其操作(例如通过改变刺激程序和/或一个或多个)。更多刺激参数)。在某些实施例中，外部编程器104可以被配置为手持设备。在其他实施例中，外部编程器104的组件可以具有其他便携式配置。例如，外部编程器104或其组件可以安装在带子、带子或腰带上，其可以佩戴在患者的手腕、手臂、手、手指、头部、前额、颈部、脚踝、躯干、胸部，或腰。在一些情况下，外部编程器104或其组件可以被安装以附接到患者的衣服(例如通过夹子、别针等)，可以成形为像耳机或眼镜，使得它们可以被佩戴在患者的耳朵中或在患者的脸上，或者可能并入手持计算设备(例如膝上型计算机、笔记本计算机、平板计算机、手持计算机、智能手机、或智能手表)。在一些变体中，可以省略外部编程器104并且计算机可以建立双向无线数据链路以与脉冲发生器101通信。

充电天线

在一些情况下，***100还可以包括无线充电天线108，其可以经由无线电力通信链路114电耦合到脉冲发生器101以给脉冲发生器101的电池128充电。在某些情况下，无线充电天线108可以包括感应线圈。

计算机

在一些实施例中，治疗***100还可以包括计算机110。计算机110可以经由双向无线数据链路111(例如Wi-Fi链路、蓝牙链路、NFC链路、等等。)。在一些变体中，计算机110可以经由双向网络连接112(例如因特网连接、内联网连接等)耦合到云服务器113。在一些情况下，可以省略计算机110和/或云服务器113。应当理解，这里描述的***还可以包括其他合适的网络组件，例如路由器、交换机、数据存储中心等。

计算机110可以包括一个或多个处理器、有形存储器(例如随机存取存储器、只读存储器和/或可编程只读存储器、有形存储设备(例如硬盘驱动器、CD/DVD驱动器和/或闪存)、***总线、视频处理组件、网络通信组件、输入/输出端口和/或用户界面设备(例如键盘、指点设备、显示器、麦克风、声音再现***和/或触摸屏)。

计算机110可以是台式计算机或便携式计算机，例如膝上型计算机、笔记本计算机、平板计算机、手持计算机、智能电话、智能手表，或较大***的一部分，例如车辆，设备和/或电话***。

计算机110可以包括软件(例如一个或多个操作***、设备驱动程序、应用程序和/或通信程序)。在一些变体中，软件可以包括编程指令并且可以包括相关联的数据和库。当被包括时，编程指令可被配置为实施一种或多种算法，这些算法实施如本文所述的计算机***的一种或多种功能。由每个计算机***执行的每个功能的描述也构成了执行该功能的算法的描述。

软件可以存储在一个或多个非暂时性有形存储设备上或中，例如一个或多个硬盘驱动器、CD、DVD和/或闪存。该软件可以是源代码和/或目标代码格式。相关数据可以存储在任何类型的易失性和/或非易失性存储器中。该软件可以加载到非暂时性存储器中并由一个或多个处理器执行。

方法

这里还描述了治疗一种或多种慢性胃肠道疾病(如肠易激综合征、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、溃疡性直肠炎、克罗恩病、慢性便秘、慢性大便失禁、功能性腹痛、胃食管反流病)的方法、食管动力障碍、假性梗阻、功能性消化不良、胃轻瘫、肠动力障碍、乳糜泻、厌食、结肠惰性、胰腺炎)、慢性自身免疫性疾病(如自身免疫性甲状腺疾病、强直性脊柱炎、多发性硬化症、重症肌无力、牛皮癣)类风湿性关节炎、干燥综合征、***性红斑狼疮、***性硬化症、幼年特发性关节炎、斯蒂尔病、巨噬细胞活化综合征、细胞因子释放综合征、细胞因子风暴综合征、过度炎症、急性呼吸窘迫综合征、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、肺炎、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、心肌炎)，和代谢性疾病(如II型糖尿病、肥胖症、血脂异常、心脏代谢疾病、非酒精性脂肪肝、慢性肾病、***、高血压)通过对目标周围神经提供电刺激治疗(例如骶神经)。在一些变化中，电刺激疗法可以单侧或双侧递送至特定的骶神经，例如：S1、S2或S3。在其他变型中，电刺激疗法可被递送至从骶神经远侧形成的神经，例如：臀上神经、臀下神经、坐骨神经、胫神经、腓总神经(腓总神经)、股后皮神经、***神经、闭孔内神经、股方肌神经或梨状肌神经。

用于向患者神经传递刺激信号或刺激程序的方法通常可以包括从疾病活动传感器接收疾病活动数据、基于疾病活动数据确定患者的疾病状态、调整刺激的神经刺激参数基于所确定的疾病状态的信号，并且将包括调整的神经刺激参数的调整的刺激信号施加到患者的神经以例如治疗或以其他方式减少与慢性胃肠疾病相关的症状。方法还可以包括接收自主神经***活动数据和/或身体活动数据，确定自主神经***状态和/或生理状态。在这些变体中，可以基于疾病状态和自主神经***状态和/或身体活动状态的组合来调整神经刺激参数。在一些变型中，刺激的开始和/或停止应用可以基于所确定的疾病状态，并且自主神经***状态和/或身体活动状态可以用于调节一个或多个刺激参数。

在一些变化中，方法通常可以包括使用心脏传感器测量心脏的电活动、使用一个或多个疾病活动传感器测量疾病活动、使用一个或多个身体活动传感器测量身体活动、从以下中提取或计算一个或多个生理参数。使用例如本文描述的方法的数据，使用生理参数确定和/或记录患者的自主神经***状态、生理状态和/或疾病状态，调整刺激信号的刺激参数的值，以及指示信号传递装置施加包括调整后的刺激参数的刺激信号以例如治疗或以其他方式减少与慢性胃肠道疾病相关的症状。在一些变型中，该方法可以包括至少部分地基于所确定的自主神经***状态、生理状态和/或疾病状态自动开始或停止刺激。

方法还可以包括手术植入这里描述的刺激***的一个或多个组件。例如，方法可以包括手术植入可植入信号递送装置102和脉冲发生器101、传感器115和传感器导线116中的一个或多个。在植入脉冲发生器101的变体中，手术植入脉冲发生器101可以包括在臀肌上方制作第一皮肤切口并将可植入脉冲发生器101通过第一皮肤切口放置在下背部区域的皮下袋中。植入可植入信号传递装置102可包括在距正中骶嵴横向约2厘米的区域中制作切口(例如，使用针或解剖刀和组织解剖手术工具)并***可植入信号传递装置102通过第二个切口进入骶骨孔。在一些变型中，可植入信号传递装置102可以单侧或双侧朝向骶孔S1、S2和/或S3推进并放置到骶孔S1、S2和/或S3中。在一些变化中，可植入信号传递装置102可使用针或解剖刀和组织解剖手术工具***。在使用针的变体中，也可以使用附加工具，例如定向导向器、管心针、扩张器、导引器和/或可以装配在针内的其他附件***工具。

在一些变化中，可植入信号递送装置102的刺激电极103可以包括一个或多个金属刺激电极，其可以任选地被聚合物涂覆。图12A、12B和12C描绘了一种用于将利用金属聚合物涂覆的刺激电极的信号传递装置植入骶骨孔中的方法。如图12A所示，在植入过程中，管状构件1210，例如针，可以通过患者的皮肤***骶孔1221中。可以推进定向引导件1215(例如导丝)穿过管状构件1210的内腔并进入骶孔1221。在将定向引导件1215保持在适当位置的同时，然后可以将管状构件1210从患者身体缩回或以其他方式移除。

如图12B所示，然后引导器1220可以在定向引导件1215上前进并进入骶孔1221中，之后定向引导件可以缩回或以其他方式移除，从而将引导器1220留在原位。

在一些变化中，然后可以将预聚物递送装置推进通过引入器1220的内腔，使得预聚物递送装置的远端定位在患者的骶骨孔内。一旦适当地定位在骶孔1221内，一个或多个(例如两个、三个、四个或更多个)聚合物丸1223可以被注射和/或指向和/或通过预聚物递送装置的内腔在骶神经1222周围。在一些变体中，注射器可用于通过预聚物输送装置将预聚物注射到患者的骶骨孔中。在这些变化中，方法还可以包括用液体预聚物填充注射器，将注射器连接到预聚物递送装置，并且推进注射器的柱塞以逐渐将液体预聚物注入骶孔以填充空间骶神经周围。在一些变化中，填充注射器可以包括用两部分预聚物混合物填充双腔注射器。在递送一种或多种聚合物丸剂之后，然后可以撤回预聚物递送装置。

可植入信号传递装置1200可通过导引器1220的内腔推进。在一些变型中，在使用预聚物传递装置的情况下，可植入信号传递装置1200可定位成使得刺激电极(例如金属刺激如图12C所示，电极)可以定位在单独的聚合物团块1223内或可以以其他方式与单独的聚合物团块1223对齐。

可将管心针(例如弯曲管心针)推进通过可植入信号传送装置1200的内腔。管心针可帮助弯曲或以其他方式移动可植入信号传送装置1200的尖端。在其中弯曲管心针是在使用时，管心针可以根据管心针的曲率弯曲可植入信号传送装置1200的远端或其一部分，使得远端或其一部分呈现与管心针的曲率匹配的曲率。一旦管心针完全***，它可以另外地或替代地被旋转以帮助将可植入信号传递装置1200的远端定位在非常靠近骶神经(例如骶神经的特定分支)的位置。

预聚物递送装置可包括适合于将液体预聚物递送至特定解剖位置的任何装置。例如，在一些变型中，预聚物递送装置可包括细长主体，该细长主体具有穿过其中的内腔和与内腔流体连通的远侧出口。在一些变体中，远侧出口可以在预聚物递送装置的细长体的最远末端处(即，细长体可以具有开放的远端)，而在其他变体中，远侧出口可以横穿细长体的侧壁。在一些实施例中，预聚物递送装置可以是或可以包括针或护套(例如塑料护套)。

在一些变型中，液体预聚物可以在骶孔的特定深度(例如与刺激电极的期望放置的深度对应的深度)处注射和/或可以从骶骨孔沿特定方向递送预聚物输送装置的远端出口(例如仅朝向骶孔腔的前侧、后侧、左侧或右侧)。例如，液体预聚物可以在距患者皮肤表面约3cm至约12cm的注射深度处注射，包括其间的所有值和子范围。

在一些实施例中，预聚物递送装置的远端可被推进到第一位置以递送液体预聚物的第一团并且可被移动到一个或多个附加位置(例如第二位置、第三位置)。位置等)以提供额外的液体预聚物丸剂。在一些变型中，第一位置可以是骶孔内最远或最深的位置，并且远端可以缩回到较浅的第二位置以递送第二团液体预聚物。在初始***到第一位置之后，预聚物递送装置的远端可以缩回一次或多次，并且可以在每个位置递送一个或多个额外的丸剂。在一些变型中，预聚物递送装置的远端可以对应于信号递送装置上相邻金属刺激电极之间的中心到中心距离的增量缩回。例如，预聚物递送装置的远端可以在第一深度处被推进到第一位置，液体预聚物的大丸剂可以在第一位置处被递送，预聚物递送装置的远端可以在大约0.5cm和0.8cm(例如0.6cm)之间缩回到第二深度处的第二位置，并且可以在第二位置递送液体预聚物的第二丸剂。

在一些变体中，液体预聚物作为空间分离的丸剂的递送可以允许金属聚合物涂覆的电极彼此电绝缘。

如上所述，可植入信号传递装置102可以推进穿过导引器的内腔，并且可植入信号传递装置的远端可以接触(例如电接触)液体预聚物。液体预聚物可在一段时间(例如约5分钟、约10分钟、约30分钟、约1小时、约1小时至约5小时、约1小时至约10小时、约1小时至约24小时、约5分钟至约24小时)并且可以形成符合骶神经和/或骶孔的一部分的形状的固体组织顺应性顺应性导电聚合物。液体预聚物的固化可涉及单体和低聚物聚合和/或交联成固体聚合物。

在一些变型中，液体预聚物可以包括两部分的有机硅弹性体或水凝胶(例如聚乙烯醇、明胶、胶原蛋白、淀粉、壳聚糖、白蛋白、聚葡糖胺、聚乙二醇、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、聚谷氨酸、聚氨酯、聚己内酯、聚环氧乙烷或聚氧乙烯)与金属颗粒(如铂、铱、金、银、镍、钴、不锈钢)混合。在这些变体中的一些中，金属颗粒与硅酮或水凝胶的重量比可为约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约20％之间和约50％，或约20％和约80％之间，并且金属颗粒可以包括球形、类球形、粒状(砾石状)、圆柱形或它们的组合。在一些变体中，金属颗粒可以是二维的(例如以薄片的形式)或一维的(例如以纤维的形式)。在一些变型中，刺激电极103可以包括金属刺激电极(例如电极1104A、1104B)和可固化导电聚合物电极。

在一些变型中，在信号递送装置推进到骶孔内的位置之后，可植入信号递送装置的金属刺激电极在该位置对齐并与单独的聚合物丸接触，电流可以被递送到聚合物丸用于液体预聚物的催化固化(如加速固化过程)和电沉积(电镀)中的一种或多种。例如，电流可以从可植入信号传递装置上的金属刺激电极传递到聚合物团块以催化固化过程和/或促进电沉积，如将在本文中更详细地描述的。在一些变体中，可以使用相同的电流来催化固化和电沉积，而在其他变体中，可以施加第一电流以催化固化，并且可以施加第二电流以进行电沉积。在其他变体中，方法可包括施加可用于催化固化但不用于电沉积的电流，反之亦然。

在某些情况下，利用电沉积过程可以增强金属刺激电极和单个聚合物团块之间的电连接，同时催化液体预聚物的固化可以减少形成固体聚合物电极所需的固化时间，从而减少整个植入过程期间。如上所述，这些过程可以包括使电流通过金属刺激电极。例如，在一些变体中，电流可以在可植入信号递送装置上的两个金属刺激电极之间通过，而在其他变体中，电流可以在可植入信号递送装置上的单个金属刺激电极和一个金属刺激电极之间通过。远端返回电极(例如金属植入式脉冲发生器外壳或贴在患者皮肤上的贴片电极)。

对于固化过程的电催化和/或利用电沉积的方法，电压可以在-3V到3V的范围内，并且可以施加1分钟到12小时的时间，连续或以10赫兹至400千赫。在一些变型中，电压的施加可以允许同时进行电催化和电沉积(例如相同的电极和电压可以同时用于两个过程)。当所有液体预聚物固化并且固体聚合物已经形成时，可以认为固化和/或电沉积过程已经完成

在使用植入式脉冲发生器的变型中，植入式信号传递装置102的植入可进一步包括将植入式信号传递装置102的近端从第二切口布置到第一切口并且将植入式信号传递装置102和例如，通过将可植入信号传递装置102上的触点与可植入脉冲发生器101上的相应触点连接来连接可植入脉冲发生器101。

在还植入一个或多个传感器115的变型中，通过外科手术植入传感器115可包括制作第三切口以将带有传感器导线116的传感器115***皮下或肌内位置，并将传感器115与脉冲发生器耦合例如，通过将传感器引线116上的触点与可植入脉冲发生器101上的相应触点连接。或第二个切口)可以代替。

***组件的手术植入可以在全身或局部麻醉下通过开放手术或微创手术(例如，内窥镜或腹腔镜手术)进行。可能需要也可能不需要住院。

在一些变型中，此处描述的方法可以包括非手术筛选阶段，在此期间可以将临时神经疗法递送给患者(例如患有慢性疾病的患者，例如慢性胃肠疾病)。筛选阶段可以在植入一个或多个***组件(例如可植入信号传递装置102和/或可植入脉冲发生器)之前进行，以便在使用扩展神经刺激疗法的治疗阶段期间进行治疗。在这些变体中，可以利用临时信号传递装置和外部脉冲发生器来评估患者对于扩展神经刺激疗法的适合性。医师可以在筛选阶段期间提供临时治疗之前进行一项或多项初始或基线测试，并且可以在筛选阶段期间和/或结束时进行一项或多项相同测试以评估临时治疗的功效。例如，医生可能会进行一项或多项测试(例如心迷走神经测试、心率变异性测试、交感神经皮肤反应、瓦尔萨尔瓦动作、倾斜台测试、胃排空测试、定量排汗轴突反射测试、体温调节汗液测试、尿动力学测试)评估自主神经***功能，进行一项或多项疾病问卷(如炎症性肠病问卷、Mayo评分)和/或一项或多项疾病测试(如食管测压、胃十二指肠测压、***直肠测压、肠内窥镜检查、钙蛋白和粪便中的血液(粪便)、血液中的C反应蛋白、红细胞沉降率)来评估疾病活动性。医生或护理提供者可以在临时治疗之前和临时治疗期间和/或之后进行测试/提供问卷。如果根据筛选阶段的结果确定延长的神经刺激疗法可能对患者有效，则患者可能会进入治疗阶段，在该阶段中可以按照所述手术植入一个或多个***组件多于。然而，如果确定延长神经刺激疗法不太可能有效，或者延长疗法的功效被与手术植入***的一个或多个组件相关的风险和/或成本所抵消，则患者可能不会进展到治疗阶段，因此可以避免与植入手术和延长治疗相关的成本和健康风险。筛选阶段可以是适合于确定延长的神经刺激疗法的适当性的任何长度并且可以是例如在大约3天和大约60天之间(例如14天)。

如上所述，在筛选阶段，临时信号传送装置117可用于向神经(例如骶神经)传送电刺激(例如筛选刺激信号)。放置临时信号传送装置的方法可包括将临时信号传送装置的远端***患者的皮肤(即，经皮)并将远端朝向骶骨孔S1、S2和/或S3推进并进入骶骨孔S1、S2和/或S3，无论是单边还是双边。非手术经皮穿刺可在无麻醉或局麻下进行，可能不需要住院。一旦***临时信号传递装置，就可以确认装置的准确放置，例如，在高于激活骶神经(源自盆腔器官，腿或其他器官)或骶神经中的运动纤维，导致腿部肌肉骨盆可检测到的抽搐或运动。

在筛选阶段的长度内，临时信号传递装置可以保持***并连接到外部脉冲发生器。例如，在一些变型中，临时信号传递装置可使用约1小时至21天(例如8小时)，之后可将其移除并随后用另一临时信号传递装置替换。在一些实施例中，可以在筛选阶段期间的每个刺激期之后移除临时信号递送装置117并且可以在下一个刺激期***新的临时信号装置117。使用临时信号传递装置施加的刺激可以连续或间断地施加(例如约0.1小时至约8小时的开启时间段和约16小时至略低于24小时的关闭时间段(例如23.9小时，从约23.5小时至约23.9小时)。例如，在一些变型中，ON时段可以是约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约1小时至约2小时、约1小时到大约4小时，或从大约2小时到大约4小时。可以以低于激活神经中感觉和运动纤维的阈值(例如阈值的90％)的刺激幅度递送临时刺激，在约100微秒至约2毫秒(例如约500微秒)的脉冲宽度，约1至约100赫兹(例如约5赫兹)的频率，以及约5％至约50％的占空比(例如大约10％的列车持续时间和90秒的列车持续时间)。在筛选阶段期间使用临时信号传送装置传送的刺激的一个或多个刺激参数(例如筛选刺激)可以与在筛选阶段期间传送的刺激的一个或多个刺激参数相同或不同。治疗阶段。

图4显示了15名中度或重度溃疡性结肠炎患者在14天筛选阶段进行临时骶神经刺激治疗的结果。临时信号传递装置，这里是电针，每天通过皮肤***，并推进双侧S2骶骨孔，对骶神经施加电刺激。为了评估临时疗法的疗效，在临时疗法前后进行了血液和粪便(粪便)测试，并评估了各种血液和粪便参数，例如与自主神经***活动、疾病活动度和促排毒相关的参数。炎症和抗炎细胞因子。在临时治疗之前和之后进行初始或基线测量以评估自主神经***活动和疾病活动以评估治疗的功效。图4描绘了15名患者的四项溃疡性结肠炎症状测试的测量结果：(左上)Mayo评分-美国食品药品监督管理局接受的溃疡性结肠炎疾病活动指数，(右上)粪便中的钙蛋白，(左下)血液中的C反应蛋白，(右下)血液中的红细胞沉降率。在图4所示的示例中，Mayo评分、粪便钙蛋白、C反应蛋白和红细胞沉降率测量值从治疗前的时间点到临时骶神经刺激治疗后的14天时间点均下降，表明临时骶神经刺激疗法。图4中描绘的非手术筛选阶段的结果表明，所有15名患有溃疡性结肠炎的患者都是延长治疗的合适人选。

在患者进展到治疗阶段(在其中使用筛选阶段的变体中)之后，可以开始扩展***的初始设置。可以使用外部编程器104在植入之前、期间或之后开始扩展***的初始设置。在一些变体中，初始设置可以在植入之后很快发生。在初始设置期间，临床医生或设备代表可以设置初始刺激参数、生理参数与自主神经***状态、生理状态和/或疾病状态之间的初始相关权重，以及自主神经***之间的初始相关权重。***状态、生理状态和/或疾病状态以及算法的刺激参数。例如，初始相关权重可以包括第一幅度和第一生理状态之间的权重(例如“在轻食期间”)和第二幅度和第二生理状态之间的权重(例如在“重餐期间”)。具外，初始相关权重可以包括第一幅度和第一疾病状态之间的权重(例如“早期炎症反应”)以及第二幅度和第二疾病状态之间的权重(例如“晚期炎症反应”))。在一些变体中，刺激参数最初可以由临床医生根据患者的反馈进行设置。这可能在算法处于学习阶段时发生。如上所述，在自动操作阶段，脉冲发生器101可以自动确定自主神经***状态、生理状态和/或疾病状态以及刺激参数。

在学***以指示算法的学***，脉冲发生器可以自动进入自动操作阶段。在自动操作阶段，脉冲发生器可以自动确定患者的自主神经***状态、生理状态和/或疾病状态，并且可以响应生理参数的变化自动调整可植入信号传递装置102的刺激参数(自主神经***参数、疾病活动参数和身体活动参数)。这可以导致治疗功效的改善和/或维持，而无需来自患者的进一步输入。

在学习阶段，脉冲发生器101可以连续或间歇地监测来自传感器115的传感器数据和来自外部编程器104的刺激参数，提取和/或计算生理参数(自主神经***参数、疾病活动参数和身体活动参数)和/或调整刺激参数。在某些实施例中，脉冲发生器101可以检测至少一个刺激程序或刺激参数(例如刺激的幅度和/或频率)的变化。例如，患者可以使用外部编程器104增加或减少施加的治疗信号的幅度，并且脉冲发生器101可以记录幅度调整并将调整后的刺激脉冲发送到可植入信号传递装置102或临时信号传递装置117.

当脉冲发生器101检测到传感器数据或生理参数发生变化时，脉冲发生器101可以计算当前生理参数(例如自主神经***参数、疾病活动参数和身体活动参数)的全部或一部分。在某些实施例中，可以使用时域计算方法计算生理参数，例如算术平均数、调和平均数、二次平均数、加权平均数、中位数、几何中位数、最大值、最小值、标准偏差(均方根)、面积曲线下、峰峰间隔、非线性能量算子、香农熵和/或费雪熵。在一些实施例中，可以使用频域计算方法计算生理参数，例如快速傅立叶变换、希尔伯特变换、谱熵、高通滤波、低通滤波、带通滤波和/或频带。

脉冲发生器101中的存储器模块126可包括包含算法的算法模块130或与其通信。该算法可以在学习阶段以读写模式使用。一旦学习阶段完成，算法就可以在只读模式下用于自动操作阶段。在学习阶段，算法可以收集传感器数据，计算生理参数，将患者提供的自主神经***状态、生理状态和/或疾病状态与计算的生理参数相关联，并将自主神经***状态、生理状态相关联，和/或具有当前或患者调整的刺激参数的疾病状态。在自动操作阶段，算法可以接收传感器数据，计算生理参数，确定自主神经***状态、生理状态和/或疾病状态，并根据学习阶段建立的相关性自动设置刺激参数。

在某些实施例中，学***来确定学***，例如从约80％到约99％。在一些变型中，患者和/或临床医生可以不考虑相关权重的经过时间或当前置信水平而终止学习阶段，和/或可以用初始设置重置脉冲发生器101。

一旦自主神经***状态、生理状态和/或疾病状态以及相应的刺激参数被建立(例如一旦学习阶段完成)，脉冲发生器101可以基于这些自动启动、停止或调整刺激参数。感测的测量值和计算或确定的自主神经***状态、生理状态和/或疾病状态。在一个示例中，当脉冲发生器101接收到指示食物消耗状态的传感器读数(例如“在轻食期间”、“在重餐期间”)时，脉冲发生器101可以自动增加刺激参数(例如幅度)基于数据库中该食物消耗状态的初始或患者调整幅度的对应值。在另一示例中，当脉冲发生器101接收到指示“炎症反应”疾病状态(例如“早期炎症反应”、“晚期炎症反应”)的传感器读数时，脉冲发生器101当疾病状态从“早期炎症”改变时，可以根据数据库中“晚期炎症反应”状态的初始或患者调整幅度的相应值自动降低刺激参数(例如幅度)对“晚期炎症反应”状态的反应。在这些示例中，患者不需要手动操作外部编程器104来调整施加的刺激参数。结果，与常规***相比，治疗***100可以不那么笨重、耗时和/或操作限制更少。

在一些变体中，脉冲发生器101可以逐渐调整刺激参数。例如，一旦脉冲发生器101确定患者处于“早期炎症反应”的疾病状态，脉冲发生器101可以指示可植入信号传递装置102施加第一刺激信号。如果脉冲发生器101确定患者的疾病状态已经改变为“晚期炎症反应”，则脉冲发生器101可以指示可植入信号递送装置102逐渐施加第二(例如较小幅度)刺激信号。在该变体中，可以逐渐下降地施加第二刺激信号。在另一示例中，一旦脉冲发生器101确定患者处于“进食便餐”的生理状态，脉冲发生器101可以指示可植入信号递送装置102施加第一刺激信号。如果脉冲发生器101确定患者的生理状态已经改变为“吃大餐”，则脉冲发生器101可以指示可植入信号传递装置102逐渐施加第二(例如更大幅度的)刺激信号。在该变体中，可以逐渐升高来施加第二刺激信号。

在一些变体中，代替为每个自主神经***状态、生理状态和疾病状态建立单独的刺激参数，***可以为自主神经***状态、生理状态和/或的特定序列提供逐渐增加或减少的刺激水平。疾病状态。在学习阶段完成之后，脉冲发生器101可以继续测量和存储生理参数的当前值、确定的自主神经***状态、生理状态和/或疾病状态以及产生的刺激参数，如上所述。脉冲发生器101可以基于这些新的测量值周期性地(例如每天、每周、每两周等)或连续更新(例如细化)相关权重。在其他实施例中，可以省略进一步更新相关权重的过程。

在一些实施例中，如果在一个或多个生理参数中检测到变化，则脉冲发生器101可以警告患者和/或临床医生。例如，如果脉冲发生器101检测到生理参数中的一个或多个的大变化(例如10％、20％、30％、40％、10％-20％之间、20％-30％之间)，脉冲发生器101可以向患者和/或临床医生输出指示需要附加评估的警报。在一些变型中，患者和/或临床医生可以基于患者疾病状况的变化来决定何时重建疾病状态，例如所治疗疾病的进展或其他疾病或医学状况的出现/消失。

图5是描述这里描述的***的算法200的学习和自动阶段的步骤的流程图。图5中描绘的算法200可以允许***基于计算的生理参数(自主神经、疾病、身体活动)和自主神经***状态、生理状态和/或疾病状态(例如患者提供或确定)。在图示的实施例中，算法200使用特定的机器学习技术，人工神经网络。使用图5中描绘的算法可以减少或消除患者和/或临床医生在自动操作阶段与外部编程器104交互的需要。

通常，图5中描绘的算法200可以包括使用来自传感器(例如作为心电图或光电容积脉搏波电极和核心体温传感器)来计算生理参数(自主神经、疾病活动和身体活动)(202)，并确定一个或多个生理参数是否已经改变超过增量变化阈值(203)。如果生理参数的变化等于或高于预设的增量变化阈值(例如平均值的5-10％)，则算法200还可以包括计算自主神经***状态、生理状态和/或疾病状态(输出)(204)。图5中描绘的算法200的下一步取决于算法200的当前阶段，即算法是处于学***，则算法200可以基于自主神经***状态、生理状态和/或疾病状态分类(输出层)与生理参数(输入层)之间的新相关性来更新隐藏层权重)(208)。可以根据需要更新生理参数(输入层)、权重(隐藏层)和自主神经***状态、生理状态和/或疾病状态(输出层)的人工神经网络数据库并存储在存储模块中126.在自动操作阶段期间，代替计算输出误差，算法200可以自动调整刺激参数，例如幅度、频率、电极接触布置和/或其他合适的刺激参数，(206)基于确定新的自主神经***状态、生理状态和/或疾病状态(204)。在一些变体中，当相关权重达到或超过预设置信水平时，算法200可以停止(209)。在一些情况下，算法200也可以基于患者疾病状况的变化由临床医生手动停止和/或重新启动。

在一些实施例中，***可以向患者提供(例如经由可植入脉冲发生器、经由计算机)警告信号，指示已经执行人工神经网络更新和/或临床医生应该执行检查。然后临床医生可以确定可植入信号传递装置102(图1)是否需要任何物理调整。如果是，临床医生可以重新调整可植入信号传递设备102并在分配初始隐藏层权重的步骤(201)重新开始算法。

在一些变体中，可以在没有明确区分学习阶段和自动操作阶段的情况下实现这里描述的算法。相反，两个阶段可以同时执行。例如，在这些变体中，该方法可以包括在滑动时间段(例如1周、2周、1-2周或更长)内跟踪生理参数，同时连续或间歇地更新生理参数之间的相关权重和自主神经***状态、生理状态和/或疾病状态(205)以及患者调整的刺激参数(206)。例如，如果患者针对特定自主神经***状态、生理状态和/或疾病状态手动超控预设刺激参数，则算法可以更新与患者选择的相关权重。权重调整可以取决于选择每个刺激参数的频率和/或每个刺激参数的使用持续时间。在其他实施例中，可以以其他方式调整权重。例如，在一些变体中，最近的患者选择可以接收最高权重。

图6是图示用于测量或接收和处理来自第一传感器(例如自主神经***传感器)和第二传感器(例如疾病活动传感器和/或身体活动传感器)的自主神经***数据的方法的流程图传感器)或来自第二个传感器(例如疾病活动传感器)和第三个传感器(例如身体活动传感器)。特别地，图6描绘了图示用于基于时域和频域心率参数、疾病活动参数和身体活动参数收集生理参数(300)的数据的方法的流程图。如此处所示，方法(300)可以包括例如周期性地从心脏传感器(例如心电图或光电容积描记电极)(301)收集数据，提取心率参数，包括例如时域心率平均心率、心率变异性、心率湍流起始、心率湍流斜率等参数和/或低频功率、高频功率、低频到高频功率等频域心率变异性参数来自收集的数据的比率(303)，并使用提取的心率参数来传递、控制和/或调整刺激传递(例如通过输入心率参数作为算法的输入层)(305)。

附加地或替代地，方法(300)可以包括例如连续地或间歇地从一个或多个疾病活动和/或身体活动传感器(302)收集数据。疾病活动传感器可以是炎性疾病活动传感器和/或氧化应激疾病活动传感器。方法(300)还可以包括提取疾病活动参数(例如炎症疾病活动的幅度、氧化应激疾病活动的幅度)和身体活动参数(例如代谢活动的幅度、呼吸活动的幅度、胃肠活动的幅度)、昼夜节律的清醒或睡眠阶段)(304)，并使用提取的参数来传递、控制和/或调整刺激传递(例如通过输入疾病活动参数作为算法的输入层)(305)。

因此，方法(300)可以包括从心脏传感器(例如心电图或光体积描记电极)、疾病活动传感器(例如炎性疾病活动传感器或氧化应激疾病活动传感器)和身体活动传感器收集数据。(例如代谢活动传感器、呼吸活动传感器、胃肠活动传感器或昼夜节律传感器)，从来自心脏传感器的数据中提取时域心率参数和/或频域心率变异值，从来自疾病活动传感器的数据中提取疾病活动参数，从来自身体活动传感器的数据中提取身体活动参数，并利用所提取的参数中的一个或多个来确定自主神经***状态、生理状态和/或疾病状态并最终传递、控制和/或调整刺激信号传递。

在一些情况下，该方法可以包括从疾病活动传感器(例如炎性疾病活动传感器或氧化应激疾病活动传感器)收集数据，从来自疾病活动传感器的数据中提取疾病活动参数，并利用提取的参数来确定自主神经***状态、生理状态或疾病状态，并最终传递、控制和/或调整刺激信号传递。在其他变型中，该方法可以包括从疾病活动传感器和身体活动传感器收集数据，从来自疾病活动传感器的数据中提取疾病活动参数，从来自身体活动传感器的数据中提取身体活动参数，利用疾病活动参数和身体活动参数以确定自主神经***状态、生理状态和/或疾病状态并最终递送、控制和/或调整刺激信号递送。在这些变体中的一些中，疾病活动传感器和身体活动传感器可以是相同的传感器，并且在本文中可以被称为活动传感器(例如单核体温传感器)。在其他变型中，该方法可以包括从疾病活动传感器和自主活动传感器收集数据，从来自疾病活动传感器的数据中提取疾病活动参数，从来自自主活动传感器的数据中提取自主活动参数，利用疾病活动参数和自主活动参数以确定自主神经***状态、生理状态和/或疾病状态并最终递送、控制和/或调整刺激信号递送。因此，此处描述的方法不需要利用来自所有三个参数组的参数来确定自主神经***状态、生理状态和/或疾病状态并最终递送、控制和/或调整刺激信号递送。

图7说明了在从心电图数据计算的频域中心率变异性参数的使用，特别是低频与高频功率比。图7描绘了在变化的自主神经***状态期间低频与高频功率比随时间的变化。特别是，上图说明了在食物消耗引起的副交感神经激活期间低频与高频功率比如何增加(401)，而下图说明了在运动引起的交感神经激活期间低频与高频功率比如何降低(402)。低频与高频功率比可能在副交感神经激活期间增加，这在开始进食后立即发生，并可能在完成进食后很快下降到低水平。此外，在运动引起的交感神经激活期间，低频与高频功率比可能会降低。因此，低频与高频功率比至少对于区分自主神经***状态“副交感神经激活”和“交感神经激活”具有很好的预测价值。生理参数“低频与高频功率比”与自主神经***状态“副交感神经激活”和“交感神经激活”之间的相关权重会逐渐变高(无论是正还是负)这两种状态的权重)在学习阶段，说明如何在算法操作的学习阶段调整心率变异参数的相关权重。

图8说明了身体活动数据的一个例子，特别是代谢活动数据和疾病活动数据，用核心体温传感器连续收集(在这个例子中，身体活动数据和疾病活动数据是使用相同的传感器收集的)。图8中的曲线描绘了在几种自主神经***状态、生理状态和疾病状态期间在两名患者中观察到的代谢活动和疾病活动的变化。上图说明了在两种生理状态下连续两天核心体温(501)的变化：晚餐和睡眠，以及两种疾病状态：对疫苗接种的早期炎症反应和晚期炎症反应。从上图中可以看出，患者的核心体温在晚餐后略有升高，而在睡眠期间则显着降低(例如1.5-2摄氏度或更高)。在早期炎症反应期间，患者的核心体温显着升高并持续很长一段时间(约6小时)。这表明，核心体温持续升高(例如超过6小时或更长时间)，或核心体温升高的时间百分比更大，可能是炎症性疾病的征兆，因此，核心体温持续升高可能是告知疾病状态的参数。在炎症反应晚期，患者的核心体温没有明显升高，而是呈现较大的波动。这表明核心体温的幅度或幅度的变化可以指示炎性疾病活动并且因此核心体温的幅度可以用作告知疾病状态的参数。

图8下方的曲线图说明了在以下几种生理状态下连续三天核心体温(502)的变化：晚餐、睡眠、早餐和午餐。与上图类似，核心体温在每餐(早餐、午餐或晚餐)后升高，并在睡眠期间显着降低。因此，核心体温的幅度，尤其是较短的持续时间平均值(如超过1小时的平均幅度)对于检测与膳食消耗相关的生理状态具有很好的预测价值，这可能体现在高相关权重上。该生理参数与早餐、午餐和晚餐的生理状态之间存在差异。相比之下，较长的持续时间平均值(例如6小时的平均振幅)对于检测炎症性疾病活动具有良好的预测价值。这说明了从同一传感器(例如核心体温传感器)收集的不同生理参数(例如疾病活动参数、身体活动参数)的相关权重如何针对各种自主神经***状态、生理状态和/或算法操作学习阶段的疾病状态。虽然在本示例中特别关于核心体温进行了描述，但应当理解，上述身体活动参数和疾病活动参数也可用于根据疾病活动确定自主神经***状态、生理状态和/或疾病状态从其他类型的传感器收集的数据和身体活动数据。

图9说明了身体活动的变化，特别是代谢活动，在几种生理状态期间，用电化学葡萄糖传感器连续收集。从图9的图中可以看出，患者的葡萄糖在晚餐和午餐后显着增加，在早餐和零食后略有增加，并且在睡眠期间显着降低(例如至少约20-30％)(601)。与图8相比，该示例说明了如何从来自不同传感器(例如核心体温传感器与葡萄糖传感器)的数据中提取生理参数，尤其是身体活动参数(例如代谢活动的幅度)。

图10说明了算法的学习阶段，其中使用反向传播训练人工神经网络。实验在未患病受试者身上进行，佩戴腕戴式心电电极，用于计算自主心率变异性参数(如低频功率、高频功率、低频高频比)和核心体温位于大结肠中的传感器，用于计算疾病活动参数(例如炎症疾病活动的幅度)。受试者提供关于各种自主神经***状态、生理状态和/或疾病状态(701)的信息，例如交感神经激活、眩光、体育锻炼、在便餐期间、在重餐期间、在重餐之后。深度睡眠和快速眼动睡眠的生理状态是使用腕戴式心电图或光体积描记电极的数据从昼夜节律阶段自动确定的。

如图所示，人工神经网络可以分为三层(输入、隐藏、输出)。在学习阶段，人工神经网络可以将患者提供的各种自主神经***状态、生理状态或疾病状态(701)与各种生理参数相关联，这些生理参数可以作为输入层节点(702)。可以通过将输入层节点(生理参数)与包含由人工神经网络确定的自主神经***状态、生理状态和疾病状态的输出层节点(704)相关来分配隐藏层节点(703)的相关权重.然后，人工神经网络确定的自主神经***状态、生理状态和疾病状态(704)的权重与患者提供的自主神经***状态、生理状态或疾病状态(701)的权重之间的输出误差可以被计算。为了更好的可视化，输入层注释的值被表示为低、中和高，节点相应地被着色(低-浅色，中-中色，高-深色)。

从图10中可以看出，在某些情况下，自主心率变异性参数(例如低频功率、高频功率、低频与高频之比)和疾病活动性参数(例如炎性疾病活动幅度)的值(“IDA振幅”)，代谢活动的幅度(“MA振幅”))在两个或多个自主神经***状态、生理状态和/或疾病状态期间可能相同或相似，因此它可能在没有附加参数的情况下，难以根据自主心率变异参数或疾病活动参数准确判断自主神经***状态、生理状态和/或疾病状态。例如，低频功率、高频功率和低频与高频比在“进食时”、“快速眼动睡眠时”等几种生理状态下可能分别为高、低和高，类似地，在某些情况下，一个或多个疾病活动参数(例如“IDA振幅”和“MA振幅”)的值也可能相同或在两个或多个自主神经***状态、生理状态或疾病状态期间相似。例如，在疾病状态“耀斑”期间以及在“轻食期间”和“重餐之后”两种生理状态期间，代谢活动的幅度可能升高到中等。因此，在某些情况下，仅基于疾病活动参数也可能难以准确确定患者的自主神经***状态、生理状态或疾病状态。因此，利用几个生理参数，包括一个或多个自主神经***参数(例如低频功率、高频功率、低频与高频比)、疾病活动参数(例如“IDA振幅”)和身体活动参数(例如昼夜节律的睡眠阶段或昼夜节律的清醒阶段)可以更准确地确定自主神经***状态、生理状态和/或患者的疾病状态。通过更准确地确定自主神经***状态、生理状态和/或疾病状态(尤其是用于区分疾病状态与特定生理状态)并相应地调整刺激参数，这里描述的设备、***和方法可以更好地控制患者的疾病和/或疾病症状，并可能降低不必要的副作用的频率和严重程度。

已讨论的组件、步骤、特征、目的、益处和优点仅是说明性的。它们中的任何一个以及与它们相关的讨论都无意以任何方式限制保护范围。还设想了许多其他实施例。这些包括具有更少、附加和/或不同组件、步骤、特征、目的、益处和/或优点的实施例。这些还包括其中部件和/或步骤被不同地布置和/或排序的实施例。

除非另有说明，本说明书(包括随后的权利要求)中规定的所有测量值、值、额定值、位置、幅度、尺寸和其他规格都是近似值，而不是精确值。它们旨在具有与它们相关的功能以及它们所属领域的惯例一致的合理范围。

本公开中引用的所有文章、专利、专利申请和其他出版物均通过引用并入本文。

保护范围仅由现在随后的权利要求限制。当根据本说明书和随后的审查历史进行解释时，该范围旨在并且应该被解释为与权利要求中使用的语言的普通含义一致，除非已经阐明了特定含义，并包含所有结构和功能等效物。

诸如“第一”和“第二”等关系术语可能仅用于将一个实体或行为与另一个实体或行为区分开来，不一定要求或暗示它们之间存在任何实际关系或顺序。当与说明书或权利要求中的元素列表结合使用时，术语“包含”及其任何其他变体旨在表明该列表不是排他性的，并且其他可以包含元素。类似地。

提供摘要是为了帮助读者快速确定技术公开的性质。提交的理解是它不会被用来解释或限制权利要求的范围或含义。此外，前述详细描述中的各种特征在各种实施例中被组合在一起以简化本公开。该公开方法不应被解释为要求要求保护的实施例需要比每个权利要求中明确陈述的特征更多的特征。相反，如以下权利要求所反映的，发明主题在于少于单个公开实施例的所有特征。因此，以下权利要求特此并入详细描述中，每个权利要求独立作为单独要求保护的主题。

Claims (34)

1.一种植入式脉冲发生器，包括：

一种非暂时性计算机可读存储器，包括以下指令：

根据从心脏传感器接收的心脏数据计算心率参数；

根据从疾病活动传感器接收的疾病活动数据计算疾病活动参数；

根据从身体活动传感器接收的身体活动数据计算身体活动参数；

基于心率参数、疾病活动参数和身体活动参数确定患者的自主神经***状态、生理状态和/或疾病状态；和

根据确定的自主神经***状态、生理状态和/或疾病状态调整刺激信号的骶神经刺激参数；和

配置为执行指令的微控制器。

2.一种用于向患者的神经传递电刺激的***，包括：

心脏传感器；

疾病活动传感器；

身体活动传感器；

一种植入式信号传递装置，被配置为向神经传递刺激信号；和

权利要求1的植入式脉冲发生器。

3.一种向患者的神经传递刺激信号的方法，包括：

从疾病活动传感器接收疾病活动数据；

基于疾病活动数据确定患者的疾病状态；

根据确定的疾病状态调整刺激信号的神经刺激参数；

将包括调整后的神经刺激参数的调整后的刺激信号施加到患者的神经。

4.如权利要求3所述的方法，其中所述神经是骶神经。

5.如权利要求3所述的方法，还包括根据所述疾病活动数据计算疾病活动参数。

6.如权利要求5所述的方法，其中，所述疾病活动参数包括炎性疾病活动参数或氧化应激活动参数。

7.根据权利要求6所述的方法，其中所述疾病活动参数包括以下一项或多项：炎性疾病活动的幅度、炎性疾病活动升高的时间百分比、氧化应激活动的幅度和氧化应激升高的时间百分比。活动。

8.如权利要求3所述的方法，其中，所述疾病活动传感器是植入的核心体温传感器，并且所述疾病活动数据是核心体温数据。

9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述疾病活动参数包括核心体温数据的幅度或核心体温升高的时间百分比。

10.如权利要求3所述的方法，还包括从心脏传感器接收心电图或光体积描记数据。

11.根据权利要求10所述的方法，还包括根据所述疾病活动数据计算疾病活动参数并根据所述心电图或光体积描记数据计算心率参数，其中基于所述疾病活动参数确定所述疾病状态并且自主神经***状态是根据心率参数确定。

12.如权利要求11所述的方法，其中，基于疾病状态和自主神经***状态调整神经刺激参数。

13.如权利要求3所述的方法，还包括从身体活动传感器接收身体活动数据。

14.如权利要求13所述的方法，其中，所述疾病活动传感器和所述身体活动传感器是相同的传感器。

15.如权利要求14所述的方法，其中，所述疾病活动传感器和所述身体活动传感器是单个植入的核心体温传感器。

16.如权利要求13所述的方法，其中，基于疾病活动数据和身体活动数据确定疾病状态。

17.根据权利要求16所述的方法，还包括根据所述疾病活动数据计算疾病活动参数并根据所述身体活动数据计算身体活动参数，其中基于所述疾病活动参数和所述身体活动参数确定所述疾病状态。

18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述身体活动参数包括呼吸活动参数、代谢活动参数、胃肠活动参数和昼夜节律参数。

19.根据权利要求3所述的方法，其中，调整后的神经刺激参数包括幅度、频率、脉冲宽度、突发间隔或经过的持续时间。

20.如权利要求3所述的方法，还包括使用临时信号传送装置向神经传送筛选刺激信号。

21.根据权利要求3所述的方法，其中使用可植入信号传递装置或临时信号传递装置传递调整后的刺激信号。

22.如权利要求3所述的方法，其中调整后的刺激信号是连续的。

23.如权利要求3所述的方法，其中调整后的刺激信号是不连续的。

24.根据权利要求3所述的方法，其中所述神经是骶神经，并且其中向骶神经施加经调节的刺激信号抑制促炎细胞因子的产生、增加抗炎细胞因子的产生和/或降低交感神经张力在患有慢性胃肠道疾病、慢性自身免疫性疾病或代谢紊乱的患者中。

25.一种向患者骶神经传递刺激信号的方法，包括：

从心脏传感器接收心电图或光体积描记数据；

从植入的核心体温传感器接收温度数据；

从心电图或光电容积描记数据中确定心率参数；

从温度数据确定疾病活动参数和身体活动参数；

根据心率参数确定自主神经***状态，根据身体活动参数确定生理状态，根据疾病活动参数确定疾病状态；

根据确定的疾病状态调整刺激信号的神经刺激参数；和

将包括调整后的神经刺激参数的调整后的刺激信号施加到患者的骶神经。

26.根据权利要求25所述的方法，其中基于所确定的疾病状态和自主神经***状态来调整所述神经刺激参数。

27.如权利要求25所述的方法，其中，基于所确定的疾病状态和生理状态来调整神经刺激参数。

28.如权利要求25所述的方法，其中，基于所确定的疾病状态、生理状态和自主神经***状态来调整神经刺激参数。

29.一种用于向患者的神经传递电刺激的***，包括：

心脏传感器；

活动传感器；

一种植入式信号传递装置，被配置为向神经传递刺激信号；和

一种植入式脉冲发生器，包括一个微控制器，配置为：

从心脏传感器接收心脏数据并从心脏数据计算心率参数；

从活动传感器接收活动数据并根据活动数据计算疾病活动参数和身体活动参数；

根据心率参数、疾病活动参数和身体活动参数确定患者的自主神经***状态、生理状态和疾病状态；

根据确定的自主神经***状态、生理状态和/或疾病状态调整刺激信号的神经刺激参数；和

指示可植入信号传送装置传送包括调整后的神经刺激参数的调整后的刺激信号。

30.根据权利要求29所述的***，其中，所述心脏传感器是被配置为测量患者心率值的植入式心电图电极或外部诊断设备。

31.根据权利要求29所述的***，其中所述活动传感器包括植入式核心体温传感器、植入式肌电电极、植入式运动传感器、植入式非酶电化学传感器、植入式氧合传感器、植入式运动传感器、和外部诊断设备。

32.根据权利要求29所述的***，其中，调整后的神经刺激参数包括刺激幅度、脉冲宽度、频率、突发间隔或经过的刺激持续时间。

33.根据权利要求29所述的***，还包括临时信号传递装置，其被配置为向所述神经传递筛选刺激信号。

34.一种植入式脉冲发生器，包括：

一种非暂时性计算机可读存储器，包括以下指令：

根据从心脏传感器接收的心脏数据计算心率参数；

根据从活动传感器接收的活动数据计算疾病活动参数和身体活动参数；

根据心率参数确定自主神经***状态，根据身体活动参数确定生理状态，根据疾病活动参数确定疾病状态；和

根据确定的疾病状态调整刺激信号的神经刺激参数；和

配置为执行指令的微控制器。

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