CN114174294A - 用于抑制janus激酶1的新化合物 - Google Patents

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CN114174294A CN202080054241.8A CN202080054241A CN114174294A CN 114174294 A CN114174294 A CN 114174294A CN 202080054241 A CN202080054241 A CN 202080054241A CN 114174294 A CN114174294 A CN 114174294A
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Abstract

本发明的目的是提供作为选择性JAK1抑制剂的化合物、用于制备所述抑制剂的方法、含有所述化合物的组合物以及所述化合物的用途。

Description

用于抑制JANUS激酶1的新化合物
技术领域
本发明涉及Janus激酶1(Janus Kinase 1，JAK1)抑制剂、用于合成本发明化合物的方法、包含所述化合物的组合物以及所述化合物用于抑制JAK1的用途。
背景技术
细胞因子是数种生物学途径的关键驱动者，并且如果途径中存在任何调节异常，则指示需要抗细胞因子治疗。对于I型和II型细胞因子受体(即超过50种细胞因子、白介素、干扰素、集落刺激因子和激素使用的受体家族)的信号传导途径。像其他受体超家族一样，I型和II型细胞因子受体在其胞内信号传导模式方面是相关的：它们都使用JAK。Janus激酶(JAK)是与许多细胞因子受体的胞内结构域连接的胞内酪氨酸激酶。存在四种JAK同种型：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2(Tyrosine Kinase 2，TYK2)与I/II型细胞因子受体的胞内结构域直接结合，而不与其他类别的细胞因子受体结合。不同的细胞因子受体家族利用特定的JAK同种型用于信号转导。当细胞因子与其同源受体结合时，JAK的磷酸化导致其他胞内分子的磷酸化，其最终导致基因转录。JAK依赖性细胞因子是对免疫病理的主要促进者，并且用生物制剂阻断这样的细胞因子可有益于免疫介导的疾病，以及有益于癌症和数种其他主要疾病和病症。
存在JAK激酶的数种抑制剂。它们阻断多种JAK，并因此抑制多种细胞因子的作用，并且继续待开发数种泛JAK抑制剂。JAK同种型的功能各不相同，并因此本领域存在对可降低来自施用一般性JAK抑制剂的不期望作用的同种型特异性抑制剂的需要。JAK1在I型和II型干扰素信号传导中发挥关键作用，并引发来自白介素-2、白介素-4、gp130和II类受体家族的信号。因此，JAK1的小分子抑制可在参与肿瘤、炎症和自身免疫病的信号传导途径中进行干预。然而，为了使不良作用最小化，尤其是由JAK2抑制引起的那些，选择性抑制剂的产生原则上可以维持效力并提高安全性。
发明目的
本发明的一个目的是提供作为选择性JAK1抑制剂的化合物、用于制备该抑制剂的方法、含有该化合物的组合物和该化合物的用途。
发明概述
本发明公开了式I的作为JAK 1的选择性抑制剂的1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮、其可药用盐和异构体：
Figure BDA0003490732940000021
其中：
A是任选地被CH3、F或Cl取代的5元或6元碳环或杂环，所述杂环包含选自包含O、N、S的组的1至3个杂原子，
B是H或烷氧基或O、-CO-、任选地经取代的3至8碳环、含有选自包含O、N、S的组的1至3个杂原子的3至8元杂环；
X独立地是H、(CH2)n、-CO-、OCO、COO；CO(CH2)n、(NH2)n；(CH2)n(NH2)n；(CH2)n(NH2)nCN；CONH；CONR1R2、CO(NH2)n；(CH2)nCO(NH2)n、CO(NH2)n(CH2)CF3、SO2(CH2)n、NH(CH2)nCN、未经取代或经取代的3至8元碳环或杂环，所述杂环含有选自包含O、N、S和SO2的组的1至3个杂原子，并且所述碳环或杂环上的取代基可选自卤素、烷氧基、CHMe、-CH(CF3)、-C(CF3)(OH)、C(CF3)(OMe)、-CH(CN)、CHOH、CH(R5)，
Y可以不存在或可选自H、R1、R2、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基CN、-CO-、COR1、(CH2)n、-(CH2)nCN-、CH2CF3、COOH、OR1、NR1R2、-COOR1、-CON(R1)2、-SO2(CH2)n、-SO2N(R1)2、-OCOR1、CONHCH(CH3)-CF3、CH2CN、CH2SO2CH3-NR1COR1、-CONH、CONR1R2、-CO(NH2)n(CH2)nSO2；-CONH(CH2)nOH、CONH(CH2)nSO2R1R2、-CONH-(CH2)nCF3、-CONH(CH2)nCF3、-NHCONH(CH2)nCF3、NHCONHR1、-NHCOR1R2、NR1CONR1R2、(NH2)n、-NH2CH2、NH2CH2CF3、-CH(CF3)-(CH)n-CO-N-R1R2、CH(CF3)-(CH)n-SO2、(CH)n；CH(OH)(CF3)(杂环)R1、任选地经取代的3至8元碳环，或含有1至3个杂原子的3至8元饱和的单杂环、稠合杂环或桥连杂环，所述杂原子选自包含O、N、S或SO2的组，含有1至3个杂原子的任选地经取代的3至8元杂环，所述杂原子选自包含O、N、S或SO2的组，其中所述取代可独立地是所述环的任何位置处的R1和R2；C1-6烷基-芳基、ArC1-6烷基；
R1和R2独立地选自包含以下的组：H、卤素、CN、CF3、羟基、氨基、SO2、SO2、C1-C6烷基、SO2-C3-C8-环烷基、CH2CN、CH2CF3、未经取代或经取代的C1-C6直链或支链烷基，其中所述取代基选自卤素、OH、CN、C1-C6烷氧基、任选地经取代的NH2、C1-C6烷基磺酰基、任选地经取代的CONH2、未经取代或经取代的C3-C8碳环基或具有选自O、N和S、SO2的1至3个杂原子的3至8元杂环、C1-C6直链或支链烯基、C1-C6直链或支链炔基、C1-C6烷氧基；C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基羰基、C(O)-C3-C8-环烷基、杂烷基、任选地经取代的CONH2、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、C3-C8杂环烷基、C3-C8杂环烯基、碳环基、芳基、以及杂芳基、-CH(CF3)-(CH)n-CO-N-R3R4、-CH(CF3)-(CH)n-SO2-NR3R4、CH(CF3)-(CH)n-NR3R4、CH(CF3)-NR3R4、CH(CF3)-(CH)n-SO2-CHR3R4，其中环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、碳环基、芳基和杂芳基基团是任选地经取代的；
R3和R4是H、独立地是CH3、C3-C8环烷基；
R5是未经取代或经取代的3至8元碳环或杂环，所述杂环含有选自包含O、N、S、SO2的组的1至3个杂原子；
R6独立地是H、C1-C6直链或支链烷基、卤素；
X可在任何原子处与Y相连，以便达成化学上可行的键；
n是0至3。
本发明还公开了用于制备本发明化合物的方法、包含本发明化合物的组合物以及本发明化合物作为选择性JAK1抑制剂的用途。
附图简述
图1示出了IMQ诱导的银屑病小鼠模型中实施例1133和1215的累积银屑病评分和体重。图1a基于银屑病评分。数据示出为平均值±S.E.M.(n＝8)，*与载剂对照组相比有显著性差异。#与初始对照组相比有显著性差异。双因素ANOVA随后进行Bonferroni检验。**P＜0.01&###/***P＜0.001。图1(b)涉及体重。数据示出为平均值±S.E.M.(n＝8)，#与初始对照相比有显著性差异。双因素ANOVA随后进行Bonferroni检验#P＜0.05。
发明详述
本发明公开了式I的作为JAK 1的选择性抑制剂的1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮、其可药用盐和异构体：
Figure BDA0003490732940000041
其中：
A是任选地被CH3、F或Cl取代的5元或6元碳环或杂环，所述杂环包含选自包含O、N、S的组的1至3个杂原子；
B是H或烷氧基或O、-CO-、任选地经取代的3至8碳环、含有选自包含O、N、S的组的1至3个杂原子的3至8元杂环，
X独立地是H、(CH2)n、-CO-、OCO、COO；CO(CH2)n、(NH2)n；(CH2)n(NH2)n；(CH2)n(NH2)nCN；CONH；CONR1R2、CO(NH2)n；(CH2)nCO(NH2)n、CO(NH2)n(CH2)CF3、SO2(CH2)n、NH(CH2)nCN、未经取代或经取代的3至8元碳环或杂环，所述杂环含有选自包含O、N、S和SO2的组的1至3个杂原子，并且所述碳环或杂环上的取代基可选自卤素、烷氧基、CHMe、-CH(CF3)、-C(CF3)(OH)、C(CF3)(OMe)、-CH(CN)、CHOH、CH(R5)，
Y可以不存在或可选自H、R1、R2、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基CN、-CO-、COR1、(CH2)n、-(CH2)nCN-、CH2CF3、COOH、OR1、NR1R2、-COOR1、-CON(R1)2、-SO2(CH2)n、-SO2N(R1)2、-OCOR1、CONHCH(CH3)-CF3、CH2CN、CH2SO2CH3-NR1COR1、-CONH、CONR1R2、-CO(NH2)n(CH2)nSO2；-CONH(CH2)nOH、CONH(CH2)nSO2R1R2、-CONH-(CH2)nCF3、-CONH(CH2)nCF3、-NHCONH(CH2)nCF3、NHCONHR1、-NHCOR1R2、NR1CONR1R2、(NH2)n、-NH2CH2、NH2CH2CF3、-CH(CF3)-(CH)n-CO-N-R1R2、CH(CF3)-(CH)n-SO2、(CH)n；CH(OH)(CF3)(杂环)R1、任选地经取代的3至8元碳环，或含有1至3个杂原子的3至8元饱和的单杂环、稠合杂环或桥连杂环，所述杂原子选自包含O、N、S或SO2的组，含有1至3个杂原子的任选地经取代的3至8元杂环，所述杂原子选自包含O、N、S或SO2的组，其中所述取代可独立地是所述环的任何位置处的R1和R2；C1-6烷基-芳基、ArC1-6烷基；
R1和R2独立地选自包含以下的组：H、卤素、CN、CF3、羟基、氨基、SO2、SO2、C1-C6烷基、SO2-C3-C8-环烷基、CH2CN、CH2CF3、未经取代或经取代的C1-C6直链或支链烷基，其中所述取代基选自卤素、OH、CN、C1-C6烷氧基、任选地经取代的NH2、C1-C6烷基磺酰基、任选地经取代的CONH2、未经取代或经取代的C3-C8碳环基或具有选自O、N和S、SO2的1至3个杂原子的3至8元杂环、C1-C6直链或支链烯基、C1-C6直链或支链炔基、C1-C6烷氧基；C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基羰基、C(O)-C3-C8-环烷基、杂烷基、任选地经取代的CONH2、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、C3-C8杂环烷基、C3-C8杂环烯基、碳环基、芳基、以及杂芳基、-CH(CF3)-(CH)n-CO-N-R3R4、-CH(CF3)-(CH)n-SO2-NR3R4、CH(CF3)-(CH)n-NR3R4、CH(CF3)-NR3R4、CH(CF3)-(CH)n-SO2-CHR3R4，其中环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、碳环基、芳基和杂芳基基团是任选地经取代的；
R3和R4是H、独立地是CH3、C3-C8环烷基；
R5是未经取代或经取代的3至8元碳环或杂环，所述杂环含有选自包含O、N、S、SO2的组的1至3个杂原子；
R6独立地是H、C1-C6直链或支链烷基、卤素；
X可在任何原子处与Y相连，以便达成化学上可行的键；
n是0至3。
本文中公开的化合物及其可药用盐可作为单一立体异构体、外消旋体以及作为对映体和非对映体的混合物存在。本文中公开的化合物也可以作为几何异构体存在。所有这样的单一立体异构体、外消旋体及其混合物以及几何异构体都旨在在本文中公开的化合物的范围内。
式I的本发明示例性化合物在本文中下表1中示出。
表1：本发明的示例性化合物
Figure BDA0003490732940000061
Figure BDA0003490732940000071
Figure BDA0003490732940000081
Figure BDA0003490732940000091
Figure BDA0003490732940000101
Figure BDA0003490732940000111
Figure BDA0003490732940000121
Figure BDA0003490732940000131
Figure BDA0003490732940000141
Figure BDA0003490732940000151
Figure BDA0003490732940000161
Figure BDA0003490732940000171
Figure BDA0003490732940000181
Figure BDA0003490732940000191
Figure BDA0003490732940000201
Figure BDA0003490732940000211
Figure BDA0003490732940000221
Figure BDA0003490732940000231
Figure BDA0003490732940000241
Figure BDA0003490732940000251
Figure BDA0003490732940000261
Figure BDA0003490732940000271
Figure BDA0003490732940000281
Figure BDA0003490732940000291
Figure BDA0003490732940000301
Figure BDA0003490732940000311
Figure BDA0003490732940000321
Figure BDA0003490732940000331
Figure BDA0003490732940000341
Figure BDA0003490732940000351
Figure BDA0003490732940000361
Figure BDA0003490732940000371
Figure BDA0003490732940000381
Figure BDA0003490732940000391
Figure BDA0003490732940000401
Figure BDA0003490732940000411
Figure BDA0003490732940000421
Figure BDA0003490732940000431
Figure BDA0003490732940000441
Figure BDA0003490732940000451
Figure BDA0003490732940000461
Figure BDA0003490732940000471
Figure BDA0003490732940000481
Figure BDA0003490732940000491
Figure BDA0003490732940000501
Figure BDA0003490732940000511
Figure BDA0003490732940000521
Figure BDA0003490732940000531
Figure BDA0003490732940000541
Figure BDA0003490732940000551
Figure BDA0003490732940000561
Figure BDA0003490732940000571
Figure BDA0003490732940000581
Figure BDA0003490732940000591
Figure BDA0003490732940000601
Figure BDA0003490732940000611
Figure BDA0003490732940000621
Figure BDA0003490732940000631
Figure BDA0003490732940000641
Figure BDA0003490732940000651
Figure BDA0003490732940000661
本发明的化合物包括：
1001.N-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯甲酰胺；
1002. 1-(1，1，1-三氟丙烷-2-基)-3-(4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯基)脲；
1003. 1-(2，2，2-三氟乙基)-3-(4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯基)脲；
1004. 1-(2，2，2-三氟乙基)-3-(5-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)嘧啶-2-基)脲；
1005. 1-(2，2，2-三氟乙基)-3-(5-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)吡啶-2-基)脲；
1006. 1-(5-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)吡嗪-2-基)-3-(2，2，2-三氟乙基)脲；
1007.N-(4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯基)-3，3-二甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
1008.N-(4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺；
1009. 1-(4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲；
1010. 1-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)脲；
1011.N-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)哌嗪-1-甲酰胺；
1012.N-(氰基甲基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)哌嗪-1-甲酰胺；
1013. 4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-N-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌嗪-1-甲酰胺；
1014. 4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-N-(吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酰胺；
1015.N-(2-氟吡啶-4-基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)哌嗪-1-甲酰胺；
1016.N-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)哌嗪-1-甲酰胺；
1017.N-(环戊基甲基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)哌嗪-1-甲酰胺；
1018. 7-(4-(1，1-二氧化硫代吗啉-4-羰基)哌嗪-1-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮；
1019. 4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酰胺；
1020.N-(1，1-二氧化四氢-2H-硫代吡喃-4-基)-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)哌嗪-1-甲酰胺；
1021.N-(1，1，1-三氟丙烷-2-基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)哌嗪-1-甲酰胺；
1022.N-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)哌嗪-1-甲酰胺；
1023. 7-(4-(3，3-二甲基氮杂环丁烷-1-羰基)哌嗪-1-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮；
1024. 4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-N-(2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺；
1025.N-(2，2，2-三氟乙基)-2-(4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)乙酰胺；
1026.N-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1027.N-(氰基甲基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1028.N-(2，2，2-三氟乙基)-3-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡咯-1-甲酰胺；
1029.N-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2，3-二氢-1-甲基-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1030.N-(1，1，1-三氟丙烷-2-基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1031. 7-(1-(4，4，4-三氟丁酰基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮；
1032.N-(1-氰基环丙基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1033.N-(2-氰基丙烷-2-基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1034.N-(环戊基甲基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1035.N-(氰基甲基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺盐酸盐；
1036.N-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1037. 7-(1-(3，3-二甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-1H-吡唑-4-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮；
1038.N-(氰基(环戊基)甲基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1039.N-(2-氰基-1-环戊基乙基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1040.N-(2-氰基丁烷-2-基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1041.N-(1-环戊基-2，2，2-三氟乙基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1042. 4-(1-乙基-2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1043.N-(氰基(环丙基)甲基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1044.N-(1-氰基-2-甲基丙基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1045.N-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1046.N-(1-氰基丙烷-2-基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1047.N-((S)-1-氰基-2-甲基丙基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1048. 1-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-甲腈；
1049.N-((R)-1-氰基-2-甲基丙基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1050.N-(3-氰基-1，1，1-三氟丙烷-2-基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1051.N-(2-氰基-1-环丙基乙基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1052.N-(1-氰基丙烷-2-基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1053.N-(1-氰基丙烷-2-基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1054.N-((R)-氰基(环丙基)甲基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1055. 1-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-羰基)吡咯烷-3-甲腈；
1056.N-(3-氰基环丁基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1057. 2-(1-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-羰基)吡咯烷-3-基)乙腈；
1058.N-(1-(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1059.N-(2-(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1060.N-(2-(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1061. 3-(1-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-羰基)吡咯烷-3-基)丙腈；
1062.N-(2-氰基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1063.N-(氰基(苯基)甲基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1064.N-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1065.N-(2-氰基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1066.N-(2-氰基环己基)-4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1067. 1-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-4-甲腈；
1068.N-(1-(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)丙烷-2-基)-4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1069.N-(1-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-羰基)吡咯烷-3-基)丙烷-1-磺酰胺；
1070.N-(氰基(苯基)甲基)-4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1071.N-(1-氰基-3-甲氧基丙基)-4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1072.N-(1-氰基-3-(甲基磺酰基)丙基)-4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1073.N-((S)-1-氰基-2-甲基丙基)-4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1074. 1-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-羰基)-4-甲基吡咯烷-3-甲腈；
1075. 2-(2-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)
Figure BDA0003490732940000701
唑-4-基)乙腈；
1076. 2-(2-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)噻唑-4-基)乙腈；
1077. 7-(1-((
Figure BDA0003490732940000702
唑-5-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1078. 2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙腈；
1079. 6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲腈；
1080. 7-(1-(5-((甲基磺酰基)甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1081. 7-(1-(5-((氧杂环丁烷-3-基)甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1082. 2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙腈盐酸盐；
1083.(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲醇；
1084. 7-(1-(5-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1085. 7-(1-(5-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1086. 4-((6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)硫代吗啉1，1-二氧化物；
1087. 1-((6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲腈；
1088. 6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(氰基甲基)吡啶-3-甲酰胺；
1089.N-((6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺；
1090.N-((6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺；
1091.N-((6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-氰基乙酰胺；
1092. 2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
1093. 2-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(氰基甲基)嘧啶-5-甲酰胺；
1094.N-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1095. 4-(2-乙氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1096. 4-(2-环丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1097. 3-(4-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)-四氢-2H-吡喃-4-甲腈；
1098. 4-(2-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1099. 2-(4-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)乙腈；
1100. 2-(4-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2-环丙基乙腈；
1101. 2-(4-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2-吗啉代乙腈；
1102.N-(4-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2-氰基乙酰胺；
1103. 2-(4-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)-3-氟苯基)乙腈；
1104. 2-(4-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氟苯基)乙腈；
1105. 2-(4-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲氧基苯基)乙腈；
1106. 2-(3-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)乙腈；
1107. 2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丙腈；
1108. 2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丙酰胺；
1109. 1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)环丙烷甲腈；
1110. 2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2-环丙基乙腈；
1111. 2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙腈；
1112. 2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2-吗啉代乙腈；
1113. 2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(1，1-二氧化硫代吗啉代)乙腈；
1114. 2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；
1115. 2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；
1116. 2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4-(甲基磺酰基)丁腈；
1117. 2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)乙腈；
1118. 2-(2-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基)乙腈；
1119. 7-(1-(5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1120. 7-(1-(5-(1-氯-2，2，2-三氟乙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1121. 1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-N，N-二甲基乙胺；
1122. 7-(1-(5-(1，1，1-三氟丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1123. 3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁腈；
1124. 7-(1-(5-(2，2，2-三氟-1-异丙氧基乙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1125. 2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1，1，1-三氟丙烷-2-醇；
1126. 1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-环丙基-2，2，2-三氟乙醇；
1127. 7-(1-(5-(1-环丙基-2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1128. 7-(1-(5-(1，1，1，2-四氟丙烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1129. 2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1，1，1-三氟-3-甲基丁烷-2-醇；
1130. 1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-环己基-2，2，2-三氟乙醇；
1131. 1-(4-(1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-羟基乙基)哌啶-1-基)乙酮；
1132. 1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-环戊基-2，2，2-三氟乙醇；
1133. 1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙醇；
1134. 1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙醇；
1135. 1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-(哌啶-4-基)乙烷-1-醇
1135. 7-(1-(5-(2，2，2-三氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)乙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1136. 7-(1-(5-(2，2，2-三氟-1-吗啉代乙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1137. 7-(1-(5-(1，1，1-三氟-3-(甲基磺酰基)丙烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1138. 7-(1-(5-(4-(环丙基磺酰基)-1，1，1-三氟丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1139. 7-(1-(5-(1-((甲基磺酰基)甲氧基)-2，2，2-三氟乙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1140. 3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁烷-1-磺酰胺；
1141. 3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟-N-甲基丁烷-1-磺酰胺；
1142.N-(3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁基)甲烷磺酰胺；
1143. 3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟-N，N-二甲基丁酰胺；
1144. 3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟-N-甲基丁酰胺；
1145. 1-(1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙基)-3-环丙基脲；
1146. 7-(1-(5-(1，1，1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮；
1147. 4-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-5，5，5-三氟-N-甲基戊酰胺；
1148.N-(3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁基)环丙烷甲酰胺；
1149. 4-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-环丙基-5，5，5-三氟戊酰胺；
1150.N-(3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁基)环戊烷甲酰胺；
1151. 3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟-N-甲基丁烷-1-胺；
1152.N-(3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁基)环丙胺；
1153. 3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁烷-1-醇；
1154. 7-(1-(5-(1，1，1-三氟-4-甲氧基丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1155. 4-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-5，5，5-三氟戊腈；
1156. 2-(1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙氧基)乙腈；
1157. 7-(1-(5-(1-(甲基磺酰基)乙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1158.(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)(环丙基)甲醇；
1159. 7-(1-(5-(3-(甲基磺酰基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)丙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1160. 7-(1-(5-(1-甲氧基-3-(甲基磺酰基)丙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1161. 7-(1-(5-(1-氟-3-(甲基磺酰基)丙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1162. 7-(1-(5-(4-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1163.(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲醇；
1164.(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)(1-甲基哌啶-4-基)甲醇；
1165. 2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-2-羟基乙酰胺；
1166. 2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2-环丙基-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
1167. 2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2-氰基-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
1168. 1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙醇；
1169. 1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-2，2，2-三氟乙醇；
1170. 7-(1-(6-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1171. 1-(2-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基)-2，2，2-三氟乙醇；
1172. 1-(5-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-2，2，2-三氟乙醇；
1173. 7-(1-(5-(1，1，1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1174. 7-(1-(6-(1，1，1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1175. 7-(1-(4-(1，1，1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1176. 1-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-羰基)吡咯烷-3-甲腈
1177. 1-(1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙基)-3-环丙基脲
1178. 1-(3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁基)-3-环丙基脲
1179. 3-环戊基-3-(4-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈
1180. 3-环戊基-3-(4-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈
1181. 7-(1-(5-((S)-1，1，1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
1182. 7-(1-(5-((R)-1，1，1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
1183. 3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1，1，1-三氟丙烷-2-醇
1184. 7-(1-(5-((R)-2，2，2-三氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)乙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
1185. 7-(1-(5-((S)-2，2，2-三氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)乙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
1186. 7-(1-(5-(1，1，1-三氟-4-(异丙基磺酰基)丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
1187. 1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-(甲基磺酰基)1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙胺
1188. 7-(1-(5-(1，1，1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)吡啶-2-基)-(环丙基氨基磺酰基)1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
1189. 7-(1-(5-(1，1，1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮
1190. 7-(1-(4-(1，1，1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
1191. 3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)丙烷-1-醇
1192.N-(1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙基)-2-氰基乙酰胺
1193. 4-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-5，5，5-三氟-2-甲基戊烷-2-醇
1194. 7-(1-(5-(3，3，3-三氟-2-((甲基磺酰基)甲基)丙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
1195.N-(3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁基)-N-甲基环丙胺
1196. 3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟-2，2-二甲基丁烷-1-醇
1197.N-(2-(1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙氧基)乙基)环丙胺
1198. 3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟-N-甲基丁烷-1-胺
1199.N-(3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁基)环己胺
1200. 3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟-N-甲基丁烷-1-胺
1201. 7-(1-(5-(1，1，1-三氟-4-吗啉代丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
1202. 1-(3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁基)氮杂环丁烷-3-甲腈
1203. 3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟-N-异丙基丁烷-1-胺
1204. 7-(1-(5-(4-(环丙基甲基磺酰基)-1，1，1-三氟丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
1205. 7-(1-(5-(3-(环丙基甲基磺酰基)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
1206. 7-(1-(5-(1，1，1-三氟-3-吗啉代丙烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
1207.(S)-3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟-N-异丙基丁烷-1-胺
1208.(R)-3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟-N-异丙基丁烷-1-胺
1209. 2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-(甲基磺酰基)1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-3，3，3-三氟丙烷-1-胺
1210. 4-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-5，5，5-三氟-N-异丙基戊酰胺
1211. 3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟-N，N-二异丙基丁烷-1-胺
1212.N-(2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-3，3，3-三氟丙基)环丙胺
1213.(R)-3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟-N-甲基丁酰胺
1214.(S)-3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟-N-甲基丁酰胺
1215.(S)-4-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-5，5，5-三氟-N-异丙基戊酰胺
1216. 7-(1-(5-((S)-4-(环丙基磺酰基)-1，1，1-三氟丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
1217.(S)-3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟-N-甲基丁烷-1-胺，TFA盐
1218. 2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-N-异丙基丙烷-1-胺
1219. 7-(1-(5-(1，1，1-三氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
1220.(4-(1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-羟基乙基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮
1221. 1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(1-乙基哌啶-4-基)-2，2，2-三氟乙醇
1222. 7-(1-(5-(1，1，1-三氟-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
1223. 2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1，1，1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁烷-2-醇
1224. 5-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-6，6，6-三氟己烷-2-胺，TFA盐
1225.(R)-1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-(1-异丙基吡咯烷-3-基)乙醇
1226.(S)-1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-(1-异丙基吡咯烷-3-基)乙醇
1227. 4-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-5，5，5-三氟-4-羟基戊腈
1228. 2-(1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙氧基)-N-甲基乙胺
1229. 2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1，1，1-三氟-3-吗啉代丙烷-2-醇
1230. 2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1，1，1-三氟-4-吗啉代丁烷-2-醇
1231. 1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)乙醇
1232.(R)-1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(1-乙基吡咯烷-3-基)-2，2，2-三氟乙醇
1233.(S)-1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(1-乙基吡咯烷-3-基)-2，2，2-三氟乙醇
1234.(S)-1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)乙醇
1235.(R)-1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)乙醇
1236. 1-(3-(1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-羟基乙基)氮杂环丁烷-1-基)乙酮
1237. 1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)乙醇
1238. 4-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-5，5，5-三氟-4-羟基-N-异丙基戊酰胺
1239. 1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)-2，2，2-三氟乙醇
1240. 1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-(1-异丙基哌啶-4-基)乙醇
1241.N-(2-(1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙氧基)乙基)丙烷-2-胺，TFA盐
1242.(R)-1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)乙醇
1243.(S)-1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)乙醇
1244. 7-(1-(5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
1245. 3-(3-(1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-羟基乙基)氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代丙腈
1246. 3-(1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-羟基乙基)-N-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺
1247.N-(3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁基)异丁酰胺
1248.N-(3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁基)-2-氰基乙酰胺
1249. 3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟-1-吗啉代丁烷-1-酮
1250. 1-(4-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-5，5，5-三氟戊酰基)氮杂环丁烷-3-甲腈
1251.(S)-1-(4-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2，2，2-三氟-1-(1-异丙基吡咯烷-3-基)乙醇
1252.(R)-1-(4-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2，2，2-三氟-1-(1-异丙基吡咯烷-3-基)乙醇。
本发明公开了式II的1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮新化合物、其可药用盐和异构体：
Figure BDA0003490732940000811
其中：
B是H；
X独立地是H、(CH2)n、-CO-、OCO、COO；CO(CH2)n、(NH2)n；(CH2)n(NH2)n；(CH2)n(NH2)nCN；CONH；CONR1R2、CO(NH2)n；(CH2)nCO(NH2)n、CO(NH2)n(CH2)CF3、SO2(CH2)n、NH(CH2)nCN、未经取代或经取代的3至8元碳环或杂环，所述杂环含有选自包含O、N、S和SO2的组的1至3个杂原子，并且所述碳环或杂环上的取代基可选自卤素、烷氧基、CHMe、-CH(CF3)、-C(CF3)(OH)、C(CF3)(OMe)、-CH(CN)、CHOH、CH(R5)，
H、R1、R2、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基CN、-CO-、COR1、(CH2)n、-(CH2)nCN-、CH2CF3、COOH、OR1、NR1R2、-COOR1、-CON(R1)2、-SO2(CH2)n、-SO2N(R1)2、-OCOR1、CONHCH(CH3)-CF3、CH2CN、CH2SO2CH3-NR1COR1、-CONH、CONR1R2、-CO(NH2)n(CH2)nSO2；-CONH(CH2)nOH、CONH(CH2)nSO2R1R2、-CONH-(CH2)nCF3、-CONH(CH2)nCF3、-NHCONH(CH2)nCF3、NHCONHR1、-NHCOR1R2、NR1CONR1R2、(NH2)n、-NH2CH2、NH2CH2CF3，-CH(CF3)-(CH)n-CO-N-R1R2、CH(CF3)-(CH)n-SO2、(CH)n；CH(OH)(CF3)(杂环)R1、任选地经取代的3至8元碳环，或含有1至3个杂原子的3至8元饱和的单杂环、稠合杂环或桥连杂环，所述杂原子选自包含O、N、S或SO2的组，含有1至3个杂原子的任选地经取代的3至8元杂环，所述杂原子选自包含O、N、S或SO2的组，其中所述取代可独立地是所述环的任何位置处的R1和R2；C1-6烷基-芳基、ArC1-6烷基；
R1和R2独立地选自包含以下的组：H、卤素、CN、CF3、羟基、氨基、SO2、SO2、C1-C6烷基、SO2-C3-C8-环烷基、CH2CN、CH2CF3、未经取代或经取代的C1-C6直链或支链烷基，其中所述取代基选自卤素、OH、CN、C1-C6烷氧基、任选地经取代的NH2、C1-C6烷基磺酰基、任选地经取代的CONH2、未经取代或经取代的C3-C8碳环基或具有选自O、N和S、SO2的1至3个杂原子的3至8元杂环、C1-C6直链或支链烯基、C1-C6直链或支链炔基、C1-C6烷氧基；C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基羰基、C(O)-C3-C8-环烷基、杂烷基、任选地经取代的CONH2、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、C3-C8杂环烷基、C3-C8杂环烯基、碳环基、芳基、以及杂芳基、-CH(CF3)-(CH)n-CO-N-R3R4、-CH(CF3)-(CH)n-SO2-NR3R4、CH(CF3)-(CH)n-NR3R4、CH(CF3)-NR3R4、CH(CF3)-(CH)n-SO2-CHR3R4，其中环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、碳环基、芳基和杂芳基基团是任选地经取代的；
R3和R4是H、独立地是CH3、C3-C8环烷基；
R5是未经取代或经取代的3至8元碳环或杂环，所述杂环含有选自包含O、N、S、SO2的组的1至3个杂原子；
R6独立地是H、C1-C6直链或支链烷基、卤素；
X可在任何原子处与Y相连，以便达成化学上可行的键；
n是0至3。
本发明公开了式III的1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮新化合物、其可药用盐和异构体：
Figure BDA0003490732940000831
其中：
Y可存在于吡啶环的任何位置处，优选地，在吡啶的第4位或第5位；
Y是H、R1、R2、卤素、CN、-CO-、COR1、(CH2)n、-(CH2)nCN-、CH2CF3、COOH、-COOR1、-CON(R1)2、-SO2(CH2)n、-SO2N(R1)2、-OCOR1、-NR1COR1、-CONH、CONR1R2、-CO(NH2)n(CH2)nSO2；-CONH(CH2)nOH、CONH(CH2)nSO2R1R2、-CONH-(CH2)nCF3、-CONH(CH2)nCF3、-NHCONH(CH2)nCF3、-CH(CF3)-(CH)n-CO-N-R1R2、CH(CF3)-(CH)n-SO2-(CH)n；CH(OH)(CF3)(杂环)R1、NHCONHR1、-NHCOR1R2、NR1CONR1R2、(NH2)n、-NH2CH2、NH2CH2CF3，
其中所述杂环是任选地经取代的3至8元饱和的单杂环、稠合杂环或桥连杂环，所述杂环含有选自包含O、N、S的组的1至3个杂原子。
其中所述取代可独立地是杂环的任何位置处的R1和R2；C1-6烷基-芳基、Ar C1-6烷基；
R1和R2不存在或独立地选自包含以下的组：H、卤素、CN、CF3、羟基、氨基、SO2、SO2C1-C6烷基、CH2CF3、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烯基、C1-C6直链或支链炔基、卤素-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；C1-C6烷基氨基，
n是0至3。
本发明公开了式III的示例性化合物，如下：
1133. 1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙醇；
1134. 1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙醇；
1176. 1-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-羰基)吡咯烷-3-甲腈
1181. 7-(1-(5-((S)-1，1，1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
1182. 7-(1-(5-((R)-1，1，1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
1225.(R)-1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-(1-异丙基吡咯烷-3-基)乙醇
1226.(S)-1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-(1-异丙基吡咯烷-3-基)乙醇
1231. 1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)乙醇。
在一个实施方案中，本发明还公开了用于制备本发明化合物的方法。本发明的化合物可通过此下文呈现的一般合成方案1至4来制备：
一般合成方案1：
Figure BDA0003490732940000841
其中：
X是C、N，
R2和R3是H，
R1：
Figure BDA0003490732940000851
其中：
X是C、N，
R1是CN并且R2是H
R3：
Figure BDA0003490732940000852
其中：
X是C、N，
R1 CF3并且R2是H，
R3：
Figure BDA0003490732940000861
其中：
X是C、N，
R1是CF3并且R2是OH
R3
Figure BDA0003490732940000862
Figure BDA0003490732940000871
X是C、N，
R1是CF3并且R2是OCH3
R3
Figure BDA0003490732940000872
一般合成方案2：
Figure BDA0003490732940000881
X1＝O或H R2＝H或-CH3 R3＝H或-CH3
R1；
Figure BDA0003490732940000882
R4：
Figure BDA0003490732940000891
一般合成方案3：
Figure BDA0003490732940000892
X1、Y、Z是C、N；
R3是H、O、碳环，
Figure BDA0003490732940000893
一般合成方案4：
Figure BDA0003490732940000901
X是C、N。
R2是H、O、碳环，
Figure BDA0003490732940000902
本发明还包括作为另一个实施方案的组合物，该组合物包含根据前述实施方案中任一个所述的JAK1抑制剂化合物以及可药用稀释剂、赋形剂和/或载体。组合物将包含常规的药用载体、赋形剂和/或稀释剂以及本公开内容的化合物作为活性剂，并且，另外，可包含载体和辅料等。可药用组合物将含有按重量计约1％至约99％的本公开内容的化合物或其可药用盐，和按重量计99％至1％的合适的药用赋形剂。
本公开内容的化合物或其可药用盐以纯的形式或以适当的药物组合物来施用可通过任何接受的施用模式或用于提供类似用途的试剂来进行。因此，施用可以是例如经口、经鼻、肠胃外(静脉内、肌内或皮下)、表面、经皮、***内、膀胱内、脑池内(intracisternally)或经直肠的，以固体、半固体、冻干粉末或液体剂型的形式，例如如片剂、栓剂、丸剂、软弹性和硬明胶胶囊剂、散剂、溶液剂、混悬剂或气雾剂等，优选地以适于简单施用精确剂量的单位剂型。
用于经口施用的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。如上所述，固体剂型可被制备为具有包衣和壳，例如肠溶包衣。用于经口施用的液体剂型包括可药用乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。用于经直肠施用的组合物是例如栓剂，其可通过将本公开内容的化合物与例如合适的非刺激性赋形剂或载体混合来制备。它们也可以肠胃外施用，和作为用于重构成无菌可注射溶液剂或分散体(dispersion)的无菌散剂施用。用于表面施用本公开内容化合物的剂型包括软膏剂、散剂、喷雾剂。眼用制剂、眼膏剂、散剂、吸入制剂和溶液剂也被考虑用于本公开内容中的化合物。压缩气体可用于以气雾剂形式来分散本公开内容的化合物。
本发明包括作为另一个实施方案的用于在有此需要的对象中治疗JAK1介导或参与的疾病的方法，该方法包括向对象施用治疗有效量的根据前述实施方案中任一个的JAK1抑制剂化合物，或者包含根据前述实施方案中任一个的JAK1抑制剂以及可药用稀释剂、赋形剂和/或载体的组合物。可治疗的JAK1介导或参与的疾病包括但不限于癌症、炎性病症和自身免疫病。
本发明的选择性JAK1抑制剂可有效地治疗癌症，癌症包括但不限于上皮癌(carcinoma)、肉瘤、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、生殖细胞肿瘤、母细胞瘤、中枢和外周神经***的肿瘤以及其他肿瘤，包括黑素瘤、***瘤和卡波西肉瘤(Kaposi′s sarcoma)等。
本发明的化合物还可用于涉及以下的病症或疾病：获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)、爱迪生病(Addison′s disease)、成人型呼吸窘迫综合征、***反应、强直性脊柱炎、淀粉样变、哮喘、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性甲状腺炎、克罗恩病(Crohn′s disease)、发作性淋巴细胞减少伴淋巴细胞毒素、胎儿成红细胞增多症、古德帕斯丘综合征(Goodpasture′s syndrome)、格雷夫斯病(Graves′disease)、桥本甲状腺炎(Hashimoto′s thyroiditis)、嗜酸性粒细胞增多、肠易激综合征和其他肠间疾病、狼疮、重症肌无力、心肌或心包炎症、胰腺炎、多肌炎、银屑病、莱特尔综合征(Reiter′s syndrome)、硬皮病、全身性过敏反应、溃疡性结肠炎、肾炎(包括肾小球肾炎)、痛风、关节炎(例如类风湿性关节炎和骨关节炎)、红斑、皮炎、皮肌炎、支气管炎、胆囊炎、脓毒症和胃炎。
不受理论的限制，本发明的化合物表现出相对于JAK2、JAK3和TYK2对JAK1的选择性抑制。因此，认为本发明的化合物显示出了选择性抑制，并因此比现有技术中的其他化合物更具特异性和更有利，因为预期它们导致较少的不良作用。
下面的实施例和方案示出了用于本文中公开的化合物的一般合成程序。本文中公开的式I化合物的合成及其实施方案不受这些实施例和方案的限制。本领域技术人员将知晓可以使用其他程序来合成本文中公开的式I化合物，并且实施例和方案中描述的程序仅是一种这样的程序。在以下描述中，本领域普通技术人员将认识到，可以修改特定反应条件、添加的试剂、溶剂和反应温度以用于合成落入本公开内容范围内的特定化合物。除非另有说明，否则以下描述的所有中间体化合物(在下面的这些实施例内没有描述如何合成这样的中间体)均是可商购的化合物。
化合物no.1177：2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶- 3-基)乙腈的合成
Figure BDA0003490732940000921
步骤-1：3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成：
Figure BDA0003490732940000931
在0℃下向3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.50g，2.699mmol)在乙醇(5mL)中的搅拌的溶液溶液中添加硼氢化钠(0.20g，5.399mmol)，并将混合物在室温下搅拌4小时。通过TLC监测反应进程。在反应完成之后，将水(10mL)添加至反应混合物并用乙酸乙酯萃取产物。将有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，以得到3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.5g，99％)，为黄色固体。
MS：188.24[M+1]
步骤-2：1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基甲磺酸酯的合成
Figure BDA0003490732940000932
在氮气下，在0℃下，向3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.0g，5.347mmol)在DCM(10.0mL)中的搅拌的溶液添加MsCl(0.673g，5.882mmol)。向所得反应混合物逐滴添加DCM(1.0mL)中的DIPEA(0.898g，6.951mmol)溶液，在室温下搅拌4小时并通过TLC监测反应进程。在完成之后，用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将粗制品通过硅胶(100至200目)柱色谱使用己烷中的10％乙酸乙酯作为洗脱液进行纯化，得到为粗制黄色油状物料(oily mass)的1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基甲磺酸酯(0.25g，25％)。MS：266.33[M+1]
步骤-3：3-氰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003490732940000941
在氮气下向1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基甲磺酸酯(0.25g，0.9432mmol)在DMF(5mL)和水(1mL)中的搅拌的溶液添加KCN(0.138g，2.830mmol)，并将所得溶液在80℃下加热过夜。通过TLC监测反应进程。在反应完成之后，将反应物料(reaction mass)冷却至0℃并用水淬灭。将产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗制品通过硅胶(100至200目)柱色谱使用6％丙酮/己烷作为洗脱液进行纯化，以获得3-氰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.15g，81％)，为黄色油状物。MS：197.25[M+1]
步骤-4：吡咯烷-3-甲腈三氟乙酸酯的合成
Figure BDA0003490732940000942
在0℃下向3-氰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.15g，0.765mmol)在DCM(5mL)中的搅拌的溶液添加TFA(0.8mL)并将反应在室温下搅拌4小时。通过TLC监测反应。在完成之后，将所有挥发物在减压下蒸发，将残余物用***研制，过滤并干燥，以获得吡咯烷-3-甲腈三氟乙酸酯(0.1g，62.2％)，为灰褐色固体。
MS：194.15[M+1]
步骤-5：3-氰基环戊烷羧酸4-硝基苯酯的合成
Figure BDA0003490732940000951
在0℃下向吡咯烷-3-甲腈三氟乙酸酯(0.05g，0.238mmol)在ACN(5.0mL)中的搅拌的溶液添加三甲胺(0.072g，0.714mmol)，随后添加氯甲酸4-硝基苯酯(0.047g，0.238mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，将产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以得到3-氰基环戊烷羧酸4-硝基苯酯(0.05g，80.5％)，为白色固体。
MS：261.25[M+1]
步骤-6：1-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-羰基)吡咯烷-3-甲腈的合成
Figure BDA0003490732940000952
在氮气下，在0℃下，向3-硝基-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(0.05g，0.2439mmol)在DMF(2mL)中的搅拌的溶液添加NaH(0.02g，0.4878mmol)，并在相同温度下搅拌30分钟。在0℃下向所得反应物料添加3-氰基环戊烷羧酸4-硝基苯酯(0.094g，0.7894mmol)在DMF中的溶液并在室温下搅拌4小时。通过TLC监测反应进程。在反应完成之后，用冰冷的水淬灭反应物料。将相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗制品通过硅胶(100至200目)柱色谱使用DCM中的0.5％甲醇作为洗脱液进行纯化，以获得1-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-羰基)吡咯烷-3-甲腈(0.03g，37.6％)，为黄色固体。
MS：328.3[M+1]
步骤-7：1-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-羰基)吡咯烷-3-甲腈的合成
Figure BDA0003490732940000961
使用氢气球通过10％Pd/C(0.003g，10％wt/wt)对1-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-羰基)吡咯烷-3-甲腈(0.03g，0.0917mmol)在甲醇(5mL)中的搅拌的溶液进行氢化。通过TLC监测反应进程。在反应完成之后，将反应物料通过硅藻土过滤，并将滤液在减压下蒸发，以得到2-(6-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙腈(0.02g，73.5％)，为棕色固体。
MS：298.3[M+1]
步骤-8：1-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-羰基)吡咯烷-3-甲腈 的合成
Figure BDA0003490732940000971
向2-(6-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙腈(0.025g，0.0841mmol)的搅拌的溶液添加原甲酸三甲酯(1.0mL)。向所得反应混合物添加PTSA(0.004g)并在70℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，用水性碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱：DCM中3％至5％MeOH洗脱液进行纯化，以获得1-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-羰基)吡咯烷-3-甲腈(0.01g，40％)，为灰白色固体。
MS：308.3[M+1]
化合物No：1056：N-(3-氰基环丁基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡 啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺的合成
Figure BDA0003490732940000972
步骤-1：3-氨基甲酰基环丁基氨基甲酸叔丁酯的合成：
Figure BDA0003490732940000981
在0℃下向3-氰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.500g，2.325mmol)在THF(15mL)中的搅拌的溶液添加氯甲酸乙酯(0.301mg，2.79mmol)，并将反应在室温下搅拌1小时。在0℃下向所得反应物料添加氢氧化铵溶液(5.0mL)并在室温下搅拌4小时。通过TLC监测反应。在完成之后，将产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以得到以获得3-氨基甲酰基环丁基氨基甲酸叔丁酯(0.430g，85.65％)，为无色液体。
MS：215.12[M+1]
步骤-2：3-氰基环丁基氨基甲酸叔丁酯的合成：
Figure BDA0003490732940000982
在0℃下向3-氨基甲酰基环丁基氨基甲酸叔丁酯(0.400g，1.869mmol)在吡啶(5.0mL)中的搅拌的溶液添加POCl3(1.84g，1.200mmol)，并将反应在室温下搅拌1小时。通过TLC监测反应。在完成之后，将产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到以获得3-氰基环丁基氨基甲酸叔丁酯(0.340g，98.8％)，为无色液体。
MS：197.15[M+1]
步骤-3：3-氨基环丁烷甲腈盐酸盐的合成：
Figure BDA0003490732940000991
在0℃下向3-氰基环丁基氨基甲酸叔丁酯(0.300g，1.522mmol)在DCM(5mL)中的搅拌的溶液添加二氧六环-HCl(2.5mL)并使反应在室温下搅拌4小时。通过TLC监测反应。在完成之后，将所有挥发物在减压下蒸发，将残余物用***研制，过滤并干燥，以获得3-氨基环丁烷甲腈盐酸盐(0.240g，94.63％)，为灰白色固体。
MS：133.05[M+1]
步骤-4：3-氰基环丁基氨基甲酸4-硝基苯酯的合成
Figure BDA0003490732940000992
在0℃下向3-氨基环丁烷甲腈盐酸盐(0.300g，2.247mmol)在ACN(5.0mL)中的搅拌的溶液添加三甲胺(0.493g，4.89mmol)，随后添加氯甲酸4-硝基苯酯(0.544g，2.706mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，将产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以得到3-氰基环丁基氨基甲酸4-硝基苯酯(0.250g，42.23％)，为淡黄色固体。
MS：262.05[M+1]
步骤-5：N-(3-氰基环丁基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7- 基)-1H-吡唑-1-甲酰胺的合成
Figure BDA0003490732940001001
在氮气下，在0℃下，向7-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮盐酸盐(0.05g，0.210mmol)在ACN(2.5mL)中的搅拌的溶液添加TEA(0.053g，0.527mmol)，并在相同温度下搅拌30分钟。在0℃下向所得反应物料，添加3-氰基环戊基氨基甲酸4-硝基苯酯(0.081g，0.315mmol)在ACN中的溶液，随后在氮气下添加TEA(0.035g，0.315mmol)并在室温下搅拌4小时。通过TLC监测反应进程。在反应完成之后，用冰冷的水淬灭反应物料。将相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗制品通过硅胶(100至200目)柱色谱使用DCM中的3至5％甲醇作为洗脱液进行纯化，以获得N-(3-氰基环丁基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(0.03g，37.6％)，为灰白色固体。
MS：324.11[M+1]
化合物No.1063：N-(氰基(苯基)甲基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b] 吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺的合成
Figure BDA0003490732940001011
步骤-1：2-氨基-2-苯基乙腈
Figure BDA0003490732940001012
在室温下向苯甲醛(1.0g，0.934mmol)在乙醇(20mL)中的搅拌的溶液添加氯化铵(0.99g，1.86mmol)、氢氧化铵(12.5ml，25％)和***(078g，1.21mmol)。将所得反应混合物在相同温度下搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，用冰冷的水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，以获得2-氨基-2-苯基乙腈(0.600g，48.3％)，为橙色固体。
MS：133.04[M+1]
步骤-2：氰基(苯基)甲基氨基甲酸4-硝基苯酯
Figure BDA0003490732940001021
在0℃下，向2-氨基-2-苯基乙腈(0.200g，1.515mmol)在氯仿(5.0mL)中的搅拌的溶液添加吡啶(0.3g，3.03mmol)，随后添加氯甲酸4-硝基苯酯(0.3g，1.515mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，将产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到氰基(苯基)甲基氨基甲酸4-硝基苯酯(0.200g，44.4％)，为白色固体。
MS：298.25[M+1]
步骤-3：3 N-(氰基(苯基)甲基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶- 7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺的合成
Figure BDA0003490732940001022
向7-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮盐酸盐(0.030g，0.0127mmol)在DMF(2.0mL)中的搅拌的溶液添加三甲胺(0.038g，0.0381)和氰基(苯基)甲基氨基甲酸4-硝基苯酯(0.037g，0.0127mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌6小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，用碳酸氢盐水淬灭，用DCM中10％MeOH萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱：DCM中8至9％MeOH为洗脱液进行纯化，以获得N-(氰基(苯基)甲基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(0.004g，8.7％)，为灰白色固体。
MS：360.1[M+1]
化合物No.1064：N-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡 唑-1-甲酰胺的合成
Figure BDA0003490732940001031
步骤-1：4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-1-甲酰胺 的合成
Figure BDA0003490732940001032
在室温下，向3-硝基-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(0.150g，0.073mmol)在乙腈(10mL)和三甲胺(0.147g，0.146mmol)中的搅拌的溶液添加4-硝基苯基2，2，2-三氟乙基氨基甲酸酯(0.231g，0.087mmol)。将所得反应混合物在60℃温度下搅拌6小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，用冰冷的水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩获得粗制反应物料。通过硅胶(100至200目)柱色谱进行粗制品的纯化，并且以DCM中3至4％甲醇洗脱期望化合物，以获得4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(0.160g，67％)，为黄色固体。
MS：331.04[M+1]
步骤-2：4-(2，3-二氨基吡啶-4-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-1-甲酰胺的 合成
Figure BDA0003490732940001041
在室温下，向4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(0.080g，0.024mmol)在EtOH(3.0mL)中的搅拌的溶液添加NH4Cl(2.0mL)。向所得反应混合物添加Fe粉(0.064g，0.12mmol)并在70℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，将反应混合物用H2O∶EtOAc(50mL，5∶5)稀释并使其通过硅藻土以从反应混合物中去除无机杂质。用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以获得4-(2，3-二氨基吡啶-4-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(0.045g，62.5％)，为深棕色固体物料。
MS：301.2[M+1]
步骤-3：N-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲 酰胺的合成
Figure BDA0003490732940001051
向4-(2，3-二氨基吡啶-4-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(0.045g，0.015mmol)在THF(1.0mL)中的搅拌的溶液添加原甲酸三甲酯(2.0mL)。向所得反应混合物添加PTSA(0.0051g，0.0030mmol)并在70℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，用碳酸氢盐水淬灭，用DCM中10％MeOH萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱：DCM中8至9％MeOH为洗脱液进行纯化，以获得N-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(0.023g，50％)，为灰白色固体。
MS：311.1[M+1]
化合物No.1119：7-(1-(5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4- 基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的合成
Figure BDA0003490732940001052
步骤-1：6-溴吡啶-3-甲醛的合成：
Figure BDA0003490732940001061
在氮气下，在-78℃下，向2，5-二溴吡啶(26.0g，109.75mmol)在***(500mL)中的搅拌的溶液添加正丁基锂(己烷中2.5M)(66mL，164.63mmol)，并在相同温度下搅拌1小时。然后将DMF(13mL，164.63mmol)逐滴添加至反应混合物，在-78℃下搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。在反应完成之后，用冰冷的水淬灭反应物料。将相分离，并用***萃取水层。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗制品通过硅胶(100至200目)柱色谱使用己烷中4％乙酸乙酯作为洗脱液进行纯化，以获得6-溴吡啶-3-甲醛(12.20g，59.8％)，为黄色油状物。
MS：187.0[M+1]
步骤-2：1-(6-溴吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙醇的合成
Figure BDA0003490732940001062
在氮气下，在0℃下，向6-溴吡啶-3-甲醛(2.0g，10.75mmol)在DME(50mL)中的搅拌的溶液添加TMSCF3(1.61g，16.12mmol)，随后分批添加CsF(2.44g，16.12mmol)并在相同温度下搅拌1小时。使之温热至室温并搅拌6小时。通过TLC监测反应进程。在反应完成之后，用冰冷的水淬灭反应物料。将相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗制品通过硅胶(100至200目)在快速柱色谱上使用己烷中20％乙酸乙酯作为洗脱液进行纯化，以获得1-(6-溴吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙醇(1.24g，47.69％)，为黄色油状物。
MS：257.8[M+1]
步骤-3：2-溴-5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)吡啶的合成
Figure BDA0003490732940001071
在氮气下，在0℃下，向1-(6-溴吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙醇(0.40g，15.56mmol)在THF(5.0mL)中的搅拌的溶液添加NaH(0.081g，20.23mmol)并在相同温度下搅拌1小时。向所得反应物料添加THF(3.0mL)中的MeI(0.232g，20.23mmol)。允许温热至室温并搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。在反应完成之后，用冰冷的水淬灭反应物料。将相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗制品通过硅胶(100至200目)柱色谱使用己烷中10％丙酮作为洗脱液进行纯化，以获得2-溴-5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)吡啶(0.39g，92.19％)，为无色油状物。
MS：271.0[M+1]
步骤-4：4-(1-(5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-硝 基吡啶-2-胺的合成
Figure BDA0003490732940001072
向3-硝基-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(0.15g，0.73mmol)和化合物2-溴-5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)吡啶(0.278g，1.02mmol)在DMSO(5ml)中的搅拌的溶液添加K2CO3(0.251g，1.825mmol)，随后添加CuI(0.013g，0.073mmol)和L-脯氨酸(0.056g，0.365mmol)。将反应在110℃下加热16小时。通过TLC监测反应。在反应完成之后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱：正己烷中40至60％丙酮为洗脱液进行纯化，以获得4-(1-(5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-硝基吡啶-2-胺(0.075g，37.87％)，为黄色固体。
MS：394.4[M+1]
步骤-5：4-(1-(5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶- 2，3-二胺的合成
Figure BDA0003490732940001081
在室温下，向4-(1-(5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-硝基吡啶-2-胺(0.070g，1.77mmol)在EtOH(3.0mL)中的搅拌的溶液添加NH4Cl(2.5mL)。向所得反应混合物添加Fe粉(0.025g，0.45mmol)并在70℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，将反应混合物用H2O∶EtOAc(50mL，5∶5)稀释并使其通过硅藻土以从反应混合物中去除无机杂质。用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得纯的4-(1-(5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2，3-二胺(0.035g，53.03％)，为深棕色固体物料。
MS：364.2[M+1]
步骤-6：7-(1-(5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H- 咪唑并[4，5-b]吡啶的合成
Figure BDA0003490732940001091
向4-(1-(5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2，3-二胺(0.035g，0.093mmol)在THF(1.0mL)中的搅拌的溶液添加原甲酸三甲酯(1.5mL)。向所得反应混合物添加PTSA(0.002g，0.018mmol)并在70℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，用碳酸氢盐水淬灭，用DCM中10％MeOH萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱：DCM中3％至5％MeOH为洗脱液进行纯化，以获得7-(1-(5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.07g，19.44％)，为灰白色固体。
MS：375.9[M+1]
化合物No.1126：1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶- 3-基)-1-环丙基-2，2，2-三氟乙醇的合成
Figure BDA0003490732940001101
步骤-1：N-甲氧基-N-甲基环丙烷甲酰胺的合成：
Figure BDA0003490732940001102
在0℃下，向环丙烷碳酰氯(10.0g，961.5mmol)和N-甲氧基甲胺盐酸盐(11.20g，1153.8mmol)在THF(150mL)中的搅拌的溶液逐滴添加TEA(24.20g，2403.8mmol)并允许搅拌30分钟。然后将所得反应物料置于室温下并搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，在减压下浓缩，以获得粗制物料。通过硅胶(100至200目)柱色谱进行粗制品的纯化，并且以5％醚/正己烷洗脱期望化合物，以获得N-甲氧基-N-甲基环丙烷甲酰胺(7.45g，60％)，为无色油状物料。
MS：130.07[M+1]
步骤-2：(6-溴吡啶-3-基)(环丙基)甲酮的合成：
Figure BDA0003490732940001111
在氮气下在-78℃下向2，5-二溴吡啶(12.0g，50.63mmol)在***(250mL)中的搅拌的溶液添加正丁基锂(己烷中2.5M)(24.30mL，65.81mmol)并在相同温度下搅拌1小时。然后将N-甲氧基-N-甲基环丙烷甲酰胺(7.1g，55.69mmol)逐滴添加至反应混合物，在-78℃下搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。在反应完成之后，用冰冷的水淬灭反应物料。将相分离，并用***萃取水层。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗制品通过硅胶(100至200目)柱色谱使用己烷中4％乙酸乙酯作为洗脱液进行纯化，以获得(6-溴吡啶-3-基)(环丙基)甲酮(6.46g，68.07％)，为黄色油状物。
MS：227.1[M+1]
步骤-3：1-(6-溴吡啶-3-基)-1-环丙基-2，2，2-三氟乙醇的合成
Figure BDA0003490732940001112
在氮气下，在0℃下，向(6-溴吡啶-3-基)(环丙基)甲酮(2.0g，88.49mmol)在DME(25mL)中的搅拌的溶液添加TMSCF3(1.86g，132.74mmol)，随后分批添加CsF(2.01g，132.74mmol)并在相同温度下搅拌1小时。使之温热至室温并搅拌6小时。通过TLC监测反应进程。在反应完成之后，用冰冷的水淬灭反应物料。将相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗制品通过硅胶(100至200目)在快速柱色谱上使用己烷中15至20％乙酸乙酯作为洗脱液进行纯化，以获得1-(6-溴吡啶-3-基)-1-环丙基-2，2，2-三氟乙醇(1.45g，55.76％)，为黄色油状物。
MS：297.4[M+1]
步骤-4：1-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-环 丙基-2，2，2-三氟乙醇的合成
Figure BDA0003490732940001121
向3-硝基-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(0.15g，0.73mmol)和化合物1-(6-溴吡啶-3-基)-1-环丙基-2，2，2-三氟乙醇(0.320g，1.02mmol)在DMSO(5ml)中的搅拌的溶液添加K2CO3(0.251g，1.825mmol)，随后添加CuI(0.013g，0.073mmol)和L-脯氨酸(0.056g，0.365mmol)。将反应在110℃下加热12小时。通过TLC监测反应。在反应完成之后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱：正己烷中40至60％丙酮为洗脱液进行纯化，以获得1-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-环丙基-2，2，2-三氟乙醇(0.065g，21.10％)，为黄色固体。
MS：421.37[M+1]
步骤-5：1-(6-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-环丙 基-2，2，2-三氟乙醇的合成
Figure BDA0003490732940001131
在室温下，向1-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-环丙基-2，2，2-三氟乙醇(0.065g，1.54mmol)在EtOH(3.0mL)中的搅拌的溶液添加NH4Cl(2.5mL)。向所得反应混合物添加Fe粉(0.043g，7.8mmol)并在70℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，将反应混合物用H2O∶EtOAc(50mL，5∶5)稀释并使其通过硅藻土以从反应混合物中去除无机杂质。用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以获得1-(6-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-环丙基-2，2，2-三氟乙醇(0.035g，57.37％)，为深棕色固体物料。
MS：391.2[M+1]
步骤-6：1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1- 环丙基-2，2，2-三氟乙醇的合成
Figure BDA0003490732940001141
向1-(6-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-环丙基-2，2，2-三氟乙醇(0.035g，0.089mmol)在THF(1.0mL)中的搅拌的溶液添加原甲酸三甲酯(1.5mL)。向所得反应混合物添加PTSA(0.003g，0.0017mmol)并在70℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，用碳酸氢盐水淬灭并用DCM中10％MeOH萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱：DCM中3％至5％MeOH为洗脱液进行纯化，以获得7-(1-(5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.06g，17.19％)，为灰白色固体。
MS：400.9[M+1]
化合物No.1128：7-(1-(5-(1，1，1，2-四氟丙烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4- 基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的合成
Figure BDA0003490732940001151
步骤-1：1-(6-溴吡啶-3-基)乙酮的合成：
Figure BDA0003490732940001152
在氮气下在-78℃下向2，5-二溴吡啶(12.0g，50.63mmol)在***(250mL)中的搅拌的溶液添加正丁基锂(己烷中2.5M)(24.30mL，65.81mmol)并在相同温度下搅拌1小时。然后将DMA(7.89g，60.75mmol)逐滴添加至反应混合物，在-78℃下搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。在反应完成之后，用冰冷的水淬灭反应物料。将相分离，并用***萃取水层。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗制品通过硅胶(100至200目)柱色谱使用己烷中4％乙酸乙酯作为洗脱液进行纯化，以获得1-(6-溴吡啶-3-基)乙酮(4.5g，44.03％)，为黄色油状物。
MS：201.1[M+1]
步骤-2：2-(6-溴吡啶-3-基)-1，1，1-三氟丙烷-2-醇的合成
Figure BDA0003490732940001153
在氮气下，在0℃下，向1-(6-溴吡啶-3-基)乙酮(2.0g，11.00mmol)在DME(50mL)中的搅拌的溶液添加TMSCF3(2.33g，14.30mmol)，随后分批添加CsF(2.50g，16.50mmol)并在相同温度下搅拌1小时。使之温热至室温并搅拌6小时。通过TLC监测反应进程。在反应完成之后，用冰冷的水淬灭反应物料。将相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗制品通过硅胶(100至200目)在快速柱色谱上使用己烷中15至20％乙酸乙酯作为洗脱液进行纯化，以获得2-(6-溴吡啶-3-基)-1，1，1-三氟丙烷-2-醇(1.45g，53.50％)，为黄色油状物。
MS：271.0[M+1]
步骤-3：2-溴-5-(1，1，1，2-四氟丙烷-2-基)吡啶的合成
Figure BDA0003490732940001161
在氮气下，在0℃下，向2-(6-溴吡啶-3-基)-1，1，1-三氟丙烷-2-醇(1.45g，53.70mmol)在DCE(35mL)中的搅拌的溶液添加DAST(1.12g，69.81mmol)，随后在相同温度下搅拌15分钟。允许温热至室温并搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。在反应完成之后，用冰冷的水淬灭反应物料。将相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗制品通过硅胶(100至200目)在快速柱色谱上使用己烷中15至20％乙酸乙酯作为洗脱液进行纯化，以获得2-溴-5-(1，1，1，2-四氟丙烷-2-基)吡啶(1.1g，75.86％)，为黄色油状物。
MS：273.04[M+1]
步骤-4：4-(1-(5-(1，1，1，2-四氟丙烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-硝基 吡啶-2-胺的合成
Figure BDA0003490732940001171
向3-硝基-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(0.15g，0.73mmol)和化合物2-溴-5-(1，1，1，2-四氟丙烷-2-基)吡啶(0.298g，1.09mmol)在DMSO(5ml)中的搅拌的溶液添加K2CO3(0.251g，1.825mmol)，随后添加CuI(0.013g，0.073mmol)和L-脯氨酸(0.056g，0.365mmol)。将反应在110℃下加热16小时。通过TLC监测反应。在完成之后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱：正己烷中40至60％丙酮为洗脱液进行纯化，以获得4-(1-(5-(1，1，1，2-四氟丙烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-硝基吡啶-2-胺(0.065g，22.49％)，为黄色固体。
MS：397.1[M+1]
步骤-5：4-(1-(5-(1，1，1，2-四氟丙烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2， 3-二胺的合成
Figure BDA0003490732940001181
在室温下，向4-(1-(5-(1，1，1，2-四氟丙烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-硝基吡啶-2-胺(0.065g，0.16mmol)在EtOH(3.0mL)中的搅拌的溶液添加NH4Cl(2.5mL)。向所得反应混合物添加Fe粉(0.041g，0.82mmol)并在70℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，将反应混合物用H2O∶EtOAc(50mL，5∶5)稀释并使其通过硅藻土以从反应混合物中去除无机杂质。用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以获得4-(1-(5-(1，1，1，2-四氟丙烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2，3-二胺(0.035g，58.32％)，为深棕色固体物料。
MS：367.4[M+1]
步骤-6：7-(1-(5-(1，1，1，2-四氟丙烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪 唑并[4，5-b]吡啶的合成
Figure BDA0003490732940001191
向4-(1-(5-(1，1，1，2-四氟丙烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2，3-二胺(0.035g，0.095mmol)在THF(1.0mL)中的搅拌的溶液添加原甲酸三甲酯(1.5mL)。向所得反应混合物添加PTSA(0.003g，0.0017mmol)并在70℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，用碳酸氢盐水淬灭，用DCM中10％MeOH萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱：DCM中3％至5％MeOH为洗脱液进行纯化，以获得7-(1-(5-(1，1，1，2-四氟丙烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.06g，16.67％)，为灰白色固体。
MS：377.2[M+1]
化合物No.1164：(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3- 基)(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲醇的合成
Figure BDA0003490732940001201
步骤-1：N-甲氧基-N-甲基环丙烷甲酰胺的合成：
Figure BDA0003490732940001202
在0℃下，向1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸(10.0g，43.66mmol)和N-甲氧基甲胺盐酸盐(5.56g，56.76mmol)在DMF(35mL)中的搅拌的溶液依次添加DCC(13.51g，65.49mmol)和DMAP(1.60g，13.98mmol)并允许搅拌30分钟。使所得反应物料温热至室温并搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，用1N HCl水淬灭反应混合物并用EtOAc萃取。将有机层用碳酸氢盐水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱：正己烷中20％丙酮为洗脱液进行纯化，以获得4-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(7.45g，60％)，为无色油状物料。
MS：273.1[M+1]
步骤-2：4-(6-溴烟酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003490732940001211
在氮气下，在-78℃下，向2，5-二溴吡啶(5.0g，21.18mmol)在***(100mL)中的搅拌的溶液添加正丁基锂(己烷中2.5M)(8.47mL，21.18mmol)并在相同温度下搅拌1小时。然后将4-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(6.36g，23.29mmol)逐滴添加至反应混合物，在-78℃下搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。在反应完成之后，用冰冷的水淬灭反应物料。将相分离，并用DCM中10％MeOH萃取水层。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以获得4-(6-溴烟酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.8g，67.12％)，为无色油状物料。
MS：371.0[M+1]
步骤-3：(6-溴吡啶-3-基)(哌啶-4-基)甲酮的合成：
Figure BDA0003490732940001212
在氮气下，在0℃下，向4-(6-溴烟酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.0g，13.51mmol)在THF(50mL)中的搅拌的溶液添加二氧六环(25mL)中的4M HCl。使反应混合物温热至室温并搅拌10小时。在完成之后，将反应混合物用碳酸氢盐溶液淬灭并用DCM中10％MeOH萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗制品通过硅胶(100至200目)柱色谱使用DCM中4至5％MeOH作为洗脱液进行纯化，以获得(6-溴吡啶-3-基)(哌啶-4-基)甲酮(3.45g，94.52％)，为无色结晶固体。
MS：271.0[M+1]
步骤-4：(6-溴吡啶-3-基)(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲酮的合成
Figure BDA0003490732940001221
在氮气下，在0℃下，向(6-溴吡啶-3-基)(哌啶-4-基)甲酮(2.0g，7.44mmol)在无水DCM(20mL)中的搅拌的溶液添加MsCl(1.11g，9.66mmol)。向所得反应混合物，将TEA(1.12g，11.16mmol)逐滴添加至反应混合物，在0℃下搅拌1小时。允许温热至室温并搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。在反应完成之后，用冰冷的水淬灭反应物料。将相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗制品通过硅胶(100至200目)在快速柱色谱上使用DCM中2至3％乙基MeOH作为洗脱液进行纯化，以获得(6-溴吡啶-3-基)(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲酮(1.40g，56.00％)，为灰白色固体。
MS：349.01[M+1]
步骤-5：(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)(1-(甲基 磺酰基)哌啶-4-基)甲酮的合成
Figure BDA0003490732940001231
向3-硝基-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(0.15g，0.73mmol)和化合物(6-溴吡啶-3-基)(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲酮(0.254g，mmol)在DMA(5ml)中的搅拌的溶液添加K2CO3(0.251g，1.825mmol)。将反应在110℃下加热6小时。通过TLC监测反应。在完成之后，将反应混合物用水淬灭并且用EtOAc萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗制品通过硅胶(100至200目)在快速柱色谱上使用DCM中4至5％MeOH作为洗脱液进行纯化，以获得(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲酮(0.065g，18.84％)，为黄色固体。
MS：472.02[M+1]
步骤-6：1.(6-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-环丙 基-2，2，2-三氟乙醇的合成
Figure BDA0003490732940001241
在室温下，向1-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-环丙基-2，2，2-三氟乙醇(0.065g，1.37mmol)在EtOH(3.0mL)中的搅拌的溶液添加NH4Cl(2.5mL)。向所得反应混合物添加Fe粉(0.037g，6.8mmol)并在70℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，将反应混合物用H2O∶EtOAc(50mL，5∶5)稀释并使其通过硅藻土以从反应混合物中去除无机杂质。用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以获得1-(6-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-环丙基-2，2，2-三氟乙醇(0.035g，57.37％)，为深棕色固体物料。
MS：442.0[M+1]
步骤-7：(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)(1- (甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲酮的合成
Figure BDA0003490732940001251
向1-(6-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-环丙基-2，2，2-三氟乙醇(0.035g，7.93mmol)在THF(1.0mL)中的搅拌的溶液添加原甲酸三甲酯(1.5mL)。向所得反应混合物添加PTSA(0.003g，0.0017mmol)并在70℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，用碳酸氢盐水淬灭，用DCM中10％MeOH萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗制品通过硅胶(100至200目)在快速柱色谱上使用DCM中5至6％MeOH作为洗脱液进行纯化，以获得(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲酮(0.006g，17.41％)，为灰白色固体。
MS：452.0[M+1]
步骤-8：1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1- 环丙基-2，2，2-三氟乙醇的合成
Figure BDA0003490732940001261
向(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲酮(0.006g，0.013mmol)在THF(1.0mL)中的搅拌的溶液添加NaBH4(0.001g，0.026mmol)，并在0℃下搅拌2小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，用水淬灭，用DCM中10％MeOH萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以获得(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲醇(0.03g，50.00％)，为灰白色固体。
MS：454.0[M+1]
化合物No.1166：2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶- 3-基)-2-(1，1-二氧化硫代吗啉代)乙腈的合成
Figure BDA0003490732940001271
步骤-1：6-溴吡啶-3-甲醛的合成：
Figure BDA0003490732940001272
在氮气下，在-78℃下，向2，5-二溴吡啶(26.0g，109.75mmol)在***(500mL)中的搅拌的溶液添加正丁基锂(己烷中2.5M)(66mL，164.63mmol)，并在相同温度下搅拌1小时。然后将DMF(13mL，164.63mmol)逐滴添加至反应混合物，在-78℃下搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。在反应完成之后，用冰冷的水淬灭反应物料。将相分离，并用***萃取水层。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗制品通过硅胶(100至200目)柱色谱使用己烷中4％乙酸乙酯作为洗脱液进行纯化，以获得6-溴吡啶-3-甲醛(12.20g，59.8％)，为黄色油状物。
MS：187.0[M+1]
步骤-2：6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲醛的合成
Figure BDA0003490732940001281
向3-硝基-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(0.075g，0.36mmol)和化合物6-溴吡啶-3-甲醛(0.075g，0.40mmol)在DMA(5ml)中的搅拌的溶液添加K2CO3(0.124g，0.90mmol)，并在110℃下加热反应16小时。通过TLC监测反应。在完成之后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱：1％至3％MeOH/DCM为洗脱液进行纯化，以获得6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲醛(0.065g，51.58％)，为黄色固体。
MS：311[M+1]
步骤-3：2-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(1， 1-二氧化硫代吗啉代)乙腈
Figure BDA0003490732940001291
在0℃下，向6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲醛(0.065g，0.20mmol)在AcOH(5mL)中的搅拌的溶液添加AcOH(1mL)中的三甲基甲硅烷基氰化物(TMSCN)(0.031g，0.31mmol)和TMSCN(0.051g，0.38mmol)，并允许温热至室温。搅拌16小时。通过TLC监测反应。在完成之后，将反应混合物用碳酸氢盐水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗制品通过硅胶(100至200目)柱色谱使用DCM中2至3％MeOH作为洗脱液进行纯化，以获得获得的2-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(1，1-二氧化硫代吗啉代)乙腈(0.045g，47.36％)，为黄色固体。
MS：454[M+1]
步骤-4：2-(6-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(1，1- 二氧化硫代吗啉代)乙腈
Figure BDA0003490732940001301
在室温下，向2-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(1，1-二氧化硫代吗啉代)乙腈(0.045g，0.09mmol)在EtOH(10mL)中的搅拌的溶液添加NH4Cl(2.5mL)。向所得反应混合物添加Fe粉(0.027g，0.49mmol)并在70℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，将反应混合物用H2O∶EtOAc 5∶5(50mL)稀释并使其通过硅藻土以从反应混合物中去除无机杂质。用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以获得纯的2-(6-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(1，1-二氧化硫代吗啉代)乙腈(0.016g，37.20％)，为深棕色固体物料。
MS：425.1[M+1]
步骤-5：2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2- (1，1-二氧化硫代吗啉代)乙腈
Figure BDA0003490732940001311
向2-(6-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(1，1-二氧化硫代吗啉代)乙腈(0.016g，0.037mmol)在THF(3.0mL)中的搅拌的溶液添加原甲酸三甲酯(1.5mL)。向所得反应混合物添加PTSA(0.003g，0.07mmol)并在70℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，用碳酸氢盐水淬灭，用DCM中10％MeOH萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗制品通过硅胶(100至200目)柱色谱使用DCM中4至6％MeOH作为洗脱液进行纯化，以获得2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(1，1-二氧化硫代吗啉代)乙腈(0.03g，58.82％)，为灰白色固体。
MS：435.2[M+1]
化合物No.1116：2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶- 3-基)-4-(甲基磺酰基)丁腈的合成
Figure BDA0003490732940001321
步骤-1：1-(6-溴吡啶-3-基)-3-(甲硫基)丙烷-1-醇的合成：
Figure BDA0003490732940001322
在氮气下，在-78℃下，向2，5-二溴吡啶(1.5g，6.32mmol)在***(25mL)中的搅拌的溶液添加正丁基锂(己烷中2.5M)(2.5mL，6.32mmol)并在相同温度下搅拌1小时。然后将3-(甲硫基)丙醛(0.73g，6.965mmol)逐滴添加至反应混合物，在-78℃下搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。在反应完成之后，用冰冷的水淬灭反应物料。将相分离，用***萃取水层。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗制品通过硅胶(100至200目)柱色谱使用己烷中4％乙酸乙酯作为洗脱液进行纯化，以获得1-(6-溴吡啶-3-基)-3-(甲硫基)丙烷-1-醇(0.580g，35.15％)，为无色油状物。
MS：264.0[M+1]
步骤-2：1-(6-溴吡啶-3-基)-3-(甲基磺酰基)丙烷-1-醇的合成：
Figure BDA0003490732940001331
在氮气下，在0℃下，向1-(6-溴吡啶-3-基)-3-(甲硫基)丙烷-1-醇(0.58g，2.19mmol)在丙酮∶H2O(50mL，7∶3)中的搅拌的溶液添加过硫酸氢钾(oxone)(1.68g，5.49mmol)，并在相同的温度下搅拌16小时。通过TLC监测反应进程。在反应完成之后，用冰冷的水淬灭反应物料。将相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗制品通过硅胶(100至200目)柱色谱使用DCM中3％MeOH作为洗脱液进行纯化，以获得1-(6-溴吡啶-3-基)-3-(甲基磺酰基)丙烷-1-醇(0.60g，93.02％)，为无色油状物。
MS：296.0[M+1]
步骤-3：1-(6-溴吡啶-3-基)-3-(甲基磺酰基)丙基甲磺酸酯的合成：
Figure BDA0003490732940001332
在氮气下，在0℃下，向2，5-二溴吡啶(0.30g，1.02mmol)在DCM(5.0mL)中的搅拌的溶液添加MsCl(0.151g，1.32mmol)。向所得反应混合物逐滴添加DCM(1.0mL)中的TEA(0.153g，1.52mmol)溶液，在0℃下搅拌15分钟。使反应混合物缓慢提高温度至室温并通过TLC监测反应进程。在完成之后，用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将水层用碳酸氢盐碱化至pH试纸呈碱性，并随后用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩获得1-(6-溴吡啶-3-基)-3-(甲基磺酰基)丙基甲磺酸酯(0.320g，84.43％)，为粗制黄色油状物料。
MS：374.02[M+1]
步骤-4：2-(6-溴吡啶-3-基)-4-(甲基磺酰基)丁腈的合成：
Figure BDA0003490732940001341
在氮气下，在室温下，向2，5-二溴吡啶(0.320g，8.56mmol)在DMSO(1.5mL)中的搅拌的溶液添加***(0.067g，10.27mmol)，并在80℃下搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。在完成之后，用冰冷的水淬灭反应物料。将相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗制品通过硅胶(100至200目)柱色谱使用DCM中2至3％MeOH作为洗脱液进行纯化，以获得2-(6-溴吡啶-3-基)-4-(甲基磺酰基)丁腈(0.120g，46.15％)，为深棕色黏性物料。
MS：305.01[M+1]
步骤-5：2-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4-(甲 基磺酰基)丁腈的合成
Figure BDA0003490732940001342
向3-硝基-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(0.07g，0.34mmol)和化合物2-(6-溴吡啶-3-基)-4-(甲基磺酰基)丁腈(0.155g，0.51mmol)在二氧六环(5ml)中的搅拌的溶液添加K3PO4(0.166g，0.78mmol)，随后添加CuI(0.006g，0.034mmol)和DMEDA(0.015g，0.175mmol)。将反应在110℃下加热6小时。通过TLC监测反应。在完成之后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱：DCM中2至3％MeOH为洗脱液进行纯化，以获得2-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4-(甲基磺酰基)丁腈(0.030g，20.54％)，为黄色固体。
MS：428.1[M+1]
步骤-6：2-(6-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4-(甲基 磺酰基)丁腈的合成
Figure BDA0003490732940001351
在室温下，向2-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4-(甲基磺酰基)丁腈(0.030g，0.070mmol)在EtOH(3.0mL)中的搅拌的溶液添加NH4Cl(1.5mL)。向所得反应混合物添加Fe粉(0.019g，0.35mmol)并在70℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，将反应混合物用H2O∶EtOAc(50mL，5∶5)稀释并使其通过硅藻土以从反应混合物中去除无机杂质。用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得纯的4-(1-(5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2，3-二胺(0.015g，53.57％)，为深棕色固体物料。
MS：398.2[M+1]
步骤-7：2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4- (甲基磺酰基)丁腈的合成
Figure BDA0003490732940001361
向4-(1-(5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2，3-二胺(0.015g，0.037mmol)在THF(1.0mL)中的搅拌的溶液添加原甲酸三甲酯(1.5mL)。向所得反应混合物添加PTSA(0.0012g，0.018mmol)并在70℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，用碳酸氢盐水淬灭，用DCM中10％MeOH萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱：DCM中3％至5％MeOH为洗脱液进行纯化，以获得2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4-(甲基磺酰基)丁腈(0.004g，25.92％)，为灰白色固体。
MS：408.0[M+1]
化合物No.1089：1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)烟酰 基)氮杂环丁烷-3-甲腈的合成
Figure BDA0003490732940001371
步骤-1：6-溴吡啶-3-羧酸甲酯的合成
Figure BDA0003490732940001372
在黑暗下，在室温下，向6-溴吡啶-3-甲醛(1.5g，0.810mmol)在甲醇(45mL)中的搅拌的溶液添加N-碘代丁二酰亚胺(2.72g，1.210mmol)和碱碳酸钾(1.66g，1.210mmol)，并在相同温度下搅拌6小时。通过TLC监测反应进程。在反应完成之后，用冰冷的水淬灭反应物料。将相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用饱和硫代硫酸钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗制品通过硅胶(100至200目)柱色谱使用己烷中8至12％乙酸乙酯作为洗脱液进行纯化，以获得6-溴吡啶-3-羧酸甲酯(1.05g，59.8％)，为白色固体。
MS：215.0[M+1]
步骤-2：6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酸甲酯的合 成
Figure BDA0003490732940001381
在室温下，向3-硝基-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(0.300g，0.138mmol)和化合物6-溴吡啶-3-羧酸甲酯(0.44g，0.207mmol)在DMA(7ml)中的搅拌的溶液添加K2CO3(0.381g，0.276mmol)。将反应在110℃下加热16小时。通过TLC监测反应。在完成之后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱：正己烷中40至60％丙酮为洗脱液进行纯化，以获得6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酸甲酯(0.210g，42.85％)，为黄色固体。
MS：341.09[M+1]
步骤-3：6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酸
Figure BDA0003490732940001382
向6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酸甲酯(0.2g，0.058mmol)在THF∶MeOH∶H2O(18mL，5∶3∶1)的混合物中的搅拌的溶液添加LiOH(0.044g，0.117mmol)。并允许在室温下搅拌2小时。在完成之后，将所有挥发物在减压下蒸发。将反应物料用水稀释，用6N HCl酸化，调节pH为6并用EtOAc萃取。将有机部分合并，经Na2SO4干燥，在减压下蒸发以获得6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酸(0.170g，89％)，为黄色固体。
MS：327[M+1]
步骤-4：1-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)烟酰基)氮杂环丁 烷-3-甲腈
Figure BDA0003490732940001391
向6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酸(0.080g，0.0271mmol)和氮杂环丁烷-3-甲腈盐酸盐(0.039g，0.049mmol)在DMF(3mL)中的搅拌的溶液添加HATU(0.139g，0.036mmol，和DIPEA(0.063g，0.049mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌6小时。通过TLC监测反应。在完成之后，用水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发，以得到粗产物。通过硅胶(100至200目)柱色谱：以DCM中4％MeOH为洗脱液进行粗制品的纯化，以获得1-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)烟酰基)氮杂环丁烷-3-甲腈(0.055g，58％)，为浅黄色固体。
MS：391.09[M+1]
步骤-5：1-(6-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)烟酰基)氮杂环丁烷- 3-甲腈
Figure BDA0003490732940001401
在室温下，向1-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)烟酰基)氮杂环丁烷-3-甲腈(0.050g，0.012mmol)在EtOH(3.0mL)中的搅拌的溶液添加NH4Cl(2.5mL)。向所得反应混合物添加Fe粉(0.033g，0.064mmol)并在70℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，将反应混合物用H2O∶EtOAc(50mL，5∶5)稀释并使其通过硅藻土以从反应混合物中去除无机杂质。用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以获得1-(6-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)烟酰基)氮杂环丁烷-3-甲腈(0.035g，76％)，为深棕色固体物料。
MS：361.2[M+1]
步骤-6：1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)烟酰基)氮杂环 丁烷-3-甲腈
Figure BDA0003490732940001411
向1-(6-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)烟酰基)氮杂环丁烷-3-甲腈(0.035g，0.097mmol)在THF(1.0mL)中的搅拌的溶液添加原甲酸三甲酯(1.5mL)。向所得反应混合物添加PTSA(0.003g，0.0017mmol)并在70℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，用碳酸氢盐水淬灭，用DCM中10％MeOH萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱：以DCM中5％至6％MeOH为洗脱液进行纯化，以获得1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)烟酰基)氮杂环丁烷-3-甲腈(0.018g，51.42％)，为灰白色固体。
MS：371.1[M+1]
化合物No.1107：2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶- 3-基)丙腈的合成
Figure BDA0003490732940001421
步骤-1：2-(6-溴吡啶-3-基)丙腈的合成：
Figure BDA0003490732940001422
在0℃下，在惰性条件下，向1-(6-溴吡啶-3-基)乙酮(0.4g，0.20mmol)在DME(12mL)中的搅拌的溶液添加TosMIC(0.585g 0.30mmol)。然后将碱叔丁醇钾(0.336g，0.30mmol)在叔丁醇中的溶液逐滴添加至反应混合物。在添加之后将混合物在室温下搅拌6小时。通过TLC监测反应进程。在完成之后，用冰冷的水淬灭反应物料。将相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗制品通过硅胶(100至200目)柱色谱使用己烷中15％乙酸乙酯作为洗脱液进行纯化，以获得2-(6-溴吡啶-3-基)丙腈(0.240g，57.14％)，为无色油状物。
MS：211[M+1]
步骤-2：2-(6-溴吡啶-3-基)丙酰胺的合成
Figure BDA0003490732940001431
在0℃下，在N2下，向2-(6-溴吡啶-3-基)丙腈(0.240g，0.114mmol)和DMSO(4ml)的搅拌的溶液添加碱碳酸钾(0.315g，0.228mmol)。在0℃下逐滴添加过氧化氢(0.7ml)并将所得混合物在室温下搅拌4小时。通过TLC监测反应。在完成之后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到纯产物2-(6-溴吡啶-3-基)丙酰胺(0.230g，88.46％)，为灰白色固体。
MS：228[M+1]
步骤-3：2-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丙酰胺 的合成：
Figure BDA0003490732940001432
向3-硝基-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(0.160g，0.078mmol)和化合物2-(6-溴吡啶-3-基)丙酰胺(0.200g，0.078mmol)在DMSO(5ml)中的搅拌的溶液添加K2CO3(0.215g，0.156mmol)，随后添加CuI(0.029g，0.00156mmol)和L-脯氨酸(0.017g，0.00156mmol)。将反应在110℃下加热6小时。通过TLC监测反应。在完成之后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱：以DCM中6至7％MeOH为洗脱液进行纯化，以获得2-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丙酰胺(0.140g，45.45％)，为黄色固体。
MS：354.1[M+1]
步骤-4：2-(6-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丙酰胺的 合成
Figure BDA0003490732940001441
在室温下，向2-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丙酰胺(0.140g，0.039mmol)在EtOH(7.0mL)中的搅拌的溶液添加NH4Cl(2.0mL)。向所得反应混合物添加Fe粉(0.105g，0.198mmol)并在70℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，将反应混合物用H2O∶EtOAc(50mL，5∶5)稀释并使其通过硅藻土以从反应混合物中去除无机杂质。用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以获得纯的2-(6-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基)-1H-唑-1-基)吡啶-3-基)丙酰胺(0.090g，70％)，为深棕色固体物料。
MS：324.2[M+1]
步骤-5：2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丙 酰胺的合成：
Figure BDA0003490732940001451
向2-(6-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丙酰胺(0.090g，0.0278mmol)在THF(1.0mL)中的搅拌的溶液添加原甲酸三甲酯(1.5mL)。向所得反应混合物添加PTSA(0.0095g，0.0055mmol)并在70℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，用碳酸氢盐水淬灭，用DCM中10％MeOH萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱：DCM中8至9％MeOH为洗脱液进行纯化，以获得2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丙酰胺(0.048g，52.17％)，为灰白色固体。
MS：334.1[M+1]
步骤-6：2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丙 腈的合成：
Figure BDA0003490732940001461
在0℃下，向2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丙酰胺(0.040g，0.0120mmol)在吡啶(3.0mL)中的搅拌的溶液逐滴添加POCl3(0.091g，0.60mmol)。在添加之后在室温下搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，用碳酸氢盐水淬灭，用DCM中10％MeOH萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱：以DCM中4至6％MeOH为洗脱液进行纯化，以获得2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丙腈(0.021g，56.7％)，为灰白色固体。
MS：316.1[M+1]
化合物No.1167：2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶- 3-基)-2-环丙基-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺的合成
Figure BDA0003490732940001462
步骤-1：2-(6-溴吡啶-3-基)-2-环丙基乙腈的合成：
Figure BDA0003490732940001471
在0℃下，在惰性条件下，向(6-溴吡啶-3-基)(环丙基)甲酮(1.0g，0.442mmol)在DME(12mL)中的搅拌的溶液添加TosMIC(1.29g 0.663mmol)。然后将碱叔丁醇钾(0.991g，0.884mmol)在叔丁醇(1.0ml)中的溶液逐滴添加至反应混合物。在添加之后将混合物在室温下搅拌6小时。通过TLC监测反应进程。在完成之后，用冰冷的水淬灭反应物料。将相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗制品通过硅胶(100至200目)柱色谱使用己烷中15％乙酸乙酯作为洗脱液进行纯化，以获得2-(6-溴吡啶-3-基)-2-环丙基乙腈(0.6g，56.60％)，为无色油状物。
MS：239[M+2]
步骤-2：2-(6-溴吡啶-3-基)-2-环丙基乙酸的合成：
Figure BDA0003490732940001472
在室温下，向2-(6-溴吡啶-3-基)-2-环丙基乙腈(0.500g，0.210mmol)的搅拌的溶液添加4M HCl(5.0mL)。将所得反应混合物在100℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到纯的期望产物2-(6-溴吡啶-3-基)-2-环丙基乙酸(0.320g，59.25％)，为黏性油状物。
MS：258[M+2]
步骤-3：2-(6-溴吡啶-3-基)-2-环丙基-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺的合成：
Figure BDA0003490732940001481
向2-(6-溴吡啶-3-基)-2-环丙基乙酸(0.32g，0.125mmol)和氮杂环丁烷-3-甲腈盐酸盐(0.185g，0.187mmol)在DMF(3mL)中的搅拌的溶液添加EDCI(0.357g，0.187mmol)、HOBT(0.252g，0.187mmol)和DIPEA(0.322g，0.250mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌12小时。通过TLC监测反应。在完成之后，用水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发，以得到粗产物。通过硅胶(100至200目)柱色谱：以己烷中30％乙酸乙酯为洗脱液进行粗制品的纯化，以获得2-(6-溴吡啶-3-基)-2-环丙基-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺(0.260g，61.90％)，为灰白色固体。
MS：339.09[M+2]
步骤-4：2-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2-环 丙基-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺的合成
Figure BDA0003490732940001491
向3-硝基-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(0.100g，0.0487mmol)和化合物2-(6-溴吡啶-3-基)-2-环丙基-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺(0.163g，0.0487mmol)在二氧六环(5ml)中的搅拌的溶液添加K3PO4(0.206g，0.0974mmol)，随后添加CuI(0.018g，0.00974mmol)和DMEDA(0.085g，0.0974mmol)。将反应在110℃下加热6小时。通过TLC监测反应。在完成之后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱：以DCM中4至6％MeOH为洗脱液进行纯化，以获得2-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2-环丙基-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺(0.130g，59％)，为黄色固体。
MS：462.1[M+1]
步骤-5：2-(6-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2-环丙 基-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺的合成
Figure BDA0003490732940001501
在室温下，向2-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2-环丙基-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺(0.080g，0.0173mmol)在EtOH(7.0mL)中的搅拌的溶液添加NH4Cl(2.0mL)。向所得反应混合物添加Fe粉(0.045g，0.0867mmol)并在70℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，将反应混合物用H2O∶EtOAc(50mL，5∶5)稀释并使其通过硅藻土以从反应混合物中去除无机杂质。用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以获得纯的2-(6-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2-环丙基-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺(0.061g，82.43％)，为深棕色固体物料。
MS：432.2[M+1]
步骤-6：2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2- 环丙基-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺的合成：
Figure BDA0003490732940001511
向2-(6-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2-环丙基-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺((0.060g，0.0139mmol)在THF(1.0mL)中的搅拌的溶液添加原甲酸三甲酯(1.5mL)。向所得反应混合物添加PTSA(0.0046g，0.0027mmol)并在70℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，用碳酸氢盐水淬灭，用DCM中10％MeOH萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱：以DCM中7至8％MeOH为洗脱液进行纯化，以获得2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2-环丙基-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺(0.035g，57.37％)，为灰白色固体。
MS：442.1[M+1]
化合物No.1136：-7-(1-(5-(2，2，2-三氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)乙基)吡啶-2- 基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的合成
Figure BDA0003490732940001521
步骤-1：1-(6-溴吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙醇的合成
Figure BDA0003490732940001522
在0℃下，向1-(6-溴吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙酮(2.5g，0.984mmol)在MeOH(50mL)中的搅拌的溶液添加NaBH4(0.744g，1.962mmol)。使反应在室温下搅拌4小时。通过TLC监测反应。在完成之后，将反应用水淬灭，用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下蒸发以产生1-(6-溴吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙醇(2.3g，91％)，为白色固体。
MS：256.2[M+1]
步骤-2：1-(6-溴吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯的合成
Figure BDA0003490732940001523
在0℃下，向1-(6-溴吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙醇(2.3g，0.898mmol)在DCM(46mL)中的搅拌的溶液添加DIPEA(2.31g，1.796mmol)。在0℃下在10分钟内向所得反应物料逐滴添加三氟甲磺酸酐(3.7g，1.347mmol)并在相同温度下搅拌反应混合物4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，用水淬灭，用DCM萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩以获得粗制反应物料。通过硅胶(100至200目)柱色谱进行粗制品的纯化，并且以10％丙酮/正己烷洗脱期望化合物，以获得1-(6-溴吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(2.5g，72％)，为白色固体。
MS：388[M+1]
步骤-3：2-(1-(6-溴吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙基)丙二酸二乙酯的合成
Figure BDA0003490732940001531
在室温下，向1-(6-溴吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(2.4g，0.620mmol)在THF(50mL)中的搅拌的溶液添加丙二酸二乙酯(1.63g，1.240mmol)并将其冷却至10℃。在10℃下分批添加碱叔丁醇钾(1.38g，1.240mmol)并在室温下继续搅拌6小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩以获得粗制反应物料。通过硅胶(100至200目)柱色谱进行粗制品的纯化，并用15％乙酸乙酯/正己烷洗脱期望化合物，以获得2-(1-(6-溴吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙基)丙二酸二乙酯(1.6g，70％)，为黄色油状物。
MS：398.2[M+1]
步骤-4：2-(1-(6-溴吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙基)丙烷-1，3-二醇的合成
Figure BDA0003490732940001541
在0℃下，向2-(1-(6-溴吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙基)丙二酸二乙酯(1.6g，0.402mmol)在EtOH(32mL)中的搅拌的溶液添加NaBH4(0.450g，1.206mmol)。使反应在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应。在完成之后，将反应用水淬灭，用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下蒸发以获得粗制反应物料。通过硅胶(100至200目)柱色谱进行粗制品的纯化，并且以30％丙酮/正己烷洗脱期望化合物，以获得2-(1-(6-溴吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙基)丙烷-1，3-二醇(0.460g，35％)，为澄清油状物。
MS：314[M+1]
步骤-5：2-溴-5-(2，2，2-三氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)乙基)吡啶的合成
Figure BDA0003490732940001542
在0℃下，在N2下，向2-(1-(6-溴吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙基)丙烷-1，3-二醇(0.450g，0.143mmol)在无水THF(20mL)中的搅拌的溶液。在0℃下逐滴添加正丁基锂(己烷中1.6M)(0.890mL，0.143mmol)并将其搅拌30分钟。缓慢添加对甲苯磺酰氯(0.271g.0.143mmol)在无水THF中的溶液。将混合物在0℃下搅拌1小时，并逐滴添加第二批正丁基锂(己烷中1.6M)(0.890mL，0.143mmol)。在添加之后将混合物在60℃下加热并搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在反应完成之后，用冰冷的水淬灭反应物料。将相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，获得粗产物。通过硅胶(100至200目)柱色谱进行粗制品的纯化，并且以10％丙酮/正己烷洗脱期望化合物，以获得2-溴-5-(2，2，2-三氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)乙基)吡啶(0.130g，31％)，为澄清油状物。
MS：296.1[M+1]
步骤-6：4-(1-(5-(2，2，2-三氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)乙基)吡啶-2-基)-1H-吡 唑-4-基)-3-硝基吡啶-2-胺的合成
Figure BDA0003490732940001551
向3-硝基-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(0.088g，0.0429mmol)和化合物2-溴-5-(2，2，2-三氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)乙基)吡啶(0.128g，0.0429mmol)在二氧六环(5ml)中的搅拌的溶液添加K3PO4(0.182g，0.0864mmol)，随后添加CuI(0.016g，0.00864mmol)和DMEDA(0.076g，0.0864mmol)。将反应在110℃下加热6小时。通过TLC监测反应。在完成之后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱：以DCM中4至5％MeOH为洗脱液进行纯化，以获得4-(1-(5-(2，2，2-三氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)乙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-硝基吡啶-2-胺(0.085g，47.22％)，为黄色固体。
MS：421.1[M+1]
步骤-7：4-(1-(5-(2，2，2-三氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)乙基)吡啶-2-基)-1H-吡 唑-4-基)吡啶-2，3-二胺的合成
Figure BDA0003490732940001561
在室温下，向4-(1-(5-(2，2，2-三氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)乙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-硝基吡啶-2-胺(0.050g，0.0119mmol)在EtOH(3.0mL)中的搅拌的溶液添加NH4Cl(1.5mL)。向所得反应混合物添加Fe粉(0.031g，0.0591mmol)并在70℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，将反应混合物用H2O∶EtOAc(50mL，5∶5)稀释并使其通过硅藻土以从反应混合物中去除无机杂质。用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以获得纯的4-(1-(5-(2，2，2-三氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)乙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2，3-二胺(0.032g，69.56％)，为深棕色固体物料。
MS：391.2[M+1]
步骤-8：7-(1-(5-(2，2，2-三氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)乙基)吡啶-2-基)-1H-吡 唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的合成
Figure BDA0003490732940001571
向4-(1-(5-(2，2，2-三氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)乙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2，3-二胺(0.030g，0.0076mmol)在THF(1.0mL)中的搅拌的溶液添加原甲酸三甲酯(1.5mL)。向所得反应混合物添加PTSA(0.004g，0.0015mmol)并在70℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，用碳酸氢盐水淬灭，用DCM中10％MeOH萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱：DCM中3％至5％MeOH为洗脱液进行纯化，以获得7-(1-(5-(2，2，2-三氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)乙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.021g，70％)，为灰白色固体。
MS：401.0[M+1]
化合物No.1158：7-(1-(5-(1-(甲基磺酰基)乙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)- 3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的合成
Figure BDA0003490732940001581
步骤-1：1-(6-溴吡啶-3-基)乙醇的合成：
Figure BDA0003490732940001582
在0℃下，向1-(6-溴吡啶-3-基)乙酮(0.5g，0.250mmol)在MeOH(20mL)中的搅拌的溶液添加NaBH4(0.190g，0.500mmol)。使反应在室温下搅拌4小时。通过TLC监测反应。在完成之后，将反应用水淬灭，用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下蒸发以获得粗制反应物料。通过硅胶(100至200目)柱色谱进行粗制品的纯化，并且以25％乙酸乙酯/正己烷洗脱期望化合物，以获得1-(6-溴吡啶-3-基)乙醇(0.450g，89.10％)，为澄清油状物。
MS：202.1[M+1]
步骤-2：2-溴-5-(1-溴乙基)吡啶的合成
Figure BDA0003490732940001583
在0℃下，向1-(6-溴吡啶-3-基)乙醇(0.400g，0.198mmol)在DCE(20mL)中的搅拌的溶液添加TPP(0.778g，0.297mmol)，并随后分批添加四溴化碳(0.932g，0.297mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌6小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，用冰冷的水淬灭反应物料。将相分离，并用DCM萃取水层。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶(100至200目)柱色谱使用己烷中12％乙酸乙酯作为洗脱液进行纯化，以获得2-溴-5-(1-溴乙基)吡啶(0.290g，55.98％)，为白色固体。
MS：263.1[M+1]
步骤-3：2-溴-5-(1-(甲基磺酰基)乙基)吡啶的合成：
Figure BDA0003490732940001591
向2-溴-5-(1-溴乙基)吡啶(0.280g，0.106mmol)在DMSO(3.0m℃mL)中的搅拌的溶液添加甲烷亚磺酸钠(0.163g，0160mmol)。向所得反应混合物添加，在90℃下搅拌3小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，用碳酸氢盐水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到纯的期望产物2-溴-5-(1-(甲基磺酰基)乙基)吡啶(0.155g，55.35％)，为澄清油状物。
MS：263[M+1]
步骤-4：4-(1-(5-(1-(甲基磺酰基)乙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-硝基吡 啶-2-胺的合成
Figure BDA0003490732940001601
向3-硝基-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(0.117g，0.057mmol)和化合物2-溴-5-(1-(甲基磺酰基)乙基)吡啶(0.150g，0.057mmol)在二氧六环(7ml)中的搅拌的溶液添加K3PO4(0.241g，0.114mmol)，随后添加CuI(0.021g，0.0114mmol)和DMEDA(0.100g，0.114mmol)。将反应在110℃下加热6小时。通过TLC监测反应。在完成之后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱：以DCM中5至6％MeOH为洗脱液进行纯化，以获得4-(1-(5-(1-(甲基磺酰基)乙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-硝基吡啶-2-胺(0.095g，42.79％)，为黄色固体。
MS：389.1[M+1]
步骤-5：4-(1-(5-(1-(甲基磺酰基)乙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2，3- 二胺的合成：
Figure BDA0003490732940001611
在室温下，向4-(1-(5-(1-(甲基磺酰基)乙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-硝基吡啶-2-胺(0.095g，0.024mmol)在EtOH(7.0mL)中的搅拌的溶液添加NH4Cl(2.0mL)。向所得反应混合物添加Fe粉(0.064g，0.122mmol)并在70℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，将反应混合物用H2O∶EtOAc(50mL，5∶5)稀释并使其通过硅藻土以从反应混合物中去除无机杂质。用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以获得纯的4-(1-(5-(1-(甲基磺酰基)乙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2，3-二胺(0.060g，68.96％)，为深棕色固体物料。
MS：359.2[M+1]
步骤-6：7-(1-(5-(1-(甲基磺酰基)乙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并 [4，5-b]吡啶的合成：
Figure BDA0003490732940001621
向4-(1-(5-(1-(甲基磺酰基)乙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2，3-二胺(0.060g，0.0136mmol)在THF(1.0mL)中的搅拌的溶液添加原甲酸三甲酯(1.5mL)。向所得反应混合物添加PTSA(0.0046g，0.0027mmol)并在70℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，用碳酸氢盐水淬灭，用DCM中10％MeOH萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱：以DCM中7至8％MeOH为洗脱液进行纯化，以获得7-(1-(5-(1-(甲基磺酰基)乙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.027g，44.26％)，为灰白色固体。
MS：369.1[M+1]
化合物No.1142：3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶- 3-基)-4，4，4-三氟-N-甲基丁烷-1-磺酰胺的合成
Figure BDA0003490732940001622
步骤-1：S-3-(6-溴吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁基硫代乙酸酯的合成：
Figure BDA0003490732940001631
在氮气下，向2-溴-5-(4-溴-1，1，1-三氟丁烷-2-基)吡啶(0.300g，0.086mmol)在DMF(5mL)中的搅拌的溶液添加硫代乙酸钾(0.197，0.172mmol)，并在室温下搅拌12小时。通过TLC监测反应进程。在反应完成之后，用冰冷的水淬灭反应物料。将相分离，并用***萃取水层。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗制品通过硅胶(100至200目)柱色谱使用己烷中18％乙酸乙酯作为洗脱液进行纯化，以获得S-3-(6-溴吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁基硫代乙酸酯(0.200g，68.96％)，为黑色固体。
步骤-2：3-(6-溴吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁烷-1-磺酰氯的合成
Figure BDA0003490732940001632
在0℃下，在N2下，向N-氯丁二酰胺(0.470g，0.350mmol)和2N HCl(0.5ml)在ACN中的搅拌的溶液逐滴添加S-3-(6-溴吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁基硫代乙酸酯(0.300g，0.877mmol)在ACN中的溶液。将所得混合物在室温下在室温下搅拌4小时。通过TLC监测反应。在完成之后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱：以9至15％EA/己烷为洗脱液进行纯化，得到3-(6-溴吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁烷-1-磺酰氯(0.225g，72.58％)，为黄色油状物。
MS：366[M+1]
步骤-3：3-(6-溴吡啶-3-基)-4，4，4-三氟-N-甲基丁烷-1-磺酰胺的合成
Figure BDA0003490732940001641
向3-(6-溴吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁烷-1-磺酰氯(0.150g，0.0409mmol)在MeOH(7mL)中的搅拌的溶液添加碱三甲胺(0.124g，0.122mmol)。然后添加甲胺。在室温下添加HCl(0.082g，0.122mmol)。将反应在室温下搅拌4小时。通过TLC监测反应。在完成之后，将反应用水淬灭，用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下蒸发以获得纯化合物3-(6-溴吡啶-3-基)-4，4，4-三氟-N-甲基丁烷-1-磺酰胺(0.130g，87.83％)，为澄清油状物。
MS：361[M+1]
步骤-4：3-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4， 4-三氟-N-甲基丁烷-1-磺酰胺的合成
Figure BDA0003490732940001651
向3-硝基-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(0.073g，0.036mmol)和化合物3-(6-溴吡啶-3-基)-4，4，4-三氟-N-甲基丁烷-1-磺酰胺(0.130g，0.036mmol)在二氧六环(5ml)中的搅拌的溶液添加K3PO4(0.152g，0.072mmol)，随后添加CuI(0.013g，0.0072mmol)和DMEDA(0.0066g，0.072mmol)。将反应在110℃下加热6小时。通过TLC监测反应。在完成之后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱：以DCM中6至7％MeOH为洗脱液进行纯化以获得3-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟-N-甲基丁烷-1-磺酰胺(0.09g，45％)，为黄色固体。
MS：486.1[M+1]
步骤-5：3-(6-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三 氟-N-甲基丁烷-1-磺酰胺的合成
Figure BDA0003490732940001661
在室温下，向3-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟-N-甲基丁烷-1-磺酰胺(0.070g，0.0144mmol)在EtOH(7.0mL)中的搅拌的溶液添加NH4Cl(2.0mL)。向所得反应混合物添加Fe粉(0.40g，0.76mmol)并在70℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，将反应混合物用H2O∶EtOAc(50mL，5：5)稀释并使其通过硅藻土以从反应混合物中去除无机杂质。用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以获得纯的3-(6-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟-N-甲基丁烷-1-磺酰胺(0.045g，69.23％)，为深棕色固体物料。
MS：456.2[M+1]
步骤-6：3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4， 4，4-三氟-N-甲基丁烷-1-磺酰胺的合成：
Figure BDA0003490732940001671
向3-(6-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟-N-甲基丁烷-1-磺酰胺(0.045g，0.0098mmol)在THF(1.0mL)中的搅拌的溶液添加原甲酸三甲酯(1.5mL)。向所得反应混合物添加PTSA(0.0034g，0.0019mmol)并在70℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，用碳酸氢盐水淬灭，用DCM中10％MeOH萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱：DCM中8至9％MeOH为洗脱液进行纯化，以获得3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟-N-甲基丁烷-1-磺酰胺(0.021g，46.66％)，为灰白色固体。
MS：466.1[M+1]
化合物No.1160：7-(1-(5-(3-(甲基磺酰基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)丙基)吡啶-2- 基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的合成
Figure BDA0003490732940001681
步骤-1：2-溴-5-(1-溴-3-(甲硫基)丙基)吡啶的合成：
Figure BDA0003490732940001682
在0℃下，向1-(6-溴吡啶-3-基)-3-(甲硫基)丙烷-1-醇(3.5g，1.33mmol)在DCE(70mL)中的搅拌的溶液添加TPP(4.5g，1.73mmol)，并随后分批添加四溴化碳(5.7g，1.73mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌7小时。通过TLC监测反应的完成。在反应完成之后，用冰冷的水淬灭反应物料。将相分离，并用DCM萃取水层。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶(100至200目)柱色谱使用己烷中4％乙酸乙酯作为洗脱液进行纯化，以获得2-溴-5-(1-溴-3-(甲硫基)丙基)吡啶(2.65g，61.05％)，为黄色油状物。
MS：326.1[M+1]
步骤-2：2-(1-(6-溴吡啶-3-基)-3-(甲硫基)丙基)丙二酸二乙酯的合成：
Figure BDA0003490732940001691
在室温下，向2-溴-5-(1-溴-3-(甲硫基)丙基)吡啶(2.34g，0.720mmol)在THF(50mL)中的搅拌的溶液添加丙二酸二乙酯(1.72g，1.08mmol)，并将其冷却至10℃。在10℃下分批添加碱氢化钠(0.420g，1.08mmol)并在室温下继续搅拌6小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩以获得粗制反应物料。通过硅胶(100至200目)柱色谱进行粗制品的纯化，并以15％乙酸乙酯/正己烷洗脱期望化合物，以获得2-(1-(6-溴吡啶-3-基)-3-(甲硫基)丙基)丙二酸二乙酯(1.05g，37.5％)，为黄色油状物。
MS：404.2[M+1]
步骤-3：2-(1-(6-溴吡啶-3-基)-3-(甲硫基)丙基)丙烷-1，3-二醇的合成：
Figure BDA0003490732940001692
在0℃下，向2-(1-(6-溴吡啶-3-基)-3-(甲硫基)丙基)丙二酸二乙酯(1.05g，0.259mmol)在EtOH(20mL)中的搅拌的溶液添加NaBH4(0.290g，0.777mmol)。使反应在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应。在完成之后，将反应用水淬灭，用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下蒸发以获得粗制反应物料。通过硅胶(100至200目)柱色谱进行粗制品的纯化，并且以30％丙酮/正己烷洗脱期望化合物，以获得2-(1-(6-溴吡啶-3-基)-3-(甲硫基)丙基)丙烷-1，3-二醇(0.500g，60.16％)，为澄清油状物。
MS：320[M+1]
步骤-4：2-溴-5-(3-(甲硫基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)丙基)吡啶的合成：
Figure BDA0003490732940001701
在0℃下，在N2下，向2-(1-(6-溴吡啶-3-基)-3-(甲硫基)丙基)丙烷-1，3-二醇(0.470g，0.146mmol)在无水THF(30mL)中的搅拌的溶液。在0℃下逐滴添加正丁基锂(己烷中1.6M)(0.908mL，0.146mmol)并将其搅拌30分钟。缓慢添加对甲苯磺酰氯(0.277g，0.146mmol)在无水THF中的溶液。将混合物在0℃下搅拌1小时，并逐滴添加第二批正丁基锂(己烷中1.6M)(0.908mL，0.146mmol)。在添加之后将混合物在60℃下加热并搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在反应完成之后，用冰冷的水淬灭反应物料。将相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，获得粗产物。通过硅胶(100至200目)柱色谱进行粗制品的纯化，并且以11％丙酮/正己烷洗脱期望化合物，以获得2-溴-5-(3-(甲硫基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)丙基)吡啶(0.160g，36.1％)，为澄清油状物。
MS：302.1[M+1]
步骤-5：2-溴-5-(3-(甲基磺酰基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)丙基)吡啶的合成：
Figure BDA0003490732940001711
在氮气下，在0℃下，向2-溴-5-(3-(甲硫基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)丙基)吡啶(0.160g，0.0520mmol)在丙酮∶H2O(20mL，7∶3)中的搅拌的溶液添加过硫酸氢钾(0.487g，0.158mmol)并在相同的温度下搅拌12小时。通过TLC监测反应进程。在反应完成之后，用冰冷的水淬灭反应物料。将相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗制品通过硅胶(100至200目)柱色谱使用DCM中3％MeOH作为洗脱液进行纯化，以获得2-溴-5-(3-(甲基磺酰基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)丙基)吡啶(0.130g，73.86％)，为无色油状物。
MS：334.0[M+1]
步骤-6：4-(1-(5-(3-(甲基磺酰基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)丙基)吡啶-2-基)-1H- 吡唑-4-基)-3-硝基吡啶-2-胺的合成：
Figure BDA0003490732940001712
向3-硝基-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(0.079g，0.0389mmol)和化合物2-溴-5-(3-(甲基磺酰基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)丙基)吡啶(0.130g，0.0389mmol)在二氧六环(5ml)中的搅拌的溶液添加K3PO4(0.164g，0.0778mmol)，随后添加CuI(0.014g，0.0077mmol)和DMEDA(0.068g，0.0778mmol)。将反应在110℃下加热6小时。通过TLC监测反应。在完成之后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱：以DCM中4至5％MeOH为洗脱液进行纯化，以获得4-(1-(5-(3-(甲基磺酰基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)丙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-硝基吡啶-2-胺(0.085g，47.22％)，为黄色固体。
MS：459.1[M+1]
步骤-7：4-(1-(5-(3-(甲基磺酰基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)丙基)吡啶-2-基)-1H- 吡唑-4-基)吡啶-2，3-二胺的合成
Figure BDA0003490732940001721
在室温下，向4-(1-(5-(3-(甲基磺酰基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)丙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-硝基吡啶-2-胺(0.060g，0.0131mmol)在EtOH(7.0mL)中的搅拌的溶液添加NH4Cl(2.0mL)。向所得反应混合物添加Fe粉(0.034g，0.06591mmol)并在70℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，将反应混合物用H2O∶EtOAc(50mL，5∶5)稀释并使其通过硅藻土以从反应混合物中去除无机杂质。用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以获得纯的4-(1-(5-(3-(甲基磺酰基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)丙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2，3-二胺(0.045g，80.35％)，为深棕色固体物料。
MS：429.2[M+1]
步骤-8：7-(1-(5-(3-(甲基磺酰基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)丙基)吡啶-2-基)-1H- 吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的合成：
Figure BDA0003490732940001731
向4-(1-(5-(3-(甲基磺酰基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)丙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2，3-二胺(0.045g，0.0105mmol)在THF(1.0mL)中的搅拌的溶液添加原甲酸三甲酯(1.5mL)。向所得反应混合物添加PTSA(0.0036g，0.0021mmol)并在70℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，用碳酸氢盐水淬灭，用DCM中10％MeOH萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱：以DCM中6至7％MeOH为洗脱液进行纯化，以获得7-(1-(5-(3-(甲基磺酰基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)丙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.025g，54％)，为灰白色固体。
MS：439.0[M+1]
化合物No.1175：7-(1-(6-(1，1，1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)吡啶-2-基)- 1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的合成
Figure BDA0003490732940001741
步骤-1：1-(6-溴吡啶-2-基)-2，2，2-三氟乙酮的合成：
Figure BDA0003490732940001742
在氮气下，在-78℃下，向2，6-二溴吡啶(5.0g，2.12mmol)在THF(50mL)中的搅拌的溶液添加正丁基锂(己烷中2.5M)(12.5mL，3.18mmol)并在相同温度下搅拌1小时。然后将2，2，2-三氟-1-吗啉代乙酮(5.06g，2.76mmol)逐滴添加至反应混合物，在-78℃下搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。在反应完成之后，用冰冷的水淬灭反应物料。将相分离，并用***萃取水层。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗制品通过硅胶(100至200目)柱色谱使用己烷中18％乙酸乙酯作为洗脱液进行纯化，以获得1-(6-溴吡啶-2-基)-2，2，2-三氟乙酮(3.5g，64.81％)，为无色油状物。
步骤-2：(E/Z)-乙基3-(6-溴吡啶-2-基)-4，4，4-三氟丁-2-烯酸酯的合成
Figure BDA0003490732940001751
在0℃下，在N2下，向膦酰基乙酸三乙酯(3.9g，1.77mmol)和THF(60ml)的搅拌的溶液分批添加碱叔丁醇钾(1.98g，1.77mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时以产生阴离子。缓慢添加1-(6-溴吡啶-2-基)-2，2，2-三氟乙酮(3.0g，1.18mmol)在THF(15ml)中的溶液。在添加之后在室温下搅拌混合物6小时。通过TLC监测反应。在完成之后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱：以9至15％EA/己烷为洗脱液进行纯化，以获得(E/Z)乙基3-(6-溴吡啶-2-基)-4，4，4-三氟丁-2-烯酸酯(1.5g，40％)，为黄色油状物。
MS：324[M+1]
步骤-3：3-(，6-溴吡啶-2-基)-4，4，4-三氟丁烷-1-醇的合成：
Figure BDA0003490732940001752
在0℃下，向(E/Z)-乙基3-(6-溴吡啶-2-基)-4，4，4-三氟丁-2-烯酸酯(1.5g，462mmol)在EtOH(30mL)中的搅拌的溶液添加NaBH4(0.520g，1380mmol)。使反应在室温下搅拌14小时。通过TLC监测反应。在完成之后，将反应用水淬灭，用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下蒸发以获得粗制反应物料。通过硅胶(100至200目)柱色谱进行粗制品的纯化，并且以30％乙酸乙酯/正己烷洗脱期望化合物，以获得3-(6-溴吡啶-2-基)-4，4，4-三氟丁烷-1-醇(0.610g，46.5％)，为澄清油状物。
MS：284[M+1]
步骤-4：3-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-4，4， 4-三氟丁烷-1-醇的合成
Figure BDA0003490732940001761
向3-硝基-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(0.253g，123mmol)和化合物3-(6-溴吡啶-2-基)-4，4，4-三氟丁烷-1-醇(0.350g，123mmol)在二氧六环(5ml)中的搅拌的溶液添加K3PO4(0.521g，246mmol)，随后添加CuI(0.046g，0.246mmol)和DMEDA(0.216g，246mmol)。将反应在110℃下加热6小时。通过TLC监测反应。在完成之后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱：以DCM中6至7％MeOH为洗脱液进行纯化，以获得3-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-4，4，4-三氟丁烷-1-醇(0.250g，50％)，为黄色固体。
MS：409.1[M+1]
步骤-5：4-(1-(6-(4-溴-1，1，1-三氟丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3- 硝基吡啶-2-胺的合成
Figure BDA0003490732940001771
在0℃下，向3-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-4，4，4-三氟丁烷-1-醇(0.120g，0.29mmol)在DCE(10mL)中的搅拌的溶液添加TPP(0.115g，0.44mmol)，并随后分批添加四溴化碳(0.145g，0.44mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌7小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，用冰冷的水淬灭反应物料。将相分离，并用DCM萃取水层。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶(100至200目)柱色谱使用DCMA中2至3％甲醇作为洗脱液进行纯化，以获得4-(1-(6-(4-溴-1，1，1-三氟丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-硝基吡啶-2-胺(0.065g，47.05％)，为黄色固体。
MS：471.1[M+1]
步骤-6：4-(1-(6-(1，1，1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡 唑-4-基)-3-硝基吡啶-2-胺的合成：
Figure BDA0003490732940001772
向4-(1-(6-(4-溴-1，1，1-三氟丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-硝基吡啶-2-胺(0.065g，0.130mmol)在DMSO(3.0mL)中的搅拌的溶液添加甲烷亚磺酸钠(0.027g，0.20mmol)。向所得反应混合物添加，在90℃下搅拌3小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，用碳酸氢盐水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱：以6至7％MeOH/DCM为洗脱液进行纯化，以获得4-(1-(6-(1，1，1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-硝基吡啶-2-胺(0.052g，81.20％)，为黄色固体。
MS：471[M+1]
步骤-7：4-(1-(6-(1，1，1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡 唑-4-基)吡啶-2，3-二胺的合成：
Figure BDA0003490732940001781
在室温下，向4-(1-(6-(1，1，1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-硝基吡啶-2-胺(0.052g，0.11mmol)在EtOH(7.0mL)中的搅拌的溶液添加NH4Cl(2.0mL)。向所得反应混合物添加Fe粉(0.029g，0.55mmol)并在70℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，将反应混合物用H2O∶EtOAc(50mL，5∶5)稀释并使其通过硅藻土以从反应混合物中去除无机杂质。用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以获得纯的4-(1-(6-(1，1，1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2，3-二胺(0.036g，75％)，为深棕色固体物料。
MS：441.2[M+1]
步骤-8：7-(1-(6-(1，1，1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡 唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的合成：
Figure BDA0003490732940001791
向4-(1-(6-(1，1，1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2，3-二胺(0.035g，0.079mmol)在THF(1.0mL)中的搅拌的溶液添加原甲酸三甲酯(1.5mL)。向所得反应混合物添加PTSA(0.0027g，0.015mmol)并在70℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，用碳酸氢盐水淬灭，用DCM中10％MeOH萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱：DCM中8至9％MeOH为洗脱液进行纯化，以获得7-(1-(6-(1，1，1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.021g，60％)，为灰白色固体。
MS：451.1[M+1]
化合物No.1176：7-(1-(4-(1，1，1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)吡啶-2-基)- 1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的合成
Figure BDA0003490732940001792
步骤-1：1-(2-溴吡啶-4-基)-2，2，2-三氟乙酮的合成：
Figure BDA0003490732940001801
在氮气下，在-78℃下，向2，4-二溴吡啶(5.0g，2.12mmol)在THF(50mL)中的搅拌的溶液添加正丁基锂(己烷中2.5M)(12.5mL，3.18mmol)并在相同温度下搅拌1小时。然后将2，2，2-三氟-1-吗啉代乙酮(5.06g，2.76mmol)逐滴添加至反应混合物，在-78℃下搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。在反应完成之后，用冰冷的水淬灭反应物料。将相分离，并用***萃取水层。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗制品通过硅胶(100至200目)柱色谱使用己烷中18％乙酸乙酯作为洗脱液进行纯化，以获得1-(2-溴吡啶-4-基)-2，2，2-三氟乙酮(3.5g，64.81％)，为无色油状物。
步骤-2：(E/Z)-乙基3-(2-溴吡啶-4-基)-4，4，4-三氟丁-2-烯酸酯的合成
Figure BDA0003490732940001802
在0℃下，在N2下，向膦酰基乙酸三乙酯(3.9g，1.77mmol)和THF(60ml)的搅拌的溶液分批添加碱叔丁醇钾(1.98g，1.77mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时以产生阴离子。缓慢添加1-(2-溴吡啶-4-基)-2，2，2-三氟乙酮(3.0g，1.18mmol)在THF(15ml)中的溶液。在添加之后在室温下搅拌混合物6小时。通过TLC监测反应。在完成之后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱：以9至15％EA/己烷为洗脱液进行纯化，以获得(E/Z)-乙基3-(2-溴吡啶-4-基)-4，4，4-三氟丁-2-烯酸酯(1.5g，40％)，为黄色油状物。
MS：324[M+1]
步骤-3：3-(2-溴吡啶-4-基)-4，4，4-三氟丁烷-1.醇的合成：
Figure BDA0003490732940001811
在0℃下，向(E/Z)-乙基3-(6-溴吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁-2-烯酸酯(1.5g，462mmol)在EtOH(30mL)中的搅拌的溶液添加NaBH4(0.520g，1380mmol)。使反应在室温下搅拌14小时。通过TLC监测反应。在完成之后，将反应用水淬灭，用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下蒸发以获得粗制反应物料。通过硅胶(100至200目)柱色谱进行粗制品的纯化，并且以30％乙酸乙酯/正己烷洗脱期望化合物，以获得3-(2-溴吡啶-4-基)-4，4，4-三氟丁烷-1-醇(0.610g，46.5％)，为澄清油状物。
MS：284[M+1]
步骤-4：3-(2-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-lH-吡唑-1-基)吡啶-4-基)-4，4， 4-三氟丁烷-1-醇的合成
Figure BDA0003490732940001812
向3-硝基-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(0.253g，123mmol)和化合物3-(2-溴吡啶-4-基)-4，4，4-三氟丁烷-1-醇(0.350g，123mmol)在二氧六环(5ml)中的搅拌的溶液添加K3PO4(0.521g，246mmol)，随后添加CuI(0.046g，0.246mmol)和DMEDA(0.216g，246mmol)。将反应在110℃下加热6小时。通过TLC监测反应。在完成之后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱：以DCM中6至7％MeOH为洗脱液进行纯化，以获得3-(2-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基)-4，4，4-三氟丁烷-1-醇(0.250g，50％)，为黄色固体。
MS：409.1[M+1]
步骤-5：4-(1-(4-(4-溴-1，1，1-三氟丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3- 硝基吡啶-2-胺的合成
Figure BDA0003490732940001821
在0℃下，向3-(2-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基)-4，4，4-三氟丁烷-1-醇(0.120g，0.29mmol)在DCE(10mL)中的搅拌的溶液添加TPP(0.115g，0.44mmol)，并随后分批添加四溴化碳(0.145g，0.44mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌7小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，用冰冷的水淬灭反应物料。将相分离，并用DCM萃取水层。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶(100至200目)柱色谱使用DCMA中2至3％甲醇作为洗脱液进行纯化，以获得4-(1-(4-(4-溴-1，1，1-三氟丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-硝基吡啶-2-胺(0.065g，47.05％)，为黄色固体。
MS：471.1[M+1]
步骤-6：4-(1-(4-(1，1，1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡 唑-4-基-3-硝基吡啶-2-胺的合成：
Figure BDA0003490732940001831
向4-(1-(4-(4-溴-1，1，1-三氟丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-硝基吡啶-2-胺(0.065g，0.130mmol)在DMSO(3.0mL)中的搅拌的溶液添加甲烷亚磺酸钠(0.027g，0.20mmol)。向所得反应混合物添加，在90℃下搅拌3小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，用碳酸氢盐水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱：以6至7％MeOH/DCM为洗脱液进行纯化，以获得4-(1-(4-(1，1，1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-硝基吡啶-2-胺(0.052g，81.20％)，为黄色固体。
MS：471[M+1]
步骤-7：4-(1-(4-(1，1，1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡 唑-4-基)吡啶-2，3-二胺的合成：
Figure BDA0003490732940001841
在室温下，向4-(1-(4-(1，1，1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-硝基吡啶-2-胺(0.052g，0.11mmol)在EtOH(7.0mL)中的搅拌的溶液添加NH4Cl(2.0mL)。向所得反应混合物添加Fe粉(0.029g，0.55mmol)并在70℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，将反应混合物用H2O∶EtOAc(50mL，5∶5)稀释并使其通过硅藻土以从反应混合物中去除无机杂质。用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以获得纯的4-(1-(4-(1，1，1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2，3-二胺(0.036g，75％)，为深棕色固体物料。
MS：441.2[M+1]
步骤-8：7-(1-(4-(1，1，1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡 唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的合成：
Figure BDA0003490732940001842
向4-(1-(5-(1，1，1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2，3-二胺((0.035g，0.079mmol)在THF(1.0mL)中的搅拌的溶液添加原甲酸三甲酯(1.5mL)。向所得反应混合物添加PTSA(0.0027g，0.015mmol)并在70℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，用碳酸氢盐水淬灭，用DCM中10％MeOH萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱：DCM中8至9％MeOH为洗脱液进行纯化，以获得7-(1-(4-(1，1，1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.021g，60％)，为灰白色固体。
MS：451.1[M+1]
化合物No.1178：1-(1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡 啶-3-基)-2，2，2-三氟乙基-3-环丙基脲的合成
Figure BDA0003490732940001851
步骤-1：4-硝基苯基环丙基氨基甲酸酯的合成：
Figure BDA0003490732940001852
在0℃下，向环丙胺(2.0g，3.508mmol)在DCM(60.0mL)中的搅拌的溶液添加三甲胺(5.3g，5.26mmol)，随后添加4-硝基苯基氯甲酸酯(9.1g，4.55mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌6小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，将固体析出物(solid fall out)在buckner上直接过滤，并随后用DCM洗涤以获得纯产物(1.2g，15.58％)，为白色固体。
MS：223[M+1]
步骤-2：1-(6-溴吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙胺的合成
Figure BDA0003490732940001861
在室温下，向1-(6-溴吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(0.650g，0.167mmol)在DMF(5ml)中的搅拌的溶液添加叠氮化钠(0.108g，0.167mmol)。在相同温度下搅拌反应混合物6小时。在完成之后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到纯中间体。在室温下，向叠氮化物中间体(0.550 g，0.192 mmol)的溶液添加THF∶H2O(8∶2ml)中的TPP(0.512g，0.192mmol)，并随后在60℃下继续搅拌12小时。在完成之后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱：以己烷中20至30％丙酮为洗脱液进行纯化，以获得1-(6-溴吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙胺(0.160g，32％)，为黄色油状物。
MS：255.1[M+1]
步骤-3：1-(1-(6-溴吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙基)-3-环丙基脲的合成
Figure BDA0003490732940001862
向1-(6-溴吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙胺(0.200g，0.078mmol)在THF(10.0mL)中的搅拌的溶液添加碳酸钾(0.107g，0.078mmol)，随后添加4-硝基苯基环丙基氨基甲酸酯(0.248g，0.011mmol)。将所得反应混合物在60℃下搅拌6小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱：以15至20％丙酮/己烷为洗脱液进行纯化，以获得(0.120g，50.84％)，为白色固体。
MS：338[M+1]
步骤-4：1-(1-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2， 2，2-三氟乙基)-3-环丙基脲的合成
Figure BDA0003490732940001871
向3-硝基-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(0.090g，0.0443mmol)和化合物1-(1-(6-溴吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙基)-3-环丙基脲(0.150g，0.0443mmol)在二氧六环(5ml)中的搅拌的溶液添加K3PO4(0.122g，0.0886mmol)，随后添加CuI(0.016g，0.00886mmol)和DMEDA(0.077g，0.0886mmol)。将反应在110℃下加热6小时。通过TLC监测反应。在完成之后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱：以DCM中9至10％MeOH为洗脱液进行纯化，以获得1-(1-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙基)-3-环丙基脲(0.090g，45％)，为黄色固体。
MS：463.1[M+1]
步骤-5：1-(1-(6-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2， 2-三氟乙基-3-环丙基脲的合成
Figure BDA0003490732940001881
在室温下，向1-(1-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙基)-3-环丙基脲(0.085g，0.0183mmol)在EtOH(7.0mL)中的搅拌的溶液添加NH4Cl(2.0mL)。向所得反应混合物添加Fe粉(0.048g，0.0919mmol)并在70℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，将反应混合物用H2O∶EtOAc(50mL，5∶5)稀释并使其通过硅藻土以从反应混合物中去除无机杂质。用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以获得纯的1-(1-(6-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙基)-3-环丙基脲(0.045g，56.96％)，为深棕色固体物料。
MS：433.2[M+1]
步骤-6：1-(1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3- 基)-2，2，2-三氟乙基)-3-环丙基脲的合成：
Figure BDA0003490732940001882
向1-(1-(6-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙基)-3-环丙基脲((0.045g，0.0104mmol)在THF(1.0mL)中的搅拌的溶液添加原甲酸三甲酯(1.5mL)。向所得反应混合物添加PTSA(0.0035g，0.0020mmol)并在70℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，用碳酸氢盐水淬灭，用DCM中10％MeOH萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱：以DCM中10至11％MeOH为洗脱液进行纯化，以获得1-(1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙基)-3-环丙基脲(0.023g，51％)，为灰白色固体。
MS：443.1[M+1]
化合物No.1179：1-(3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡 啶-3-基)-4，4，4-三氟丁基)-3-环丙基脲的合成
Figure BDA0003490732940001891
步骤-1：1-(3-(6-溴吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁基)-3-环丙基脲的合成：
Figure BDA0003490732940001892
向3-(6-溴吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁烷-1-胺(0.130g，0.045mmol)在ACN(10.0mL)中的搅拌的溶液添加三甲胺(0.136g，0.135mmol)，随后添加4-硝基苯基环丙基氨基甲酸酯(0.152g，0.068mmol)。将所得反应混合物在60℃下搅拌6小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱：以25至30％丙酮/己烷为洗脱液进行纯化，以获得(0.140g，83.83％)，为黏性油状物。
MS：367[M+2]
步骤-2：1-(3-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4， 4，4-三氟丁基)-3-环丙基脲的合成
Figure BDA0003490732940001901
向3-硝基-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(0.073g，0.0356mmol)和化合物1-(3-(6-溴吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁基)-3-环丙基脲(0.130g，0.0356mmol)在二氧六环(5ml)中的搅拌的溶液添加K3PO4(0.150g，0.0712mmol)，随后添加CuI(0.013g，0.00712mmol)和DMEDA(0.062g，0.0712mmol)。将反应在110℃下加热6小时。通过TLC监测反应。在完成之后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱：以DCM中7至8％MeOH为洗脱液进行纯化，以获得1-(3-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁基)-3-环丙基脲(0.080g，45.97％)，为黄色固体。
MS：491.1[M+1]
步骤-3；1-(3-(6-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4， 4-三氟丁基)-3-环丙基脲的合成
Figure BDA0003490732940001911
在室温下，向1-(3-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁基)-3-环丙基脲(0.060g，0.0122mmol)在EtOH(7.0mL)中的搅拌的溶液添加NH4Cl(2.0mL)。向所得反应混合物添加Fe粉(0.032g，0.0612mmol)并在70℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，将反应混合物用H2O∶EtOAc(50mL，5∶5)稀释并使其通过硅藻土以从反应混合物中去除无机杂质。用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以获得纯的1-(3-(6-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁基)-3-环丙基脲(0.042g，75％)，为深棕色固体物料。
MS：461.2[M+1]
步骤-4：1-(3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3- 基)-4，4，4-三氟丁基)-3-环丙基脲的合成：
Figure BDA0003490732940001921
向1-(3-(6-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁基)-3-环丙基脲((0.042g，0.0091mmol)在THF(1.0mL)中的搅拌的溶液添加原甲酸三甲酯(1.5mL)。向所得反应混合物添加PTSA(0.0031g，0.0018mmol)并在70℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，用碳酸氢盐水淬灭，用DCM中10％MeOH萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱：DCM中8至9％MeOH为洗脱液进行纯化，以获得1-(3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁基)-3-环丙基脲(0.021g，48.83％)，为灰白色固体。
MS：471.1[M+1]
化合物No.1075：2-(2-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)
Figure BDA0003490732940001922
唑- 4-基)乙腈的合成
Figure BDA0003490732940001923
步骤-1：2-氨基
Figure BDA0003490732940001924
唑-4-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0003490732940001931
在室温下，向3-溴-2-氧代丙酸乙酯(1.0g，5.128mmol)在乙醇(20mL)中的搅拌的溶液添加脲(0.462g，7.692mmol)。将所得反应混合物在回流温度下搅拌过夜。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，用冰冷的水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩获得粗制反应物料。通过硅胶(100至200目)柱色谱进行粗制品的纯化，并且以40％乙酸乙酯/正己烷洗脱期望化合物，以获得2-氨基
Figure BDA0003490732940001937
唑-4-羧酸乙酯(0.700g，87.5％)，为乳白色固体。
MS：157.2[M+1]
步骤-2：2-氯
Figure BDA0003490732940001932
唑-4-羧酸乙酯的合成：
Figure BDA0003490732940001933
在室温下，向CuCl2(1.29g，9.609mmol)在ACN(20mL)中的搅拌的溶液添加叔丁腈(0.991g，9.609mmol)。将所得反应物料在65℃下加热。在65℃下分批添加所添加的化合物2-氨基
Figure BDA0003490732940001934
唑-4-羧酸乙酯(1.0g，6.406mmol)并继续搅拌2小时。通过TLC监测反应的完成。将反应混合物冷却至0℃并用6N HCl酸化并用醚萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩以获得粗制反应物料。通过硅胶(100至200目)柱色谱进行粗制品的纯化，并且以18％乙酸乙酯/正己烷洗脱期望化合物以获得2-氯
Figure BDA0003490732940001935
唑-4-羧酸乙酯(0500g，44.6％)，为棕色固体。
MS：176[M+1]
步骤-3：(2-氯
Figure BDA0003490732940001936
唑-4-基)甲醇的合成
Figure BDA0003490732940001941
在惰性条件下，向2-氯
Figure BDA0003490732940001942
唑-4-羧酸乙酯(0.400g，2.271mmol)在冷却至-78℃的DCM(10mL)中的搅拌的溶液。在-78℃下添加DIBAL-H(3.4ml，3.410mmol)并在相同温度下继续搅拌1小时。在此之后将其在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应的完成。将反应混合物用碎冰随后用1N HCl淬灭，用醚萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，以获得粗制(2-氯
Figure BDA0003490732940001943
唑-4-基)甲醇(0.250g，82.5％)，为黄色液体，其直接(as such)用于下一步。
MS：134.1[M+1]
步骤-4：(2-氯
Figure BDA0003490732940001944
唑-4-基)甲基甲磺酸酯的合成
Figure BDA0003490732940001945
在室温下，向(2-氯
Figure BDA0003490732940001946
唑-4-基)甲醇(0.10g，0.749mmol)在DCM(10mL)中的搅拌的溶液添加碱三乙胺(0.114g，1.123mmol)并将其冷却至0℃。在0℃下逐滴添加甲磺酰氯(0.103g，0.898mmol)并继续搅拌6小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，用水淬灭，用DCM萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩获得纯的(2-氯
Figure BDA0003490732940001947
唑-4-基)甲基甲磺酸酯(0.155g，97.77％)，为灰白色固体。
MS：211.1[M+1]
步骤-5：2-(2-氯
Figure BDA0003490732940001948
唑-4-基)乙腈的合成
Figure BDA0003490732940001951
在室温下，向(2-氯
Figure BDA0003490732940001952
唑-4-基)甲基甲磺酸酯(0.500g，2.362mmol)征ACN(10mL)中的搅拌的溶液添加THF(4.72ml，4.725mmol)中的TBAF 1M，并随后添加TMSCN(0.469g，4.725mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物6小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩以获得粗制反应物料。通过硅胶(100至200目)柱色谱进行粗制品的纯化，并且以18％乙酸乙酯/正己烷洗脱期望化合物以获得纯的2-(2-氯
Figure BDA0003490732940001953
唑-4-基)乙腈(0.210g，62.31％)，为白色固体。
MS：143.2[M+1]
步骤-6：2-(2-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)
Figure BDA0003490732940001954
唑-4-基)乙腈 的合成
Figure BDA0003490732940001955
在室温下，向3-硝基-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(0.040g，0.195mmol)的搅拌的溶液添加DMF(4ml)、叔丁醇钾(0.022g，0.195mmol)和化合物2-(2-氯
Figure BDA0003490732940001956
唑-4-基)乙腈(0.028g，0.39mmol)。将反应在80℃下加热12小时。通过TLC监测反应。在完成之后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱：以DCM中5至6％MeOH为洗脱液进行纯化，以获得2-(2-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)
Figure BDA0003490732940001961
唑-4-基)乙腈(0.030g，49.45％)，为黄色固体。
MS：312.1[M+1]
步骤-7：2-(2-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)
Figure BDA0003490732940001962
唑-4-基)乙腈的合 成
Figure BDA0003490732940001963
在室温下，向2-(2-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)
Figure BDA0003490732940001968
唑-4-基)乙腈(0.030g，0.096mmol)在EtOH(3.0mL)中的搅拌的溶液添加NH4Cl(2.5mL)。向所得反应混合物添加Fe粉(0.017g，0.48mmol)并在70℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，将反应混合物用H2O∶EtOAc(50mL，5∶5)稀释并使其通过硅藻土以从反应混合物中去除无机杂质。用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以获得2-(2-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)
Figure BDA0003490732940001965
唑-4-基)乙腈(0.025g，92％)，为深棕色固体物料。
MS：283.2[M+1]
步骤-8：2-(2-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)
Figure BDA0003490732940001966
唑-4-基)乙 腈的合成
Figure BDA0003490732940001967
向2-(2-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)
Figure BDA0003490732940001973
唑-4-基)乙腈(0.025g，0.088mmol)在THF(1.0mL)中的搅拌的溶液添加原甲酸三甲酯(1.5mL)。向所得反应混合物添加PTSA(0.003g，0.0017mmol)并在70℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，用碳酸氢盐水淬灭，用DCM中10％MeOH萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱：以DCM中6至7％MeOH为洗脱液进行纯化，以获得2-(2-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)
Figure BDA0003490732940001974
唑-4-基)乙腈(0.011g，44％)，为灰白色固体。
MS：293.1[M+1]
化合物No.1078：2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶- 3-基)乙腈的合成
Figure BDA0003490732940001971
步骤-1：(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲醇的合 成：
Figure BDA0003490732940001972
在0℃下，向6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲醛(0.50g，1.612mmol)在甲醇/THF(10mL，1∶1)中的搅拌的溶液溶液添加硼氢化钠(0.069g，1.612mmol)，并将混合物在室温下搅拌3小时。通过TLC监测反应进程。在反应完成之后，将水(10mL)添加至反应混合物并用乙酸乙酯萃取产物。将有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩以得到(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲醇(0.5g，100％)，为黄色固体。
MS：313.28[M+1]
步骤-2：(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲基甲磺 酸酯的合成
Figure BDA0003490732940001981
在氮气下，在0℃下，向(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲醇(0.15g，0.480mmol)在DCM(5.0mL)中的搅拌的溶液添加MsCl(0.06g，0.528mmol)。向所得反应混合物逐滴添加DCM(1.0mL)中的TEA(0.063g，0.629mmol)溶液，在0℃下搅拌15分钟，并随后温热至室温，并通过TLC监测反应进程。在完成之后，用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，以获得(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲基甲磺酸酯(0.19g，100％)，为粗制黄色油状物料。
MS：391.37[M+1]
步骤-3：2-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙腈的 合成
Figure BDA0003490732940001991
在氮气下，在0℃下，向(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲基甲磺酸酯(0.25g，0.641mmol)在ACN(5mL)中的搅拌的溶液添加TMSCN(0.13g，1.282mmol)，随后添加TBAF(THF中1M溶液，1.3mL，1.282mmol)，将所得溶液在50℃下加热过夜。通过TLC监测反应进程。在反应完成之后，将反应物料冷却至0℃并用1M HCl淬灭。将产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗制品通过硅胶(100至200目)柱色谱使用1％MeOH/DCM作为洗脱液进行纯化，以获得2-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙腈(0.08g，40％)，为黄色油状物。
MS：322.29[M+1]
步骤-4：2-(6-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙腈的合 成
Figure BDA0003490732940001992
使用氢气球，通过10％Pd/C(0.005g，10％wt/wt)对2-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙腈(0.05g，0.1557mmol)在甲醇(5mL)中的搅拌的溶液进行氢化。通过TLC监测反应进程。在反应完成之后将反应物料通过硅藻土过滤，并将滤液在减压下蒸发以得到2-(6-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙腈(0.044g，99％)，为棕色固体。
MS：292.31[M+1]
步骤-5：2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙 腈的合成
Figure BDA0003490732940002001
向2-(6-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙腈(0.045g，0.1512mmol)在THF(1.0mL)中的搅拌的溶液添加原甲酸三甲酯(1.0mL)。向所得反应混合物添加PTSA(0.005g，0.0302mmol)并在70℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，用水性碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱：DCM中3％至5％MeOH为洗脱液进行纯化，以获得2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙腈(0.05g，10％)，为灰白色固体。
MS：302.31[M+1]
化合物No.1094：N-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7- 基)-1H-吡唑-1-甲酰胺的合成
Figure BDA0003490732940002011
步骤-1：N-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡 唑-1-甲酰胺的合成：
Figure BDA0003490732940002012
向叔丁基2-苯基-7-(1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐(0.015g，0.05042mmol)和4-硝基苯基2，2，2-三氟乙基氨基甲酸酯(0.013g，0.05042mmol)在无水ACN(3mL)中的搅拌的溶液添加三乙胺(0.01g，0.1008mmol)并在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。在反应完成之后，将反应物料用冰冷的水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗制品通过硅胶(100至200目)柱色谱使用DCM中2％甲醇作为洗脱液进行纯化，以得到N-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(0.004g，20％)，为白色固体。
MS：387.33[M+1]
化合物No.1180：3-环戊基-3-(4-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡 唑-1-基)丙腈的合成
Figure BDA0003490732940002021
步骤-1：4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯的合成：
Figure BDA0003490732940002022
在室温下，向3-硝基-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(1g，4.878mmol)在DCM(10mL)中的搅拌的溶液逐滴添加TEA(2.0mL，14.634mmol)并允许反应搅拌15分钟。在15分钟之后添加Boc酸酐(1.59g，7.317mmol)并使其搅拌6小时。通过TLC监测反应。在完成之后，用水淬灭反应，用DCM萃取。将有机层用水、NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下蒸发。将粗制品通过硅胶(100至200目)柱色谱：以DCM中1％MeOH为洗脱液进行纯化，以获得4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(1.2g，81.0％)，为黄色固体。
MS：306.29[M+1]
步骤-2：4-(2，3-二氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯的合成：
Figure BDA0003490732940002031
使用氢气球，通过10％Pd/C(0.05g，10％wt/wt)对4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(0.5g，1.639mmol)在甲醇(5mL)中的搅拌的溶液进行氢化。通过TLC监测反应进程。在反应完成之后将反应物料通过硅藻土过滤，并将滤液在减压下蒸发以得到4-(2，3-二氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(0.45g，99.8％)，为棕色固体。
MS：276.31[M+1]
步骤-3：4-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯的合 成：
Figure BDA0003490732940002032
在0℃下，向4-(2，3-二氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(0.4g，1.452mmol)和苯甲醛(0.15g，1.452mmol)在DCE(5mL)中的搅拌的溶液添加AcOH(0.4mL)并搅拌30分钟。然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.13g，2.179mmol)并将所得混合物在60℃下加热过夜。通过TLC监测反应进程。在反应完成之后，将反应物料冷却至0℃并用冰冷的水淬灭。将产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗制品通过硅胶(100至200目)柱色谱使用1％MeOH/DCM作为洗脱液进行纯化，以获得4-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(0.3g，57.1％)，为白色固体。
MS：362.4[M+1]
步骤-4：叔丁基2-苯基-7-(1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐的合 成：
Figure BDA0003490732940002041
向4-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(0.3g，0.831mmol)添加二氧六环(3mL)中4M HCl并在室温下搅拌3小时。通过TLC监测反应进程。在反应完成之后，将反应物料在减压下浓缩，用***洗涤并干燥以得到叔丁基2-苯基-7-(1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐(0.25g，100％)，为白色固体。
MS：298.4[M+1]
步骤-5：3-环戊基-3-(4-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基) 丙腈的合成：
Figure BDA0003490732940002042
向叔丁基2-苯基-7-(1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐(0.03g，0.115mmol)和3-环戊基丙烯腈(0.015g，0.126mmol)在无水ACN(5mL)中的搅拌的溶液添加DBU(0.052g，0.3448mmol)并在90℃下加热过夜。通过TLC监测反应进程。在反应完成之后，将反应物料用冰冷的水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗制品通过硅胶(100至200目)柱色谱使用DCM中3％甲醇作为洗脱液进行纯化，以得到3-环戊基-3-(4-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(0.005g，11.3％)，为白色固体。
MS：383.46[M+1]
化合物No.1174：7-(1-(6-(1，1，1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)吡啶-2-基)- 1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的合成
Figure BDA0003490732940002051
步骤-1：(E/Z)-乙基3-(6-溴吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁-2-烯酸酯的合成
Figure BDA0003490732940002052
在0℃下，在N2下，向膦酰基乙酸三乙酯(3.9g，1.77mmol)和THF(60ml)的搅拌的溶液分批添加碱叔丁醇钾(1.98g，1.77mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时以产生阴离子。缓慢添加1-(6-溴吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙酮(3.0g，1.18mmol)在THF(15ml)中的溶液。在添加之后在室温下搅拌混合物6小时。通过TLC监测反应。在完成之后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱：以9至15％EA/己烷为洗脱液进行纯化，以获得(E/Z)-乙基3-(6-溴吡啶-2-基)-4，4，4-三氟丁-2-烯酸酯(1.5g，40％)，为黄色油状物。
MS：324[M+1]
步骤-2：3-(6-溴吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁烷-1-醇的合成：
Figure BDA0003490732940002061
在0℃下，向(E/Z)-乙基3-(6-溴吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁-2-烯酸酯(1.5g，462mmol)在EtOH(30mL)中的搅拌的溶液添加NaBH4(0.520g，1380mmol)。使反应在室温下搅拌14小时。通过TLC监测反应。在完成之后，将反应用水淬灭，用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下蒸发以获得粗制反应物料。通过硅胶(100至200目)柱色谱进行粗制品的纯化，并且以30％乙酸乙酯/正己烷洗脱期望化合物，以获得3-(6-溴吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁烷-1-醇(0.610g，46.5％)，为澄清油状物。
MS：284[M+1]
步骤-3：3-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4， 4-三氟丁烷-1-醇的合成
Figure BDA0003490732940002071
向3-硝基-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(0.253g，123mmol)和化合物3-(6-溴吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁烷-1-醇(0.350g，123mmol)在二氧六环(5ml)中的搅拌的溶液添加K3PO4(0.521g，246mmol)，随后添加CuI(0.046g，0.246mmol)和DMEDA(0.216g，246mmol)。将反应在110℃下加热6小时。通过TLC监测反应。在完成之后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱：以DCM中6至7％MeOH为洗脱液进行纯化，以获得3-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁烷-1-醇(0.250g，50％)，为黄色固体。
MS：409.1[M+1]
步骤-4：4-(1-(5-(4-溴-1，1，1-三氟丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3- 硝基吡啶-2-胺的合成
Figure BDA0003490732940002072
在0℃下，向3-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁烷-1-醇(0.120g，0.29mmol)在DCE(10mL)中的搅拌的溶液添加TPP(0.115g，0.44mmol)，并随后分批添加四溴化碳(0.145g，0.44mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌7小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，用冰冷的水淬灭反应物料。将相分离，并用DCM萃取水层。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶(100至200目)柱色谱使用DCMA中2至3％甲醇作为洗脱液进行纯化，以获得4-(1-(5-(4-溴-1，1，1-三氟丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-硝基吡啶-2-胺(0.065g，47.05％)，为黄色固体。
MS：471.1[M+1]
步骤-5：4-(1-(5-(1，1，1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡 唑-4-基)-3-硝基吡啶-2-胺的合成：
Figure BDA0003490732940002081
向4-(1-(5-(4-溴-1，1，1-三氟丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-硝基吡啶-2-胺(0.065g，0.130mmol)在DMSO(3.0mL)中的搅拌的溶液添加甲烷亚磺酸钠(0.027g，0.20mmol)。向所得反应混合物添加，在90℃下搅拌3小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，用碳酸氢盐水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱：以6至7％MeOH/DCM为洗脱液进行纯化，以获得4-(1-(5-(1，1，1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-硝基吡啶-2-胺(0.052g，81.20％)，为黄色固体。
MS：471[M+1]
步骤-6：4-(1-(5-(1，1，1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡 唑-4-基)吡啶-2，3-二胺的合成：
Figure BDA0003490732940002091
在室温下，向4-(1-(5-(1，1，1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-硝基吡啶-2-胺(0.052g，0.11mmol)在EtOH(7.0mL)中的搅拌的溶液添加NH4Cl(2.0mL)。向所得反应混合物添加Fe粉(0.029g，0.55mmol)并在70℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，将反应混合物用H2O∶EtOAc(50mL，5∶5)稀释并使其通过硅藻土以从反应混合物中去除无机杂质。用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以获得纯的4-(1-(5-(1，1，1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2，3-二胺(0.036g，75％)，为深棕色固体物料。
MS：441.2[M+1]
步骤-7：7-(1-(5-(1，1，1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡 唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的合成：
Figure BDA0003490732940002101
向4-(1-(5-(1，1，1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2，3-二胺(0.035g，0.079mmol)在THF(1.0mL)中的搅拌的溶液添加原甲酸三甲酯(1.5mL)。向所得反应混合物添加PTSA(0.0027g，0.015mmol)并在70℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，用碳酸氢盐水淬灭，用DCM中10％MeOH萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱：DCM中8至9％MeOH为洗脱液进行纯化，以获得7-(1-(5-(1，1，1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.021g，60％)，为灰白色固体。
MS：451.1[M+1]
化合物No.1157：2-(1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡 啶-3-基)-2，2，2-三氟乙氧基)乙腈的合成
Figure BDA0003490732940002102
步骤-1：1-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2， 2-三氟乙醇的合成
Figure BDA0003490732940002111
向3-硝基-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(0.500g，2.439mmol)和化合物1-(6-溴吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙醇(0.68g，2.682mmol)在DMSO(5ml)中的搅拌的溶液添加K2CO3(1.0g，7.317mmol)，随后添加CuI(0.045g，0.243mmol)和s-脯氨酸(0.146g，1.219mmol)。将反应在110℃下加热16小时。通过TLC监测反应。在完成之后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱：以DCM中2至3％MeOH为洗脱液进行纯化，以获得1-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙醇(0.35g，37.8％)，为黄色固体。
MS：381.28[M+1]
步骤-2：2-(1-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2， 2，2-三氟乙氧基)乙腈的合成
Figure BDA0003490732940002121
在氮气下，在0℃下，向1-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙醇(0.3g，0.7894mmol)在DMF(10mL)中的搅拌的溶液添加NaH(0.31g，0.7894mmol)并在相同温度下搅拌30分钟。向所得反应物料添加2-溴乙腈(0.094g，0.7894mmol)并在室温下搅拌4小时。通过TLC监测反应进程。在反应完成之后，用冰冷的水淬灭反应物料。将相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗制品通过硅胶(100至200目)柱色谱使用DCM中1％甲醇作为洗脱液进行纯化，以获得2-(1-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙氧基)乙腈(0.14g，42.4％)，为黄色固体。
MS：420.32[M+1]
步骤-3：2-(1-(6-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2， 2-三氟乙氧基)乙腈的合成
Figure BDA0003490732940002131
在室温下，向2-(1-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙氧基)乙腈(0.050g，0.119mmol)在EtOH(10mL)中的搅拌的溶液添加NH4Cl(2.5mL)。向所得反应混合物添加Fe粉(0.033g，0.59mmol)并在70℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，将反应混合物用H2O∶EtOAc(50mL，5∶5)稀释并通过硅藻土过滤以从反应混合物中去除无机杂质。用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以获得纯的2-(1-(6-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙氧基)乙腈(0.040g，86.9％)，为深棕色固体物料。
MS：389.33[M+1]
步骤-4：2-(1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3- 基)-2，2，2-三氟乙氧基)乙腈的合成
Figure BDA0003490732940002132
向2-(1-(6-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙氧基)乙腈(0.040g，0.102mmol)在THF(3.0mL)中的搅拌的溶液添加原甲酸三甲酯(1.5mL)。向所得反应混合物添加PTSA(0.003g，0.0205mmol)并在70℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，用碳酸氢盐水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱使用DCM中3％至5％MeOH作为洗脱液进行纯化，以获得2-(1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙氧基)乙腈(0.008g，19.5％)，为灰白色固体。
MS：400.33[M+1]
化合物No.1150：4-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶- 3-基-N-环丙基-5，5，5-三氟戊酰胺的合成
Figure BDA0003490732940002141
步骤-1：4-(6-溴吡啶-3-基)-5，5，5-三氟戊腈的合成
Figure BDA0003490732940002142
在氮气下，在室温下，向2-溴-5-(4-溴-1，1，1-三氟丁烷-2-基)吡啶(2.0g，5.797mmol)在DMSO(10mL)和水(2mL)中的搅拌的溶液添加***(0.75g，11.594mmol)并在80℃下加热过夜。通过TLC监测反应进程。在完成之后，用冰冷的水淬灭反应物料。将相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗制品通过硅胶(100至200目)柱色谱使用己烷中15％丙酮作为洗脱液进行纯化，以获得4-(6-溴吡啶-3-基)-5，5，5-三氟戊腈(1.1g，65.08％)，为深棕色黏性物料。
MS：293.08[M+1]
步骤-2：4-(6-溴吡啶-3-基)-5，5，5-三氟戊酸的合成
Figure BDA0003490732940002151
在密封管中将浓HCl(10mL)添加至4-(6-溴吡啶-3-基)-5，5，5-三氟戊腈(1.0g，3.412mmol)并加热至80℃持续5小时。通过TLC监测反应进程。在完成之后，用冰冷的水淬灭反应物料。将相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以获得4-(6-溴吡啶-3-基)-5，5，5-三氟戊酸(0.6g，56.6％)，为深棕色黏性物料。
MS：312.08[M+1]
步骤-3：4-(6-溴吡啶-3-基)-N-环丙基-5，5，5-三氟戊酰胺的合成
Figure BDA0003490732940002152
在10℃下，向4-(6-溴吡啶-3-基)-5，5，5-三氟戊酸(0.15g，0.4823mmol)和环丙胺(0.033g，0.5787mmol)在DMF(5mL)中的搅拌的溶液添加EDCI(0.110g，0.5787mmol)、HOBT(0.097g，0.723mmol)和NMM(0.146g，1.446mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应。在完成之后，用水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，以获得4-(6-溴吡啶-3-基)-N-环丙基-5，5，5-三氟戊酰胺，为粗制品(0.150g，88.8％)，为黄色油状物。
MS：351.16[M+1]
步骤-4：4-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-环 丙基-5，5，5-三氟戊酰胺的合成
Figure BDA0003490732940002161
向3-硝基-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(0.06g，0.292mmol)和化合物4-(6-溴吡啶-3-基)-N-环丙基-5，5，5-三氟戊酰胺(0.150g，0.536mmol)在二氧六环(5ml)中的搅拌的溶液添加K3PO4(0.124g，0.585mmol)，随后添加CuI(0.011g，0.0585mmol)和DMEDA(0.128g，1.463mmol)。将反应在110℃下加热6小时。通过TLC监测反应。在完成之后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱使用DCM中2％MeOH作为洗脱液进行纯化，以获得4-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-环丙基-5，5，5-三氟戊酰胺(0.05g，35.9％)，为黄色固体。
MS：476.42[M+1]
步骤-5：4-(6-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-环丙 基-5，5，5-三氟戊酰胺的合成
Figure BDA0003490732940002171
在室温下，向4-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-环丙基-5，5，5-三氟戊酰胺(0.050g，0.105mmol)在EtOH(10mL)中的搅拌的溶液添加NH4Cl(2.5mL)。向所得反应混合物添加Fe粉(0.029g，0.526mmol)并在70℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，将反应混合物用H2O∶EtOAc(50mL，5∶5)稀释并通过硅藻土过滤以从反应混合物中去除无机杂质。用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以获得纯的4-(6-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-环丙基-5，5，5-三氟戊酰胺(0.040g，85.4％)，为深棕色固体物料。
MS：446.44[M+1]
步骤-6：4-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N- 环丙基-5，5，5-三氟戊酰胺的合成
Figure BDA0003490732940002172
向4-(6-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-环丙基-5，5，5-三氟戊酰胺(0.040g，0.0898mmol)在THF(3.0mL)中的搅拌的溶液添加原甲酸三甲酯(1.5mL)。向所得反应混合物添加PTSA(0.003g，0.0179mmol)并在70℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，用碳酸氢盐水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱使用DCM中3％至5％MeOH作为洗脱液进行纯化，以获得4-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-环丙基-5，5，5-三氟戊酰胺(0.020g，49.0％)，为灰白色固体。
MS：456.44[M+1]
化合物No.1131：1-(4-(1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基) 吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-羟基乙基)哌啶-1-基)乙酮的合成
Figure BDA0003490732940002181
步骤-1：N-甲氧基-N-甲基环丙烷甲酰胺的合成：
Figure BDA0003490732940002182
在0℃下，向1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸(10.0g，43.66mmol)和N-甲氧基甲胺盐酸盐(5.56g，56.76mmol)在DMF(35mL)中的搅拌的溶液依次添加DCC(13.51g，65.49mmol)和DMAP(1.60g，13.98mmol)并允许搅拌30分钟。使所得反应物料温热至室温并搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，用1N HCl水淬灭反应混合物并用EtOAc萃取。将有机层用碳酸氢盐水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱：正己烷中20％丙酮为洗脱液进行纯化，以获得4-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(7.45g，60％)，为无色油状物料。
MS：273.1[M+1]
步骤-2：4-(6-溴烟酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成：
Figure BDA0003490732940002191
在氮气下，在-78℃下，向2，5-二溴吡啶(5.0g，21.18mmol)在***(100mL)中的搅拌的溶液添加正丁基锂(己烷中2.5M)(8.47mL，21.18mmol)并在相同温度下搅拌1小时。然后将4-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(6.36g，23.29mmol)逐滴添加至反应混合物，在-78℃下搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。在反应完成之后，用冰冷的水淬灭反应物料。将相分离，并用DCM中10％MeOH萃取水层。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以获得4-(6-溴烟酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.8g，67.12％)，为无色油状物料。
MS：371.0[M+1]
步骤-3：4-(1-(6-溴吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-羟基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的 合成
Figure BDA0003490732940002192
在氮气下，在0℃下，向4-(6-溴烟酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1g，2.71mmol)在DME(50mL)中的搅拌的溶液添加TMSCF3(0.77g，5.43mmol)随后将CsF(0.82g，5.43mmol)分批添加至反应混合物。使反应混合物温热至室温并搅拌10小时。在完成之后，将反应混合物用0.1N HCL淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗制品通过硅胶(100至200目)柱色谱使用己烷中10％丙酮作为洗脱液进行纯化，以获得4-(1-(6-溴吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-羟基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.52g，45.45％)，为白色固体。
MS：440[M+2]
步骤-4：4-(1-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2， 2，2-三氟-1-羟基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003490732940002201
向3-硝基-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(0.20g，0.975mmol)和化合物4-(1-(6-溴吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-羟基乙基)哌啶-1-羧酸酯(0.428g，0.975mmol)在DMSO(6ml)中的搅拌的溶液添加K2CO3(0.403g，2.92mmol)，随后添加CuI(0.016g，0.0975mmol)和L-脯氨酸(0.056g，0.487mmol)。将反应在110℃下加热16小时。通过TLC监测反应。在完成之后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱：正己烷中40至60％丙酮为洗脱液进行纯化，以获得4-(1-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-羟基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.075g，15.12％)，为黄色固体。
MS：564.02[M+1]
步骤-5：1-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2， 2-三氟-1-(哌啶-4-基)乙醇的合成
Figure BDA0003490732940002211
在氮气下，在室温下，向4-(1-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-羟基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.075g，13.51mmol)在DCM(50mL)中的搅拌的溶液逐滴添加TFA(0.2g，13.51mmol)。使反应混合物温热至室温并搅拌6小时。在完成之后，将反应混合物用碳酸氢盐溶液淬灭并用DCM中10％MeOH萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗制品通过硅胶(100至200目)柱色谱使用DCM中4至5％MeOH作为洗脱液进行纯化，以获得(6-溴吡啶-3-基)(哌啶-4-基)甲酮(43g，74.52％)，为黄色固体。
MS：364.16[M+1]
步骤-6：1-(4-(1-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3- 基)-2，2，2-三氟-1羟基乙基)哌啶-1-基)乙酮的合成
Figure BDA0003490732940002221
在氮气下，在0℃下，向(6-溴吡啶-3-基)(哌啶-4-基)甲酮1-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-(哌啶-4-基)乙醇(0.040g，0.109mmol)在无水DCM(5mL)中的搅拌的溶液添加Et3N(0.033g，0.329mmol)。向所得反应混合物，逐滴添加乙酰氯(0.005g，0.109mmol)至反应混合物，在0℃下搅拌1小时。允许温热至室温并搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。在反应完成之后，用冰冷的水淬灭反应物料。将相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗制品通过硅胶(100至200目)在快速柱色谱上使用DCM中2至3％MeOH作为洗脱液进行纯化，以获得1-(4-(1-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1羟基乙基)哌啶-1-基)乙酮(0.035g，63.63％)，为黄色固体。
MS：506.01[M+1]
步骤-7：1-(4-(1-(6-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2， 2，2-三氟-1-羟基乙基)哌啶-1-基)乙烯酮的合成
Figure BDA0003490732940002231
在室温下，向1-(4-(1-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1羟基乙基)哌啶-1-基)乙酮(0.035g，0.0693mmol)在EtOH(3.0mL)中的搅拌的溶液添加NH4Cl(2.5mL)。向所得反应混合物添加Fe粉(0.019g，0.346mmol)并在70℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，将反应混合物用H2O∶EtOAc(50mL，5∶5)稀释并使其通过硅藻土以从反应混合物中去除无机杂质。用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以获得1-(4-(1-(6-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-羟基乙基)哌啶-1-基)乙酮(0.025g，78.12％)，为深棕色固体物料。
MS：476.19[M+1]
步骤-8：1-(4-(1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3- 基)-2，2，2-三氟-1-羟基乙基)哌啶-1-基)乙烯酮的合成
Figure BDA0003490732940002241
向1-(4-(1-(6-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-羟基乙基)哌啶-1-基)乙酮0.025g，0.05263mmol)在THF(1.0mL)中的搅拌的溶液添加原甲酸三甲酯(1.5mL)。向所得反应混合物添加PTSA(0.003g，0.0052mmol)并在70℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，用碳酸氢盐水淬灭，用DCM中10％MeOH萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗制品通过硅胶(100至200目)在快速柱色谱上使用DCM中5至6％MeOH作为洗脱液进行纯化，以获得1-(4-(1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-羟基乙基)哌啶-1-基)乙酮(0.006g，17.41％)，为灰白色固体。
MS：486.02[M+1]
化合物No.1133：1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶- 3-基)-2，2，2-三氟-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙醇的合成
Figure BDA0003490732940002242
步骤-1：1-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2， 2-三氟-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙醇的合成
Figure BDA0003490732940002251
在氮气下，在室温下，向1-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-(哌啶-4-基)乙醇(0.110g，0.023mmol)在无水甲醇(5mL)中的搅拌的溶液添加甲酸(0.030g，0.071mmol)和甲醛(0.021g，0.071mmol)。在70℃下搅拌反应混合物6小时。通过TLC监测反应进程。在反应完成之后，用冰冷的水淬灭反应物料。将相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗制品通过硅胶(100至200目)在快速柱色谱上使用DCM中5至6％MeOH作为洗脱液进行纯化，以获得1-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙醇(0.060g，53.63％)，为黄色固体。
MS：478.01[M+1]
步骤-2：1-(6-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三 氟-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙醇
Figure BDA0003490732940002261
在室温下，向1-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙醇(0.060g，0.0125mmol)在EtOH(7.0mL)中的搅拌的溶液添加NH4Cl(2.5mL)。向所得反应混合物添加Fe粉(0.033g，0.062mmol)并在70℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，将反应混合物用H2O∶EtOAc(50mL，5∶5)稀释并使其通过硅藻土以从反应混合物中去除无机杂质。用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以获得1-(6-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙醇(0.040g，71.4％)，为深棕色固体物料。
MS：448.19[M+1]
步骤-3：1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2， 2，2-三氟-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙醇的合成
Figure BDA0003490732940002262
向1-(6-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙醇0.040g，0.0089mmol)在THF(1.0mL)中的搅拌的溶液添加原甲酸三甲酯(2.0mL)。向所得反应混合物添加PTSA(0.003g，0.0052mmol)并在70℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，用碳酸氢盐水淬灭，用DCM中10％MeOH萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗制品通过硅胶(100至200目)在快速柱色谱上使用DCM中5至6％MeOH作为洗脱液进行纯化，以获得1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙醇(0.014g，34.41％)，为灰白色固体。
MS：458.02[M+1]
化合物No.1146：N-(3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡 啶-3-基)-4，4，4-三氟丁基)甲烷磺酰胺的合成
Figure BDA0003490732940002271
步骤-1：1-(6-溴吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙酮的合成：
Figure BDA0003490732940002272
在氮气下，在-78℃下，向2，5-二溴吡啶(5.0g，2.12mmol)在THF(50mL)中的搅拌的溶液添加正丁基锂(己烷中2.5M)(12.5mL，3.18mmol)并在相同温度下搅拌1小时。然后将2，2，2-三氟-1-吗啉代乙酮(5.06g，2.76mmol)逐滴添加至反应混合物，在-78℃下搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。在反应完成之后，用冰冷的水淬灭反应物料。将相分离，并用***萃取水层。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗制品通过硅胶(100至200目)柱色谱使用己烷中18％乙酸乙酯作为洗脱液进行纯化，以获得1-(6-溴吡啶-2-基)-2，2，2-三氟乙酮(3.5g，64.81％)，为无色油状物。
步骤-2：(E/Z)-乙基3-(6-溴吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁-2-烯酸酯的合成
Figure BDA0003490732940002281
在0℃下，在N2下，向膦酰基乙酸三乙酯(3.9g，1.77mmol)和THF(60ml)中的搅拌的溶液分批添加碱叔丁醇钾(1.98g，1.77mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时以产生阴离子。缓慢添加1-(6-溴吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙酮(3.0g，1.18mmol)在THF(15ml)中的溶液。在添加之后在室温下搅拌混合物6小时。通过TLC监测反应。在完成之后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱：以9至15％EA/己烷为洗脱液进行纯化，以获得(E/Z)-乙基3-(6-溴吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁-2-烯酸酯(1.5g，40％)，为黄色油状物。
MS：324[M+1]
步骤-3：3-(6-溴吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁烷-1-醇的合成：
Figure BDA0003490732940002282
在0℃下，向(E/Z)-乙基3-(6-溴吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁-2-烯酸酯(1.5g，462mmol)在EtOH(30mL)中的搅拌的溶液添加NaBH4(0.520g，1380mmol)。使反应在室温下搅拌14小时。通过TLC监测反应。在完成之后，将反应用水淬灭，用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下蒸发以获得粗制反应物料。通过硅胶(100至200目)柱色谱进行粗制品的纯化，并且以30％乙酸乙酯/正己烷洗脱期望化合物，以获得3-(6-溴吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁烷-1-醇(0.610g，46.5％)，为澄清油状物。
MS：284[M+1]
步骤-4：2-(3-(6-溴吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁基)异吲哚啉-1，3-二酮的合成
Figure BDA0003490732940002291
向异吲哚啉-1，3-二酮(0.774g，5.28mmol)和化合物3-(6-溴吡啶-2-基)-4，4，4-三氟丁烷-1-醇(1g，3.53mmol)和TPP(1.3g，5.28mmol)在THF(10ml)中的冰冷的搅拌的溶液添加DEAD(0.919g，5.28mmol)。将反应在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应。在完成之后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱：以己烷中20％丙酮为洗脱液进行纯化，以获得2-(3-(6-溴吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁基)异吲哚啉-1，3-二酮(0.600g，42％)，为淡黄色自由流动固体。
MS：409.1[M+1]
步骤-5：3-(6-溴吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁烷-1-胺的合成
Figure BDA0003490732940002301
在0℃下，向2-(3-(6-溴吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁基)异吲哚啉-1，3-二酮(0.500g，0.29mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌的溶液逐滴添加水合肼(3ml)。将所得反应混合物在室温下搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，用1N NaOH溶液淬灭反应物料。将相分离，并用DCM萃取水层。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。获得3-(6-溴吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁烷-1-胺(0.200g，47.05％)，为微红色半固体，其直接用于下一步。
MS：284.09[M+1]
步骤-6：以下的合成：
Figure BDA0003490732940002302
向3-(6-溴吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁烷-1-胺(0.080g，0.282mmol)在DCM(4.0mL)中的冰冷的搅拌的溶液添加三甲胺(0.057ml，0.424mmol)，随后添加MsCl(0.035g，0.252mmol)。向所得反应混合物添加，在室温下搅拌3小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，用碳酸氢盐水淬灭，用二氯甲烷萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱：以10至15％丙酮/己烷为洗脱液进行纯化，以获得(0.070g，81.20％)，为微红色半固体。
MS：363[M+2]
步骤-7：N-(3-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁基)甲烷磺酰胺的合成
Figure BDA0003490732940002311
向3-硝基-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(0.040g，0.195mmol)和化合物N-(3-(6-溴吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁基)甲烷磺酰胺(0.070g，0.195mmol)在二氧六环(5ml)中的搅拌的溶液添加K3PO4(0.080g，0.585mmol)，随后添加CuI(0.005g，0.0195mmol)和DMEDA(0.017g，0.195mmol)。将反应在110℃下加热6小时。通过TLC监测反应。在完成之后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱：以DCM中6至7％MeOH为洗脱液进行纯化，以获得N-(3-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁基)甲烷磺酰胺(0.035g，50％)，为黄色固体。
MS：466.1[M+1]
步骤-8：N-(3-(6-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4， 4-三氟丁基)甲烷磺酰胺的合成
Figure BDA0003490732940002321
在室温下，向N-(3-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁基)甲烷磺酰胺(0.035g，0.11mmol)在EtOH(7.0mL)中的搅拌的溶液添加NH4Cl(2.0mL)。向所得反应混合物添加Fe粉(0.029g，0.55mmol)并在70℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，将反应混合物用H2O∶EtOAc(50mL，5∶5)稀释并使其通过硅藻土以从反应混合物中去除无机杂质。用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以获得纯的N-(3-(6-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁基)甲烷磺酰胺(0.025g，75％)，为深棕色固体物料。
MS：456.2[M+1]
步骤-9：N-(3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3- 基)-4，4，4-三氟丁基)甲烷磺酰胺的合成：
Figure BDA0003490732940002331
向N-(3-(6-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁基)甲烷磺酰胺((0.025g，0.079mmol)在THF(1.0mL)中的搅拌的溶液添加原甲酸三甲酯(1.5mL)。向所得反应混合物添加PTSA(0.0027g，0.015mmol)并在70℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，用碳酸氢盐水淬灭，用DCM中10％MeOH萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱：DCM中8至9％MeOH为洗脱液进行纯化，以获得N-(3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁基)甲烷磺酰胺(0.006g，60％)，为灰白色固体。MS：466.45[M+1]
化合物No.1152：3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶- 3-基)-4，4，4-三氟-N-甲基丁烷-1-胺的合成
Figure BDA0003490732940002332
步骤-1：1-(6-溴吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙酮的合成
Figure BDA0003490732940002341
在氮气下，在-78℃下，向2，5-二溴吡啶(5.0g，2.12mmol)在THF(50mL)中的搅拌的溶液添加正丁基锂(己烷中2.5M)(12.5mL，3.18mmol)并在相同温度下搅拌1小时。然后将2，2，2-三氟-1-吗啉代乙酮(5.06g，2.76mmol)逐滴添加至反应混合物，在-78℃下搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。在反应完成之后，用冰冷的水淬灭反应物料。将相分离，并用***萃取水层。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗制品通过硅胶(100至200目)柱色谱使用己烷中18％乙酸乙酯作为洗脱液进行纯化，以获得1-(6-溴吡啶-2-基)-2，2，2-三氟乙酮(3.5g，64.81％)，为无色油状物。
步骤-2：(E/Z)-乙基3-(6-溴吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁-2-烯酸酯的合成
Figure BDA0003490732940002342
在0℃下，在N2下，向膦酰基乙酸三乙酯(3.9g，1.77mmol)和THF(60ml)的搅拌的溶液分批添加碱叔丁醇钾(1.98g，1.77mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时以产生阴离子。缓慢添加1-(6-溴吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙酮(3.0g，1.18mmol)在THF(15ml)中的溶液。在添加之后在室温下搅拌混合物6小时。通过TLC监测反应。在完成之后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱：以9至15％EA/己烷为洗脱液进行纯化，以获得(E/Z)-乙基3-(6-溴吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁-2-烯酸酯(1.5g，40％)，为黄色油状物。
MS：254[M+2]
步骤-3：3-(6-溴吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁烷-1-醇的合成：
Figure BDA0003490732940002351
在0℃下，向(E/Z)-乙基3-(6-溴吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁-2-烯酸酯(1.5g，462mmol)在EtOH(30mL)中的搅拌的溶液添加NaBH4(0.520g，1380mmol)。使反应在室温下搅拌14小时。通过TLC监测反应。在完成之后，将反应用水淬灭，用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下蒸发以获得粗制反应物料。通过硅胶(100至200目)柱色谱进行粗制品的纯化，并且以30％乙酸乙酯/正己烷洗脱期望化合物，以获得3-(6-溴吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁烷-1-醇(0.610g，46.5％)，为澄清油状物。
MS：284[M+1]
步骤-4：2-溴-5-(4-溴-1，1，1-三氟丁烷-2-基)吡啶的合成
Figure BDA0003490732940002352
在0℃下，向3-(6-溴吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁烷-1-醇(0.500g，1.76mmol)在DCM(20mL)中的搅拌的溶液添加TPP(0.922g，3.52mmol)，并随后分批添加四溴化碳(1.16g，3.521mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌7小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，用冰冷的水淬灭反应物料。将相分离，并用DCM萃取水层。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶(100至200目)柱色谱使用己烷中5至7％丙酮作为洗脱液进行纯化，以获得2-溴-5-(4-溴-1，1，1-三氟丁烷-2-基)吡啶(0.300g，47.05％)，为微红色半固体。
MS：346.97[M+1]
步骤-5：3-(6-溴吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁基甲基氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003490732940002361
在0℃下，向2-溴-5-(4-溴-1，1，1-三氟丁烷-2-基)吡啶(0.300g，0.867mmol)在THF(10mL)中的搅拌的溶液添加THF(3ml)中的甲胺，随后添加Et3N(0.262g，2.60mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，用水淬灭反应物料。将相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将获得的3-(6-溴吡啶-3-基)-4，4，4-三氟-N-甲基丁烷-1-胺(93.75％)(0.240g，0.8080mmol)溶解于DCM(10mL)中，在0℃下添加Boc酸酐(0.264g，1.21mmol)，随后添加Et3N(0.204g，2.02mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌6小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，用水淬灭反应物料。将相分离，并用DCM萃取水层。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。获得3-(6-溴吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁基甲基氨基甲酸叔丁酯(0.200g，49.05％)，为灰白色固体，其直接用于下一步。
MS：397.09[M+1]
步骤-6：3-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4， 4-三氟丁基甲基氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003490732940002371
向3-硝基-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(0.100g，0.487mmol)和化合物3-(6-溴吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁基甲基氨基甲酸叔丁酯(0.193g，0.48mmol)在二氧六环(5ml)中的搅拌的溶液添加K3PO4(0.305g，1.44mmol)，随后添加CuI(0.009g，0.048mmol)和DMEDA(0.042g，0.48mmol)。将反应在110℃下加热6小时。通过TLC监测反应。在完成之后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱：以DCM中3至5％MeOH为洗脱液进行纯化，以获得3-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁基甲基氨基甲酸叔丁酯(0.070g，50％)，为黄色固体。
MS：522.1[M+1]
步骤-7：3-(6-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三 氟丁基甲基氨基甲酸叔丁酯的合成：
Figure BDA0003490732940002372
在室温下，向3-(6-(4-(2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁基甲基氨基甲酸叔丁酯(0.052g，1.91mmol)在EtOH(7.0mL)中的搅拌的溶液添加NH4Cl(2.0mL)。向所得反应混合物添加Fe粉(0.52g，9.51mmol)并在70℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，将反应混合物用H2O∶EtOAc(50mL，5∶5)稀释并使其通过硅藻土以从反应混合物中去除无机杂质。用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以获得纯的3-(6-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁基甲基氨基甲酸叔丁酯(0.036g，75％)，为深棕色固体物料。
MS：492.2[M+1]
步骤-8：3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4， 4，4-三氟丁基甲基氨基甲酸叔丁酯的合成：
Figure BDA0003490732940002381
向3-(6-(4-(2，3-二氨基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁基甲基氨基甲酸叔丁酯(0.035g，0.079mmol)在THF(1.0mL)中的搅拌的溶液添加原甲酸三甲酯(1.5mL)。向所得反应混合物添加PTSA(0.0027g，0.015mmol)并在70℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应的完成。在完成之后，用碳酸氢盐水淬灭，用DCM中10％MeOH萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制期望产物，将其通过硅胶(100至200目)柱色谱：DCM中8至9％MeOH为洗脱液进行纯化，以获得3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁基甲基氨基甲酸叔丁酯(0.021g，60％)，为灰白色固体。
MS：502.1[M+1]
步骤-9：3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4， 4，4-三氟-N-甲基丁烷-1-胺的合成：
Figure BDA0003490732940002391
在氮气下，在室温下，向3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁基甲基氨基甲酸叔丁酯(0.021g，0.0419mmol)在DCM(50mL)中的搅拌的溶液逐滴添加TFA(0.004g，0.0419mmol)。使反应混合物温热至室温并搅拌6小时。在完成之后，将反应混合物用碳酸氢盐溶液淬灭并用DCM中10％MeOH萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗制品通过硅胶(100至200目)柱色谱使用DCM中4至5％MeOH作为洗脱液进行纯化，以获得3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟-N-甲基丁烷-1-胺(0.05g，31.25％)，为灰白色固体。
MS：402.1[M+1]
测试了本发明化合物其活性，并发现其具有活性。测定和结果在下文呈现。
生物实施例1：JAK生物化学测定。
重组JAK1、JAK2、JAK3和TYK2(Carna Biosciences)用于在50mM HEPES pH 7.5、1mM EGTA、10mM MgCl2、2mM DTT和0.01％吐温-20中进行生物化学测定。通过各自的滴定和Km研究，确定了每种激酶测定中待使用的酶量、底物(ULigh-JAK-1(Tyr1023)肽和ATP浓度。生物化学测定由LANCE Ultra TR-FRET技术(Perkin Elmer)开发。将酶和化合物在22℃下在白色384孔optiplate(Perkin Elmer)中孵育60分钟。将底物和ATP添加至以上混合物，并进一步孵育90分钟。通过添加EDTA终止反应，并添加检测抗体(铕抗磷酸酪氨酸(PT66)抗体)。在BMG FLUOstar多模式阅读仪中以TR-FRET模式测量测定读出。在320nm处辐照时，来自Eu供体的能量转移至ULight接纳体染料，其继而在665nm处产生光。光发射强度与ULight底物磷酸化水平成正比。干扰JAK酶活性的化合物显示出较少的底物磷酸化，并且值以与载剂对照相比％抑制来表示。
生物实施例2：JAK细胞测定-通过IL-6和GMCSF进行STAT3和STAT5磷酸化
将TF-1细胞在维持在37℃下的CO2培养箱中在含有0.5％炭剥夺胎牛血清(charcoal stripped fetal bovine serum)、0.1mM非必需氨基酸(nonessential aminoacid，NEAA)、1mM丙酮酸钠且不含酚红的OptiMEM培养基中饥饿过夜。第二天，将细胞重悬于不含酚红的RPMI中，并以每孔1,20,000个细胞的最终细胞密度分配到96孔板中。将化合物在DMSO中稀释并添加至细胞，并在维持在37℃下的CO2培养箱中孵育30分钟。在基于细胞的测定中，最终DMSO浓度为0.2％。将人重组细胞因子IL-6(30ng/ml)和GMCSF(5ng/ml)与化合物一起添加至含有细胞的板，并且在每5分钟一次温和轻拍(gentle tapping)下孵育20分钟。通过HTRF方法，在通过使用CISBIO pSTAT3和pSTAT5检测试剂盒制备的裂解物中测量了化合物介导的对STAT3和STAT5磷酸化的作用。从载剂对照和经化合物处理的孔中减去从未被细胞因子活化的细胞获得的背景信号。化合物对pSTAT3/5水平的百分比抑制由载剂对照计算得出，载剂对照被视为100％pSTAT3/5对照。
生物实施例3：通过IL-2进行的STAT5磷酸化
将HT-2细胞在维持在37℃下的CO2培养箱中在含有10％胎牛血清的RPMI酚红中饥饿过夜4小时。将化合物在DMSO中稀释并添加至含有最终密度为每孔1,20,000个细胞的96孔板。将细胞和化合物在维持在37℃下的CO2培养箱中孵育30分钟，并且在基于细胞的测定中，最终DMSO浓度为0.2％。将人重组细胞因子IL-2(50U/ml)添加至含有细胞和化合物的板，并且在每5分钟一次温和轻拍/摇动下孵育20分钟。通过HTRF方法，在通过使用CISBIOpSTAT5检测试剂盒制备的裂解物中测量了化合物介导的对STAT5磷酸化的作用。从载剂对照和经化合物处理的孔中减去从未被细胞因子活化的细胞中获得的背景信号。化合物对pSTAT5水平的百分比抑制由载剂对照计算得出，载剂对照被视为100％pSTAT5对照。
生物实施例4：通过IL-12在NK 92细胞中产生IFN-γ
将NK 92细胞在不含IL-2的培养基中培养过夜。第二天，以5000个细胞/孔将NK 92细胞接种在96孔板中。将化合物添加至细胞并孵育1小时。随后，将10U/ml的IL-12添加至细胞并孵育过夜。从孔中收集上清液，并通过使用人IFN-γELISA试剂盒测量IFN-γ分泌。
在BMG FLUOstar中，在450nm处测量吸光度。从载剂对照和经化合物处理的孔中减去从未被细胞因子活化的细胞中获得的背景信号。化合物对IFN-γ分泌的百分比抑制由载剂对照计算得出，载剂对照被视为100％IFN-γ分泌。
本发明化合物已根据生物实施例1至4进行测试，并且结果在下表2中。
表2：本发明化合物的活性。
Figure BDA0003490732940002421
Figure BDA0003490732940002431
Figure BDA0003490732940002441
Figure BDA0003490732940002451
Figure BDA0003490732940002461
Figure BDA0003490732940002471
Figure BDA0003490732940002481
Figure BDA0003490732940002491
从表2可以清楚地看出，本发明的化合物均具有作为选择性JAK1抑制剂的活性。
生物实施例5：与现有JAK抑制剂的比较
举例来说，测试了某些示例性化合物其与现有JAK抑制剂相比的活性。在相同实验条件下将实施例1133、1181和1215与现有JAK抑制剂的结果进行比较，并且结果在表3中示出。
表3：本发明示例性化合物与已知JAK抑制剂的比较
Figure BDA0003490732940002501
*表示从细胞上清液中检出IFN-γ。
将由此产生的化合物数据与两种参考标准品(非戈替尼(filgotinib)-JAK1选择性抑制剂和托法替尼(tofacitinib)-泛JAK抑制剂)进行比较。与非戈替尼(0.9倍JAK1 vsJAK2；12倍JAK1 vs JAK3)相比，实施例1133、1181和1215均显示出对于JAK1的效力及选择性更好(对于JAK1 vs JAK2为7至80倍选择性；对于JAK1 vs JAK3为3至22倍选择性)。与泛抑制剂(例如托法替尼)相比，这些化合物在JAK1选择性方面也是远优于其的。
生物实施例6：类风湿性关节炎小鼠模型：
类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是可引起全身关节疼痛和损伤的自身免疫病。数种细胞因子例如IL-6和IFN-γ激活Janus激酶/信号转导子和转录激活子(JAK/STAT)途径。抑制JAK/STAT途径被认为是治疗类风湿性关节炎的治疗性选择之一。关节炎的啮齿动物模型可用于评价预防性或治疗性地所给药化合物的治疗潜能。这些模型包括但不限于小鼠或大鼠胶原诱导的关节炎、大鼠佐剂诱导的关节炎和胶原抗体诱导的关节炎。
在胶原诱导的小鼠关节炎模型中测试了本文中所述化合物的JAK/STAT途径抑制驱动的效力。将化合物经口给药，QD持续21天，并且在研究结束时，测量临床症状、体重以及踝和爪的组织病理。计算化合物以及参考标准品非戈替尼的关节炎评分。通过举例说明，实施例1215、1181和1133显示出非常良好的效力，并且优于或与非戈替尼相当。
生物实施例7：咪喹莫特诱导的银屑病的小鼠模型：
咪喹莫特(imiquimod，IMQ)诱导的皮炎不仅在表型和组织学特征上与人银屑病病变非常相似，而且在病变的发展中也非常相似。IMQ是toll样受体7(toll-like receptor，TLR7)和TLR8的配体，并且是高效的免疫激活剂。IMQ在触发银屑病的免疫调节作用被归因于TLR7和TLR8对浆细胞样树突细胞(plasmacytoid dendritic cell，pDC)的刺激和I型干扰素途径的上调。活化的真皮树突细胞迁移至皮肤中的***触发了一系列导致晚期银屑病的事件。在小鼠中的咪喹莫特诱导的皮炎中测试了本文中所述化合物的JAK抑制驱动的效力。
对雌性BALB/c小鼠表面给药含有受试化合物的3％乳膏制剂。在施用受试化合物4小时之后，将5％咪喹莫特施加在背部皮肤和右耳上5天。在给药受试化合物之后第6天，监测银屑病的严重程度并将其根据银屑病面积和严重程度指数(Psoriasis Area andSeverity Index，PASI)进行分级。基于PASI平分评价化合物的效力。评估各组之间背部皮肤和耳的发红、厚度和脱屑(scaling)以进行评分。
例如，本发明化合物，实施例1133、实施例1215以及非戈替尼显示出，与载剂相比，累积银屑病评分在统计学上显著地降低。施用实施例1133、1215和非戈替尼(3％表面，QD)之后，背部皮肤厚度、耳厚度均显著降低。与1133和参考化合物非戈替尼相比，实施例1215显示出更好的效力。数据通过图1示出。从图中可以清楚地看到，当与可从市场上获得的化合物(例如非戈替尼)相比时，本发明的示例性化合物显示出增强的效力。
生物实施例9：
Figure BDA0003490732940002511
唑酮诱导的结肠炎的鼠模型：
其中产生结肠炎的动物可以是任何哺乳动物，并且可包括但不限于小鼠、大鼠、豚鼠、仓鼠、兔、猫、狗、山羊、猴和黑猩猩。结肠炎可通过本领域已知的任何方法在动物中产生。利用
Figure BDA0003490732940002512
唑酮诱导的结肠炎的小鼠模型以研究JAK抑制剂的效力。
Figure BDA0003490732940002513
唑酮结肠炎在组织学上与人溃疡性结肠炎相似。溃疡性结肠炎中升高的促炎细胞因子依赖于酪氨酸激酶JAK家族进行信号转导。已经提出JAK抑制可有益于溃疡性结肠炎的治疗。
研究中使用10至12周龄的雄性BALB/c小鼠，在第1天，将4％
Figure BDA0003490732940002521
唑酮(以4∶1 丙酮∶橄榄油制剂)或载剂溶液施加在麻醉的动物的肩之间。在皮肤致敏之后7天，使小鼠禁食6小时，然后直肠内施用1％
Figure BDA0003490732940002522
唑酮(以1∶1 乙醇∶水制剂)。药物处理或载剂施用(PO，BID)于第6天开始，即直肠内
Figure BDA0003490732940002523
唑酮攻击之前一天。对动物给药受试化合物或载剂，直至第9天。由处理不知情实验者对每只小鼠的疾病活动指数(disease activity index，DAI)进行分级。评估了体重减轻(0＝无，2＝＞5至10％，4＝＞20％)，粪便稠度(stool consistency)(0＝正常，2＝软而无颗粒，4＝严重腹泻)和直肠出血(0＝无血，2＝血便，4＝血液黏附至***和部分尾)的DAI评分。
下表4述及了与经载剂处理组相比，化合物在疾病活动指数参数方面的评分。
表4：在
Figure BDA0003490732940002524
唑酮诱导的结肠炎的鼠模型中对本发明示例性化合物的测试：
粪便稠度指数 直肠出血指数 体重减轻指数 疾病活动指数
载剂 3至3.5 2.5至2.8 3.5至3.7 9至10
1181 1.5至2.0 1.5至1.8 1.7至1.9 2至3
1215 1.0至1.2 0.2至0.4 0.2至0.3 1至2
非戈替尼 0.9至1.3 0.3至0.5 0.2至0.3 1至2
与载剂相比，本发明化合物例如实施例1181、1215以及非戈替尼显示出疾病活动指数在统计学上显著地降低。在施用实施例1181、1215和非戈替尼(30mpk、PO、BID)之后，粪便稠度、直肠出血和体重减轻参数均显著降低。与市售化合物非戈替尼相比，实施例1215显示出更好的效力。

Claims (13)

1.式I的作为JAK 1的选择性抑制剂的1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮、其可药用盐和异构体：
Figure FDA0003490732930000011
其中：
A是任选地被CH3、F或Cl取代的5元或6元碳环或杂环，所述杂环包含选自包含O、N、S的组的1至3个杂原子；
B是H或烷氧基或O、-CO-、任选地经取代的3至8碳环、含有选自包含O、N、S的组的1至3个杂原子的3至8元杂环；
X独立地是H、(CH2)n、-CO-、OCO、COO；CO(CH2)n、(NH2)n；(CH2)n(NH2)n；(CH2)n(NH2)nCN；CONH；CONR1R2、CO(NH2)n；(CH2)nCO(NH2)n、CO(NH2)n(CH2)CF3、SO2(CH2)n、NH(CH2)nCN、未经取代或经取代的3至8元碳环或杂环，所述杂环含有选自包含O、N、S和SO2的组的1至3个杂原子，并且所述碳环或杂环上的取代基可选自卤素、烷氧基、CHMe、-CH(CF3)、-C(CF3)(OH)、C(CF3)(OMe)、-CH(CN)、CHOH、CH(R5)，
Y可以不存在或可选自H、R1、R2、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基CN、-CO-、COR1、(CH2)n、-(CH2)nCN-、CH2CF3、COOH、OR1、NR1R2、-COOR1、-CON(R1)2、-SO2(CH2)n、-SO2N(R1)2、-OCOR1、CONHCH(CH3)-CF3、CH2CN、CH2SO2CH3-NR1COR1、-CONH、CONR1R2、-CO(NH2)n(CH2)nSO2；-CONH(CH2)nOH、CONH(CH2)nSO2R1R2、-CONH-(CH2)nCF3、-CONH(CH2)nCF3、-NHCONH(CH2)nCF3、NHCONHR1、-NHCOR1R2、NR1CONR1R2、(NH2)n、-NH2CH2、NH2CH2CF3、-CH(CF3)-(CH)n-CO-N-R1R2、CH(CF3)-(CH)n-SO2、(CH)n；CH(OH)(CF3)(杂环)R1、任选地经取代的3至8元碳环，或含有1至3个杂原子的3至8元饱和的单杂环、稠合杂环或桥连杂环，所述杂原子选自包含O、N、S或SO2的组，含有1至3个杂原子的任选地经取代的3至8元杂环，所述杂原子选自包含O、N、S或SO2的组，其中所述取代可独立地是所述环的任何位置处的R1和R2；C1-6烷基-芳基、ArC1-6烷基；
R1和R2独立地选自包含以下的组：H、卤素、CN、CF3、羟基、氨基、SO2、SO2、C1-C6烷基、SO2-C3-C8-环烷基、CH2CN、CH2CF3、未经取代或经取代的C1-C6直链或支链烷基，其中所述取代基选自卤素、OH、CN、C1-C6烷氧基、任选地经取代的NH2、C1-C6烷基磺酰基、任选地经取代的CONH2、未经取代或经取代的C3-C8碳环基或具有选自O、N和S、SO2的1至3个杂原子的3至8元杂环、C1-C6直链或支链烯基、C1-C6直链或支链炔基、C1-C6烷氧基；C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基羰基、C(O)-C3-C8-环烷基、杂烷基、任选地经取代的CONH2、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、C3-C8杂环烷基、C3-C8杂环烯基、碳环基、芳基、以及杂芳基、-CH(CF3)-(CH)n-CO-N-R3R4、-CH(CF3)-(CH)n-SO2-NR3R4、CH(CF3)-(CH)n-NR3R4、CH(CF3)-NR3R4、CH(CF3)-(CH)n-SO2-CHR3R4，其中环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、碳环基、芳基和杂芳基基团是任选地经取代的；
R3和R4是H、独立地是CH3、C3-C8环烷基；
R5是未经取代或经取代的3至8元碳环或杂环，所述杂环含有选自包含O、N、S、SO2的组的1至3个杂原子；
R6独立地是H、C1-C6直链或支链烷基、卤素；
X可在任何原子处与Y相连，以便达成化学上可行的键；
n是0至3。
2.根据权利要求1中所要求保护的式I化合物，其选自包含以下的组：
1001.N-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯甲酰胺；
1002.1-(1，1，1-三氟丙烷-2-基)-3-(4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯基)脲；
1003.1-(2，2，2-三氟乙基)-3-(4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯基)脲；
1004.1-(2，2，2-三氟乙基)-3-(5-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)嘧啶-2-基)脲；
1005.1-(2，2，2-三氟乙基)-3-(5-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)吡啶-2-基)脲；
1006.1-(5-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)吡嗪-2-基)-3-(2，2，2-三氟乙基)脲；
1007.N-(4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯基)-3，3-二甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
1008.N-(4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺；
1009.1-(4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲；
1010.1-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)脲；
1011.N-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)哌嗪-1-甲酰胺；
1012.N-(氰基甲基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)哌嗪-1-甲酰胺；
1013.4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-N-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌嗪-1-甲酰胺；
1014.4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-N-(吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酰胺；
1015.N-(2-氟吡啶-4-基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)哌嗪-1-甲酰胺；
1016.N-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)哌嗪-1-甲酰胺；
1017.N-(环戊基甲基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)哌嗪-1-甲酰胺；
1018.7-(4-(1，1-二氧化硫代吗啉-4-羰基)哌嗪-1-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮；
1019.4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酰胺；
1020.N-(1，1-二氧化四氢-2H-硫代吡喃-4-基)-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)哌嗪-1-甲酰胺；
1021.N-(1，1，1-三氟丙烷-2-基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)哌嗪-1-甲酰胺；
1022.N-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)哌嗪-1-甲酰胺；
1023.7-(4-(3，3-二甲基氮杂环丁烷-1-羰基)哌嗪-1-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮；
1024.4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-N-(2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺；
1025.N-(2，2，2-三氟乙基)-2-(4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)乙酰胺；
1026.N-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1027.N-(氰基甲基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1028.N-(2，2，2-三氟乙基)-3-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡咯-1-甲酰胺；
1029.N-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2，3-二氢-1-甲基-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1030.N-(1，1，1-三氟丙烷-2-基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1031.7-(1-(4，4，4-三氟丁酰基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮；
1032.N-(1-氰基环丙基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1033.N-(2-氰基丙烷-2-基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1034.N-(环戊基甲基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1035.N-(氰基甲基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺盐酸盐；
1036.N-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1037.7-(1-(3，3-二甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-1H-吡唑-4-基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮；
1038.N-(氰基(环戊基)甲基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1039.N-(2-氰基-1-环戊基乙基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1040.N-(2-氰基丁烷-2-基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1041.N-(1-环戊基-2，2，2-三氟乙基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1042.4-(1-乙基-2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1043.N-(氰基(环丙基)甲基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1044.N-(1-氰基-2-甲基丙基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1045.N-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1046.N-(1-氰基丙烷-2-基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1047.N-((S)-1-氰基-2-甲基丙基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1048.1-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-羰基)氮杂环丁烷-3-甲腈；
1049.N-((R)-1-氰基-2-甲基丙基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1050.N-(3-氰基-1，1，1-三氟丙烷-2-基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1051.N-(2-氰基-1-环丙基乙基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1052.N-(1-氰基丙烷-2-基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1053.N-(1-氰基丙烷-2-基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1054.N-((R)-氰基(环丙基)甲基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1055.1-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-羰基)吡咯烷-3-甲腈；
1056.N-(3-氰基环丁基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1057.2-(1-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-羰基)吡咯烷-3-基)乙腈；
1058.N-(1-(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1059.N-(2-(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1060.N-(2-(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1061.3-(1-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-羰基)吡咯烷-3-基)丙腈；
1062.N-(2-氰基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1063.N-(氰基(苯基)甲基)-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1064.N-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1065.N-(2-氰基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1066.N-(2-氰基环己基)-4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1067.1-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-4-甲腈；
1068.N-(1-(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)丙烷-2-基)-4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1069.N-(1-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-羰基)吡咯烷-3-基)丙烷-1-磺酰胺；
1070.N-(氰基(苯基)甲基)-4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1071.N-(1-氰基-3-甲氧基丙基)-4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1072.N-(1-氰基-3-(甲基磺酰基)丙基)-4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1073.N-((S)-1-氰基-2-甲基丙基)-4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1074.1-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-羰基)-4-甲基吡咯烷-3-甲腈；
1075.2-(2-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)
Figure FDA0003490732930000071
唑-4-基)乙腈；
1076.2-(2-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)噻唑-4-基)乙腈；
1077.7-(1-((
Figure FDA0003490732930000072
唑-5-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1078.2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙腈；
1079.6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲腈；
1080.7-(1-(5-((甲基磺酰基)甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1081.7-(1-(5-((氧杂环丁烷-3-基)甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1082.2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙腈盐酸盐；
1083.(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲醇；
1084.7-(1-(5-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1085.7-(1-(5-(吗啉代甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1086.4-((6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)硫代吗啉1，1-二氧化物；
1087.1-((6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲腈；
1088.6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(氰基甲基)吡啶-3-甲酰胺；
1089.N-((6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺；
1090.N-((6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺；
1091.N-((6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2-氰基乙酰胺；
1092.2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
1093.2-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(氰基甲基)嘧啶-5-甲酰胺；
1094.N-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1095.4-(2-乙氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1096.4-(2-环丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1097.3-(4-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)-四氢-2H-吡喃-4-甲腈；
1098.4-(2-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1099.2-(4-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)乙腈；
1100.2-(4-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2-环丙基乙腈；
1101.2-(4-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2-吗啉代乙腈；
1102.N-(4-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2-氰基乙酰胺；
1103.2-(4-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)-3-氟苯基)乙腈；
1104.2-(4-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氟苯基)乙腈；
1105.2-(4-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲氧基苯基)乙腈；
1106.2-(3-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)乙腈；
1107.2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丙腈；
1108.2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺；
1109.1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)环丙烷甲腈；
1110.2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2-环丙基乙腈；
1111.2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙腈；
1112.2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2-吗啉代乙腈；
1113.2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(1，1-二氧化硫代吗啉代)乙腈；
1114.2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；
1115.2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；
1116.2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4-(甲基磺酰基)丁腈；
1117.2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)乙腈；
1118.2-(2-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基)乙腈；
1119.7-(1-(5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1120.7-(1-(5-(1-氯-2，2，2-三氟乙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1121.1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-N，N-二甲基乙胺；
1122.7-(1-(5-(1，1，1-三氟丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1123.3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁腈；
1124.7-(1-(5-(2，2，2-三氟-1-异丙氧基乙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1125.2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1，1，1-三氟丙烷-2-醇；
1126.1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-环丙基-2，2，2-三氟乙醇；
1127.7-(1-(5-(1-环丙基-2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1128.7-(1-(5-(1，1，1，2-四氟丙烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1129.2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1，1，1-三氟-3-甲基丁烷-2-醇；
1130.1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-环己基-2，2，2-三氟乙醇；
1131.1-(4-(1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-羟基乙基)哌啶-1-基)乙烯酮；
1132.1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-环戊基-2，2，2-三氟乙醇；
1133.1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙醇；
1134.1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙醇；
1135.1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-(哌啶-4-基)乙烷-1-醇；
1136.7-(1-(5-(2，2，2-三氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)乙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1137.7-(1-(5-(2，2，2-三氟-1-吗啉代乙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1138.7-(1-(5-(1，1，1-三氟-3-(甲基磺酰基)丙烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1139.7-(1-(5-(4-(环丙基磺酰基)-1，1，1-三氟丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1140.7-(1-(5-(1-((甲基磺酰基)甲氧基)-2，2，2-三氟乙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1141.3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁烷-1-磺酰胺；
1142.3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟-N-甲基丁烷-1-磺酰胺；
1143.N-(3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁基)甲烷磺酰胺；
1144.3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟-N，N-二甲基丁酰胺；
1145.3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟-N-甲基丁酰胺；
1146.1-(1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙基)-3-环丙基脲；
1147.7-(1-(5-(1，1，1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮；
1148.4-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-5，5，5-三氟-N-甲基戊酰胺；
1149.N-(3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁基)环丙烷甲酰胺；
1150.4-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-环丙基-5，5，5-三氟戊酰胺；
1151.N-(3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁基)环戊烷甲酰胺；
1152.3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟-N-甲基丁烷-1-胺；
1153.N-(3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁基)环丙胺；
1154.3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁烷-1-醇；
1155.7-(1-(5-(1，1，1-三氟-4-甲氧基丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1156.4-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-5，5，5-三氟戊腈；
1157.2-(1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙氧基)乙腈；
1158.7-(1-(5-(1-(甲基磺酰基)乙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1159.(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)(环丙基)甲醇；
1160.7-(1-(5-(3-(甲基磺酰基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)丙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1161.7-(1-(5-(1-甲氧基-3-(甲基磺酰基)丙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1162.7-(1-(5-(1-氟-3-(甲基磺酰基)丙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1163.7-(1-(5-(4-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1164.(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲醇；
1165.(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)(1-甲基哌啶-4-基)甲醇；
1166.2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-2-羟基乙酰胺；
1167.2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2-环丙基-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
1168.2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2-氰基-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
1169.1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙醇；
1170.1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-2，2，2-三氟乙醇；
1171.7-(1-(6-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1172.1-(2-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基)-2，2，2-三氟乙醇；
1173.1-(5-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-2，2，2-三氟乙醇；
1174.7-(1-(5-(1，1，1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1175.7-(1-(6-(1，1，1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1176.7-(1-(4-(1，1，1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1177.1-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-羰基)吡咯烷-3-甲腈；
1178.1-(1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙基)-3-环丙基脲；
1179.1-(3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁基)-3-环丙基脲；
1180.3-环戊基-3-(4-(2-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；
1181.7-(1-(5-((S)-1，1，1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1182.7-(1-(5-((R)-1，1，1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1183.3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1，1，1-三氟丙烷-2-醇；
1184.7-(1-(5-((R)-2，2，2-三氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)乙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1185.7-(1-(5-((S)-2，2，2-三氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)乙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1186.7-(1-(5-(1，1，1-三氟-4-(异丙基磺酰基)丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1187.1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-(甲基磺酰基)1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙胺；
1188.7-(1-(5-(1，1，1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)吡啶-2-基)-(环丙基氨基磺酰基)1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1189.7-(1-(5-(1，1，1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮；
1190.7-(1-(4-(1，1，1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1191.3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)丙烷-1-醇；
1192.N-(1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙基)-2-氰基乙酰胺；
1193.4-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-5，5，5-三氟-2-甲基戊烷-2-醇；
1194.7-(1-(5-(3，3，3-三氟-2-((甲基磺酰基)甲基)丙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1195.N-(3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁基)-N-甲基环丙胺；
1196.3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟-2，2-二甲基丁烷-1-醇；
1197.N-(2-(1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙氧基)乙基)环丙胺；
1198.3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟-N-甲基丁烷-1-胺；
1199.N-(3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁基)环己胺；
1200.3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟-N-甲基丁烷-1-胺；
1201.7-(1-(5-(1，1，1-三氟-4-吗啉代丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1202.1-(3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁基)氮杂环丁烷-3-甲腈；
1203.3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟-N-异丙基丁烷-1-胺；
1204.7-(1-(5-(4-(环丙基甲基磺酰基)-1，1，1-三氟丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1205.7-(1-(5-(3-(环丙基甲基磺酰基)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1206.7-(1-(5-(1，1，1-三氟-3-吗啉代丙烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1207.(S)-3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟-N-异丙基丁烷-1-胺；
1208.(R)-3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟-N-异丙基丁烷-1-胺；
1209.2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-(甲基磺酰基)1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-3，3，3-三氟丙烷-1-胺；
1210.4-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-5，5，5-三氟-N-异丙基戊酰胺；
1211.3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟-N，N-二异丙基丁烷-1-胺；
1212.N-(2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-3，3，3-三氟丙基)环丙胺；
1213.(R)-3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟-N-甲基丁酰胺；
1214.(S)-3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟-N-甲基丁酰胺；
1215.(S)-4-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-5，5，5-三氟-N-异丙基戊酰胺；
1216.7-(1-(5-((S)-4-(环丙基磺酰基)-1，1，1-三氟丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1217.(S)-3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟-N-甲基丁烷-1-胺，TFA盐；
1218.2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-N-异丙基丙烷-1-胺；
1219.7-(1-(5-(1，1，1-三氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1220.(4-(1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-羟基乙基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮；
1221.1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(1-乙基哌啶-4-基)-2，2，2-三氟乙醇；
1222.7-(1-(5-(1，1，1-三氟-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1223.2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1，1，1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁烷-2-醇；
1224.5-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-6，6，6-三氟己烷-2-胺，TFA盐；
1225.(R)-1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-(1-异丙基吡咯烷-3-基)乙醇；
1226.(S)-1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-(1-异丙基吡咯烷-3-基)乙醇；
1227.4-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-5，5，5-三氟-4-羟基戊腈；
1228.2-(1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙氧基)-N-甲基乙胺；
1229.2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1，1，1-三氟-3-吗啉代丙烷-2-醇；
1230.2-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1，1，1-三氟-4-吗啉代丁烷-2-醇；
1231.1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)乙醇；
1232.(R)-1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(1-乙基吡咯烷-3-基)-2，2，2-三氟乙醇；
1233.(S)-1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(1-乙基吡咯烷-3-基)-2，2，2-三氟乙醇；
1234.(S)-1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)乙醇；
1235.(R)-1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)乙醇；
1236.1-(3-(1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-羟基乙基)氮杂环丁烷-1-基)乙烯酮；
1237.1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)乙醇；
1238.4-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-5，5，5-三氟-4-羟基-N-异丙基戊酰胺；
1239.1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)-2，2，2-三氟乙醇；
1240.1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-(1-异丙基哌啶-4-基)乙醇；
1241.N-(2-(1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙氧基)乙基)丙烷-2-胺，TFA盐；
1242.(R)-1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)乙醇；
1243.(S)-1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)乙醇；
1244.7-(1-(5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1245.3-(3-(1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-羟基乙基)氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代丙腈；
1246.3-(1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-羟基乙基)-N-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
1247.N-(3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁基)异丁酰胺；
1248.N-(3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟丁基)-2-氰基乙酰胺；
1249.3-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-4，4，4-三氟-1-吗啉代丁烷-1-酮；
1250.1-(4-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-5，5，5-三氟戊酰基)氮杂环丁烷-3-甲腈；
1251.(S)-1-(4-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2，2，2-三氟-1-(1-异丙基吡咯烷-3-基)乙醇；
1252.(R)-1-(4-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2，2，2-三氟-1-(1-异丙基吡咯烷-3-基)乙醇。
3.式II的根据权利要求1中所要求保护的1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮化合物、其可药用盐和异构体：
Figure FDA0003490732930000191
其中：
B是H；
X独立地是H、(CH2)n、-CO-、OCO、COO；CO(CH2)n、(NH2)n；(CH2)n(NH2)n；(CH2)n(NH2)nCN；CONH；CONR1R2、CO(NH2)n；(CH2)nCO(NH2)n、CO(NH2)n(CH2)CF3、SO2(CH2)n、NH(CH2)nCN、未经取代或经取代的3至8元碳环或杂环，所述杂环含有选自包含O、N、S和SO2的组的1至3个杂原子，并且所述碳环或杂环上的取代基可选自卤素、烷氧基、CHMe、-CH(CF3)、-C(CF3)(OH)、C(CF3)(OMe)、-CH(CN)、CHOH、CH(R5)，
H、R1、R2、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基CN、-CO-、COR1、(CH2)n、-(CH2)nCN-、CH2CF3、COOH、OR1、NR1R2、-COOR1、-CON(R1)2、-SO2(CH2)n、-SO2N(R1)2、-OCOR1、CONHCH(CH3)-CF3、CH2CN、CH2SO2CH3-NR1COR1、-CONH、CONR1R2、-CO(NH2)n(CH2)nSO2；-CONH(CH2)nOH、CONH(CH2)nSO2R1R2、-CONH-(CH2)nCF3、-CONH(CH2)nCF3、-NHCONH(CH2)nCF3、NHCONHR1、-NHCOR1R2、NR1CONR1R2、(NH2)n、-NH2CH2、NH2CH2CF3、-CH(CF3)-(CH)n-CO-N-R1R2、CH(CF3)-(CH)n-SO2、(CH)n；CH(OH)(CF3)(杂环)R1、任选地经取代的3至8元碳环，或含有1至3个杂原子的3至8元饱和的单杂环、稠合杂环或桥连杂环，所述杂原子选自包含O、N、S或SO2的组，含有1至3个杂原子的任选地经取代的3至8元杂环，所述杂原子选自包含O、N、S或SO2的组，其中所述取代可独立地是所述环的任何位置处的R1和R2；C1-6烷基-芳基、ArC1-6烷基；
R1和R2独立地选自包含以下的组：H、卤素、CN、CF3、羟基、氨基、SO2、SO2、C1-C6烷基、SO2-C3-C8-环烷基、CH2CN、CH2CF3、未经取代或经取代的C1-C6直链或支链烷基，其中所述取代基选自卤素、OH、CN、C1-C6烷氧基、任选地经取代的NH2、C1-C6烷基磺酰基、任选地经取代的CONH2、未经取代或经取代的C3-C8碳环基或具有选自O、N和S、SO2的1至3个杂原子的3至8元杂环、C1-C6直链或支链烯基、C1-C6直链或支链炔基、C1-C6烷氧基；C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基羰基、C(O)-C3-C8-环烷基、杂烷基、任选地经取代的CONH2、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、C3-C8杂环烷基、C3-C8杂环烯基、碳环基、芳基、以及杂芳基、-CH(CF3)-(CH)n-CO-N-R3R4、-CH(CF3)-(CH)n-SO2-NR3R4、CH(CF3)-(CH)n-NR3R4、CH(CF3)-NR3R4、CH(CF3)-(CH)n-SO2-CHR3R4，其中环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、碳环基、芳基和杂芳基基团是任选地经取代的；
R3和R4是H、独立地是CH3、C3-C8环烷基；
R5是未经取代或经取代的3至8元碳环或杂环，所述杂环含有选自包含O、N、S、SO2的组的1至3个杂原子；
R6独立地是H、C1-C6直链或支链烷基、卤素；
X可在任何原子处与Y相连，以便达成化学上可行的键；
n是0至3。
4.式III的根据权利要求1中所要求保护的1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮化合物、其可药用盐和异构体：
Figure FDA0003490732930000211
其中：
Y可存在于吡啶环的任何位置处，优选地，在吡啶的第4位或第5位；
Y是H、R1、R2、卤素、CN、-CO-、COR1、(CH2)n、-(CH2)nCN-、CH2CF3、COOH、-COOR1、-CON(R1)2、-SO2(CH2)n、-SO2N(R1)2、-OCOR1、-NR1COR1、-CONH、CONR1R2、-CO(NH2)n(CH2)nSO2；-CONH(CH2)nOH、CONH(CH2)nSO2R1R2、-CONH-(CH2)nCF3、-CONH(CH2)nCF3、-NHCONH(CH2)nCF3、-CH(CF3)-(CH)n-CO-N-R1R2、CH(CF3)-(CH)n-SO2-(CH)n；CH(OH)(CF3)(杂环)R1、NHCONHR1、-NHCOR1R2、NR1CONR1R2、(NH2)n、-NH2CH2、NH2CH2CF3，
其中所述杂环是任选地经取代的3至8元饱和的单杂环、稠合杂环或桥连杂环，所述杂环含有选自包含O、N、S的组的1至3个杂原子；
其中所述取代可独立地是所述杂环的任何位置处的R1和R2；C1-6烷基-芳基、Ar C1-6烷基；
R1和R2不存在或独立地选自包含以下的组：H、卤素、CN、CF3、羟基、氨基、SO2、SO2C1-C6烷基、CH2CF3、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烯基、C1-C6直链或支链炔基、卤素-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；C1-C6烷基氨基，
n是0至3。
5.根据权利要求4中所要求保护的式III化合物，其选自包含以下的组：
1133.1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-(1-甲基哌啶-4-基)乙醇；
1134.1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙醇；
1176.7-(1-(4-(1，1，1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1181.7-(1-(5-((S)-1，1，1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1182.7-(1-(5-((R)-1，1，1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
1225.(R)-1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-(1-异丙基吡咯烷-3-基)乙醇；
1226.(S)-1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-(1-异丙基吡咯烷-3-基)乙醇；
1231.1-(6-(4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)乙醇。
6.用于制备根据权利要求1中所要求保护的化合物的方法，其包括以下步骤：
Figure FDA0003490732930000231
其中：
X是C、N，
R2和R3是H，
R1：
Figure FDA0003490732930000232
其中：
X是C、N，
R1是CN并且R2是H
R3：
Figure FDA0003490732930000241
其中：
X是C、N，
R1 CF3并且R2是H，
R3：
Figure FDA0003490732930000242
Figure FDA0003490732930000251
其中：
X是C、N，
R1是CF3并且R2是OH
R3
Figure FDA0003490732930000252
X是C、N，
R1是CF3并且R2是OCH3
R3
Figure FDA0003490732930000253
7.用于制备根据权利要求1中所要求保护的化合物的方法，其包括以下步骤：
Figure FDA0003490732930000261
X1＝O或H R2＝H或-CH3 R3＝H或-CH3
R1：
Figure FDA0003490732930000262
R4：
Figure FDA0003490732930000271
8.用于制备根据权利要求1中所要求保护的化合物的方法，其包括以下步骤：
Figure FDA0003490732930000272
X1、Y、Z是C、N；
R3是H、O、碳环，
Figure FDA0003490732930000273
9.用于制备根据权利要求1中所要求保护的化合物的方法，其包括以下步骤：
Figure FDA0003490732930000281
X是C、N；
R2是H、O、碳环，
Figure FDA0003490732930000282
10.药物组合物，其包含根据权利要求1中所要求保护的化合物以及可药用赋形剂。
11.根据权利要求10中所要求保护的药物组合物，其在以经口、经鼻、肠胃外(静脉内、肌内或皮下)、表面、经皮、***内、膀胱内、脑池内或经直肠施用时，以固体、半固体、冻干粉末或液体剂型的形式。
12.根据权利要求1中所要求保护的化合物，其作为选择性JAK 1抑制剂。
13.根据权利要求1中所要求保护的化合物，其用于治疗癌症、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、爱迪生病、成人型呼吸窘迫综合征、***反应、强直性脊柱炎、淀粉样变、哮喘、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性甲状腺炎、克罗恩病、发作性淋巴细胞减少伴淋巴细胞毒素、胎儿成红细胞增多症、古德帕斯丘综合征、格雷夫斯病、桥本甲状腺炎、嗜酸性粒细胞增多、肠易激综合征和其他肠间疾病、狼疮、重症肌无力、心肌或心包炎症、胰腺炎、多肌炎、银屑病、莱特尔综合征、硬皮病、全身性过敏反应、溃疡性结肠炎、肾炎(包括肾小球肾炎)、痛风、关节炎(例如类风湿性关节炎和骨关节炎)、红斑、皮炎、皮肌炎、支气管炎、胆囊炎、脓毒症和胃炎，所述癌症包括但不限于上皮癌、肉瘤、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、生殖细胞肿瘤、母细胞瘤、中枢和外周神经***的肿瘤以及包括黑素瘤、***瘤和卡波西肉瘤等的其他肿瘤。
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