CN114146890B - 一种超声声操控的方法及声镊装置 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种超声声操控的方法及装置，包括以下步骤：a)在生物组织内导入微米或纳米***控粒子，所述***控粒子与生物组织的声阻抗相差一个数量级以上；b)控制换能器阵列在第一时段向所述***控粒子发射多点聚焦超声波信号，在第二时段向所述***控粒子发射多角度平面超声波信号；c)根据时间反演算法对所述多点聚焦超声波信号进行校正；根据所述***控粒子及其所在生物组织反射的平面超声波进行超分辨成像；d)根据所述超分辨图像和校正后的聚焦超声波对***控粒子进行操控。本发明以功能性微粒作为媒介，将三维声镊操控与超声超分辨成像结合，利用超声超分辨图像引导对***控粒子的声操控，在非透明组织内实现目标物体操控的可视化。
Description
技术领域
本发明涉及声操控技术领域，具体是一种超声声操控的方法及声镊装置。
背景技术
2018年，光镊技术与应用获得了诺贝尔物理学奖。光镊可以高精度、非接触、无损伤地操控细胞、分子等微粒，已经成为了一种非常重要的物理和生物医学研究工具。与光镊类似，声镊也可实现在微粒上施加声辐射力来进行操控。光镊的获奖也推动了全世界对于声镊技术的研究热情。对比光镊，声镊在辐射力大小、作用介质的范围及穿透深度等方面具有巨大的优势。首先，声镊在单位输入能量下的辐射力远大于光镊。由于辐射力与波速成反比，因此，相同强度下，声镊具有更大的辐射力，可以实现更低能量下捕捉更大的微粒(如厘米尺度的微粒)，并减少烧蚀损伤微粒的风险。其次，声镊对于介质的光透明度没有要求，可以在空气、水中甚至在活体等各种介质中应用，而光镊是不能在非透明介质中完成的。最后，声波具有比光波更强大的穿透能力，可以穿过复杂介质，实现大深度的操控。这些优势使得声镊在生物医学、物理研究等领域可能成为比光镊更加强大的应用工具。
根据不同的声场产生方式，声镊主要有以下几种实现方式：第一，利用驻波来操控目标物体。由于驻波在波节和波腹位置存在能量极值，不同声学特性的物体可以稳定地停驻在波节或波腹位置。通过调节发射超声的频率、相位等来改变驻波的波节和波腹位置，从而驱动目标物体相应地运动至新的平衡位置。基于驻波场的声操控精度较高，已经广泛应用于细胞排列与筛选，空气声悬浮等。其缺点在于必须要至少两个相向换能器或者一个换能器和一个声反射面才能形成驻波，且只能操控位于声学器件之间的物体，应用场景比较受限。第二，利用行波或单束聚焦声场来操控目标物体。利用单个换能器产生表面行波或者单束聚焦波，从而实现尺寸与近似或大于波长的物体操控。此种方法利用单个或单阵元换能器，能实现一些简单的操控行为。第三，基于人工声学结构器件产生特定形态的声场来进行操控。对于单一的应用场景，所需的声场可能是固定不变的，因此可以设计一些特定的声学结构来产生相应的声场，如聚焦场，涡旋场或任意形态声场等，从而实现对物体的操控。此种方法成本低，对电子***要求低，可以突破瑞利衍射极限，形成声场的空间分辨率高，可以进行输出能量调节等优点，但形成的声场不能动态变化。第四，基于声表面波和声流来对微小物体完成操控。利用叉指换能器在微流控腔道内形成声表面波和声流来对液滴、细胞等进行操控。叉指换能器一般具有较高(>10MHz)的频率，适用于微小物体的操控，但其主要是在二维平面上完成操控，在垂直换能器平面的方向操控能力十分有限，而且必须要在微流控腔道内，其应用的场景受限。第五，基于换能器阵列形成动态调控声场来完成声操控。通过动态调控阵列中每个阵元激发的信号，从而动态控制声场的分布来进一步操控微粒的运动。这种基于换能器阵列的操控方法可以完成实时动态变化的复杂操控行为，可以有选择性地操控目标物体，已经成为了目前主要的声操控方法之一。在这些方法中，基于换能器阵列的声镊可以对声场进行时空精准调控，实现复杂的空间操控行为，是最有可能在如生物体内等复杂环境中应用的声操控方法。
在活体中进行非接触、无侵害、无标记的声操控研究，将极大促进体内靶向给药声、非侵入性手术、循环中的单细胞分析等方面的应用，具有重大的研究意义和应用前景。目前在体声操控面临的主要挑战为：(1)由于生物体组织的非透明性，无法依靠光学影像手段实现目标物体操控过程的可视化；(2)由于生物体组织结构的复杂性，需要声镊具备灵活的可编程空间操控能力；(3)由于生物体组织的非均匀性，需要对声波产生的畸变进行矫正。
发明内容
有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种超声声操控的方法及声镊装置，本发明提供的超声声操控的方法可以在非透明组织内实现目标物体操控的可视化。
本发明提供了一种超声声操控的方法，包括以下步骤：
a)在生物组织内导入微米或纳米尺寸的***控粒子，所述***控粒子的声阻抗与生物组织的声阻抗相差一个数量级以上；
b)控制换能器阵列在第一时段向所述***控粒子发射多点聚焦超声波信号并利用人工结构声场对所述聚焦超声波信号进行矫正，在第二时段向所述***控粒子发射多角度平面超声波信号，所述第一时段和所述第二时段交替进行；
c)根据时间反演算法对所述多点聚焦超声波信号进行校正，控制所述换能器阵列在第一时段内向所述***控粒子发射多点校正后的聚焦超声波信号；
根据所述***控粒子及其所在生物组织反射的平面超声波进行超分辨成像，得到***控粒子的超分辨图像；
d)根据所述超分辨图像和校正后的聚焦超声波对***控粒子进行操控。
在一个实施例中，所述步骤c)中，按照时间反演算法对所述多点聚焦超声波进行校正具体包括：
按照公式(I)对所述换能器阵列中第i个阵元发射的聚焦超声波信号Pi(t)进行相位校正：
Ri(t)＝Pi(T-t)(I)；
所述T为所述聚焦超声波信号Pi(t)的总时间长度，所述Ri(t)为所述聚焦超声波信号Pi(t)经过相位校正后的聚焦超声波信号；
按照公式(II)对所述Ri(t)进行幅度校正：
Ri’(t)＝Ri(t)*Amax/Ai(II)；
所述Ai为所述第i个阵元发射的聚焦超声波信号的最大峰值，所述Amax为所述换能器阵列组件中所有阵元分别发射的聚焦超声波信号的最大峰值之中的最大值；所述Ri’(t)为所述Ri(t)经过幅度校正后的聚焦超声波信号。
在一个实施例中，所述步骤c)中，根据所述***控粒子及其所在生物组织反射的平面超声波进行超分辨成像具体包括：
获得所述***控粒子及其所在生物组织反射的平面超声波后，通过仿射配准与基于B-splines插值的自由变形配准，获得配准的超声图像；
利用时空域奇异值分解壁滤波算法对所述配准的超声图像进行处理，得到***控粒子的图像序列；
采用三维互相关算法，将标定的超声成像***点扩散函数进行三维高斯拟合，得到模板高斯核图像，再将所述模板高斯核图像与所述***控粒子的图像序列执行归一化三维互相关，得到超分辨图像。
在一个实施例中，根据所述超分辨图像和校正后的聚焦超声波对***控粒子进行操控具体为：
根据所述超分辨图像对所述换能器阵列中任一换能器发射的校正后的聚焦超声波的参数进行调整，通过改变所述换能器阵列发射的校正后的聚焦超声波的多个焦点的位置，操控所述***控粒子的位置。
在一个实施例中，所述***控粒子为微泡、纳米液滴、聚合物粒子、细胞、组织、液滴或生物体。
在一个实施例中，所述***控粒子为生物微粒。
在一个实施例中，所述***控粒子为具有光合作用的细胞、细菌或藻类，通过调节光照、调节培养基中二氧化碳含量、调节培养基的温度、调节培养基中的水分含量或调节培养基中的矿物质含量中的一种或多种手段促进所述生物微粒的光合作用，增加所述***控粒子与介质的声阻抗差异，从而增强其超声成像和操控的敏感性；
所述***控粒子为细胞或细菌，通过基因编辑的方式在细胞或细菌内产生气体囊泡结构，增加所述***控粒子与介质的声阻抗差异，从而增强其超声成像和操控的敏感性；
所述***控粒子为细胞膜上有Piezo-1高度表达的细胞或细菌，通过吸附靶向微泡增加所述***控粒子与介质的声阻抗差异，从而增强其超声成像和操控的敏感性；
所述***控粒子为具有吞噬作用的细胞，通过吞噬微泡增加所述***控粒子与介质的声阻抗差异。
本发明还提供了一种声镊装置，包括：电子***和换能器阵列组件，所述电子***的通道与所述换能器阵列组件的阵元一一对应；
所述换能器阵列组件，用于在第一时段向导入生物组织内的***控粒子发射多点聚焦超声波，和第二时段向所述***控粒子及其所在生物组织发射多角度平面超声波，所述第一时段和第二时段交替进行；
所述电子***包括第一处理装置、第二处理装置和第三处理装置，所述第一处理装置用于接收所述多点聚焦超声波并根据时间反演方法对所述多点聚焦超声波进行校正，并控制所述换能器阵列在第一时段内向所述***控粒子发射多点校正后的聚焦超声波信号；所述电子第二处理装置接收所述***控粒子及其所在生物组织反射的平面超声波，对所述平面超声波进行超分辨成像；所述第三处理装置接收所述第一处理装置校正后的聚焦超声波和第二处理装置得到的超分辨图像，并根据所述校正后的聚焦超声波和所述超分辨图像，对所述***控粒子进行操控；
所述换能器阵列包括：
二维平面超声换能器阵列和设置在所述二维平面超声换能器阵列上的人工声学结构。
在一个实施例中，所述换能器阵列为平面阵列、线型阵列、环形阵列或弧面阵列。
本发明提供了一种超声声操控的方法，包括以下步骤：a)在生物组织内导入纳米或微米尺寸的***控粒子，所述***控粒子的声阻抗与生物组织的声阻抗相差一个数量级以上；b)控制换能器阵列在第一时段向所述***控粒子发射多点聚焦超声波信号，在第二时段向所述***控粒子发射多角度平面超声波信号，所述第一时段和所述第二时段交替进行；利用人工声学结构对所述聚焦超声波信号进行矫正；c)根据时间反演算法对所述多点聚焦超声波信号进行校正，控制所述换能器阵列在第一时段内向所述***控粒子发射多点校正后的聚焦超声波信号；根据所述***控粒子及其所在生物组织反射的平面超声波进行超分辨成像，得到***控粒子的超分辨图像；d)根据所述超分辨图像和校正后的聚焦超声波对***控粒子进行操控。本发明以微米或纳米尺寸的***控粒子作为媒介，其声阻抗与生物组织的声阻抗相差一个数量级以上，一方面可以作为超声超分辨的媒介，另一方面可以作为超声声操控的对象，将三维声镊操控与超声超分辨成像结合，利用超声超分辨图像引导对***控粒子的声操控，在非透明组织内实现目标物体操控的可视化。
附图说明
图1为本发明提供的通过光合作用增加生物微粒声敏感性的原理示意图；
图2为本发明提供的通过基因编辑增加生物微粒声敏感性的原理示意图；
图3为本发明提供的通过吸附微泡增加生物微粒声敏感性的原理示意图；
图4为本发明实施例提供的基于超声超分辨成像对***控粒子进行超声声操控的方法示意图；
图5为本发明实施例提供的利用人工结构声场对所述聚焦超声波信号进行实时矫正的原理示意图；
图6为本发明实施例提供的聚焦超声波信号校正的原理示意图；
图7为本发明实施例提供的超声超分辨成像的算法流程图；
图8为本发明提供的方法得到的在体肿瘤超声超分辨微血流图像。
具体实施方式
基于换能器阵列，在空气中的三维声镊已经实现。Marzo等人提出的全息声镊，可以同时独立控制多个粒子在空气中完成一些复杂的三维运动。此方案中利用上下两个相对的换能器阵列，先利用迭代反向传播算法在指定空间位置产生多个点聚焦焦点，然后通过在上方换能器施加π弧度的附加相位延迟，让这些焦点在垂直方向上移动λ/2，从而在原指定位置上形成了驻波的波节，通过移动波节的位置来操控粒子在三维空间中进行运动。该方案提出的全息声镊是在空气中实现的，并没有实现在活体中进行操控，且需要两个换能器阵列形成驻波来完成，应用场景受限。
在活体操控方面，Ghanem等人最近利用凹面阵(1.5MHz)发射合成聚焦涡旋声场，穿过体壁在活体猪的膀胱中移动一颗3mm直径的实心玻璃球，通过机械移动换能器，在水平和垂直方向上分别达到了6mm和4mm的最大操控距离。该方法虽然穿过猪的体壁完成声操控，但没有对穿过体壁产生的声波畸变进行矫正，而是直接使用与均匀介质中一样的发射方法，且只能在很小的偏移范围内进行移动。如果介质是声波衰减很大，很难穿越的障碍物则不能使用此方法进行操控。Weichen Lo等人最近利用4个阵元构成的凹形换能器阵列(3MHz)发射聚焦涡旋声场，通过制作背脊皮翼视窗，实现了在小鼠背部浅表血管中捕捉了荧光染色的微泡。该方法虽然在小鼠的背部浅表血管中捕捉了荧光染色的微泡，但此方法并不适用于深部组织中的声操控应用。
类似于光学超分辨成像技术，超声超分辨成像通过追踪所注射的造影微泡的位置，获得大深度且突破衍射极限的高分辨超声微血流图像，使其成为实现声镊在复杂介质内操控的潜在可视化手段。随着材料和合成生物技术的发展，载药微泡、纳米液滴、载泡细菌及细胞等微粒一方面可作为超声造影剂，实现大深度微血管的可视化，另一方面由于其在不同声场中的不同物理和生化功能，可作为功能性操控目标，对病灶组织进行定向治疗。因此，本申请拟以功能造影剂作为媒介融合超声超分辨和声镊技术，有望在复杂介质中(如生物体组织内)实现多物理场耦合作用下的可视化可编程全息操控技术。
本发明提供了一种超声声操控的方法，包括以下步骤：
a)在生物组织内导入微米或纳米尺寸的***控粒子，所述***控粒子的声阻抗与生物组织的声阻抗相差一个数量级以上；
b)控制换能器阵列在第一时段向所述***控粒子发射多点聚焦超声波信号并利用人工结构声场对所述聚焦超声波信号进行矫正，在第二时段向所述***控粒子发射多角度平面超声波信号，所述第一时段和所述第二时段交替进行；
c)根据时间反演算法对所述多点聚焦超声波信号进行校正，控制所述换能器阵列在第一时段内向所述***控粒子发射多点校正后的聚焦超声波信号；
根据所述***控粒子及其所在生物组织反射的平面超声波进行超分辨成像，得到***控粒子的超分辨图像；
d)根据所述超分辨图像和校正后的聚焦超声波对***控粒子进行操控。
本发明利用阵列超声换能器，以多功能造影剂(如微泡、纳米液滴等)为媒介，融合超声超分辨成像与声镊技术，在复杂生物体环境下，实现超分辨图像引导的微尺度精准声操控。通过结合声学人工结构及时间反演算法，实现全息声场的动态形成和精准调控；通过优化配置全息声场激发与造影信号采集的时序，提取超声超分辨图像信息并引导声操控，构建可视化全息声操控的理论模型。该发明为肿瘤精准诊疗等前沿生物医学应用提供新工具，具有重要的声学科学意义和应用价值。
本发明以体积微小，例如微米或纳米尺寸，与生物组织声阻抗差异大，至少相差一个数量级以上的***控粒子作为***控对象以及造影剂，所述***控粒子为微泡、纳米液滴、聚合物粒子、细胞、组织、液滴或生物体，其中，聚合物粒子包括但不限于PDMS、PS、PMMA或玻璃等；所述细胞包括但不限于干细胞、红细胞、循环肿瘤细胞等；所述组织包括但不限于类器官等；所述液滴包括但不限于四氯化碳液滴或者油滴等；所述生物体为动态生物体，包括但不限于幼虾、幼鱼或幼虫等。
在一个实施例中，所述***控粒子为生物微粒。
在一个实施例中，所述***控粒子为具有光合作用的细胞、细菌或藻类，通过调节光照、调节培养基中二氧化碳含量、调节培养基的温度、调节培养基中的水分含量或调节培养基中的矿物质含量中的一种或多种手段促进所述生物微粒的光合作用，增加所述***控粒子的与介质的声阻抗差异，从而增强其超声成像和操控的声敏感性。
对于能够发生光合作用的细胞、细菌或藻类而言，通过调节光照、调节培养基中二氧化碳含量、调节培养基的温度、调节培养基中的水分含量或调节培养基中的矿物质含量中的一种或多种手段促进其光合作用，能够使得光合作用产生的氧气等气体在析出液泡或细胞膜的过程中，提高生物微粒的含气量，从而改变其密度和可压缩性，提高其受到的辐射力大小，从而提高其对声镊装置操控的敏感性以及增加超分辨图像的成像能力。
具体而言，调节光照可以为增强光照强度；增加光照时间，例如光照时间大于5min；调节光的波段以红光及蓝紫光为主等。调节培养基中二氧化碳含量至细胞、细菌或藻类进行光合作用的较佳浓度，例如对于莱茵衣藻而言，将其培养基中二氧化碳浓度调整为300～1000ppm。调节培养基的温度至细胞、细菌或藻类进行光合作用的最佳温度，例如调节培养基的温度至25-30℃左右。调节培养基中的水分含量至细胞、细菌或藻类进行光合作用的最佳水分含量。调节培养基中的矿物质含量可以以调节氮、磷、钾为主，促进细胞、细菌或藻类进行光合作用，使其产生氧气等气体。
如图1所示，图1为本发明提供的通过光合作用增加生物微粒声敏感性的原理示意图，生物微粒进行光合作用后，产生的氧气等气体能够提高生物微粒的含气量。
在一个实施例中，所述***控粒子为细胞或细菌，通过基因编辑的方式在细胞或细菌内产生气体囊泡结构，增加所述***控粒子与介质的声阻抗差异，从而增强其超声成像和操控的声敏感性。
对于各类细胞、细菌等生物微粒而言，可利用基因编辑的方式，使得在其中产生几十到几百纳米尺寸的气体囊泡结构来增加生物微粒的声对比度。气体囊泡通过8～14个基因的操纵子编码在原生细菌或古细菌宿主中表达。这些基因包括一级结构蛋白GvpA、可选的外部支架蛋白GvpC和一些作为必需的次要成分的二级蛋白。例如可以从A.flos-aquae中得到GvpA结构蛋白，从B.megaterium中得到gvpR gvpU附属基因。也可以进一步添加一个编码A.flos-aquae支架蛋白GvpC的基因来形成优化的基因结构，此结构可以诱导细菌或细胞中形成稳定、具有高声对比的气囊结构。
参见图2，图2为本发明提供的通过基因编辑增加生物微粒声敏感性的原理示意图，对生物微粒进行基因编辑后，在其内部产生气体囊泡结构，从而增加生物微粒的声辐射力以及增加超分辨图像的成像能力。
在一个实施例中，所述***控粒子生物微粒为细胞膜上有Piezo-1高度表达的细胞或细菌，通过吸附靶向微泡或吞噬微泡增加所述***控粒子与介质的声阻抗差异，从而增强其超声成像和操控的声敏感性。
对于细胞膜上有Piezo-1高度表达的生物微粒而言，可以利用这些微粒能够吸附微泡的特点，使其吸附微泡，提高其声对比性质和整体尺寸，从而提高其超声的敏感性。
参见图3，图3为本发明提供的通过吸附微泡增加生物微粒声敏感性的原理示意图，使生物微粒靶向吸附微泡后，增加生物微粒的尺寸，从而增加生物微粒的声辐射力以及增加超分辨图像的成像能力。
在一个实施例中，所述***控粒子为具有吞噬作用的细胞，通过吞噬微泡增加所述***控粒子与介质的声阻抗差异。例如，对于具有吞噬作用的免疫细胞、干细胞、巨噬细胞等生物微粒而言，可以利用这些细胞的吞噬作用吞噬微泡，提高其声对比性质和整体尺寸，从而提高其超声的敏感性。
将所述***控粒子导入生物组织内，即可对所述生物组织及***控粒子进行超分辨成像和超声声操控。
在一个实施例中，控制换能器阵列在第一时段向所述***控粒子发射多点聚焦超声波信号并利用人工结构声场对所述聚焦超声波信号进行矫正，在第二时段向所述***控粒子发射多角度平面超声波信号，所述第一时段和所述第二时段交替进行。
参见图4，图4为本发明实施例提供的基于超声超分辨成像对***控粒子进行超声声操控的方法示意图。其中，三维声镊和三维超分辨成像可由电子***(未在图中示出)实现，电子***与超声换能器阵列相连，电子***的通道与超声换能器阵列的阵元一一对应。电子***可以通过独立控制二维平面阵列每一个阵元的发射相位，幅度和波形、利用迭代反推算法、全息声学元素构架等方法来在空间中形成聚焦涡旋、双阱等各种复杂声场，并通过调节各个复杂声场的发射时序，从而进行操控。在本申请中，超声换能器阵列包括超声换能器阵列和设置在其上的人工声学结构，其交替向***控粒子(即功能性微粒，包括微泡、细胞和细菌等)及其所在生物组织发射多点聚焦超声波信号和多角度平面超声波信号，电子***一方面根据时间反演算法对所述多点聚焦超声波信号进行校正，控制所述换能器阵列在第一时段内向所述***控粒子发射多点校正后的聚焦超声波信号，另一个方面根据所述***控粒子及其所在生物组织反射的平面超声波进行超分辨成像，得到***控粒子的超分辨图像，最后根据所述超分辨图像和校正后的聚焦超声波对***控粒子进行操控。
本发明实施例中，将超声换能器阵列发射超声波的时段分成了交替进行的第一时段和第二时段，并控制超声换能器阵列在第一时段发射多点聚焦超声波并利用人工结构声场对所述聚焦超声波信号进行实时矫正、在第二时段发射多角度平面超声波，第一时段和第二时段交替进行，交替形成操控序列和成像序列。
在一个实施例中，利用人工结构声场对所述聚焦超声波信号进行实时矫正，使产生的复杂波束形态更加理想。参见图5，图5为本发明实施例提供的利用人工结构声场对所述聚焦超声波信号进行实时矫正的原理示意图，其中，图5(a)是形成人工结构声场的换能器阵列的结构示意图，图5(b)是无法形成人工结构声场的换能器阵列发射声波的原理图，图5(c)是形成人工结构声场的换能器阵列发射声波的原理图。
如图5(a)所示，换能器阵列元件包括换能器阵列和设置在所述换能器阵列上的人工声学结构。其中，换能器阵列包括依次设置的背衬层、Cr/Au第一电极、压电层和Cr/Au第二电极和匹配层。本申请对人工声学结构没有特殊限制，可以是超表面或者“零”厚度声学全息透镜。本申请对换能器阵列的各项参数不限定，可以根据各种不同的应用环境选定不同的频率、阵元数、阵元间距、阵元分布方案等的阵列。
如图5(b)所示，在无人工声学结构的换能器阵列元件中，阵列生成的声场在电子偏转时会发生畸变。如图5(c)所示，在具有人工声学结构的换能器阵列元件中，利用人工声学结构产生的人工结构声场进行实时矫正，使产生的复杂波束形态空间分辨率更高、在声束偏转条件下波束形态更加理想，同时还能对超声阵列的能量输出进行调节。
本发明拟基于人工声学结构和时间反演算法，对二维面阵各通道的输出信号进行整体调控，进而对声场畸变进行实时的矫正，使产生的复杂波束形态更加理想，从而实现更加精准的三维声操控。
本申请提供的方法结合时间反演算法对所述多点聚焦超声波信号进行校正，控制所述换能器阵列在第一时段内向所述***控粒子发射多点校正后的聚焦超声波信号，从而实现准确聚焦。本步骤中，可以根据时间反演方法对每个阵元发射的聚焦超声波信号的相位和幅度分别进行校正，得到每个阵元对应的校正后的聚焦超声波信号。
以下提供本步骤的一种示例性实现方式，在以下介绍中，以换能器阵列中的第i个阵元发射的聚焦超声波信号为例介绍校正过程。
假设第i个阵元发射的聚焦超声波信号为Pi(t)，其中，t代表时间，按照公式(I)对Pi(t)进行相位校正：
Ri(t)＝Pi(T-t)(I)；
所述T为所述聚焦超声波信号Pi(t)的总时间长度，所述Ri(t)为所述聚焦超声波信号Pi(t)经过相位校正后的聚焦超声波信号。
其后，对经过相位校正后的聚焦超声波信号Ri(t)进行幅度校正，幅度校正的公式如(II)所示：
Ri’(t)＝Ri(t)*Amax/Ai(II)；
其中，所述Ai为所述第i个阵元发射的聚焦超声波信号的最大峰值，所述Amax为所述换能器阵列组件中所有阵元分别发射的聚焦超声波信号的最大峰值之中的最大值。可以理解的是，信号的最大峰值即为该信号的最大幅度。所述Ri’(t)为所述Ri(t)经过幅度校正后的聚焦超声波信号。
对第i个阵元发射的聚焦超声波信号，其最大峰值Ai越大即表示声波在非均匀介质中传播过程中衰减越少，其最大峰值Ai越小即表示声波在非均匀介质中传播过程中衰减越多。Ri’(t)与Ai成反比，即衰减越少，校正后的信号幅度越小；衰减越多，校正后的信号幅度越大。
校正过程可以由前述的电子***实现。实际应用中，可以先校正相位，后校正幅度；也可以先校正幅度，后校正相位。在其他实现方式中，还可以同时对信号的幅度和相位进行校正。
本申请对具体的时间反演算法不做限定，可以基于虚拟声源也可基于真实声源的时间反演方法。参见图6，图6为本发明实施例提供的聚焦超声波信号校正的原理示意图，其中，图6(a)是本发明实施例提供的时间反演方法原理图，图6(b)是直接发射方法的声场示意图，图6(c)是时间反演方法的声场示意图。
参见图6(a)，可以根据时间反演方法对每个阵元发射的聚焦超声波信号的相位和幅度实现超声波信号校正的具体过程如下：
首先获得非均匀介质的三维图像，在本申请中，可以是超分辨图像生成设备。
然后根据三维图像中的图像数据对分均匀介质进行建模。在一种实施方式中，将图像数据中非均匀介质各像素点的相对位置和对应的声速和密度信息等输入到仿真软件中，以仿真软件对非均匀介质建模。
在建立的非均匀介质模型中与第一目标位置对应的位置设置虚拟声源，该虚拟声源可以仿真发射声波，模拟真实设置声源且真实声源发射的第一声波从均匀介质中传播的效果。
获得所述虚拟声源发射的第一仿真声波经过非均匀介质模型到达换能器阵列元件后，所述换能器阵列元件采集的仿真声波信号。
根据时间反演方法对所述仿真声波信号进行校正，得到校正后的声波信号。
将校正后的声波信号发送给电子***，使电子***控制所述换能器阵列在第一时段内向所述***控粒子发射多点校正后的聚焦超声波信号。
如图6(b)所示，不使用时间反演算法时，能够在均匀介质中聚焦的波束在穿过非均匀组织后发生离焦或焦点变形，从而无法捕捉***控粒子；如图6(c)所示，使用时间反演算法时，能够在均匀介质中聚焦的波束在穿过非均匀组织后发生的畸变得以校正，形成精准聚焦点，从而捕捉***控粒子。
在前文介绍中，换能器阵列元件能够发射多个聚焦超声波，在不同的位置实现准确聚焦，形成声阱，声阱可以是对称的，也可以是非对称的。当***控微粒被步骤后，通过实时改变聚焦声阱、涡旋声阱、双阱或局部空心声阱的位置，实现对***控微粒的三维操控。在本申请的技术方案中，依照前述方法形成的声阱不局限于聚焦声阱、涡旋声阱、双阱或局部空心声阱等，还可以是操控正、负声对比系数目标对象的任意声阱。
以上是对第一时段发射的多点聚集超声波的处理过程，其用于实现对***控粒子的操控。同时，第二时段发射的多角度平面超声波信号也需要进行处理，用于形成超分辨图像。
换能器阵列元件在第二时段发射多角度平面超声波信号后，电子***根据所述***控粒子及其所在生物组织反射的平面超声波进行超分辨成像，得到***控粒子的超分辨图像。
在一个实施例中，所述步骤c)中，根据所述***控粒子及其所在生物组织反射的平面超声波进行超分辨成像具体包括：
获得所述***控粒子及其所在生物组织反射的平面超声波后，通过仿射配准与基于B-splines插值的自由变形配准，获得配准的超声图像；
利用时空域奇异值分解壁滤波算法对所述配准的超声图像进行处理，得到微泡图像序列；
采用三维互相关算法，将标定的超声成像***点扩散函数进行三维高斯拟合，得到模板高斯核图像，再将所述模板高斯核图像与所述微泡图像序列执行归一化三维互相关，得到超分辨图像。
参见图7，图7为本发明实施例提供的超声超分辨成像的算法流程图，首先将超声RF信号进行DAS波束合成，采用两阶段图像配准，结合仿射配准和自由形变配准处理后进行SVD滤波处理，然后通过造影信号的定位结合生成训练集进行深度学习实现造影信号的追踪。
具体而言，换能器阵列元件在第二时段发射不同偏转角度的平面超声波信号后，利用多角度平面波复合等方法来采集超声成像信号。
采集信号后，首先采用仿射配准与基于B-splines插值的自由变形配准相结合，实现三维图像的精确配准。首先通过仿射变换估计组织全局运动，在三维空间中，仿射变换可表示为：
其中参数θ代表了变换的12个自由度。然而仿射变换只能捕捉组织的整体运动，为了进一步提高配准精度，还需要进行额外的变换，以模拟组织的局部变形。因此在第二阶段采用基于B-splines的非刚性变换方法解决局部形变的配准问题。将三维图像表示为Ω＝{(x，y，z)|0≤x＜X，0≤y＜Y，0≤z＜Z}，其中[X，Y，Z]表示图像尺寸，用ψ表示网格，ψ具有nx×ny×nz个网格节点，网格节点用
表示，相邻节点具有相同的距离。因此，自由形变可表示为一维三次B-splines的三维张量积：
其中
Bl、Bm及Bn表示三次B-splines基函数，其表达式为：
B0(u)＝(1-u)3/6
B1(u)＝(3u3-6u2+4)/6
B2(u)＝(-3u3+3u2+3u+1)/6
B3(u)＝u3/6
引入代价函数C(θ，ψ)以优化图像配准效果，其表达式为：
C(θ，ψ)＝-Csimilarity(I(t0)，T(I(t)))+λCsmooth(T) (3)
其中Csimilarity表示全局变换后图像的互信息，Csmooth表示局部变换的惩罚函数，λ表示加权参数，它定义了两个三维图像的对齐程度和变换平滑性之间的权衡。最后，通过最小化与全局变换参数θ和局部变换参数ψ相关的代价函数以找到最佳变换矩阵，实现三维图像的精确配准。
得到配准的超声图像序列后，利用时空域奇异值分解(SVD)壁滤波算法滤除背景信号。超声图像序列可表示为复数矩阵S(nx，ny，nz，nt)，其中nx，ny，nz代表三维空间内的采样点，nt代表沿时间维度的采样序列，将此矩阵重构为二维Casorati矩阵形式S(nx×ny×nz，nt)，因此经SVD处理后可表示为：
S＝UΔV* (4)
其中U和V的列向量分别表示S的空间奇异向量及时间奇异向量，Δ为S的奇异值矩阵，*代表矩阵共轭转置。在时空相干性方面背景和微泡运动有着不同的特征，背景位移有着较高时空相干性，大量的空间像素呈现相同的时间分布，主要表现为较大的奇异值点。相反，微泡信号(即***控粒子的信号)表现为较小的奇异值，因为它们表现出低的时空相干性，更为没有规则、无序。因此，经过SVD方法处理后，数据的表示形式为：
其中thl和th2分别表示区分组织、流动微泡和噪声信号的奇异值临界点，算法采用令i＝th1之前和i＝th2之后的入i＝0来提取流动微泡信号，抑制杂波信号。
最后采用三维互相关算法，将标定的超声成像***点扩散函数(PSF)进行三维高斯拟合，得到模板高斯核图像，再将模板高斯核与提取的微泡图像序列执行归一化三维互相关：
其中，f表示所述微泡图像，t表示所述模板高斯核图像，
表示模板高斯核图像的均值，c表示互相关系数，x，y，z表示三维空间位置，f(x，y，z)表示所述微泡图像中(x，y，z)坐标处的像素值，u，v，w分别表示所述模板高斯核图像在所述微泡图像中沿x轴、y轴和z轴的平移量，
表示当模板高斯核图像在微泡图像中平移时，微泡图像在所覆盖区域中像素值的平均值。在得到相关系数后，设定阈值去除相关系数较低的部分，再将相关系数局部极大值的坐标作为微泡的中心坐标，实现三维空间造影信号的定位。最后将每帧微泡信号的中心累加从而可以得到最终的超分辨图像。参见图8，图8为本发明提供的方法得到的在体肿瘤超声超分辨微血流图像，通过对小鼠尾静脉注射微泡，利用换能器阵列元件发射不同偏转角度的平面超声波信号并采集肿瘤区域血管中微泡运动的超声回波信号，对原始的RF射频信号波束合成，采用两阶段图像配准，结合仿射配准和自由形变配准处理后进行SVD滤波处理，然后通过造影信号的定位，采用三维互相关算法，将标定的超声成像***点扩散函数(PSF)高斯拟合图形与提取的微泡图像序列执行归一化三维互相关，设定阈值去除相关系数较小的部分，然后将相关系数局部最大值作为微泡的中心，对多帧图像识别的微泡中心位置进行叠加，就得到了小鼠肿瘤部位的血管超分辨图像。
得到超分辨图像后，电子***根据所述超分辨图像和校正后的聚焦超声波对***控粒子进行操控，具体为：
根据所述超分辨图像对所述换能器阵列中任一换能器发射的校正后的聚焦超声波的参数进行调整，通过改变所述换能器阵列发射的校正后的聚焦超声波的多个焦点的位置，操控所述***控粒子的位置。
本发明提供的方法利用二维面阵超声换能器，以多功能造影剂(如微泡、纳米液滴等)为媒介，融合超声超分辨成像与声镊技术，在复杂生物体环境下，实现超分辨图像引导的微尺度精准声操控。进一步的，本发明通过结合声学人工结构及时间反演算法，实现全息声场的动态形成和精准调控；通过优化配置全息声场激发与造影信号采集的时序，提取超声超分辨图像信息并引导声操控，构建可视化全息声操控的理论模型。该发明为肿瘤精准诊疗等前沿生物医学应用提供新工具，具有重要的声学科学意义和应用价值。
本申请将功能性微粒作为媒介，在生物体等复杂介质中，采集微粒反射的超声回波信号形成微血管的超分辨图像，利用此图像信息来引导操控；同时，在成像序列中***操控序列，形成聚焦涡旋等并动态调控复杂声场来对微粒进行操控，同时利用人工声学结构和时间反演算法对电子偏转和非均匀介质引起的波束畸变进行矫正，实现精准操控。本申请提出的方法，在活体中的声操控具有普适的意义，为后续在活体中进行的靶向给药，非侵入性手术、循环中的单细胞分析等方面应用奠定了基础。
本申请还提供了一种声镊装置，包括：电子***和换能器阵列组件，所述电子***的通道与所述换能器阵列组件的阵元一一对应；
所述换能器阵列组件，用于在第一时段向导入生物组织内的***控粒子发射多点聚焦超声波，和第二时段向所述***控粒子及其所在生物组织发射多角度平面超声波，所述第一时段和第二时段交替进行；所述换能器阵列组件包括二维平面超声换能器阵列和设置在所述二维平面超声换能器阵列上的人工声学结构；
所述电子***包括第一处理装置、第二处理装置和第三处理装置，所述第一处理装置用于接收所述多点聚焦超声波并根据时间反演方法对所述多点聚焦超声波进行校正，并控制所述换能器阵列在第一时段内向所述***控粒子发射多点校正后的聚焦超声波信号；所述电子第二处理装置接收所述***控粒子及其所在生物组织反射的平面超声波，对所述平面超声波进行超分辨成像；所述第三处理装置接收所述第一处理装置校正后的聚焦超声波和第二处理装置得到的超分辨图像，并根据所述校正后的聚焦超声波和所述超分辨图像，对所述***控粒子进行操控。
本申请提供的声镊装置包括电子***和换能器阵列组件，所述电子***的通道与所述换能器阵列组件的阵元一一对应。所述电子***可以通过独立控制二维平面阵列每一个阵元的发射相位，幅度和波形、利用迭代反推算法、全息声学元素构架等方法来在空间中形成聚焦涡旋、双阱等各种复杂声场，并通过调节各个复杂声场的发射时序。
在本申请中，所述换能器阵列组件，用于在第一时段向导入生物组织内的***控粒子发射多点聚焦超声波，和第二时段向所述***控粒子及其所在生物组织发射多角度平面超声波，所述第一时段和第二时段交替进行；所述换能器阵列组件包括二维平面超声换能器阵列和设置在所述二维平面超声换能器阵列上的人工声学结构。本申请对所述人工声学结构没有限制，可以是超表面或者“零”厚度声学全息透镜。本申请对所述换能器阵列组件没有限制，可以为平面阵列组件、线型阵列组件、环形阵列组件或弧面阵列组件。
在本申请的一个实施例中，所述电子***包括第一处理装置、第二处理装置和第三处理装置，所述第一处理装置用于接收所述多点聚焦超声波并根据时间反演方法对所述多点聚焦超声波进行校正，并控制所述换能器阵列在第一时段内向所述***控粒子发射多点校正后的聚焦超声波信号；所述电子第二处理装置接收所述***控粒子及其所在生物组织反射的平面超声波，对所述平面超声波进行超分辨成像；所述第三处理装置接收所述第一处理装置校正后的聚焦超声波和第二处理装置得到的超分辨图像，并根据所述校正后的聚焦超声波和所述超分辨图像，对所述***控粒子进行操控。具体而言，电子***的第一处理装置用于对多点聚焦超声波信号进行处理，包括利用时间反演方法对超声波进行校正等，目的在于实现对微粒的操控；第二处理装置用于对多角度平面超声波进行处理，目的在于形成超分别图像；第三处理装置用于根据校正的超声波信号和得到的超分辨图像，实现对微粒的操控。各处理器的处理方法参见上文所述，此处不再赘述。
本申请利用可以穿透组织的超声超分辨成像来监控和引导声操控的情况，具有普适性，理论上可以实现在微细血管组织中的操控需求，同时，本申请利用人工声学结构和时间反演方法对于电子偏转和不均匀组织引起的声波畸变和衰减进行了矫正，可以形成精准的复杂声场并进一步实现操控，具有普遍的适用性，使经颅操控等成为可能。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种超声声操控的方法，包括以下步骤：
a）在生物组织内导入微米或纳米尺寸的***控粒子，所述***控粒子的声阻抗与生物组织的声阻抗相差一个数量级以上，使***控粒子一方面作为超声超分辨的媒介，另一方面作为超声声操控的对象；
当所述***控粒子为具有光合作用的细胞、细菌或藻类时，通过调节光照、调节培养基中二氧化碳含量、调节培养基的温度、调节培养基中的水分含量或调节培养基中的矿物质含量中的一种或多种手段促进其光合作用，增加所述***控粒子与介质的声阻抗差异；
当所述***控粒子为细胞或细菌时，通过基因编辑的方式在细胞或细菌内产生气体囊泡结构，增加所述***控粒子与介质的声阻抗差异；
当所述***控粒子为细胞膜上有Piezo-1高度表达的细胞或细菌时，通过吸附靶向微泡增加所述***控粒子与介质的声阻抗差异；
当所述***控粒子为具有吞噬作用的细胞时，通过吞噬微泡增加所述***控粒子与介质的声阻抗差异；
b）控制换能器阵列在第一时段向所述***控粒子发射多点聚焦超声波信号并利用人工结构声场对所述聚焦超声波信号进行矫正，在第二时段向所述***控粒子发射多角度平面超声波信号，所述第一时段和所述第二时段交替进行；
c）根据时间反演算法对所述多点聚焦超声波信号进行校正，控制所述换能器阵列在第一时段内向所述***控粒子发射多点校正后的聚焦超声波信号；
根据所述***控粒子及其所在生物组织反射的平面超声波进行超分辨成像，得到***控粒子的超分辨图像；
d）根据所述超分辨图像和校正后的聚焦超声波对***控粒子进行操控。
2.根据权利要求1所述的超声声操控的方法，其特征在于，所述步骤c）中，按照时间反演算法对所述多点聚焦超声波进行校正具体包括：
按照公式（I）对所述换能器阵列中第i个阵元发射的聚焦超声波信号Pi（t）进行相位校正：
Ri（t）=Pi（T-t）（I）；
所述T为所述聚焦超声波信号Pi（t）的总时间长度，所述Ri（t）为所述聚焦超声波信号Pi（t）经过相位校正后的聚焦超声波信号；
按照公式（II）对所述Ri（t）进行幅度校正：
Ri’（t）=Ri（t）*Amax/Ai（II）；
所述Ai为所述第i个阵元发射的聚焦超声波信号的最大峰值，所述Amax为所述换能器阵列组件中所有阵元分别发射的聚焦超声波信号的最大峰值之中的最大值；所述Ri’（t）为所述Ri（t）经过幅度校正后的聚焦超声波信号。
3.根据权利要求1所述的超声声操控的方法，其特征在于，所述步骤c）中，根据所述***控粒子及其所在生物组织反射的平面超声波进行超分辨成像具体包括：
获得所述***控粒子及其所在生物组织反射的平面超声波后，通过仿射配准与基于B-splines插值的自由变形配准，获得配准的超声图像；
利用时空域奇异值分解壁滤波算法对所述配准的超声图像进行处理，得到***控粒子的图像序列；
采用三维互相关算法，将标定的超声成像***点扩散函数进行三维高斯拟合，得到模板高斯核图像，再将所述模板高斯核图像与所述***控粒子的图像序列执行归一化三维互相关，得到超分辨图像。
4.根据权利要求1所述的超声声操控的方法，其特征在于，根据所述超分辨图像和校正后的聚焦超声波对***控粒子进行操控具体为：
根据所述超分辨图像对所述换能器阵列中任一换能器发射的校正后的聚焦超声波的参数进行调整，通过改变所述换能器阵列发射的校正后的聚焦超声波的多个焦点的位置，操控所述***控粒子的位置。
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