CN114126649A - 用于和细胞因子抑制剂组合使用的抗t细胞抗原结合分子 - Google Patents

用于和细胞因子抑制剂组合使用的抗t细胞抗原结合分子 Download PDF

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Abstract

本公开提供抗T细胞抗原结合分子和细胞因子抑制剂的联合疗法。将T细胞作为效应细胞动员到肿瘤组织中的抗体被称为T细胞重定向抗体，其作为肿瘤治疗手段为人所知。另一方面，当抗体通过和T细胞结合，刺激全身性细胞因子产生时，其全身性作用也有导致诸如CRS这样的异常的担忧。本公开提供缓解全身性细胞因子产生的手段，实现抗T细胞抗原结合分子在肿瘤治疗中的更安全的使用。

Description

用于和细胞因子抑制剂组合使用的抗T细胞抗原结合分子
技术领域
本公开涉及用于和细胞因子抑制剂组合使用的抗T细胞抗原结合分子。本公开进一步涉及药物组合物和方法，其用于预防、减轻、或治疗伴随抗T细胞抗原结合分子施用的因细胞因子产生而引起的副作用。
背景技术
抗体在血浆中的稳定性高，副作用少，因此作为医药品受到关注(非专利文献1和非专利文献2)。已知抗体不仅诱导和抗原结合的作用、激动剂作用和拮抗剂作用，也诱导ADCC(Antibody Dependent Cytotoxicity：抗体依赖性细胞毒性)、ADCP(AntibodyDependent Cell phagocytosis：抗体依赖性细胞吞噬作用、CDC(补体依赖性细胞毒性)等效应细胞所引起的细胞毒性(也称为效应功能)，对癌细胞发挥抗肿瘤效果(非专利文献3)。迄今为止，关于显示出优良抗肿瘤效果的多种治疗用抗体，已开发出以癌治疗为目的医药品(非专利文献4)，且发现现有的治疗用抗体有优良的作用，但通过施用此类抗体得到的治疗成绩仍无法令人满意。
作为抑制多个靶标的分子，已研究出以1分子和两种以上抗原结合的抗体(Bispecific antibodies、双特异性抗体)。如果双特异性抗体所识别的抗原均为在癌中特异性地表达的抗原，则和任一抗原结合都会显示出对于癌细胞的细胞毒性，因此可期待比识别一个抗原的通常的抗体医药品更有效率的抗肿瘤效果。
作为双特异性抗体的一种，从1980年代起已知有T细胞重定向抗体(T cell-redirecting antibody)，其为动员T细胞作为效应细胞，且以细胞杀伤作为其抗肿瘤效果的机制的抗体(非专利文献5、6、7)。不同于动员NK细胞或巨噬细胞作为效应细胞的ADCC作为其抗肿瘤效果的机制的抗体，T细胞重定向抗体是双特异性抗体，其包含：针对T细胞上的T细胞受体(TCR)复合体的构成亚单位中的任一种的抗体、特别是和CD3ε链结合的抗体，及和作为靶标的癌细胞上的抗原结合的抗体。通过T细胞重定向抗体同时和CD3g链及癌抗原结合，T细胞接近癌细胞。其结果为，认为利用T细胞所具有的细胞杀伤作用，对癌细胞发挥抗肿瘤效果。例如，近年来，提供了新的T细胞重定向抗体，其具有以2个Fab分别和癌抗原(GPC3)和在T细胞中表达的CD3ε链结合，且对于FcγR的结合活性降低的Fc区(专利文献1、2)。
另一方面，有报告称伴随T细胞重定向抗体发挥高抗肿瘤活性而产生毒性，例如产生细胞因子释放综合征(Cytokine Release Syndrome，CRS)(非专利文献8)。
[现有技术文献]
[专利文献]
[专利文献1]WO2012/073985
[专利文献2]WO2016/047722
[非专利文献]
[非专利文献1]Nat，Biotechnol.(2005)23，1073-1078
[非专利文献2]Eur J Pharm Biopharm.(2005)59(3)，389-396
[非专利文献3]Drug Des Devel Ther(2009)3，7-16
[非专利文献4]Clin Cancer Res.(2010)16(1)，11-20
[非专利文献5]Nature(1985)314(6012)，628-31
[非专利文献6]Int J Cancer(1988)41(4)，609-15.
[非专利文献7]Proc Natl Acad Sci USA(1986)83(5)，1453-7
[非专利文献8]Cancer J.2014Mar-Apr；20(2)：119-122.
发明概述
[发明需要解决的问题]
在非限定性的一个实施方案中，本公开涉及包含抗T细胞抗原结合分子和细胞因子抑制剂的联合疗法和用于该联合疗法的药物组合物等。
[解决问题的手段]
在非限定性的一个实施方案中，发明人等人发现，通过施用细胞因子抑制剂，可在个体中预防、减轻、或治疗伴随抗T细胞抗原结合分子施用的细胞因子释放综合征(CRS)。
在非限定性的一个实施方案中，本公开涉及以下：
(A1)药物组合物，其为包含抗T细胞抗原结合分子的药物组合物，且用于和细胞因子抑制剂的联合疗法中使用。
(A1-1)(A1)的药物组合物，其中在所述药物组合物的施用前、同时或施用后，施用所述细胞因子抑制剂。
(A1-2)(A1)或(A1-1)的药物组合物，其中在所述药物组合物的施用前或同时，施用所述细胞因子抑制剂。
(A1-3)(A1)至(A1-2)中任一项的药物组合物，其中在施用所述药物组合物的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前、1天前或当天，在施用所述药物组合物前施用所述细胞因子抑制剂。
(A1-4)(A1)至(A1-3)中任一项的药物组合物，其中在施用所述药物组合物的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，进一步施用所述细胞因子抑制剂。
(A1-5)(A1)至(A1-4)中任一项的药物组合物，其中在施用所述药物组合物后，发生CRS或CRS的征兆时，进一步施用所述细胞因子抑制剂。
(A1-6)(A1-5)的药物组合物，其中所述CRS为2级以上或3级以上的CRS。
(A1-7)(A1)或(A1-1)的药物组合物，其中在施用所述药物组合物后，施用所述细胞因子抑制剂。
(A1-8)(A1)或(A1-7)的药物组合物，其中在施用所述药物组合物后，发生CRS或CRS的征兆时，施用所述细胞因子抑制剂。
(A1-9)(A1-7)或(A1-8)的药物组合物，其中所述CRS为2级以上、或3级以上的CRS。
(A1-10)(A1)至(A1-9)中任一项的药物组合物，其中所述细胞因子抑制剂为选自IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-17、IL-1Ra、IL-2R、IFN-α、IFN-γ、MIP-1α、MIP-1β、MCP-1、TNFα、GM-CSF、G-CSF、CXCL9、CXCL10、CXCR因子、VEGF、RANTES、嗜酸性粒细胞趋化因子(eotaxin)、EGF、HGF、FGF-β、CD30、CD30L、CD40、CD40L、铁蛋白(ferritin)、RAGE中的1种以上细胞因子的抑制剂。
(A1-11)(A1)至(A1-10)中任一项的药物组合物，其中所述细胞因子抑制剂为抗IL6R抗体。
(A1-12)(A1)至(A1-11)中任一项的药物组合物，其中所述细胞因子抑制剂为托珠单抗(Tocilizumab)，托珠单抗是对体重30kg以上的患者以每次8mg/kg或其以下的剂量施用，且对体重不足30kg的患者以每次12mg/kg或其以下的剂量施用。
(A1-13)(A1)至(A1-12)中任一项的药物组合物，其中在所述药物组合物的施用前或同时，不施用皮质类固醇(Corticosteroid)。
(A1-14)(A1)至(A1-12)中任一项的药物组合物，其中在所述药物组合物的施用前、同时或施用后，进一步施用皮质类固醇。
(A1-15)(A1-13)或(A1-14)的药物组合物，其中所述皮质类固醇为***(Dexamethasone)、其药学上可接受的盐、或其衍生物。
(A1-16)(A1)至(A1-15)中任一项的药物组合物，其中所述抗T细胞抗原结合分子为包含如下结构域的双特异性抗原结合分子：
(1)包含具有T细胞受体复合体结合活性的抗体可变区的结构域、及
(2)包含具有癌抗原结合活性的抗体可变区的结构域。
(A1-17)(A1)至(A1-16)中任一项的药物组合物，其中所述抗T细胞抗原结合分子为包含如下结构域的双特异性抗体：
(1)包含具有T细胞受体复合体结合活性的抗体可变区的结构域、
(2)包含具有磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(glypican 3)结合活性的抗体可变区的结构域、及
(3)包含对于Fcγ受体的结合活性下降的Fc区的结构域。
(A1-18)(A1)至(A1-17)中任一项的药物组合物，其用于癌症的治疗。
(A1-19)(A1)至(A1-18)中任一项的药物组合物，其用于预防或减轻伴随所述抗T细胞抗原结合分子的施用的细胞因子释放综合征，且治疗癌症。
另外，根据本公开，提供包括以下各实施方案，且伴随细胞因子抑制剂的预先施用的抗T细胞抗原结合分子的施用(关于抗T细胞抗原结合分子的各次施用，进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)。
(A2)药物组合物，其为包含抗T细胞抗原结合分子的药物组合物，且用于和细胞因子抑制剂的联合疗法中使用，此处，在该联合疗法中，
(i)反复施用该药物组合物，
(ii)在该药物组合物的各次施用前或同时，施用该细胞因子抑制剂。
(A2-1)(A2)的药物组合物，其中以相同剂量反复施用所述药物组合物。
(A2-2)(A2)或(A2-1)的药物组合物，其中以每周1次、2周1次、或3周1次的间隔反复施用所述药物组合物。
(A2-3)(A2)至(A2-2)中任一项的药物组合物，其中在所述药物组合物的各次施用的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前、1天前，或者当天，在施用所述药物组合物前施用所述细胞因子抑制剂。
(A2-4)(A2)至(A2-3)中任一项的药物组合物，其中在施用所述药物组合物的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，进一步施用所述细胞因子抑制剂。
(A2-5)(A2)至(A2-4)中任一项的药物组合物，其中在施用所述药物组合物后，发生CRS或CRS的征兆时，进一步施用所述细胞因子抑制剂。
(A2-6)(A2-5)的药物组合物，其中所述CRS为2级以上或3级以上的CRS。
(A2-7)(A2)至(A2-6)中任一项的药物组合物，其中所述细胞因子抑制剂为选自IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-17、IL-1Ra、IL-2R、IFN-α、IFN-γ、MIP-1α、MIP-1β、MCP-1、TNFα、GM-CSF、G-CSF、CXCL9、CXCL10、CXCR因子、VEGF、RANTES、嗜酸性粒细胞趋化因子、EGF、HGF、FGF-β、CD30、CD30L、CD40、CD40L、铁蛋白、RAGE中的1种以上细胞因子的抑制剂。
(A2-8)(A2)至(A2-7)中任一项的药物组合物，其中所述细胞因子抑制剂为抗IL6R抗体。
(A2-9)(A2)至(A2-8)中任一项的药物组合物，其中所述细胞因子抑制剂为托珠单抗，托珠单抗是对体重30kg以上的患者以每次8mg/kg或其以下的剂量施用，且对体重不足30kg的患者以每次12kg/kg或其以下的剂量施用。
(A2-10)(A2)至(A2-9)中任一项的药物组合物，其中在所述药物组合物的施用前或同时，不施用皮质类固醇(Corticosteroid)。
(A2-11)(A2)至(A2-9)中任一项的药物组合物，其中在所述药物组合物的施用前、同时或施用后，进一步施用皮质类固醇(Corticosteroid)。
(A2-12)(A2)至(A2-9)中任一项的药物组合物，其中A2-10)或(A2-11)的药物组合物，其中所述皮质类固醇为***(Dexamethasone)、其药学上可接受的盐、或其衍生物。
(A2-13)(A2)至(A2-12)中任一项的药物组合物，其中所述抗T细胞抗原结合分子为包含如下结构域的双特异性抗原结合分子：
(1)包含具有T细胞受体复合体结合活性的抗体可变区的结构域、及
(2)包含具有癌抗原结合活性的抗体可变区的结构域。
(A2-14)(A2)至(A2-13)中任一项的药物组合物，其中所述抗T细胞抗原结合分子为包含如下结构域的双特异性抗体：
(1)包含具有T细胞受体复合体结合活性的抗体可变区的结构域、
(2)包含具有磷脂酰肌醇蛋白聚糖3结合活性的抗体可变区的结构域、及
(3)包含对于Fcγ受体的结合活性下降的Fc区的结构域。
(A2-15)(A2)至(A2-14)中任一项的药物组合物，其用于癌症的治疗。
(A2-16)(A2)至(A2-15)中任一项的药物组合物，其用于预防或减轻伴随所述抗T细胞抗原结合分子的施用的细胞因子释放综合征，且治疗癌症。
或者，根据本公开，提供以下各实施方案(关于抗T细胞抗原结合分子最初的1次或多次施用，进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)：
(A3)药物组合物，其为包含抗T细胞抗原结合分子的药物组合物，且用于和细胞因子抑制剂的联合疗法中使用，此处，在该联合疗法中，
(i)反复施用该药物组合物，
(ii)在该药物组合物最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次、或第1～5次的各次施用前或同时，施用该细胞因子抑制剂。
(A3-1)(A3)的药物组合物，其中以相同剂量反复施用所述药物组合物。
(A3-2)(A3)或(A3-1)的药物组合物，其中以每周1次、2周1次、或3周1次的间隔反复施用所述药物组合物。
(A3-3)(A3)至(A3-2)中任一项的药物组合物，其中在所述药物组合物最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次、或第1～5次的各次施用的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前、1天前，或者当天，在施用所述药物组合物前施用所述细胞因子抑制剂。
(A3-4)(A3)至(A3-3)中任一项的药物组合物，其中在所述药物组合物最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次、或第1～5次的施用当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，进一步施用所述细胞因子抑制剂。
(A3-5)(A3)至(A3-4)中任一项的药物组合物，其中在施用所述药物组合物后，发生CRS或CRS的征兆时，进一步施用所述细胞因子抑制剂。
(A3-6)(A3-5)的药物组合物，其中所述CRS为2级以上或3级以上的CRS。
(A3-7)(A3)至(A3-6)中任一项的药物组合物，其中所述细胞因子抑制剂为选自IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-17、IL-1Ra、IL-2R、IFN-α、IFN-γ、MIP-1α、MIP-1β、MCP-1、TNFα、GM-CSF、G-CSF、CXCL9、CXCL10、CXCR因子、VEGF、RANTES、嗜酸性粒细胞趋化因子、EGF、HGF、FGF-β、CD30、CD30L、CD40、CD40L、铁蛋白、RAGE中的1种以上细胞因子的抑制剂。
(A3-8)(A3)至(A3-7)中任一项的药物组合物，其中所述细胞因子抑制剂为抗IL6R抗体。
(A3-9)(A3)至(A3-8)中任一项的药物组合物，其中所述细胞因子抑制剂为托珠单抗，托珠单抗是对体重30kg以上的患者以每次8mg/kg或其以下的剂量施用，且对体重不足30kg的患者以每次12kg/kg或其以下的剂量施用。
(A3-10)(A3)至(A3-9)中任一项的药物组合物，其中在所述药物组合物的施用前或同时，不施用皮质类固醇(Corticosteroid)。
(A3-11)(A3)至(A3-9)中任一项的药物组合物，其中在所述药物组合物的施用前、同时或施用后，进一步施用皮质类固醇(Corticosteroid)。
(A3-12)(A3-10)或(A3-11)的药物组合物，其中所述皮质类固醇为***(Dexamethasone)、其药学上可接受的盐、或其衍生物。
(A3-13)(A3)至(A3-12)中任一项的药物组合物，其中所述抗T细胞抗原结合分子为包含如下结构域的双特异性抗原结合分子：
(1)包含具有T细胞受体复合体结合活性的抗体可变区的结构域、及
(2)包含具有癌抗原结合活性的抗体可变区的结构域。
(A3-14)(A3)至(A3-13)中任一项的药物组合物，其中所述抗T细胞抗原结合分子为包含如下结构域的双特异性抗体：
(1)包含具有T细胞受体复合体结合活性的抗体可变区的结构域、
(2)包含具有磷脂酰肌醇蛋白聚糖3结合活性的抗体可变区的结构域、及
(3)包含对于Fcγ受体的结合活性下降的Fc区的结构域。
(A3-15)(A3)至(A3-14)中任一项的药物组合物，其用于癌症的治疗。
(A3-16)(A3)至(A3-15)中任一项的药物组合物，其用于预防或减轻伴随所述抗T细胞抗原结合分子的施用的细胞因子释放综合征，且治疗癌症。
或者，本公开提供以下各实施方案(在抗T细胞抗原结合分子的每一施用周期中，进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)。
(A4)药物组合物，其为包含抗T细胞抗原结合分子的药物组合物，且用于和细胞因子抑制剂的联合疗法中使用，此处，在该联合疗法中，
(i)以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期反复施用该药物组合物，
(ii)在该各施用周期中该药物组合物的初次施用前或同时，施用该细胞因子抑制剂。
(A4-1)(A4)的药物组合物，其中以相同剂量反复施用所述药物组合物。
(A4-2)(A4)或(A4-1)的药物组合物，其中所述药物组合物是以每周1次、2周1次、或3周1次的间隔反复施用。
(A4-3)(A4)至(A4-2)中任一项的药物组合物，其中在所述各施用周期中，在所述药物组合物的初次施用的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前、1天前，或者当天，在施用所述药物组合物前施用所述细胞因子抑制剂。
(A4-4)(A4)至(A4-3)中任一项的药物组合物，其中在所述各施用周期中，在所述药物组合物的初次施用的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后、或6天后，进一步施用所述细胞因子抑制剂。
(A4-5)(A4)至(A4-4)中任一项的药物组合物，其中在施用所述药物组合物后，发生CRS或CRS的征兆时，进一步施用所述细胞因子抑制剂。
(A4-6)(A4-5)的药物组合物，其中所述CRS为2级以上或3级以上的CRS。
(A4-7)(A4)至(A4-6)中任一项的药物组合物，其中所述细胞因子抑制剂为选自IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-17、IL-1Ra、IL-2R、IFN-α、IFN-γ、MIP-1α、MIP-1β、MCP-1、TNFα、GM-CSF、G-CSF、CXCL9、CXCL10、CXCR因子、VEGF、RANTES、嗜酸性粒细胞趋化因子、EGF、HGF、FGF-β、CD30、CD30L、CD40、CD40L、铁蛋白、RAGE中的1种以上细胞因子的抑制剂。
(A4-8)(A4)至(A4-7)中任一项的药物组合物，其中所述细胞因子抑制剂为抗IL6R抗体。
(A4-9)(A4)至(A4-8)中任一项的药物组合物，其中所述细胞因子抑制剂为托珠单抗，托珠单抗是对体重30kg以上的患者以每次8mg/kg或其以下的剂量施用，且对体重不足30kg的患者以每次12kg/kg或其以下的剂量施用。
(A4-10)(A4)至(A4-9)中任一项的药物组合物，其中在所述药物组合物的施用前或同时，不施用皮质类固醇(Corticosteroid)。
(A4-11)(A4)至(A4-9)中任一项的药物组合物，其中在所述药物组合物的施用前、同时或施用后，进一步施用皮质类固醇(Corticosteroid)。
(A4-12)(A4-10)或(A4-11)的药物组合物，其中所述皮质类固醇为***(Dexamethasone)、其药学上可接受的盐、或其衍生物。
(A4-13)(A4)至(A4-12)中任一项的药物组合物，其中所述抗T细胞抗原结合分子为包含如下结构域的双特异性抗原结合分子：
(1)包含具有T细胞受体复合体结合活性的抗体可变区的结构域、及
(2)包含具有癌抗原结合活性的抗体可变区的结构域。
(A4-14)(A4)至(A4-13)中任一项的药物组合物，其中所述抗T细胞抗原结合分子为包含如下结构域的双特异性抗体：
(1)包含具有T细胞受体复合体结合活性的抗体可变区的结构域、
(2)包含具有磷脂酰肌醇蛋白聚糖3结合活性的抗体可变区的结构域、及
(3)包含对于Fcγ受体的结合活性下降的Fc区的结构域。
(A4-15)(A4)至(A4-14)中任一项的药物组合物，其用于癌症的治疗。
(A4-16)(A4)至(A4-15)中任一项的药物组合物，其用于预防或减轻伴随所述抗T细胞抗原结合分子的施用的细胞因子释放综合征，且治疗癌症。
或者，本公开包括以下各实施方案(在抗T细胞抗原结合分子的每一施用周期中，进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)：
(A5)药物组合物，其为包含抗T细胞抗原结合分子的药物组合物，且用于和细胞因子抑制剂的联合疗法中使用，此处，在该联合疗法中，
(i)以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期反复施用该药物组合物，
(ii)(a)在初次的施用周期中，在该药物组合物的各次施用前或同时，施用该细胞因子抑制剂，(b)在第2次以后的施用周期中，在该各施用周期中该药物组合物的初次施用前或同时，施用该细胞因子抑制剂。
(A5-1)(A5)的药物组合物，其中以相同剂量反复施用所述药物组合物。
(A5-2)(A5)或(A5-1)的药物组合物，其中所述药物组合物是以每周1次、2周1次、或3周1次的间隔反复施用。
(A5-3)(A5)至(A5-2)中任一项的药物组合物，其中
(a)在所述初次的施用周期中，在所述药物组合物的各次施用的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前、1天前，或者当天，及
(b)在所述第2次以后的施用周期中，在该各施用周期中，在所述药物组合物的初次施用的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前、1天前，或者当天，在施用所述药物组合物前施用所述细胞因子抑制剂。
(A5-4)(A5)至(A5-3)中任一项的药物组合物，其中
(a)在所述初次的施用周期中，在所述药物组合物的各次施用的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，及
(b)在所述第2次以后的施用周期中，在该各施用周期中，在所述药物组合物的初次施用的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，进一步施用所述细胞因子抑制剂。
(A5-5)(A5)至(A5-4)中任一项的药物组合物，其中在施用所述药物组合物后，发生CRS或CRS的征兆时，进一步施用所述细胞因子抑制剂。
(A5-6)(A5-5)的药物组合物，其中所述CRS为2级以上或3级以上的CRS。
(A5-7)(A5)至(A5-6)中任一项的药物组合物，其中所述细胞因子抑制剂为选自IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-17、IL-1Ra、IL-2R、IFN-α、IFN-γ、MIP-1α、MIP-1β、MCP-1、TNFα、GM-CSF、G-CSF、CXCL9、CXCL10、CXCR因子、VEGF、RANTES、嗜酸性粒细胞趋化因子、EGF、HGF、FGF-β、CD30、CD30L、CD40、CD40L、铁蛋白、RAGE中的1种以上细胞因子的抑制剂。
(A5-8)(A5)至(A5-7)中任一项的药物组合物，其中所述细胞因子抑制剂为抗IL6R抗体。
(A5-9)(A5)至(A5-8)中任一项的药物组合物，其中所述细胞因子抑制剂为托珠单抗，托珠单抗是对体重30kg以上的患者以每次8mg/kg或其以下的剂量施用，且对体重不足30kg的患者以每次12kg/kg或其以下的剂量施用。
(A5-10)(A5)至(A5-9)中任一项的药物组合物，其中在所述药物组合物的施用前或同时，不施用皮质类固醇(Corticosteroid)。
(A5-11)(A5)至(A5-9)中任一项的药物组合物，其中在所述药物组合物的施用前、同时或施用后，进一步施用皮质类固醇(Corticosteroid)。
(A5-12)(A5-10)或(A5-11)的药物组合物，其中所述皮质类固醇为***(Dexamethasone)、其药学上可接受的盐、或其衍生物。
(A5-13)(A5)至(A5-12)中任一项的药物组合物，其中所述抗T细胞抗原结合分子为包含如下结构域的双特异性抗原结合分子：
(1)包含具有T细胞受体复合体结合活性的抗体可变区的结构域、及
(2)包含具有癌抗原结合活性的抗体可变区的结构域。
(A5-14)(A5)至(A5-13)中任一项的药物组合物，其中所述抗T细胞抗原结合分子为包含如下结构域的双特异性抗体：
(1)包含具有T细胞受体复合体结合活性的抗体可变区的结构域、
(2)包含具有磷脂酰肌醇蛋白聚糖3结合活性的抗体可变区的结构域、及
(3)包含对于Fcγ受体的结合活性下降的Fc区的结构域。
(A5-15)(A5)至(A5-14)中任一项的药物组合物，其用于癌症的治疗。
(A5-16)(A5)至(A5-15)中任一项的药物组合物，其用于预防或减轻伴随所述抗T细胞抗原结合分子的施用的细胞因子释放综合征，且治疗癌症。
另外，本公开涉及由以下实施方案所构成的、伴随细胞因子抑制剂的预先施用的抗T细胞抗原结合分子的施用(在包含递增施用期间和其后的维持施用期间的方案中，关于抗T细胞抗原结合分子的各次施用，进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)。
(A6)药物组合物，其为包含抗T细胞抗原结合分子的药物组合物，且用于和细胞因子抑制剂的联合疗法中使用，此处，关于该联合疗法，
(i)包含该药物组合物的递增施用期间和其后的维持施用期间，
(ii)在该递增施用期间和该维持施用期间，在该药物组合物的各次施用前或同时，施用所述细胞因子抑制剂。
(A6-1)(A6)的药物组合物，其中在所述递增施用期间，所述药物组合物的施用量阶段性地增加。
(A6-2)(A6)或(A6-1)的药物组合物，其中在所述递增施用期间，施用所述药物组合物2次、3次、4次、或5次。
(A6-3)(A6)至(A6-2)中任一项的药物组合物，其中在所述递增施用期间，以每周1次、2周1次、或3周1次的间隔施用所述药物组合物。
(A6-4)(A6)至(A6-3)中任一项的药物组合物，其中在所述维持施用期间，以相同剂量反复施用所述药物组合物。
(A6-5)(A6)至(A6-4)中任一项的药物组合物，其中在所述维持施用期间，以每周1次、2周1次、或3周1次的间隔反复施用所述药物组合物。
(A6-6)(A6)至(A6-5)中任一项的药物组合物，其中在所述递增施用期间和所述维持施用期间，在所述药物组合物的各次施用的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前、1天前，或者当天，在施用所述药物组合物前施用所述细胞因子抑制剂。
(A6-7)(A6)至(A6-6)中任一项的药物组合物，其中在所述递增施用期间和所述维持施用期间，在所述药物组合物的各次施用的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，进一步施用所述细胞因子抑制剂。
(A6-8)(A6)至(A6-7)中任一项的药物组合物，其中在施用所述抗T细胞抗原结合分子后，发生CRS或CRS的征兆时，进一步施用所述细胞因子抑制剂。
(A6-9)(A6-8)的药物组合物，其中所述CRS为2级以上或3级以上的CRS。
(A6-10)(A6)至(A6-9)中任一项的药物组合物，其中所述细胞因子抑制剂为选自IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-17、IL-1Ra、IL-2R、IFN-α、IFN-γ、MIP-1α、MIP-1β、MCP-1、TNFα、GM-CSF、G-CSF、CXCL9、CXCL10、CXCR因子、VEGF、RANTES、嗜酸性粒细胞趋化因子、EGF、HGF、FGF-β、CD30、CD30L、CD40、CD40L、铁蛋白、RAGE中的1种以上细胞因子的抑制剂。
(A6-11)(A6)至(A6-10)中任一项的药物组合物，其中所述细胞因子抑制剂为抗IL6R抗体。
(A6-12)(A6)至(A6-11)中任一项的药物组合物，其中所述细胞因子抑制剂为托珠单抗，托珠单抗是对体重30kg以上的患者以每次8mg/kg或其以下的剂量施用，且对体重不足30kg的患者以每次12kg/kg或其以下的剂量施用。
(A6-13)(A6)至(A6-12)中任一项的药物组合物，其中在所述药物组合物的施用前或同时，不施用皮质类固醇(Corticosteroid)。
(A6-14)(A6)至(A6-12)中任一项的药物组合物，其中在所述药物组合物的施用前、同时或施用后，进一步施用皮质类固醇(Corticosteroid)。
(A6-15)(A6-13)或(A6-14)的药物组合物，其中所述皮质类固醇为***(Dexamethasone)、其药学上可接受的盐、或其衍生物。
(A6-16)(A6)至(A6-15)中任一项的药物组合物，其中所述抗T细胞抗原结合分子为包含如下结构域的双特异性抗原结合分子：
(1)包含具有T细胞受体复合体结合活性的抗体可变区的结构域、及
(2)包含具有癌抗原结合活性的抗体可变区的结构域。
(A6-17)(A6)至(A6-16)中任一项的药物组合物，其中所述抗T细胞抗原结合分子为包含如下结构域的双特异性抗体：
(1)包含具有T细胞受体复合体结合活性的抗体可变区的结构域、
(2)包含具有磷脂酰肌醇蛋白聚糖3结合活性的抗体可变区的结构域、及
(3)包含对于Fcγ受体的结合活性下降的Fc区的结构域。
(A6-18)(A6)至(6-17)中任一项的药物组合物，其用于癌症的治疗。
(A6-19)(A6)至(A6-18)中任一项的药物组合物，其用于预防或减轻伴随所述抗T细胞抗原结合分子的施用的细胞因子释放综合征，且治疗癌症。
本公开进一步涉及以下各实施方案(在包含递增施用期间和其后的维持施用期间的方案中，关于递增施用期间的抗T细胞抗原结合分子的施用，进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)：
(A7)药物组合物，其为包含抗T细胞抗原结合分子的药物组合物，且用于和细胞因子抑制剂的联合疗法中使用，此处，关于该联合疗法，
(i)包含该药物组合物的递增施用期间和其后的维持施用期间，
(ii)在该递增施用期间的该药物组合物的各次施用前或同时，施用所述细胞因子抑制剂。
(A7-1)(A7)的药物组合物，其中在所述递增施用期间，所述药物组合物的施用量阶段性地增加。
(A7-2)(A7)或(A7-1)的药物组合物，其中在所述递增施用期间，施用所述药物组合物2次、3次、4次、或5次。
(A7-3)(A7)至(A7-2)中任一项的药物组合物，其中在所述递增施用期间，以每周1次、2周1次、或3周1次的间隔施用所述药物组合物。
(A7-4)(A7)至(A7-3)中任一项的药物组合物，其中在所述维持施用期间，以相同剂量反复施用所述药物组合物。
(A7-5)(A7)至(A7-4)中任一项的药物组合物，其中在所述维持施用期间，以每周1次、2周1次、或3周1次的间隔反复施用所述药物组合物。
(A7-6)(A7)至(A7-5)中任一项的药物组合物，其中在所述递增施用期间，在所述药物组合物的各次施用的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前、1天前，或者当天，在施用所述药物组合物前施用所述细胞因子抑制剂。
(A7-7)(A7)至(A7-6)中任一项的药物组合物，其中在所述递增施用期间，在所述药物组合物的各次施用的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，进一步施用所述细胞因子抑制剂。
(A7-8)(A7)至(A7-7)中任一项的药物组合物，其中在施用所述药物组合物后，发生CRS或CRS的征兆时，进一步施用所述细胞因子抑制剂。
(A7-9)(A7-8)的药物组合物，其中所述CRS为2级以上或3级以上的CRS。
(A7-10)(A7)至(A7-9)中任一项的药物组合物，其中所述细胞因子抑制剂为选自IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-17、IL-1Ra、IL-2R、IFN-α、IFN-γ、MIP-1α、MIP-1β、MCP-1、TNFα、GM-CSF、G-CSF、CXCL9、CXCL10、CXCR因子、VEGF、RANTES、嗜酸性粒细胞趋化因子、EGF、HGF、FGF-β、CD30、CD30L、CD40、CD40L、铁蛋白、RAGE中的1种以上细胞因子的抑制剂。
(A7-11)(A7)至(A7-10)中任一项的药物组合物，其中所述细胞因子抑制剂为抗IL6R抗体。
(A7-12)(A7)至(A7-11)中任一项的药物组合物，其中所述细胞因子抑制剂为托珠单抗，托珠单抗是对体重30kg以上的患者以每次8mg/kg或其以下的剂量施用，且对体重不足30kg的患者以每次12kg/kg或其以下的剂量施用。
(A7-13)(A7)至(A7-12)中任一项的药物组合物，其中在所述药物组合物的施用前或同时，不施用皮质类固醇(Corticosteroid)。
(A7-14)(A7)至(A7-12)中任一项的药物组合物，其中在所述药物组合物的施用前、同时或施用后，进一步施用皮质类固醇(Corticosteroid)。
(A7-15)(A7-13)或(A7-14)的药物组合物，其中所述皮质类固醇为***(Dexamethasone)、其药学上可接受的盐、或其衍生物。
(A7-16)(A7)至(A7-15)中任一项的药物组合物，其中所述抗T细胞抗原结合分子为包含如下结构域的双特异性抗原结合分子：
(1)包含具有T细胞受体复合体结合活性的抗体可变区的结构域、及
(2)包含具有癌抗原结合活性的抗体可变区的结构域。
(A7-17)(A7)至(A7-16)中任一项的药物组合物，其中所述抗T细胞抗原结合分子为包含如下结构域的双特异性抗体：
(1)包含具有T细胞受体复合体结合活性的抗体可变区的结构域、
(2)包含具有磷脂酰肌醇蛋白聚糖3结合活性的抗体可变区的结构域、及
(3)包含对于Fcγ受体的结合活性下降的Fc区的结构域。
(A7-18)(A7)至(A7-17)中任一项的药物组合物，其用于癌症的治疗。
(A7-19)(A7)至(A7-18)中任一项的药物组合物，其用于预防或减轻伴随所述抗T细胞抗原结合分子的施用的细胞因子释放综合征，且治疗癌症。
或者，本公开提供以下各实施方案(在包含增施用期间和其后的维持施用期间的方案中，关于递增施用期间的各次、及维持施用期间的最初的1次或多次的抗T细胞抗原结合分子的施用，进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)：
(A8)药物组合物，其为包含抗T细胞抗原结合分子的药物组合物，且用于和细胞因子抑制剂的联合疗法中使用，此处，关于该联合疗法，
(i)包含该药物组合物的递增施用期间和其后的维持施用期间，
(ii)(a)在该递增施用期间，在该药物组合物的各次施用前或同时，施用该细胞因子抑制剂，(b)在该维持施用期间，在该维持施用期间的该药物组合物最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次、或第1～5次的各次施用前或同时，施用所述细胞因子抑制剂。
(A8-1)(A8)的药物组合物，其中在所述递增施用期间，所述药物组合物的施用量阶段性地增加。
(A8-2)(A8)或(A8-1)的药物组合物，其中在所述递增施用期间，施用所述药物组合物2次、3次、4次、或5次。
(A8-3)(A8)至(A8-2)中任一项的药物组合物，其中在所述递增施用期间，以每周1次、2周1次、或3周1次的间隔施用所述药物组合物。
(A8-4)(A8)至(A8-3)中任一项的药物组合物，其中在所述维持施用期间，以相同剂量反复施用所述药物组合物。
(A8-5)(A8)至(A8-4)中任一项的药物组合物，其中在所述维持施用期间，以每周1次、2周1次、或3周1次的间隔反复施用所述药物组合物。
(A8-6)(A8)至(A8-5)中任一项的药物组合物，其中
(a)在所述递增施用期间，在所述药物组合物的各次施用的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前、1天前，或者当天，及
(b)在所述维持施用期间，在所述维持施用期间的所述药物组合物最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次、或第1～5次的各次施用的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前、1天前，或者当天，
在施用所述药物组合物前施用所述细胞因子抑制剂。
(A8-7)(A8)至(A8-6)中任一项的药物组合物，其中
(a)在所述递增施用期间，在所述药物组合物的各次施用的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，及
(b)在所述维持施用期间，在所述维持施用期间的所述药物组合物最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次、或第1～5次的施用当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，
进一步施用所述细胞因子抑制剂。
(A8-8)(A8)至(A8-7)中任一项的药物组合物，其中在施用所述药物组合物后，发生CRS或CRS的征兆时，进一步施用所述细胞因子抑制剂。
(A8-9)(A8-8)的药物组合物，其中所述CRS为2级以上或3级以上的CRS。
(A8-10)(A8)至(A8-9)中任一项的药物组合物，其中所述细胞因子抑制剂为选自IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-17、IL-1Ra、IL-2R、IFN-α、IFN-γ、MIP-1α、MIP-1β、MCP-1、TNFα、GM-CSF、G-CSF、CXCL9、CXCL10、CXCR因子、VEGF、RANTES、嗜酸性粒细胞趋化因子、EGF、HGF、FGF-β、CD30、CD30L、CD40、CD40L、铁蛋白、RAGE中的1种以上细胞因子的抑制剂。
(A8-11)(A8)至(A8-10)中任一项的药物组合物，其中所述细胞因子抑制剂为抗IL6R抗体。
(A8-12)(A8)至(A8-11)中任一项的药物组合物，其中所述细胞因子抑制剂为托珠单抗，托珠单抗是对体重30kg以上的患者以每次8mg/kg或其以下的剂量施用，且对体重不足30kg的患者以每次12kg/kg或其以下的剂量施用。
(A8-13)(A8)至(A8-12)中任一项的药物组合物，其中在所述药物组合物的施用前或同时，不施用皮质类固醇(Corticosteroid)。
(A8-14)(A8)至(A8-12)中任一项的药物组合物，其中在所述药物组合物的施用前、同时或施用后，进一步施用皮质类固醇(Corticosteroid)。
(A8-15)(A8-13)或(A8-14)的药物组合物，其中所述皮质类固醇为***(Dexamethasone)、其药学上可接受的盐、或其衍生物。
(A8-16)(A8)至(A8-15)中任一项的药物组合物，其中所述抗T细胞抗原结合分子为包含如下结构域的双特异性抗原结合分子：
(1)包含具有T细胞受体复合体结合活性的抗体可变区的结构域、及
(2)包含具有癌抗原结合活性的抗体可变区的结构域。
(A8-17)(A8)至(A8-16)中任一项的药物组合物，其中所述抗T细胞抗原结合分子为包含如下结构域的双特异性抗体：
(1)包含具有T细胞受体复合体结合活性的抗体可变区的结构域、
(2)包含具有磷脂酰肌醇蛋白聚糖3结合活性的抗体可变区的结构域、及
(3)包含对于Fcγ受体的结合活性下降的Fc区的结构域。
(A8-18)(A8)至(A8-17)中任一项的药物组合物，其用于癌症的治疗。
(A8-19)(A8)至(A8-18)中任一项的药物组合物，其用于预防或减轻伴随所述抗T细胞抗原结合分子的施用的细胞因子释放综合征，且治疗癌症。
或者，本公开也涉及以下各实施方案(在包含递增施用期间和其后的维持施用期间的方案中，关于递增施用期间的各次、及维持施用期间的每个施用周期的抗T细胞抗原结合分子的施用，进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)：
(A9)药物组合物，其为包含抗T细胞抗原结合分子的药物组合物，且用于和细胞因子抑制剂的联合疗法中使用，此处，关于该联合疗法，
(i)包含该药物组合物的递增施用期间和其后的维持施用期间，
(ii)在该维持施用期间，以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期反复施用该药物组合物，
(iii)(a)在该递增施用期间，在该药物组合物的各次施用前或同时，施用该细胞因子抑制剂，(b)在该维持施用期间，在该各施用周期中该药物组合物的初次施用前或同时，施用该细胞因子抑制剂。
(A9-1)(A9)的药物组合物，其中在所述递增施用期间，所述药物组合物的施用量阶段性地增加。
(A9-2)(A9)或(A9-1)的药物组合物，其中在所述递增施用期间，施用所述药物组合物2次、3次、4次、或5次。
(A9-3)(A9)至(A9-2)中任一项的药物组合物，其中在所述递增施用期间，以每周1次、2周1次、或3周1次的间隔施用所述药物组合物。
(A9-4)(A9)至(A9-3)中任一项的药物组合物，其中在所述维持施用期间，以相同剂量反复施用所述药物组合物。
(A9-5)(A9)至(A9-4)中任一项的药物组合物，其中在所述维持施用期间，以每周1次、2周1次、或3周1次的间隔反复施用所述药物组合物。
(A9-6)(A9)至(A9-5)中任一项的药物组合物，其中
(a)在所述递增施用期间，在所述药物组合物的各次施用的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前、1天前，或者当天，及
(b)在所述维持施用期间，在该各施用周期中该药物组合物的初次施用6天前、5天前、4天前、3天前、2天前、1天前，或者当天，
在施用所述药物组合物前施用所述细胞因子抑制剂。
(A9-7)(A9)至(A9-6)中任一项的药物组合物，其中
(a)在所述递增施用期间，在所述药物组合物的各次施用的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，及
(b)在所述维持施用期间，在该各施用周期中该药物组合物的初次施用的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，进一步施用所述细胞因子抑制剂。
(A9-8)(A9)至(A9-7)中任一项的药物组合物，其中在施用所述药物组合物后，发生CRS或CRS的征兆时，进一步施用所述细胞因子抑制剂。
(A9-9)(A9-8)的药物组合物，其中所述CRS为2级以上或3级以上的CRS。
(A9-10)(A9)至(A9-9)中任一项的药物组合物，其中所述细胞因子抑制剂为选自IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-17、IL-1Ra、IL-2R、IFN-α、IFN-γ、MIP-1α、MIP-1β、MCP-1、TNFα、GM-CSF、G-CSF、CXCL9、CXCL10、CXCR因子、VEGF、RANTES、嗜酸性粒细胞趋化因子、EGF、HGF、FGF-β、CD30、CD30L、CD40、CD40L、铁蛋白、RAGE中的1种以上细胞因子的抑制剂。
(A9-11)(A9)至(A9-10)中任一项的药物组合物，其中所述细胞因子抑制剂为抗IL6R抗体。
(A9-12)(A9)至(A9-11)中任一项的药物组合物，其中所述细胞因子抑制剂为托珠单抗，托珠单抗是对体重30kg以上的患者以每次8mg/kg或其以下的剂量施用，且对体重不足30kg的患者以每次12kg/kg或其以下的剂量施用。
(A9-13)(A9)至(A9-12)中任一项的药物组合物，其中在所述药物组合物的施用前或同时，不施用皮质类固醇(Corticosteroid)。
(A9-14)(A9)至(A9-12)中任一项的药物组合物，其中在所述药物组合物的施用前、同时或施用后，进一步施用皮质类固醇(Corticosteroid)。
(A9-15)(A9-13)或(A9-14)的药物组合物，其中所述皮质类固醇为***(Dexamethasone)、其药学上可接受的盐、或其衍生物。
(A9-16)(A9)至(A9-15)中任一项的药物组合物，其中所述抗T细胞抗原结合分子为包含如下结构域的双特异性抗原结合分子：
(1)包含具有T细胞受体复合体结合活性的抗体可变区的结构域、及
(2)包含具有癌抗原结合活性的抗体可变区的结构域。
(A9-17)(A9)至(A9-16)中任一项的药物组合物，其中所述抗T细胞抗原结合分子为包含如下结构域的双特异性抗体：
(1)包含具有T细胞受体复合体结合活性的抗体可变区的结构域、
(2)包含具有磷脂酰肌醇蛋白聚糖3结合活性的抗体可变区的结构域、及
(3)包含对于Fcγ受体的结合活性下降的Fc区的结构域。
(A9-18)(A9)至(A9-17)中任一项的药物组合物，其用于癌症的治疗。
(A9-19)(A9)至(A9-18)中任一项的药物组合物，其用于预防或减轻伴随所述抗T细胞抗原结合分子的施用的细胞因子释放综合征，且治疗癌症。
或者，在非限定性的一个实施方案中，本公开涉及以下：
(A10)试剂盒，其包含：(i)容器；(ii)该容器内的药物组合物，其包含抗T细胞抗原结合分子；及(iii)文件，其指示在该药物组合物的施用前、同时或施用后施用细胞因子抑制剂。
(A10-1)(A10-1)的试剂盒，其进一步包含附在容器中的标签，该标签显示所述药物组合物能够用于癌症的治疗。
(A10-2)(A10)或(A10-1)的试剂盒，其中所述药物组合物的处方按照所述文件的指示实行。
(A10-3)(A10)或(A10-1)的试剂盒，其用于根据所述文件指示的处方治疗癌症。
(A11)抗T细胞抗原结合分子在制备用于和细胞因子抑制剂的联合疗法的药物组合物中的用途。
(A12)抗T细胞抗原结合分子在和细胞因子抑制剂的联合疗法中的用途。
或者，在非限定性的一个实施方案中，本公开涉及以下：
(A13)方法，其包括和细胞因子抑制剂联合使用，且通过向对象施用抗T细胞抗原结合分子，预防、减轻、和/或治疗伴随施用该抗T细胞抗原结合分子的细胞因子释放综合征，且治疗癌症。
或者，本公开包括以下实施方案：
(B1)药物组合物，其为包含细胞因子抑制剂的药物组合物，且用于和抗T细胞抗原结合分子的联合疗法中使用。
(B1-1)(B1)的药物组合物，其用于在所述抗T细胞抗原结合分子的施用前、同时或施用后施用。
(B1-2)(B1)或(B1-1)的药物组合物，其用于在所述抗T细胞抗原结合分子的施用前或同时施用。
(B1-3)(B1)至(B1-2)中任一项的药物组合物，其用于在施用所述抗T细胞抗原结合分子的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前、1天前或当天，在施用所述抗T细胞抗原结合分子前施用。
(B1-4)(B1)至(B1-3)中任一项的药物组合物，其用于在施用所述抗T细胞抗原结合分子的当天、1天前、2天前、3天前、4天前、5天前或6天前进一步施用。
(B1-5)(B1)至(B1-4)中任一项的药物组合物，其用于在施用所述抗T细胞抗原结合分子后，发生CRS或CRS的征兆时进一步施用。
(B1-6)(B1-5)的药物组合物，其中所述CRS为2级以上或3级以上的CRS。
(B1-7)(B1)或(B1-1)的药物组合物，其在施用所述抗T细胞抗原结合分子后进一步施用。
(B1-8)(B1)或(B1-7)的药物组合物，其在施用所述抗T细胞抗原结合分子后，发生CRS或CRS的征兆时进一步施用。
(B1-9)(B1-7)或(B1-8)的药物组合物，其中所述CRS为2级以上、或3级以上的CRS。
(B1-10)(B1)至(B1-9)中任一项的药物组合物，其中所述细胞因子抑制剂为选自IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-17、IL-1Ra、IL-2R、IFN-α、IFN-γ、MIP-1α、MIP-1β、MCP-1、TNFα、GM-CSF、G-CSF、CXCL9、CXCL10、CXCR因子、VEGF、RANTES、嗜酸性粒细胞趋化因子、EGF、HGF、FGF-β、CD30、CD30L、CD40、CD40L、铁蛋白、RAGE中的1种以上细胞因子的抑制剂。
(B1-11)(B1)至(B1-10)中任一项的药物组合物，其中所述细胞因子抑制剂为抗IL6R抗体。
(B1-12)(B1)至(B1-11)中任一项的药物组合物，其中所述细胞因子抑制剂为托珠单抗，托珠单抗是对体重30kg以上的患者以每次8mg/kg或其以下的剂量施用，且对体重不足30kg的患者以每次12mg/kg或其以下的剂量施用。
(B1-13)(B1)至(B1-12)中任一项的药物组合物，其中在所述抗T细胞抗原结合分子的施用前或同时，不施用皮质类固醇(Corticosteroid)。
(B1-14)(B1)至(B1-12)中任一项的药物组合物，其中在所述抗T细胞抗原结合分子的施用前、同时或施用后，进一步施用皮质类固醇。
(B1-15)(B1-13)或(B1-14)的药物组合物，其中所述皮质类固醇为***(Dexamethasone)、其药学上可接受的盐、或其衍生物。
(B1-16)(B1)至(B1-15)中任一项的药物组合物，其中所述抗T细胞抗原结合分子为包含如下结构域的双特异性抗原结合分子：
(1)包含具有T细胞受体复合体结合活性的抗体可变区的结构域、及(2)包含具有癌抗原结合活性的抗体可变区的结构域。
(B1-17)(B1)至(B1-16)中任一项的药物组合物，其中所述抗T细胞抗原结合分子为包含如下结构域的双特异性抗体：
(1)包含具有T细胞受体复合体结合活性的抗体可变区的结构域、
(2)包含具有磷脂酰肌醇蛋白聚糖3结合活性的抗体可变区的结构域、及
(3)包含对于Fcγ受体的结合活性下降的Fc区的结构域。
(B1-18)(B1)至(B1-17)中任一项的药物组合物，其用于预防或减轻伴随所述抗T细胞抗原结合分子的施用的细胞因子释放综合征。
或者，本公开包括以下实施方案；
(B2)药物组合物，其为包含细胞因子抑制剂的药物组合物，且用于和抗T细胞抗原结合分子的联合疗法中使用，此处，在该联合疗法中，
(i)反复施用该抗T细胞抗原结合分子，
(ii)该药物组合物用于在该反复施用的各次施用前或同时施用。
(B3)药物组合物，其为包含细胞因子抑制剂的药物组合物，且用于和抗T细胞抗原结合分子的联合疗法中使用，此处，在该联合疗法中，
(i)反复施用该抗T细胞抗原结合分子，
(ii)该药物组合物用于在该反复施用的最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次、或第1～5次的各次施用后或同时施用。
(B4)药物组合物，其包含细胞因子抑制剂的药物组合物，且用于和抗T细胞抗原结合分子的联合疗法中使用，此处，在该联合疗法中，
(i)以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期反复施用该抗T细胞抗原结合分子，
(ii)该药物组合物用于在该各施用周期中该抗T细胞抗原结合分子的初次施用前或同时施用。
(B5)药物组合物，其为包含细胞因子抑制剂的药物组合物，且用于和抗T细胞抗原结合分子的联合疗法中使用，此处，在该联合疗法中，
(i)以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期反复施用该抗T细胞抗原结合分子，
(ii)该药物组合物用于(a)在初次的施用周期中，在该抗T细胞抗原结合分子的各次施用前或同时施用，(b)在第2次以后的施用周期中，在该各施用周期中该抗T细胞抗原结合分子的初次施用前或同时施用。
(B6)药物组合物，其为包含细胞因子抑制剂的药物组合物，且用于和抗T细胞抗原结合分子的联合疗法中使用，此处，关于该联合疗法，
(i)包含该抗T细胞抗原结合分子的递增施用期间和其后的维持施用期间，
(ii)该药物组合物用于在该递增施用期间和该维持施用期间，在该抗T细胞抗原结合分子的各次施用前或同时施用。
(B7)药物组合物，其为包含细胞因子抑制剂的药物组合物，且用于和抗T细胞抗原结合分子的联合疗法中使用，此处，在该联合疗法中，
(i)以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期反复施用该抗T细胞抗原结合分子，
(ii)该药物组合物用于(a)在初次的施用周期中，在该抗T细胞抗原结合分子的各次施用前或同时施用，(b)在第2次以后的施用周期中，在该各施用周期中该抗T细胞抗原结合分子的初次施用前或同时施用。
(B8)药物组合物，其为包含细胞因子抑制剂的药物组合物，且用于和抗T细胞抗原结合分子的联合疗法中使用，此处，关于该联合疗法，
(i)包含该抗T细胞抗原结合分子的递增施用期间和其后的维持施用期间，
(ii)该药物组合物用于(a)在该递增施用期间，在该抗T细胞抗原结合分子的各次施用前或同时施用，(b)在该维持施用期间，在该维持施用期间的该抗T细胞抗原结合分子最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次、或第1～5次的各次施用前或同时施用。
(B9)药物组合物，其为包含细胞因子抑制剂的药物组合物，且用于在和T细胞抗原结合分子的联合疗法中使用，此处，关于该联合疗法，
(i)包含该抗T细胞抗原结合分子的递增施用期间和其后的维持施用期间，
(ii)在该维持施用期间，以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期反复施用该抗T细胞抗原结合分子，
(iii)该药物组合物用于(a)在该递增施用期间，在该抗T细胞抗原结合分子的各次施用前或同时施用，(b)在该维持施用期间，在该各施用周期中该抗T细胞抗原结合分子的初次施用前或同时施用。
或者，在非限定性的一个实施方案中，本公开涉及以下：
(B10)试剂盒，其包含：(i)容器；(ii)该容器内的药物组合物，其包含细胞因子抑制剂；及(iii)文件，其指示在抗T细胞抗原结合分子的施用前、同时或施用后施用该药物组合物。
(B10-1)(B10-1)的试剂盒，其进一步包含附在容器中的标签，该标签显示可将所述药物组合物用于预防、减轻、和/或治疗伴随抗T细胞抗原结合分子的施用的细胞因子释放综合征。
(B10-2)(B10)或(B10-1)的试剂盒，其中所述药物组合物的处方按照所述文件的指示实行。
(B10-3)(B10)或(B10-1)的试剂盒，其用于根据所述文件指示的处方，预防、减轻、和/或治疗伴随抗T细胞抗原结合分子的施用的细胞因子释放综合征。
(B11)细胞因子抑制剂在制备用于和抗T细胞抗原结合分子的联合疗法的药物组合物中的用途。
(B12)细胞因子抑制剂在和抗T细胞抗原结合分子的联合疗法中的用途。
或者，在非限定性的一个实施方案中，本公开涉及以下：
(B13)预防、减轻、和/或治疗伴随抗T细胞抗原结合分子的施用的细胞因子释放综合征的方法，其包括向对象施用细胞因子抑制剂。
(B14)预防、和/或减轻伴随施用该抗T细胞抗原结合分子的细胞因子释放综合征的方法，其包括在施用抗T细胞抗原结合分子前或同时，向对象施用细胞因子抑制剂。
或者，在非限定性的一个实施方案中，本公开涉及以下：
(C1)治疗癌症的方法，其包括向对象施用抗T细胞抗原结合分子和细胞因子抑制剂。
(C1-1)(C1)的方法，其中在所述抗T细胞抗原结合分子的施用前、同时或施用后，施用所述细胞因子抑制剂。
(C1-2)(C1)或(C1-1)的方法，其中在所述抗T细胞抗原结合分子的施用前或同时，施用所述细胞因子抑制剂。
(C1-3)(C1)至(C1-2)中任一项的方法，其中在施用所述抗T细胞抗原结合分子的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前、1天前或当天，在施用所述抗T细胞抗原结合分子前施用所述细胞因子抑制剂。
(C1-4)(C1)至(C1-3)中任一项的方法，其中在施用所述抗T细胞抗原结合分子的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，进一步施用所述细胞因子抑制剂。
在非限定性的一个方面，本公开涉及本说明书所公开的各种实施方案的联合疗法，所述联合疗法包括施用抗T细胞抗原结合分子和细胞因子抑制剂；利用该联合疗法的癌症的治疗方法；及利用该联合疗法来预防、减轻、和/或治疗伴随抗T细胞抗原结合分子的施用的细胞因子释放综合征的方法。或者，本公开提供一种联合疗法，其在包括施用抗T细胞抗原结合分子的癌症的治疗方法中，用于选自伴随所述抗T细胞抗原结合分子的施用的细胞因子释放综合征的预防、减轻和治疗中的任一目的或它们的组合。
或者，在非限定性的一个实施方案中，本公开涉及以下：
(C2)用于联合疗法的方法，包括向对象施用抗T细胞抗原结合分子的步骤和施用细胞因子抑制剂的步骤。
(C3)组合疗法，其包括抗T细胞抗原结合分子和细胞因子抑制剂。
(C4)抗T细胞抗原结合分子和细胞因子抑制剂的组合。
(C5)药物组合物，其包含抗T细胞抗原结合分子和细胞因子抑制剂。
(C5-1)(C5)的药物组合物，其用于癌症的治疗。
[发明的效果]
和CD3等T细胞抗原结合的抗T细胞抗原结合分子作为利用生物体所具备的T细胞的抗肿瘤作用的癌症的新治疗手段而受到关注。另一方面，也指出由于以产生细胞因子的T细胞为靶标，因此有可能因细胞因子产生而引起副作用(例如细胞因子释放综合征)。因此担忧施用抗T细胞抗原结合分子会因细胞因子产生而导致预料之外的副作用。根据本公开，由于预先和细胞因子抑制剂组合施用抗T细胞抗原结合分子，因此能预防或减轻因细胞因子导致的预料之外的副作用。
附图的简要说明
图1是显示构成IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的Fc区的氨基酸残基和kabat的EU编号(本说明书中也称为EU索引)的关系的图。
图2-1是显示重链可变区序列和Kabat等的各种编号的图。
图2-2是显示重链可变区序列和Kabat等的各种编号的图。
图3是显示轻链可变区序列和Kabat等的各种编号的图。
图4A是显示10A组(cohort)、患者ID840010006中的细胞因子检测的图。纵轴表示细胞因子的血清中浓度(pg/ml)，横轴表示距初次施用日的天数。其中，横轴的天数为基于试验方案中定义的临床试验来院(visit)和采血时间计算的标定时间(Nominal time)。本图中，施用开始日(第1日)表示为第0天，在本图中的第0、7、21天施用ERY974(第14天停药，第21天减量)。
图4B是显示10A组、患者ID840010007中的细胞因子检测的图。纵轴表示细胞因子的血清中浓度(pg/ml)，横轴表示距初次施用日的天数。本图中，施用开始日(第1日)表示为第0天，在本图中的第0、7、21、28天施用ERY974(第14天停药，第21天减量)。和图4A相同，横轴的天数为标定时间(Nominal time)。
图4C是显示10A组、患者ID 840040003的细胞因子检测的图。纵轴表示细胞因子的血清中浓度(pg/ml)，横轴表示距初次施用日的天数。本图中，施用开始日(第1日)表示为第0天，在本图中的第0、7、14、21、28天施用ERY974(此外，第14天以后施用量为减量)。和图4A相同，横轴的天数为标定时间(Nominal time)。
图5A是基于Frey等人的论文中报告的群体药物动力学模型，对在第0天以8mg/kg施用(静脉注射：IV)托珠单抗时血清中的托珠单抗浓度推移进行模拟的图。纵轴显示托珠单抗的血清中浓度(μg/ml)，横轴显示托珠单抗施用后的天数。另外，虚线显示托珠单抗的目标浓度(10μg/mL)，点划线显示用于参考的Gibiansky等人的论文中的米氏常数(Michaelis constant)(Km值)(0.367μg/mL)。
图5B是基于Gibiansky等人的论文中报告的群体药物动力学模型，对在第0天以8mg/kg施用(IV)托珠单抗时血清中的托珠单抗浓度推移进行模拟的图。纵轴显示托珠单抗的血清中浓度(μg/ml)，横轴显示托珠单抗施用后的天数。另外，虚线显示托珠单抗的目标浓度(10μg/mL)，点划线显示用于参考的Gibiansky等人的论文中的米氏常数(Km值)(0.367μg/mL)。
图6A是基于Frey等人的论文中报告的群体药物动力学模型，对在第0天以8mg/kg静脉注射(IV)托珠单抗时血清中的托珠单抗浓度推移进行模拟的图。纵轴显示托珠单抗的血清中浓度(μg/ml)，横轴显示托珠单抗施用后的天数。
图6B是基于Frey等人的论文中报告的群体药物动力学模型，对在第0天以8mg/kg皮下施用(SC)托珠单抗时血清中的托珠单抗浓度推移进行模拟的图。纵轴显示托珠单抗的血清中浓度(μg/ml)，横轴显示托珠单抗施用后的天数。此外，模拟时，F(生物利用度，bioavailability)和Ka(吸收速度常数，absorption rate constant)使用Abdallah，Hisham et al.“Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Analysis of SubcutaneousTocilizumab in Patients With Rheumatoid Arthritis From 2Randomized，ControlledTrials：SUMMACTA and BREVACTA.”Journal of clinical pharmacology vol.57，4(2017)：459-468.中报告的值。
图7是基于Gibiansky等人的论文中报告的群体药物动力学模型，对在第0天以8mg/kg施用托珠单抗时血清中的非结合型IL-6R(没有和托珠单抗形成复合体的IL-6R)浓度推移进行模拟的图。纵轴显示血清中的非结合型IL-6R浓度(μg/ml)，横轴显示托珠单抗施用后的天数。
图8是基于Gibiansky等人的论文中报告的群体药物动力学模型，对以每次8mg/kg的剂量，从第0天起以每周1次(QW)、2周1次(Q2W)、3周1次(Q3W)、4周4次(Q4W)的间隔分别施用托珠单抗(IV)时血清中的托珠单抗浓度推移进行模拟的图。图8A显示QW的模拟结果，图8B显示Q2W的模拟结果，图8C显示Q3W的模拟结果，图8D显示Q4W的模拟结果。纵轴显示托珠单抗的血清中浓度(μg/ml)，横轴显示托珠单抗施用后的天数。另外，虚线显示托珠单抗的目标浓度(10μg/mL)，点划线显示用于参考的Gibiansky等人的论文中的米氏常数(Michaelis constant)(Km值)(0.367μg/mL)。
图9是基于Gibiansky等人的论文中报告的群体药物动力学模型，对以每次8mg/kg的剂量，从第0天起以每周1次(QW)的间隔施用托珠单抗(IV)时血清中的IL-6·IL-6R复合体浓度推移进行模拟的图。图9A显示血清中IL-6浓度为300pg/mL时的模拟结果，图9B显示血清中IL-6浓度为1000pg/mL时的模拟结果，图9C显示血清中IL-6浓度为3000pg/mL时的模拟结果，图9D显示血清中IL-6浓度为5000pg/mL时的模拟结果，图9E显示血清中IL-6浓度为10000pg/mL时的模拟结果。纵轴显示IL-6·IL-6R复合体浓度(nM)，横轴显示托珠单抗施用开始后的天数。
图10是基于Gibiansky等人的论文中报告的群体药物动力学模型，对以每次8mg/kg的剂量，从第0天起以2周1次(Q2W)的间隔施用托珠单抗(IV)时血清中的IL-6·IL-6R复合体浓度推移进行模拟的图。图10A显示血清中IL-6浓度为300pg/mL时的模拟结果，图10B显示血清中IL-6浓度为1000pg/mL时的模拟结果，图10C显示血清中IL-6浓度为3000pg/mL时的模拟结果，图10D显示血清中IL-6浓度为5000pg/mL时的模拟结果，图10E显示血清中IL-6浓度为10000pg/mL时的模拟结果。纵轴显示IL-6·IL-6R复合体浓度(nM)，横轴显示托珠单抗施用开始后的天数。
图11是基于Gibiansky等人的论文中报告的群体药物动力学模型，对以每次8mg/kg的剂量，从第0天起以3周1次(Q3W)的间隔施用托珠单抗(IV)时血清中的IL-6·IL-6R复合体浓度推移进行模拟的图。图11A显示血清中IL-6浓度为300pg/mL时的模拟结果，图11B显示血清中IL-6浓度为1000pg/mL时的模拟结果，图11C显示血清中IL-6浓度为3000pg/mL时的模拟结果，图11D显示血清中IL-6浓度为5000pg/mL时的模拟结果，图11E显示血清中IL-6浓度为10000pg/mL时的模拟结果。纵轴显示IL-6·IL-6R复合体浓度(nM)，横轴显示托珠单抗施用开始后的天数。
图12是显示在同系小鼠模型中，(i)施用ERY974代用抗体单剂时、(ii)施用抗小鼠IL6受体抗体(MR-16-1)时、(iii)在前施用抗小鼠IL6受体抗体(MR-16-1)后，施用ERY974代用抗体时的抗肿瘤效果的图。
图13是显示在同系小鼠模型中，(i)施用ERY974代用抗体单剂时、(ii)施用抗小鼠IL6受体抗体(MR-16-1)时、(iii)施用ERY974代用抗体后，施用抗小鼠IL6受体抗体(MR-16-1)时的抗肿瘤效果的图。
实施发明的方式
I.定义
以下定义是为了易于理解本说明书中说明的本发明而提供。
“特异地”是指特异性地结合的分子中的一个分子对其一个或多个结合的对象方的分子以外的分子不显示任何显著的结合的状态。另外，也可用于包含抗体可变区的结构域对于某抗原中所包含的多种表位中的特定表位具有特异性的情况。另外，当包含抗体可变区的结构域所结合的表位包含于多个不同抗原时，具有该包含抗体可变区的结构域的抗原结合分子能够和包含该表位的各种抗原结合。
术语“结合活性(binding activity)”是指分子(例如抗体)的1个或1个以上的结合位点和分子的结合伴侣(例如抗原)之间的非共价键合性的相互作用的合计强度。此处，“结合活性(binding activity)”并不严格地限定于某结合配对的成员(例如抗体和抗原)之间的1∶1相互作用。例如，在反映结合配对的成员以1价进行1∶1相互作用时，将该结合活性特别地称为固有的结合亲和性(“亲和性”)。在结合配对的成员能够以1价进行结合和以多价进行结合这两种情况时，结合活性为这些结合力的总和。分子X对于其伴侣Y的结合活性通常能够以解离常数(KD)或“每单位配体量的分析物结合量”(以下有时称为“结合量”)表示。通常，本领域技术人员应理解，解离常数(KD)的数值越低，结合活性越高，“每单位配体量的分析物结合量”或“结合量”的数值越高，结合活性越高。结合活性能够以包含本说明书所记载的、该技术领域中已知的一般方法测定。下文中说明用于测定结合活性(包含亲和性)的具体实例和例示性实施方案。下文中说明用于测定结合亲和性的具体实例和例示性实施方案。
术语“抗‘靶抗原’结合抗原结合分子”(此处，‘靶抗原’只要为能够靶标化的抗原蛋白质即可，例如包含T细胞抗原、癌抗原、细胞因子和细胞因子受体)或“和靶抗原结合的抗原结合分子”是指如下抗原结合分子，其能够以充分的亲和性和靶抗原结合，其结果为，该抗原结合分子在将该抗原靶标化时可用作诊断剂和/或治疗剂。在一个实施方案中，测定抗原结合分子对无关系的非靶抗原蛋白质的结合程度(例如利用放射免疫测定法(radioimmunoassay，RIA))时，小于抗原结合分子对靶抗原的结合的约10％。在特定实施方案中，和靶抗原结合的抗原结合分子具有≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM、≤0.1nM、≤0.01nM、或≤0.001nM(例如10-8M以下、例如10-8M～10-13M、例如10-9M～10-13M)的解离常数(Kd)。在特定实施方案中，抗原结合分子和在来自不同种类的靶抗原间保守的靶抗原的表位结合。
与参照抗原结合分子“结合相同的表位”的抗原结分子是指在竞争分析中，阻止50％以上的该参照抗原结合分子对自身抗原进行的结合的抗原结合分子，另外，反过来说，参照抗原结合分子在竞争分析中，阻止50％以上的上述抗原结合分子对自身抗原进行的结合。本说明书中提供例示性竞争分析。
在例示性竞争分析中，被固定的抗原(例如GPC3、CD3和/或IL-6受体)在如下溶液中进行培养，该溶液包含：和该抗原结合的进行第1标记后的抗原结合分子；及关于对该抗原的结合，关于和第1抗原结合分子竞争的能力进行试验的第2未标记的抗原结合分子。第2抗原结合分子可存在于杂交瘤上清液。作为对照，被固定的该抗原在如下溶液中进行培养，该溶液包含进行第1标记后的抗原结合分子，但不含第2未标记的抗原结合分子。在允许第1抗原结合分子对该抗原结合的条件下培养后，除去多余的未结合的抗原结合分子，并测定和被固定的该抗原结合的标记量。和被固定的该抗原结合的标记量相较于对照样品在试验样品中实质减少时，显示第2抗原结合分子关于对该抗原的结合和第1抗原结合分子进行竞争。可参照Harlow and Lane(1988)Antibodies：A Laboratory Manual ch.14(ColdSpring Harbor Laboratory，Cold Spring Harbor，NY)。
本说明书中，术语“抗原结合分子”可最广义地使用，只要能显示所期望的抗原结合活性，则包括但不限于如下各种抗体结构，该各种抗体结构包含单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体(例如双特异性抗体)、抗体衍生物和抗体片段。
在特定实施方案中，本说明书中提供的抗体能够以包含该技术领域中已知且能够容易地获得的追加的非蛋白质部分的方式进一步修饰(将其称为“抗体衍生物”)。适合抗体的衍生物化的部分包含但不限于水溶性聚合物。水溶性聚合物的非限定例包括但不限定于聚乙二醇(PEG)、乙二醇/丙二醇的共聚物、羧甲基纤维素、葡聚糖(dextran)、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚-1，3-二噁烷、聚-1，3，6-三噁烷、乙烯/马来酸酐共聚物、聚氨基酸(均聚物或无规共聚物中的任一种)、及葡聚糖或聚(N-乙烯基吡咯烷酮)聚乙二醇、聚丙二醇均聚物、聚环氧丙烷/环氧乙烷共聚物、聚氧乙烯化多元醇类(例如甘油)、聚乙烯醇、及它们的混合物。聚乙二醇丙醛因其在水中的稳定性而有利于制备。聚合物可以具有任意分子量，可以具有分支也可不具有分支。附加在抗体上的聚合物的数量也可变化，如果附加1个以上聚合物，它们可以是相同的分子，也可以是不同的分子。通常，用于衍生物化的聚合物的数量和/或类型不限于这些，可基于对应改良的抗体的特定特性或功能、抗体衍生物是否用于规定条件下的疗法等的考量而确定。
“抗体片段”是指包含和完全抗体所结合的抗原结合的该完全抗体的一部分的该完全抗体以外的分子。抗体片段的例子包括但不限定于Fv、Fab、Fab′、Fab’-SH、F(ab’)2；双链抗体；线性抗体；单链抗体分子(例如scFv)；及由抗体片段形成的多特异性抗体。
参照抗体与“和相同的表位结合的抗体”是指在竞争分析中，阻止50％以上的该参照抗体对自身抗原进行的结合的抗体，另外，反过来说，参照抗体在竞争分析中阻止50％以上的上述抗体对自身抗原进行的结合。本说明书中提供例示性竞争分析。
术语“嵌合”抗体是指重链和/或轻链的一部分来自特定的供给源或物种，另一方面，重链和/或轻链的剩余部分来自不同的供给源或物种的抗体。
抗体的“型”是指抗体的重链所具备的恒定域或恒定区的类型。抗体有5个主要型：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM。并且，其中一些可进一步分为亚型(同型)。例如有IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。分别将对应于不同型的免疫球蛋白的重链恒定域称为α、δ、ε、γ和μ。
IgG1、IgG2、IgG3、IgG4的各同型的恒定区分别称为Cγ1、Cγ2、Cγ3、C74。构成人Cγ1、Cγ2、Cγ3、Cγ4的Fc区的多肽的氨基酸序列以序列编号：23、24、25、26例示。构成各氨基酸序列的氨基酸残基和kabat的EU编号(本说明书中也称为EU索引)的关系示于图1中。
本说明书中，术语“Fc区”用来定义至少包含恒定区的一部分的免疫球蛋白重链的C末端区。该术语包含天然型序列的Fc区和突变体Fc区。在一个实施方案中，人IgG重链Fc区从Cys226或Pro230延伸到重链的羧基末端。其中，Fc区的C末端的赖氨酸(Lys447)或甘氨酸-赖氨酸(Gly446-Lys447)可存在也可不存在。本说明书中只要没有特别规定，则Fc区或恒定区中的氨基酸残基的编号依据Kabat et al.，Sequences of Proteins ofImmunological Interest，5th Ed.Public Health Service，National Institutes ofHealth，Bethesda，MD 1991所记载的EU编号***(也称为EU索引)。
“Fc受体”或“FcR”是指和抗体的Fc区结合的受体。在一些实施方案中，FcR为天然型人FcR。在一些实施方案中，FcR是和IgG抗体结合的受体(γ受体)，包含FcγRI、FcγRII和FcγRIII亚型的受体，且包含这些受体的等位基因突变体和选择性剪接的实施方案在内。FcγRII受体包含FcγRIIA(“激活性受体”)和FcγRIIB(“抑制性受体”)，这些主要在其细胞质域中具有不同的类似的氨基酸序列。激活性受体FcγRIIA在其细胞质域中包含免疫受体酪氨酸激活基序(immunoreceptor tyrosine-based activation motif，ITAM)。抑制性受体FcγRIIB在其细胞质域中包含免疫受体酪氨酸抑制基序(immunoreceptortyrosine-based inhibition motif，ITIM)(例如参照Daeron，Annu.Rev.Immunol.15：203-234(1997))。FcR例如在Ravetch and Kinet，Annu.Rev.Immunol9：457-92(1991)；Capel etal.，Immunomethods 4：25-34(1994)；及de Haas et al.，J.Lab.Clin.Med 126：330-41(1995)中综述。包含将来鉴定的FcR在内的其他FcR也包含在本说明书的术语“FcR”中。
术语“Fc受体”或“FcR”还包含新生儿型受体FcRn，其负责母体的IgG向胎儿的移动(Guyer et al.，J.Immunol.117：587(1976)和Kim et al.，J.Immunol.24：249(1994))以及免疫球蛋白的稳态调节。测定对FcRn的结合的方法众所周知(例如参照Ghetie and Ward.，Immunol.Today 18(12)：592-598(1997)；Ghetie et al.，Nature Biotechnology，15(7)：637-640(1997)；Hinton et al.，J.Biol.Chem.279(8)：6213-6216(2004)；WO2004/92219(Hinton et al.))。
在体内的对人FcRn的结合和人FcRn高亲和性结合多肽的血浆减半期例如能够在表达人FcRn的基因转殖小鼠或者经转染的人细胞株中、或者在被施用伴有变异Fc区的多肽的灵长类中进行测定。WO2000/42072(Presta)记载有对于FcR的结合增加或减少后的抗体突变体。例如也可参照Shields et al.J.Biol.Chem.9(2)：6591-6604(2001)。
术语“含Fc区的抗体”是指包含Fc区的抗体。Fc区的C末端赖氨酸(依据EU编号***为残基447)或Fc区的C末端甘氨酸-赖氨酸(残基446-447)例如能够在抗体的纯化期间除去或利用编码抗体的核酸的重组操作除去。因此，根据本发明包含具有Fc区的抗体的组合物可包含带有G446-K447的抗体、带有G446且不带有K447的抗体、完全除去G446-K447后的抗体、或上述3种抗体的混合物。
对于Fc受体的结合活性下降的Fc区包含对于FcγI、FcγIIA、FcγIIB、FcγIIIA和/或FcγIIIB中任一种Fcγ受体的结合活性下降的Fc区。对FcγI、FcγIIA、FcγIIB、FcγIIIA和/或FcγIIIB中任一种Fcγ受体的结合活性下降，除了本领域技术人员所公知的FACS或ELISA模式以外，还能够利用BIACORE法等加以确认(Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2006)103(11)，4005-4010)，该BIACORE法利用了ALPHA筛选(Amplified LuminescentProximity Homogeneous Assay)或表面等离子体共振(SPR)现象。
包含对于Fc受体的结合活性下降的Fc区的抗原结合分子或抗体包含伴有减少的效应功能的抗原结合分子或抗体。伴有减少的效应功能的抗原结合分子或抗体包含伴有Fc区残基238、265、269、270、297、327和329的1个或多个取代的抗原结合分子或抗体(美国专利第6,737,056号)。此类Fc突变体含有包含伴有对残基265和297的丙氨酸的取代的所谓的“DANA”Fc突变体(美国专利第7,332,581号)在内的、伴有氨基酸位置265、269、270、297和327中的2个以上位置的取代的Fc突变体。
具有对FcRs的增加或减少的结合性的特定的抗体突变体已有记述。(参照美国专利第6,737,056号；WO2004/056312和Shields et al.，J.Biol.Chem.9(2)：6591-6604(2001))
在特定实施方案中，抗体突变体包含具有改良ADCC的1个或多个氨基酸取代(例如在Fc区的位置298、333、和/或334(EU编号中的残基)处的取代)的Fc区。
在一些实施方案中，例如如美国专利第6,194,551号、WO99/51642和Idusogie etal.J.Immunol.164：4178-4184(2000)所记载，在Fc区中进行导致经改变(即，为已增加或已减少中的任一种)的Clq结合性和/或补体依赖性细胞毒性(CDC)的改变。
在一些实施方案中，对于Fc受体的结合活性下降的Fc区包含本说明书中所例示的Fc区的Fc突变体。
“构架”或“FR”是指超变区(HVR)残基以外的可变结构域残基。可变结构域的FR通常由4个FR域：FR1、FR2、FR3和FR4构成。据此，HVR和FR的序列通常按以下的顺序出现在VH(或VL)中：FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4。
术语“全长抗体”、“完全抗体”和“全部抗体”在本说明书中能够相互替换使用，是指具有实质上类似于天然型抗体结构的结构的抗体、或具有包含本说明书中所定义的Fc区的重链的抗体。
术语“宿主细胞”、“宿主细胞株”和“宿主细胞培养物”可相互替换使用，是指导入有外来核酸的细胞(包含此类细胞的子代)。宿主细胞包含“转化体”和“转化细胞”，其中包含初代转化细胞和不论继代数来自该细胞的子代。子代可不和母细胞在核酸内容方面完全相同，也可包含变异。本说明书中也包含和筛选或选择原始的转化细胞时所使用的子代具有相同的功能或生物学活性的突变体子代。
“人抗体”为人类或者人类细胞所产生的抗体、或者具有对应于使用人抗体组库或者其他人抗体编码序列的来自非人类供给源的抗体的氨基酸序列的氨基酸序列的抗体。该人抗体的定义明确排除包含非人类的抗原结合残基的人源化抗体。
“人类共有构架”为人免疫球蛋白VL或VH构架序列的选择群中显示最共同产生的氨基酸残基的构架。通常，人免疫球蛋白VL或VH序列选自可变结构域序列的亚群。通常，序列的亚群为Kabat et al.，Sequences of Proteins of Immunological Interest，FifthEdition，NIH Publication 91-3242，Bethesda MD(1991)，vols.1-3中的亚群。在一个实施方案中，关于VL，亚群为上述Kabat等人所述的亚群κI。在一个实施方案中，关于VH，亚群为上述Kabat等人所述的亚群III。
“人源化”抗体是指包含来自非人类HVR的氨基酸残基和来自人类FR的氨基酸残基的嵌合抗体。在某一个实施方案中，人源化抗体包含至少1个、典型为2个可变结构域的实质上的全部，该可变区中，全部或者实质上的全部HVR(例如CDR)对应于非人抗体的HVR，且全部或者实质上的全部FR对应于人抗体的FR。人源化抗体可任意含有来自人抗体的抗体恒定区的至少一部分。抗体(例如非人抗体)的“人源化后的形态”是指经过人源化的抗体。
本说明书中使用的术语“超变区”、“HVR”或“CDR”是指在序列中为超变(“互补性决定区”或“complementarity determining region”)，和/或形成结构上确定的环(“超变环”)，和/或包含抗原接触残基(“抗原接触”)的抗体的可变结构域的各区。通常，抗体包含6个CDR：VH有3个(H1、H2、H3)，和VL有3个(L1、L2、L3)。本说明书中的例示性CDR包含以下：
(a)在氨基酸残基26-32(L1)、50-52(L2)、91-96(L3)、26-32(H1)、53-55(H2)、及96-101(H3)处产生的超变环(Chothia and Lesk，J.Mol.Biol.196：901-917(1987))；
(b)在氨基酸残基24-34(L1)、50-56(L2)、89-97(L3)、31-35b(H1)、50-65(H2)、及95-102(H3)处产生的CDR(Kabat et al.，Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest，5th Ed.Public Health Service，National Institutes of Health，Bethesda，MD(1991))；
(c)在氨基酸残基27c-36(L1)、46-55(L2)、89-96(L3)、30-35b(H1)、47-58(H2)、及93-101(H3)处产生的抗原接触(MacCallum et al.J.Mol.Biol.262：732-745(1996))；以及
(d)包含氨基酸残基46-56(L2)、47-56(L2)、48-56(L2)、49-56(L2)、26-35(H1)、26-35b(H1)、49-65(H2)、93-102(H3)、及94-102(H3)的(a)、(b)、和/或(c)的组合。
除非另有说明，CDR残基和可变结构域中的其他残基(例如FR残基)在本说明书中依据上述Kabat等进行编号。
“个体”、“受试体”或“受试者”为哺乳动物。哺乳动物包括但不限定于饲养动物(例如牛、羊、猫、狗、马)、灵长类(例如人类和猴等非人类灵长类)、兔、以及啮齿类(例如小鼠和大鼠)。在特定实施方案中，个体或受试体为人类。
“分离的”抗原结合分子是从其原本环境的成分中分离的抗原结合分子。在一些实施方案中，例如以电泳(例如SDS-PAGE、等电点分离法(isoelectric focusing，IEF)、毛细管电泳法)或色谱法(例如离子交换或逆相HPLC)测定，纯化至超过95％或99％的纯度。作为用来评估抗体纯度的方法的综述，例如可参照Flatman et al.，J.Chromatogr.B 848：79-87(2007)。
“经分离的”核酸是指从其原本环境的成分中分离的核酸分子。经分离的核酸包括通常包含该核酸分子的细胞中所含的核酸分子，该核酸分子存在于染色体外或存在于和本来的染色体上的位置不同的染色体上的位置。
“编码抗原结合分子的经分离的核酸”是指编码抗原结合分子的1个或2个以上的多肽链或其片段(当为抗体时，为抗体的重链和轻链或其片段)的1个或多个核酸分子，包含搭载于1个载体或不同载体的核酸分子、和存在于宿主细胞中的1个或多个位置的核酸分子。
本说明书中所指的术语“单克隆抗体”是指由实质上均匀的抗体群得到的抗体。即，构成该群的各个抗体除了能够产生的突变抗体(例如包含自然产生的突变的突变抗体、或单克隆抗体制备物的制备中产生的突变抗体。此类突变体通常存在若干量)外，和同一和/或相同的表位结合。和典型地包含对于不同决定基(表位)的不同抗体的多克隆抗体制备物形成对比，单克隆抗体制备物的各单克隆抗体是对于抗原上的单一决定基的抗体。因此，修饰语“单克隆”显示其是由实质上均匀的抗体群得到这一抗体的特征，不应解释为需要利用某些特定方法制备抗体。例如，依据本发明使用的单克隆抗体可利用各种方法制作，所述方法包括但不限定于杂交瘤法、重组DNA法、噬菌体展示法、利用包含人免疫球蛋白基因座的全部或一部分的基因转殖动物的方法，本说明书中记载有用来制作单克隆抗体的此类方法和其他例示性方法。
术语“药品说明书”通常包含于治疗用品的商用包装，用于说明使用说明书，该使用说明书包含涉及此类治疗用品的使用，和适应症、用法、剂量、施用方法、联合疗法、禁忌、和/或警告相关的信息。
相对于参照多肽序列的“百分比氨基酸序列同源性(％)”定义为：为了得到最大百分比序列同源性而将序列对齐，且根据需要导入空位后，并且任何保守取代均不考虑作为序列同源性的一部分时，和参照多肽序列中的氨基酸残基相同的候补序列中的氨基酸残基的百分率比。为确定百分比氨基酸序列同源性的目的而进行的比对可通过使用该技术领域的技术范围内的各种方法达成，所述方法例如包括BLAST、BLAST-2、ALIGN、Megalign(DNASTAR)软件、或GENETYX(注册商标)(Genetyx股份有限公司)等能够公开获得的电脑软件。本领域技术人员可确定用来进行序列比对的适当参数，包含为了在所对比的序列的全长中达成最大比对所需的任意算法。
ALIGN-2序列比较电脑程序为基因泰克公司的著作，其源代码和使用者用文件同时向美国著作权厅(U.S.Copyright Office，Wasington D.C.，20559)提交，且以美国著作权登记编号TXU510087进行了登记。ALIGN-2程序可从基因泰克公司(Genentech，Inc.，South San Francisco，California)公开获得，也可根据源代码进行编译。ALIGN-2程序是为了在包含Digital UNIX V4.0D的UNIX操作***上使用而编译。所有序列比较参数均由ALIGN-2程序设定且不变。
在将ALIGN-2用于氨基酸序列比较的情况下，给定氨基酸序列A对于给定氨基酸序列B的、或和其相比的、或相对于其的％氨基酸序列同源性(或者也可称为具有或含有对于给定氨基酸序列B的、或和其相比的、或相对于其的某％氨基酸序列同源性的给定氨基酸序列A)是以如下方式计算：分率X/Y的100倍。此处，X是利用序列比对程序ALIGN-2，在该程序的A和B的比对中被评为相同匹配的氨基酸残基的数量，Y为B中的氨基酸残基的总数。应理解的是，当氨基酸序列A的长度和氨基酸序列B的长度不相等时，A对B的％氨基酸序列同源性和B对A的％氨基酸序列同源性不相等。只要没有特别明示，则本说明书中使用的所有％氨基酸序列同源性值是依前一段落所述，使用ALIGN-2电脑程序得到。
术语“药学制剂”是指如下制备物，其形态为其中所包含的有效成分的生物学活性能够发挥出效果，且不含具有被施用制剂的受试体所不可接受的程度的毒性的额外组分。
“药学上可接受的载体”是指对受试体无毒的药学制剂中的有效成分以外的成分。药学上可接受的载体包括但不限定于缓冲液、赋形剂、稳定剂、或防腐剂。
本说明书中使用的“治疗”(和其语法上的派生词，例如“治疗(动词)”、“治疗(名词)”等)是指试图改变被治疗的个体的自然进程的临床干预，也可为了预防而在临床病理学的过程中实施。治疗的理想效果包括但不限定于防止疾病的产生或复发、减轻症状、减弱疾病所引起的任意直接或间接病理影响、防止转移、减慢疾病的发展速度、恢复或缓解疾病状态、及进行了纾解或改善的预后。在一些实施方案中，本发明的抗体用来延缓疾病的发作、或延迟疾病的发展。
术语“可变区”或“可变结构域”是指参与使抗体和抗原结合的抗体的重链或轻链的结构域。天然型抗体的重链和轻链的可变结构域(分别为VH和VL)通常具有类似结构，即，各域包含4个保守的构架区(FR)和3个超变区(HVR)(例如参照Kindt et al.KubyImmunology，6th ed.，W.H.Freeman and Co.，page 91(2007))。单一的VH或VL域足以赋予抗原结合特异性。进一步地，和某特定抗原结合的抗体也可使用来自和该抗原结合的抗体的VH或VL域，分别筛选VL或VH域的互补基因库并分离。例如可参照Portolano et al.，J.Immunol.150：880-887(1993)；Clarkson et al.，Nature 352：624-628(1991)。
本说明书中使用的术语“载体”是指可增加其所连结的另一核酸的核酸分子。该术语包含作为自我复制核酸结构的载体、和掺入到已被导入的宿主细胞的基因组中的载体。某些载体自身能够引导与其有效连结的核酸的表达。此类载体在本说明书中也称为“表达载体”。
在特定实施方案中，本说明书中提供的抗原结合分子(或抗体)为多特异性抗体(例如双特异性抗体)。多特异性抗体为对至少2个不同位点具有结合特异性的单克隆抗体。多特异性抗体(例如双特异性抗体)可制备为全长抗体或抗体片段。
用来制作多特异性抗体的方法包括但不限定于具有不同特异性的2个免疫球蛋白重链-轻链对的重组共表达(参照Milstein and Cuello，Nature305：537(1983)、WO93/08829、和Traunecker et al.，EMBO J.10：3655(1991))、和knob-in-hole技术(例如参照美国专利第5,731，168号)。多特异性抗体还可通过如下方法制作：为了制作Fc异二聚体分子而改造静电转向效果(electrostatic steering effects)(WO2009/089004A1)；使2种以上抗体或片段交联(参照美国专利第4,676,980号和Brennan et al.，Science，229：81(1985))；使用白氨酸拉链制作具有2个特异性的抗体(参照Kostelny et al.，J.Immunol.，148(5)：1547-1553(1992))；使用“双链抗体”技术制作双特异性抗体片段(参照Hollingeret al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，90：6444-6448(1993))；及使用单链Fv(scFv)二聚体(参照Gruber et al.，J.Immunol.，152：5368(1994))；及例如依Tutt et al.J.Immunol.147：60(1991)所记载制备三特异性抗体。
本说明书中也包含包括“章鱼抗体”的带有3个以上功能性抗原结合位点的改造抗体(例如参照美国专利公开案第2006/0025576号A1)。
本说明书中抗原结合分子或片段也包含“双效Fab”或“DAF”，其包含和特定抗原及另一不同的抗原结合的1个抗原结合位点(例如参照美国专利公开案第2008/0069820号)。
II.抗T细胞抗原结合分子和药物组合物
在一个实施方案中，“抗T细胞抗原结合分子”是和T细胞上的抗原结合的抗原结合分子，包含和T细胞受体复合体结合的抗原结合分子。在一个实施方案中，抗T细胞抗原结合分子为多特异性抗原结合分子。在一个实施方案中，抗T细胞抗原结合分子是包含“包含具有T细胞受体复合体结合活性的抗体可变区的结构域”、和“包含具有癌抗原结合活性的抗体可变区的结构域”的双特异性抗原结合分子，优选为双特异性抗体。在一个实施方案中，双特异性抗体可以具有单链抗体的结构，例如以连接子结合抗体可变区的结构。在一个实施方案中，抗T细胞抗原结合分子进一步包含对于Fcγ受体的结合活性下降的Fc区。
另外，在一个实施方案中，包含具有T细胞受体复合体结合活性的抗体可变区的结构域优选包含具有T细胞受体结合活性的抗体可变区的结构域，进一步优选包含具有CD3结合活性的抗体可变区的结构域。另外，在一个实施方案中，上述“包含抗体可变区的结构域”由一个或多个抗体的可变结构域提供，优选包含抗体可变区的结构域包含抗体轻链可变区(VL)和抗体重链可变区(VH)。作为此类包含抗体可变区的结构域的例子，可适宜地列举各种抗体片段、例如“scFv(single chain Fv)”、“单链抗体(single chain antibody)”、“Fv”、“scFv2(single chain Fv 2)”、“Fab”或“F(ab’)2”等。
包含具有癌抗原结合活性的抗体可变区的结构域
在本说明书中，“包含具有癌抗原结合活性的抗体可变区的结构域”是指包含和癌抗原的一部分或全部特异性地结合且互补的区域而成的抗体的部分。
在本说明书中，“癌特异性抗原”意指能够区分癌细胞和健康细胞的癌细胞所表达的抗原，例如包含伴随细胞的恶性化所表达的抗原、细胞在癌化时在细胞表面或蛋白质分子上显现的异常糖链。具体来说，例如可列举：GPC3；ALK受体(多效生长因子受体)；多效生长因子；KS 1/4胰腺癌抗原；卵巢癌抗原(CA125)；***酸磷酸；***特异性抗原(PSA)；黑色素瘤相关抗原p97；黑色素瘤抗原gp75；高分子量黑色素瘤抗原(HMW-MAA)；***特异性膜抗原；癌胚抗原(CEA)；多态性上皮粘蛋白抗原；人乳脂肪球抗原；CEA、TAG-72、CO17-1A、GICA 19-9、CTA-1和LEA等结肠直肠肿瘤相关抗原；伯基特淋巴瘤抗原-38.13；CD19；人B淋巴瘤抗原-CD20；CD33；神经节苷脂GD2、神经节苷脂GD3、神经节苷脂GM2和神经节苷脂GM3等黑色素瘤特异性抗原；肿瘤特异性移植型细胞表面抗原(TSTA)；T抗原、DNA肿瘤病毒和RNA肿瘤病毒的包膜抗原等由病毒诱导的肿瘤抗原；结肠的CEA；5T4癌胚滋养层糖蛋白和***癌胚抗原等癌胚抗原；α-胎儿蛋白；人肺癌抗原L6和L20等分化抗原；纤维肉瘤的抗原；人白血病T细胞抗原-Gp37；新生糖蛋白；神经鞘脂类；EGFR(表皮生长因子受体)等乳癌抗原；NY-BR-16；NY-BR-16和HER2抗原(p185HER2)；多态性上皮粘蛋白(PEM)；恶性人淋巴细胞抗原-APO-1；胎儿红细胞中发现的I抗原等分化抗原；成人红细胞中发现的初期内胚层I抗原；移植前的胚；胃癌中发现的I(Ma)；乳腺上皮中发现的M18、M39；骨髓细胞中发现的SSEA-1、VEP8、VEP9、Myl、VIM-D5；结肠直肠癌中发现的D156-22、TRA-1-85(血液群H)；***和卵巢癌中发现的SCP-1；结肠癌中发现的C14；肺癌中发现的F3；胃癌中发现的AH6；Y半抗原；胚性癌细胞中发现的Ley、TL5(血液群A)；A431细胞中发现的EGF受体；胰腺癌中发现的E1系列(血液群B)；胚性癌细胞中发现的FC10.2；胃癌抗原；腺癌中发现的CO-514(血液群Lea)；腺癌中发现的NS-10、CO-43(血液群Leb)；A431细胞的EGF受体中发现的G49；结肠癌中发现的MH2(血液群ALeb/Ley)；结肠癌中发现的19.9；胃癌粘蛋白；骨髓细胞中发现的T5A7；黑色素瘤中发现的R24；胚性癌细胞中发现的4.2、GD3、D1.1、OFA-1、GM2、OFA-2、GD2、及M1：22：25：8；以及4～8细胞阶段的胚胎中发现的SSEA-3和SSEA-4；皮下T细胞淋巴瘤抗原；MART-1抗原；Sialyl Tn(STn)抗原；结肠癌抗原NY-CO-45；肺癌抗原NY-LU-12突变体A；腺癌抗原ART1；伴肿瘤性相关脑-***癌抗原(癌神经抗原MA2、伴肿瘤性神经抗原)；神经癌腹部抗原2(NOVA2)；血液细胞癌抗原基因520；肿瘤相关抗原CO-029；肿瘤相关抗原MAGE-C1(癌/***抗原CT7)、MAGE-B1(MAGE-XP抗原)、MAGE-B2(DAM6)、MAGE-2、MAGE-4a、MAGE-4b和MAGE-X2；癌-***抗原(NY-EOS-1)；YKL-40；和上述多肽中的任一片段或对于这些进行修饰的结构等(上述修饰磷酸基或糖链等)；EpCAM；EREG；CA19-9；CA15-3；Sialyl SSEA-1(SLX)；HER2；PSMA；CEA；CLEC12A等。作为本发明的癌特异性抗原结合域的对象的癌特异性抗原，特别优选为在细胞表面表达的癌特异性抗原，作为此类癌特异性抗原，例如可列举：CD19、CD20、EGFR、HER2、EpCAM、EREG。
包含具有GPC3结合活性的抗体可变区的结构域
本说明书中，“包含具有磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(GPC3)结合活性的抗体可变区的结构域”是指包含和上述GPC3蛋白质或其部分肽的一部分或全部特异性地结合且互补的区域而成的抗体的部分。
在本说明书中，磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(GPC3)是属于通过糖基磷脂酰肌醇和细胞表面结合的硫酸类肝素蛋白多糖的一群、即磷脂酰肌醇蛋白聚糖家族的蛋白质(Filmus，J.Clin.Invest.，2001，108，497-501)。磷脂酰肌醇蛋白聚糖对细胞的增殖、分化、迁移发挥重要作用。GPC3在通过外科切除或活体组织检查得到的肝细胞癌组织的70％以上中有表达，而在邻接的非肿瘤性肝脏病变和大部分成人组织中则完全或几乎没有表达(Zhu-Zu-W，Gut，2001，48，558-564、Yamauchi，Mod.Pathol.，2005，18，1591-1598)。
包含具有T细胞受体复合体结合活性的抗体可变区的结构域
在本说明书中，“包含具有T细胞受体复合体结合活性的抗体可变区的结构域”是指包含和T细胞受体复合体的一部分或全部特异性地结合、且互补的区域而成的T细胞受体复合体抗体的部分。T细胞受体复合体可为T细胞受体自身，也可以和T细胞受体一起构成T细胞受体复合体的衔接分子。作为衔接分子优选为CD3。
包含具有T细胞受体结合活性的抗体可变区的结构域
在本说明书中，“包含具有T细胞受体结合活性的抗体可变区的结构域”是指包含和T细胞受体的一部分或全部特异性地结合且互补的区域而成的T细胞受体抗体的部分。
作为本发明的结构域所结合的T细胞受体的部分，可为可变区，也可为恒定区，但优选为存在于恒定区的表位。作为恒定区的序列，例如可列举RefSeq登记编号CAA26636.1的T细胞受体α链(序列编号：9)、RefSeq登记编号C25777的T细胞受体β链(序列编号：10)、RefSeq登记编号A26659的T细胞受体γ1链(序列编号：11)、RefSeq登记编号AAB63312.1的T细胞受体γ2链(序列编号：12)、RefSeq登记编号AAA61033.1的T细胞受体δ链(序列编号：13)的序列。
包含具有CD3结合活性的抗体可变区的结构域
本说明书中，“包含具有CD3结合活性的抗体可变区的结构域”是指包含和CD3的一部分或全部特异性地结合且互补的区域而成的CD3抗体的部分。
关于本发明的包含具有CD3结合活性的抗体可变区的结构域，只要为存在于构成人CD3的γ链、δ链或ε链序列的表位，则能够和任一种表位结合。在本发明中，优选使用如下结构域，其包含和存在于人CD3复合体的ε链的细胞外区的表位结合的抗CD3抗体的轻链可变区(VL)、和抗CD3抗体的重链可变区(VH)。作为这种域，优选使用除了实施例所记载的抗CD3抗体的轻链可变区(VL)和抗CD3抗体的重链可变区(VH)以外，还包含OKT3抗体(Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1980)77，4914-4917)和各种公知的CD3抗体的轻链可变区(VL)和CD3抗体的重链可变区(VH)的CD3结合域。另外，可适当地使用包含如下抗体可变区的结构域，该抗体可变区来自通过将构成人CD3的γ链、δ链或ε链以上述方法使所目标动物免疫而取得的具有所期望的性质的抗CD3抗体。成为包含具有CD3结合活性的抗体可变区的结构域的来源的抗CD3抗体如上所述，可适当地使用经适当地人源化的抗体或人抗体。关于构成CD3的γ链、δ链或ε链的结构，其多核甙酸序列以序列编号：9(NM_000073.2)、10(NM_000732.4)和11(NM_000733.3)记载，且其多肽序列以序列编号：12(NP_000064.1)、13(NP_000723.1)和14(NP_000724.1)记载(括号内表示RefSeq登记编号)。
本发明的抗原结合分子中的包含抗体可变区的结构域能够和相同的表位结合。此处，相同的表位能够存在于由序列编号：2或序列编号：14记载的氨基酸序列所构成的蛋白质中。或者，本发明的抗原结合分子中的包含抗体可变区的结构域能够和相互不同的表位结合。此处，不同的表位能够存在于由序列编号：2或序列编号：14记载的氨基酸序列所构成的蛋白质中。
对于Fcγ受体的结合活性下降的Fc区
在一个实施方案中，对于Fcγ受体的结合活性下降是指例如相较于成为对照的抗原结合分子的结合活性，受检抗原结合分子的结合活性显示50％以下、优选为45％以下、40％以下、35％以下、30％以下、20％以下、15％以下、特别优选为10％以下、9％以下、8％以下、7％以下、6％以下、5％以下、4％以下、3％以下、2％以下、1％以下的结合活性。
作为成为对照的抗原结合分子，可适当地使用具有IgG1、IgG2、IgG3或IgG4单克隆抗体的Fc区的抗原结合分子。另外，使用具有某特定的同型的抗体的Fc区的突变体的抗原结合分子作为受检物质时，通过使用该具有特定的同型的抗体的Fc区的抗原结合分子作为对照，能够检验该突变体所具有的变异对Fcγ受体的结合活性的效果。如上所述，可适当地制作如下抗原结合分子，其具有对于Fcγ受体的结合活性下降得以检验的Fc区的突变体。
作为此类突变体的例子，已知根据EU编号特定的氨基酸即231A-238S的缺失(WO2009/011941)、C226S、C229S、P238S、(C220S)(J.Rheumatol(2007)34，11)、C226S、C229S(Hum.Antibod.Hybridomas(1990)1(1)，47-54)、C226S、C229S、E233P、L234V、L235A(Blood(2007)109，1185-1192)等突变体。
即，可适宜地列举构成特定的同型抗体的Fc区的氨基酸中，具有根据EU编号特定的下述任一个氨基酸；220位、226位、229位、231位、232位、233位、234位、235位、236位、237位、238位、239位、240位、264位、265位、266位、267位、269位、270位、295位、296位、297位、298位、299位、300位、325位、327位、328位、329位、330位、331位、332位被取代的Fc区的抗原结合分子。作为Fc区的来源的抗体的同型没有特别限定，可适当地利用来自IgG1、IgG2、IgG3或IgG4单克隆抗体的Fc区，但优选利用来自IgG1抗体的Fc区。
例如，也可适当地使用如下抗原结合分子，其具有在构成IgG1抗体的Fc区的氨基酸中，根据EU编号特定的下述任一个实施了取代(数字表示根据EU编号特定的氨基酸残基的位置，位于数字之前的单字母的氨基酸符号表示取代前的氨基酸残基、位于数字之后的单字母的氨基酸符号表示取代前的氨基酸残基)的Fc区、或231位至238位的氨基酸序列缺失的Fc区；
(a)L234F、L235E、P331S、
(b)C226S、C229S、P238S、
(c)C226S、C229S、
(d)C226S、C229S、E233P、L234V、L235A
(e)L234A、L235A或L235R、N297A
(f)L235A或L235R、S239K、N297A。
另外，也可适当地使用如下抗原结合分子，其具有在构成IgG2抗体的Fc区的氨基酸中，根据EU编号特定的下述任一个实施了取代(数字表示根据EU编号特定的氨基酸残基的位置，位于数字之前的单字母的氨基酸符号表示取代前的氨基酸残基、位于数字之后的单字母的氨基酸符号表示取代前的氨基酸残基)的Fc区；
(g)H268Q、V309L、A330S、P331S
(h)V234A
(i)G237A
(j)V234A、G237A
(k)A235E、G237A
(l)V234A、A235E、G237A。
另外，也可适当地使用如下抗原结合分子，其具有在构成IgG3抗体的Fc区的氨基酸中，根据EU编号特定的下述任一个实施了取代(数字表示根据EU编号特定的氨基酸残基的位置，位于数字之前的单字母的氨基酸符号表示取代前的氨基酸残基、位于数字之后的单字母的氨基酸符号表示取代前的氨基酸残基)的Fc区；
(m)F241A
(n)D265A
(o)V264A。
另外，也可适当地使用如下抗原结合分子，其具有在构成IgG4抗体的Fc区的氨基酸中，根据EU编号特定的下述任一个实施了取代(数字表示根据EU编号特定的氨基酸残基的位置，位于数字之前的单字母的氨基酸符号表示取代前的氨基酸残基、位于数字之后的单字母的氨基酸符号表示取代前的氨基酸残基)的Fc区；
(p)L235A、G237A、E318A
(q)L235E
(r)F234A、L235A。
作为其他优选例，可列举如下抗原结合分子，其具有构成IgG1抗体的Fc区的氨基酸中，根据EU编号特定的下述任一个氨基酸；233位、234位、235位、236位、237位、327位、330位、331位被取代为相应的IgG2或IgG4中其EU编号所对应的氨基酸的Fc区。
作为其他优选例，可适宜地列举如下抗原结合分子，其具有构成IgG1抗体的Fc区的氨基酸中，根据EU编号特定的下述任一个或一个以上的氨基酸；234位、235位、297位被其他氨基酸取代的Fc区。取代后存在的氨基酸的种类没有特别限定，特别优选具有234位、235位、297位的任一个或一个以上的氨基酸被取代为丙氨酸的Fc区的抗原结合分子。
作为其他优选例，可适宜地列举如下抗原结合分子，其具有构成IgG1抗体的Fc区的氨基酸中，根据EU编号特定的下述任一个氨基酸；265位被另一氨基酸取代的Fc区。取代后存在的氨基酸的种类没有特别限定，特别优选具有265位的氨基酸被取代为丙氨酸的Fc区的抗原结合分子。
抗磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(GPC3)/T细胞受体复合体双特异性抗体
在一个实施方案中，抗T细胞抗原结合分子为包含如下结构域的双特异性抗体：(1)包含具有磷脂酰肌醇蛋白聚糖3结合活性的抗体可变区的结构域、(2)包含具有T细胞受体复合体结合活性的抗体可变区的结构域、及(3)包含对于Fcγ受体的结合活性下降的Fc区的结构域。在一个实施方案中，关于本发明的具有磷脂酰肌醇蛋白聚糖3结合活性的抗体可变区和具有T细胞受体复合体结合活性的抗体可变区中所包含的抗体L链可变区，优选取得能够向对于磷脂酰肌醇蛋白聚糖3具有结合活性的H链、和对于T细胞受体复合体3具有结合活性的H链这两者提供结合能的共用L链，并将其用作上述双特异性抗体的共用L链可变区。
作为本公开中优选的具有磷脂酰肌醇蛋白聚糖3结合活性的抗体可变区所包含的抗体H链可变区，例如可列举：表1所记载的抗体H链可变区；或者具有CDR1、CDR2及CDR3的氨基酸序列和表1所记载的抗体H链可变区所具有的CDR1、CDR2及CDR3的氨基酸序列相同的CDR序列的抗体H链可变区；或者功能上和该可变区相同的抗体H链可变区。
[表1]
Figure BDA0003468760370000501
另外，作为本公开中优选的具有T细胞受体复合体结合活性的抗体可变区，可列举具有对于T细胞受体的结合活性的抗体可变区。T细胞受体中优选为CD3，特别优选为CD3ε。作为此类抗体可变区中所包含的抗体H链可变区，例如可列举：表2所记载的抗体H链可变区；或者具有CDR1、CDR2及CDR3的氨基酸序列和表2所记载的抗体H链可变区所具有的CDR1、CDR2及CDR3的氨基酸序列相同的CDR序列的抗体H链可变区；或者功能上和该可变区相同的抗体H链可变区。
[表2]
Figure BDA0003468760370000511
构成抗体H链氨基酸序列的氨基酸残基的CDR区和kabat编号的关系例示在图2中。
作为本发明所使用的共用L链可变区，可列举：表3所记载的L链可变区；或者具有CDR1、CDR2及CDR3的氨基酸序列和表3所记载的抗体L链可变区所具有的CDR1、CDR2及CDR3的氨基酸序列相同的CDR序列的抗体L链可变区；或者功能上和该可变区相同的抗体L可变区。
[表3]
Figure BDA0003468760370000531
构成抗体L链氨基酸序列的氨基酸残基的CDR区和kabat编号的关系例示在图3中。
在一优选实施方案中，作为具有磷脂酰肌醇蛋白聚糖3结合活性的抗体可变区和具有T细胞受体复合体结合活性的抗体可变区的组合，例如可列举：表4所记载的抗体H链可变区的组合；或者具有CDR1、CDR2及CDR3的氨基酸序列和表4所记载的抗体H链可变区所具有的CDR1、CDR2及CDR3的氨基酸序列相同的CDR序列的抗体H链可变区的组合；或者功能上和该可变区相同的抗体H链可变区的组合。
[表4]
GPC3侧/T细胞受体复合体侧 序列编号
H0000/hCE115HA 40/52
H0000/CE115HA251 40/430
H0000/CE115HA236 40/429
H0000/TR01H002 40/421
H0000/CE115HA122 40/426
H0610/rCE115H 215/424
H0610/TR01H040 215/103
H0610/TR01H061 215/122
H0610/TR01H068 215/129
H0610/TR01H071 215/132
GCH054/TR01H067 197/128
GCH094/TR01H082 211/142
GCH094/TR01H084 211/144
GCH065/TR01H084 206/144
GCH065/TR01H082 206/142
GCH094/TR01H109 211/164
GCH065/TR01H109 206/164
GCH094/TR01H113 211/168
GCH065/TR01H113 206/168
对于上述具有磷脂酰肌醇蛋白聚糖3结合活性的抗体可变区和具有T细胞受体复合体结合活性的抗体可变区的组合，作为优选的共用L链，例如可列举：L0000、L0011、L0201、L0203、L0204、L0206、L0208、L0209、L0211、L0212、L0222、或具有共用L链的CDR1、CDR2及CDR3的氨基酸序列和这些共用L链的CDR1、CDR2及CDR3的氨基酸序列相同的CDR序列的共用L链。作为具体的优选的组合，例如可列举：表5所记载的抗体H链可变区和共用L链的组合；或者具有CDR1、CDR2及CDR3的氨基酸序列和表5所记载的抗体可变区及共用L链所具有的CDR1、CDR2及CDR3的氨基酸序列相同的CDR序列的抗体可变区的组合；或者功能上和该可变区相同的抗体H链可变区及共用L链的组合。
[表5]
GPC3侧/T细胞受体复合体侧/共用L链 序列编号
H0610/rCE115H/L0000 215/424/53
H0610/TR01H040/L0000 215/103/53
H0610/TR01H040/L0201 215/103/299
H0610/TR01H040/L0203 215/103/301
H0610/TR01H040/L0204 215/103/302
H0610/TR01H040/L0206 215/103/304
H0610/TR01H040/L0208 215/103/306
H0610/TR01H040/L0209 215/103/307
H0610/TR01H040/L0211 215/103/309
H0610/TR01H061/L0000 215/122/53
H0610/TR01H068/L0000 215/129/53
H0610/TR01H071/L0000 215/132/53
GCH054/TR01H067/L0201 197/128/299
GCH054/TR01H067/L0212 197/128/310
GCH054/TR01H067/L0222 197/128/319
GCH054/TR01H067/L0000 197/128/53
GCH094/TR01H082/L0201 211/142/299
GCH094/TR01H082/L0011 211/142/223
GCH094/TR01H084/L0011 211/144/223
GCH065/TR01H084/L0011 206/144/223
GCH065/TR01H082/L0011 206/142/223
GCH094/TR01H109/L0011 211/164/223
GCH065/TR01H109/L0011 206/164/223
GCH094/TR01H113/L0011 211/168/223
GCH065/TR01H113/L0011 206/168/223
抗T细胞抗原结合分子(优选为双特异性抗体)中所包含的Fc区只要为对于Fcγ受体的结合活性下降的Fc区，则没有特别限制，作为优选的Fc区，例如可列举：E22Hh的Fc区部分和E22Hk的Fc区部分的组合、E2702 gsKsc的Fc区部分和E2704sEpsc的Fc区部分的组合、E2702sKsc的Fc区部分和E2704sEpsc的Fc区部分的组合。
在一个实施方案中，本公开的抗T细胞抗原结合分子为ERY974。ERY974为包含如下结构域的双特异性抗体：(1)包含具有磷脂酰肌醇蛋白聚糖3结合活性的抗体可变区的结构域、(2)包含具有T细胞受体复合体结合活性的抗体可变区的结构域、及(3)包含对于Fcγ受体的结合活性下降的Fc区的结构域；且包含TR01H113(序列编号：168)作为CD3侧的重链可变区，包含E2702sKsc(序列编号：62)作为CD3侧的重链恒定区，包含GCH065(序列编号：206)作为GPC3侧的重链可变区，包含E2704sEpsc(序列编号：61)作为GPC3侧的重链恒定区，包含L0011(序列编号：223)作为共用轻链可变区，及包含k0(序列编号：63)作为共用轻链恒定区。在另一个实施方案中，ERY974的CD3侧重链包含序列编号：402的氨基酸序列，GPC3侧重链包含序列编号：385的氨基酸序列，共用轻链包含序列编号：410的氨基酸序列。
在一个实施方案中，本公开的氨基酸序列中所包含的氨基酸有时也会在翻译后受到修饰。例如，N末端的谷氨酰胺残基(Q)通过焦谷氨酸化而成为焦谷氨酸(pGlu)为本领域技术人员所熟知的修饰。氨基酸以这种方式进行了翻译后修饰的情况也当然包含在本公开所记载的氨基酸序列中。
作为本公开中其他优选的抗T细胞抗原结合分子，可列举如下双特异性抗体，其含有具有对于磷脂酰肌醇蛋白聚糖3的结合活性的抗体可变区、和具有对于CD3ε的结合活性的抗体可变区。更优选为相较于作为双特异性抗体的GPC3_ERY22_rCE115(WO2015156268的实施例1所公开)，细胞毒性优选为相同或以上。作为此类双特异性抗体，例如可列举：WO2015156268的实施例3(表13)所记载的具有H链和L链的双特异性抗体；或者与和该抗体所结合的表位重复的表位结合，且具有上述对于Fcγ受体的结合活性下降的Fc区的双特异性抗体。
此处，在本公开中，“功能上相同”是指对于抗原的结合亲和性相同，或者当用作双特异性抗体时，对于表达磷脂酰肌醇蛋白聚糖3的细胞或包含该细胞的组织的细胞毒性相同。结合亲和性和细胞毒性能够基于本说明书的记载测定。供测定细胞毒性的细胞可以使用表达GPC3的所期望的细胞或包含该细胞的所期望的组织，例如能够使用作为表达GPC3的人癌细胞株的PC-10或NCI-H446。另外，在抗体恒定区中，对于Fcγ受体的结合活性的下降也可以相同。
例如，和本申请案说明书所记载的抗体H链可变区(原本的H链可变区)功能上相同的抗体H链可变区是指当作为原本的H链对，和本申请案说明书所记载的抗体L链可变区组合时，结合亲和性相同，或者当用作双特异性抗体时，对于表达磷脂酰肌醇蛋白聚糖3的细胞或包含该细胞的组织的细胞毒性相同。另外，和本申请案说明书所记载的抗体L链可变区(原本的L链可变区)功能上相同的抗体L链可变区是指当作为原本的L链对，和本申请案说明书所记载的抗体H链可变区组合时，结合亲和性相同，或者当用作双特异性抗体时，对于表达磷脂酰肌醇蛋白聚糖3的细胞或包含该细胞的组织的细胞毒性相同。
另外，“相同”并不一定需要相同程度的活性，也可增强活性。具体来说，可列举如下情况：在对于抗原的结合亲和性的情况下，和成为对照的抗体可变区的结合亲和性(亲KD值)相比的值(KD值/亲KD值)为1.5以下。KD值/亲KD值的值优选为1.3以下，更优选为1.2以下、1.1以下、1.0以下、0.9以下、0.8以下、0.7以下、0.6以下、或者0.5以下。下限并没有限制，例如可为10-1、10-2、10-3、10-4、10-5、或10-6。具体来说，本发明中KD值/亲KD值的值优选为10-6～1.5x10-0，更优选为10-6～10-1，更优选为10-6～10-2，更优选为10-6～10-3。在细胞毒性的情况下，可列举如下情况：和成为对照的双特异性抗体的细胞增殖抑制率(母细胞增殖抑制率)相比的值(细胞增殖抑制率/母细胞增殖抑制率)为0.7以上。所添加的多特异性抗原结合分子的浓度可适当地决定，优选为例如以0.01nM、0.05nM、0.1nM、0.5nM、或1nM、优选为0.05nM或0.1nM测定。细胞增殖抑制率/母细胞增殖抑制率的值优选为0.8以上，更优选为0.9以上、1.0以上、1.2以上、1.5以上、2以上、3以上、5以上、10以上、或20以上。上限并没有限制，例如可为10、102、103、104、105、或106。
另外，在细胞毒性的情况下，可列举如下情况：和原本的双特异性抗体对于细胞的50％增殖抑制浓度(母细胞50％增殖抑制浓度)相比的值(细胞50％增殖抑制浓度/母细胞50％增殖抑制浓度)为1.5以下。50％增殖抑制浓度是指相较于未添加多特异性抗原结合分子的情况，使细胞增殖率减半所需要的多特异性抗原结合分子的浓度。“细胞50％增殖抑制浓度/母细胞50％增殖抑制浓度”的值优选为1.3以下，更优选为1.2以下、1.1以下、1.0以下、0.9以下、0.8以下、0.7以下、0.6以下、或者0.5以下。下限并没有限制，例如可为10-1、10-2、10-3、10-4、10-5、或10-6。具体来说，优选为10-6～1.5x10-0，更优选为10-6～10-1，更优选为10-6～10-2，更优选为10-6～10-3。
另外，关于包含具有GPC3结合活性的抗体可变区的结构域，对于GPC3(例如人GPC3)的KD值例如可为5x10-9M以下，优选可为4x10-9M以下、例如3x10-9M以下、2x10-9M以下、1x10-9M以下、8x10-10M以下、5x10-10M以下、4x10-10M以下、3x10-10M以下、2x10-10M以下、1x10- 10M以下、8x10-11M以下、5x10-11M以下、4x10-11M以下、3x10-11M以下、2x10-11M以下、1x10-11M以下、8x10-12M以下、5x10-12M以下、4x10-12M以下、3x10-12M以下、2x10-12M以下、1x10-12M以下、8x10-13M以下、5x10-13M以下、4x10-13M以下、3x10-13M以下、2x10-13M以下、或1x10-13M以下。
另外，关于包含具有T细胞受体复合体结合活性的抗体可变区的结构域，对于人T细胞受体复合体、例如人T细胞受体、更具体来说例如人CD3ε链的KD值例如可为2x10-7M以下，优选为1.5x10-7M以下、例如1.4x10-7M以下、1.3x10-7M以下、1.2x10-7M以下、1x10-7M以下、3x10-8M以下、2x10-8M以下、1x10-8M以下、8x10-9M以下、5x10-9M以下、4x10-9M以下、3x10-9M以下、2x10-9M以下、1x10-9M以下、8x10-10M以下、5x10-10M以下、4x10-10M以下、3x10-10M以下、2x10-10M以下、1x10-10M以下、8x10-11M以下、5x10-11M以下、4x10-11M以下、3x10-11M以下、2x10-11M以下、1x10-11M以下、8x10-12M以下、5x10-12M以下、4x10-12M以下、3x10-12M以下、2x10-12M以下、或1x10-12M以下。
本公开的双特异性抗体优选为对于人GPC3和人T细胞受体复合体(例如人CD3ε链)的KD值分别为5x10-9M以下和2x10-7M以下，更优选分别为1x10-9M以下和5x10-8M以下。
在本发明中，“功能上相同”的抗体可变区只要为满足上述条件的抗体H链可变区和/或抗体L链可变区，则没有特别限定。作为此类抗体可变区，例如也可在上述表1～3所记载的可变区的氨基酸序列中，1个或多个氨基酸(例如1、2、3、4、5或10个氨基酸)发生取代、缺失、添加和/或***。在氨基酸序列中，作为用于使1个或多个氨基酸进行取代、缺失、添加和/或***的本领域技术人员所熟知的方法，已知有向蛋白质中导入变异的方法。例如，本领域技术人员能够通过使用定点诱变法(Hashimoto-Gotoh，T，Mizuno，T，Ogasahara，Y，andNakagawa，M.(1995)An oligodeoxyribonucleotide-directed dual amber method forsite-directed mutagenesis.Gene 152，271-275、Zoller，MJ，and Smith，M.(1983)Oligonucleotide-directed mutagenesis of DNA fragments cloned intoM13vectors.Methods Enzymol.100，468-500、Kramer，W，Drutsa，V，Jansen，HW，Kramer，B，Pflugfelder，M，and Fritz，HJ(1984)The gapped duplex DNA approach tooligonucleotide-directed mutation construction.Nucleic Acids Res.12，9441-9456、Kramer W，and Fritz HJ(1987)Oligonucleotide-directed construction ofmutations via gapped duplex DNA Methods.Enzymol.154，350-367、Kunkel，TA(1985)Rapid and efficient site-specific mutagenesis without phenotypicselection.Proc Natl Acad Sci U S A.82，488-492)等向氨基酸序列中适当地导入变异，制备和具有上述功能的抗体可变区功能上相同的可变区。
在对氨基酸残基进行改变时，希望变异为保留有氨基酸侧链的性质的其他氨基酸。例如作为氨基酸侧链的性质，可列举：疏水性氨基酸(A、I、L、M、F、P、W、Y、V)、亲水性氨基酸(R、D、N、C、E、Q、G、H、K、S、T)、具有脂肪族侧链的氨基酸(G、A、V、L、I、P)、具有含羟基侧链的氨基酸(S、T、Y)、具有含硫原子侧链的氨基酸(C、M)、具有含羧酸和酰胺侧链的氨基酸(D、N、E、Q)、具有含碱侧链的氨基酸(R、K、H)、和具有含芳香族侧链的氨基酸(H、F、Y、W)(括弧内均表示氨基酸的单字母标记)。这些各群内的氨基酸的取代称为保守取代。已知如下多肽维持其生物学活性，该多肽具有利用对于某氨基酸序列的1个或多个氨基酸残基的缺失、添加和/或其他氨基酸的取代而进行了修饰的氨基酸序列(Mark，D.F.et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1984)81：5662-6；Zoller，M.J.and Smith，M.，Nucleic AcidsRes.(1982)10：6487-500；Wang，A.et al.，Science(1984)224：1431-3；Dalbadie-McFarland，G.et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1982)79：6409-13)。包含这种氨基酸改变的本发明可变区和改变前可变区的CDR序列、FR序列或整个可变区的氨基酸序列具有至少70％、更优选为至少75％、更优选为至少80％、进一步优选为至少85％、进一步更优选为至少90％、并且最优选为至少95％的氨基酸序列的同源性。本说明书中，序列的同源性定义为：以序列同源性成为最大的方式根据需要排列序列，适当地导入空位后，和原本的H链可变区或L链可变区的氨基酸序列的残基相同的残基的比例。氨基酸序列的同源性能够以后述方法确定。
另外，“功能上相同的抗体可变区”例如也能够由如下核酸得到，该核酸和由编码上述表1～3所记载的可变区的氨基酸序列的碱基序列所构成的核酸在严格条件下进行杂交。作为用来分离和由编码可变区的氨基酸序列的碱基序列所构成的核酸在严格条件下杂交的核酸的严格的杂交条件，可例示6M尿素、0.4％SDS、0.5×SSC、37℃的条件、或和其相同的严格的杂交条件。如果使用更严格的高条件、例如6M尿素、0.4％SDS、0.1×SSC、42℃的条件，则能够期待同源性更高的核酸的分离。关于杂交后的冲洗条件，例如为在0.5×SSC(1×SSC为0.15M NaCL、0.015M柠檬酸钠、pH7.0)、和0.1％SDS、60℃的条件下冲洗，更优选为在0.2×SSC、和0.1％SDS、60℃的条件下冲洗，更优选为在0.2×SSC、和0.1％SDS、62℃的条件下冲洗，更优选为在0.2×SSC、和0.1％SDS、65℃的条件下冲洗，更优选为在0.1×SSC、和0.1％SDS、65℃的条件下冲洗。分离后的核酸的序列的确定能够利用后述公知方法进行。关于分离后的核酸的同源性，在全部碱基序列中具有至少50％以上、进一步优选70％以上、进一步优选90％以上(例如95％、96％、97％、98％、99％以上)的序列的同源性。
也能够利用使用基于编码可变区的氨基酸序列的碱基序列信息合成的引物的基因扩增法、例如聚合酶链反应(PCR)法来代替上述利用杂交技术的方法，分离和由编码可变区的氨基酸序列的碱基序列所构成的核酸在严格条件下杂交的核酸。
碱基序列和氨基酸序列的同源性能够利用Karlin和Altschul的算法BLAST(Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1993)90：5873-7)确定。基于该算法，开发出了称为BLASTN或BLASTX的程序(Altschul et al.，J.Mol.Biol.(1990)215：403-10)。在基于BLAST利用BLASTN分析碱基序列时，参数例如设为score＝100、wordlength＝12。另外，在基于BLAST利用BLASTN分析氨基酸序列时，参数例如设为score＝50、wordlength＝3。在使用BLAST和Gapped BLAST程序时，使用各程序的默认参数。这些分析方法的具体方法众所周知(参照NCBI(National Center for Biotechnology Information，美国国家生物技术信息中心)的BLAST(Basic Local Alignment Search Tool，基本局部比对搜索工具)的网站；http://www.ncbi.nlm.nih.gov)。
包含抗T细胞抗原结合分子的药物组合物
在另一观点中，本公开提供一种药物组合物，其含有抗T细胞抗原结合分子、优选包含如下结构域的双特异性抗体作为有效成分：(1)包含具有磷脂酰肌醇蛋白聚糖3结合活性的抗体可变区的结构域、(2)包含具有T细胞受体复合体结合活性的抗体可变区的结构域、及(3)包含对于Fcγ受体的结合活性下降的Fc区的结构域。另外，本公开涉及含有该抗T细胞抗原结合分子作为有效成分的诱导细胞杀伤的药物组合物。本公开的药物组合物诱导该细胞杀伤、特别是T细胞依存性细胞杀伤，优选为对罹患了预防或治疗需要该活性的疾病的个体或有可能复发的个体施用。
另外，在本公开中，含有包含：
(1)包含具有磷脂酰肌醇蛋白聚糖3结合活性的抗体可变区的结构域、
(2)包含具有T细胞受体复合体结合活性的抗体可变区的结构域、及
(3)包含对于Fcγ受体的结合活性下降的Fc区的结构域的多特异性抗原结合分子作为有效成分细胞杀伤诱导剂和细胞增殖抑制剂也可表现为：包括对个体施用该抗T细胞抗原结合分子的诱导细胞杀伤的方法；或该抗T细胞抗原结合分子在细胞杀伤诱导剂和细胞增殖抑制剂的制备中的用途。
本公开中，“含有包含：(1)包含具有磷脂酰肌醇蛋白聚糖3结合活性的抗体可变区的结构域、(2)包含具有T细胞受体复合体结合活性的抗体可变区的结构域、及(3)包含对于Fcγ受体的结合活性下降的Fc区的结构域的多特异性抗原结合分子作为有效成分”意指包含该抗T细胞抗原结合分子作为主要活性成分，并不限制该抗T细胞抗原结合分子的含有率。
另外，本发明的抗T细胞抗原结合分子、优选为双特异性抗体可根据需要封入到微胶囊(羟甲基纤维素、明胶、聚[甲基丙烯酸甲酯]等微胶囊)中，制成胶体药物递送***(脂质体、白蛋白微球、微乳胶、纳米粒子和纳米胶囊等)(参照″Remington’s PharmaceuticalScience 16th edition″，Oslo Ed.(1980)等)。进一步地，将药剂制成缓释性药剂的方法也众所周知，该方法能够应用于本发明的抗T细胞抗原结合分子(J.Biomed.Mater.Res.(1981)15，267-277、Chemtech.(1982)12，98-105、美国专利第3773719号、欧州专利公开公报EP58481号·EP133988号、Biopolymers(1983)22，547-556)。
本公开的包含抗T细胞抗原结合分子的药物组合物能够以口服、非肠道施用的任一种对患者施用。优选为非肠道施用。作为该施用方法，具体可列举：注射施用、经鼻施用、经肺施用、经皮施用等。作为注射施用，例如可列举：静脉内注射、肌肉注射、腹腔内注射、皮下注射等。例如通过注射施用能够全身或局部地施用本发明的药物组合物、或细胞杀伤诱导剂和细胞增殖抑制剂。另外，可以根据患者的年龄、症状适当地选择施用方法。作为施用量，例如能够在每次施用每1kg体重0.0001mg至1000mg的范围内选择施用量。或者，例如能够在每位患者0.001mg/body至100000mg/body的范围内选择施用量。但是，本发明的药物组合物、或细胞杀伤诱导剂和细胞增殖抑制剂。并不限于这些施用量。
本公开的包含抗T细胞抗原结合分子的药物组合物可以根据常规方法进行制剂化(例如Remington′s Pharmaceutical Science，latest edition，Mark PublishingCompany，Easton，U.S.A)，也可同时包含医药上可接受的载体或添加物。例如可列举：表面活性剂、赋形剂、着色料、香料、防腐剂、稳定剂、缓冲剂、悬浮剂、等张剂、结合剂、崩解剂、润滑剂、流动性促进剂、矫味剂等。进一步地，并不限于这些，可适当地使用其他常用的载体。具体来说，可列举如下作为载体：轻质无水硅酸、乳糖、结晶纤维素、甘露醇、淀粉、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇缩乙醛二乙氨基乙酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮、明胶、中链脂肪酸三甘油酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油60、白糖、羧甲基纤维素、玉米淀粉、无机盐类等。
在一个实施方案中，本公开涉及用于和细胞因子抑制剂的联合疗法的药物组合物，其包含抗T细胞抗原结合分子、例如双特异性抗体、优选和癌抗原及CD3结合的双特异性抗体。在一个实施方案中，细胞因子抑制剂为IL6抑制剂，优选为抗人IL-6受体抗体，最优选为托珠单抗。该联合疗法的详细情况揭示在本说明书的“V.联合疗法”中。
III.细胞因子抑制剂
在一个实施方案中，“细胞因子抑制剂”或“细胞因子拮抗剂”是指能够抑制细胞因子，使细胞因子失活，或减少其表达水平或活性水平的物质。细胞因子抑制剂例如为如下化合物、例如拮抗剂，该化合物和细胞因子结合，部分或全面地阻断、减少、预防其活性，使激活延迟、失活、脱敏，或下调其活性或者表达。在另在一例中，细胞因子抑制剂为如下化合物，该化合物通过和细胞因子的受体结合，或者阻碍细胞因子对受体的结合，部分或全面地阻断、减少、预防细胞因子的活性，使激活延迟、失活、脱敏，或下调其活性。细胞因子抑制剂包含但并不限定于抗原结合分子、抗体、抗体衍生物、抗体片段、可溶性受体等这类多肽抑制剂、它们的衍生物、以及siRNA或反义RNA等核酸抑制剂、它们的衍生物、可溶性因子的基因改造型、例如具有变更后的活性的型、以及天然存在和合成的可溶性因子拮抗剂、小分子化合物。
在一个实施方案中，细胞因子抑制剂为选自IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-17、IL-1Ra、IL-2R、IFN-α、IFN-γ、MIP-1α、MIP-1β、MCP-1、TNFα、GM-CSF、G-CSF、CXCL9、CXCL10、CXCR因子、VEGF、RANTES、嗜酸性粒细胞趋化因子、EGF、HGF、FGF-β、CD30、CD30L、CD40、CD40L、铁蛋白、RAGE中的1种以上的细胞因子的抑制剂。在一个实施方案中，细胞因子抑制剂为和选自IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-17、IL-1Ra、IL-2R、IFN-α、IFN-γ、MIP-1α、MIP-1β、MCP-1、TNFα、GM-CSF、G-CSF、CXCL9、CXCL10、CXCR因子、VEGF、RANTES、嗜酸性粒细胞趋化因子、EGF、HGF、FGF-β、CD30、CD30L、CD40、CD40L、铁蛋白、RAGE中的1种以上的细胞因子或其受体结合的抗体、抗体衍生物或抗体片段。在一个实施方案中，细胞因子抑制剂为当在个体中发生细胞因子释放综合征(CRS)时，血浆中浓度上升的细胞因子的抑制剂。细胞因子抑制剂优选为IL-6抑制剂，进一步优选为抗IL-6受体抗体。细胞因子抑制剂最优选为托珠单抗(Tocilizumab)。
IL-6抑制剂
在一个实施方案中，细胞因子抑制剂为IL-6信号转导的抑制剂、例如IL-6或IL-6受体的抑制剂。在一个实施方案中，抑制剂也可为抗IL-6抗原结合分子、抗IL-6抗体(包含嵌合抗IL-6抗体、人源化抗IL-6抗体、人抗IL-6抗体)、其抗原结合片段或抗体衍生物。在另一个实施方案中，抑制剂也可为抗IL-6受体(IL-6R)抗原结合分子、抗IL-6R抗体(包含嵌合抗IL-6R抗体、人源化抗IL-6R抗体、人抗IL-6R抗体)或其抗原结合片段或抗体衍生物。在一个实施方案中，这些抑制剂也可为能够阻断IL-6信号转导的可溶性gp130(sgp130)或其片段。在进一步的实施方案中，sgp130或其片段也可为和异种域、例如Fc域融合的融合蛋白质、例如FE301等gp130-Fc融合蛋白质。
在一个实施方案中，抗IL-6抗体例如包含：司妥昔单抗(Siltuximab)、奥洛组单抗(Olokizumab、CDP6038)、艾西莫单抗(Elsilimomab)、西鲁库单抗(Sirukumab、CNTO136)、克拉扎珠单抗(Clazakizumab、ALD518、BMS-945429)、格里林祖单抗(Gerilimzumab、ARGX109)、FM101。在另一个实施方案中，抗IL-6R抗体例如包含托珠单抗(Tocilizumab)、萨特利珠单抗(Satralizumab)、沙利鲁单抗(Sarilumab)。在一个实施方案中，IL-6信号转导的抑制剂包含CPSI-2364等小分子。
抗IL-6受体抗体
在一个实施方案中，抗IL-6受体抗体为能够和人IL-6受体结合，阻断IL-6信号转导的抗原结合分子、抗体、抗体衍生物或抗体片段。
在一优选实施方案中，抗IL-6受体抗体为和人IL-6受体结合的抗体、抗体片段或抗体衍生物，且其包含：序列编号：433所记载的重链CDR1、序列编号：434所记载的重链CDR2、和序列编号：435所记载的重链CDR3；以及序列编号：436所记载的轻链CDR1、序列编号：437所记载的轻链CDR2、和序列编号：438所记载的轻链CDR3。
在一优选实施方案中，抗IL-6受体抗体为和人IL-6受体结合的抗体、抗体片段或抗体衍生物，且其包含：序列编号：439所记载的重链可变区、和序列编号：440所记载的轻链可变区。在一不同的优选实施方案中，抗IL-6受体抗体为和人IL-6受体结合的抗体、抗体片段或抗体衍生物，且其包含：序列编号：441所记载的重链可变区、和序列编号：442所记载的轻链可变区。抗IL-6受体抗体进一步优选为IgG抗体。
托珠单抗(Tocilizumab)
托珠单抗(INN)为经人源化的免疫球蛋白G1(IgG1)κ(kappa)抗人IL-6R单克隆抗体。萨特利珠单抗为经人源化的免疫免疫球蛋白G2(IgG2)κ(kappa)抗人IL-6R单克隆抗体。托珠单抗和萨特利珠单抗阻断IL-6对可溶型及膜结合型IL-6受体(IL-6R)的结合，因此阻碍古典和反式-IL-6信号转导。
以下展示托珠单抗的重链的氨基酸序列(序列编号：441)。以粗体字表示的部分为托珠单抗的重链可变区(序列编号：439)，下划线部分依次为重链CDR1(序列编号：433)、重链CDR2(序列编号：434)、重链CDR3(序列编号：435)。
Figure BDA0003468760370000651
以下展示托珠单抗的轻链的氨基酸序列(序列编号：442)。以粗体字表示的部分为托珠单抗的轻链可变区(序列编号：440)，下划线部分依次为轻链CDR1(序列编号：436)、轻链CDR2(序列编号：437)、轻链CDR3(序列编号：438)。
Figure BDA0003468760370000652
在一个实施方案中，本公开的氨基酸序列中所包含的氨基酸有时也会在翻译后受到修饰。例如，N末端的谷氨酰胺残基(Q)通过焦谷氨酸化成为焦谷氨酸(pGlu)为本领域技术人员所熟知的修饰。氨基酸以这种方式进行了翻译后修饰的情况也当然包含在本公开所记载的氨基酸序列中。
包含细胞因子抑制剂的药物组合物
在另一观点中，本公开提供一种药物组合物，其含有细胞因子抑制剂、优选抗人IL-6受体抗体、进一步优选托珠单抗作为有效成分。另外，本公开涉及如下药物组合物，其含有该细胞因子抑制剂作为有效成分，且预防伴随抗T细胞抗原结合分子的施用的细胞因子释放综合征(CRS)，或者治疗CRS。本公开的药物组合物优选对如下个体施用，该个体伴随抗T细胞抗原结合分子的施用有可能发生CRS，和/或发生CRS或CRS的征兆而需要治疗。即本公开提供一种治疗伴随抗T细胞抗原结合分子的施用的细胞因子释放综合征(CRS)的方法，该方法包括如下步骤：向对象施用抗T细胞抗原结合分子；选择伴随上述抗T细胞抗原结合分子发生CRS的征兆而需要治疗的对象；及对选出的对象施用细胞因子抑制剂。
另外，在本公开中，含有细胞因子抑制剂作为有效成分的药物组合物也可表现为：预防或者治疗伴随抗T细胞抗原结合分子的施用的CRS的方法，该方法包括对个体施用该细胞因子抑制剂；或者该细胞因子抑制剂在CRS预防剂或CRS治疗剂的制备中的用途。
本公开中，“含有细胞因子抑制剂作为有效成分”意指包含该细胞因子抑制剂作为主要活性成分，并不限制该细胞因子抑制剂的含有率。
另外，本发明的细胞因子抑制剂可根据需要封入到微胶囊(羟甲基纤维素、明胶、聚[甲基丙烯酸甲酯]等微胶囊)中，制成胶体药物递送***(脂质体、白蛋白微球、微乳胶、纳米粒子和纳米胶囊等)(参照″Remington’s Pharmaceutical Science 16th edition″，Oslo Ed.(1980)等)。进一步地，将药剂制成缓释性药剂的方法也众所周知，该方法能够应用于本发明的细胞因子抑制剂(J.Biomed.Mater.Res.(1981)15，267-277、Chemtech.(1982)12，98-105、美国专利第3773719号、欧州专利公开公报EP58481号·EP133988号、Biopolymers(1983)22，547-556)。
本公开的包含细胞因子抑制剂的药物组合物能够以口服、非肠道施用的任一种对患者施用。优选为非肠道施用。作为该施用方法，具体可列举：注射施用、经鼻施用、经肺施用、经皮施用等。作为注射施用，例如可列举：静脉内注射、肌肉注射、腹腔内注射、皮下注射等。例如通过注射施用能够全身或局部地施用本发明的药物组合物、或细胞杀伤诱导剂和细胞增殖抑制剂。另外，可以根据患者的年龄、症状适当地选择施用方法。作为施用量，例如能够在每次施用每1kg体重0.0001mg至1000mg的范围内选择施用量。或者，例如能够在每位患者0.001mg/body至100000mg/body的范围内选择施用量。但是，本发明的药物组合物并不限于这些施用量。
在一个实施方案中，当细胞因子抑制剂为托珠单抗时，托珠单抗是以每次约4～12mg/kg，例如体重为30kg以上的患者按每次8mg/kg或其以下的剂量，体重不足30kg的患者按每次12mg/kg或其以下的剂量，例如经过0.5小时、1小时、2小时、或者3小时以静脉内注射施用。在不同的实施方案中，托珠单抗是以CRS的治疗为目的而施用，当对患者施用第1次的托珠单抗后CRS的症状仍没有改善时，最多能够追加3次托珠单抗的施用。在一例中，在这样持续施用托珠单抗时，必须从上次施用起隔开8小时以上的间隔。
本公开的包含细胞因子抑制剂的药物组合物可以根据常规方法进行制剂化(例如Remington′s Pharmaceutical Science，latest edition，Mark Publishing Company，Easton，U.S.A)，也可同时包含医药上可接受的载体或添加物。例如可列举：表面活性剂、赋形剂、着色料、香料、防腐剂、稳定剂、缓冲剂、悬浮剂、等张剂、结合剂、崩解剂、润滑剂、流动性促进剂、矫味剂等。进一步地，并不限于这些，可适当地使用其他常用的载体。具体来说，可列举如下作为载体：轻质无水硅酸、乳糖、结晶纤维素、甘露醇、淀粉、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇缩乙醛二乙氨基乙酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮、明胶、中链脂肪酸三甘油酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油60、白糖、羧甲基纤维素、玉米淀粉、无机盐类等。
在一个实施方案中，本公开涉及如下药物组合物，其包含细胞因子抑制剂、优选为IL-6抑制剂、进一步优选为IL-6受体抗体、最优选为托珠单抗(Tocilizumab)，且用于和抗T细胞抗原结合分子的联合疗法中使用。在一个实施方案中，抗T细胞抗原结合分子例如为双特异性抗体，优选为和癌抗原及CD3结合的双特异性抗体。该联合疗法的详细情况揭示在本说明书的“V.联合疗法”中。
IV.细胞因子释放综合征(Cytokine Release Syndrome；CRS)
在一个实施方案中，细胞因子释放综合征(CRS)为施用药剂、例如抗体医药品(例如抗T细胞抗体)或T细胞医药品(例如嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor，CAR)T细胞(CAR-T细胞))时可能产生的严重且可能威胁生命的副作用。通过施用抗体医药品和T细胞医药品，体内的免疫应答被超出需要地激活，释放出炎症性细胞因子等，由此产生发冷、恶心、倦怠感、头痛、发烧、心跳过速、血压变动等各种症状。有时特别将重症的情况称为细胞因子风暴。CRS为大量淋巴细胞和/或骨髓性细胞激活时释放炎症性细胞因子时的高水平免疫激活的结果。CRS的严重程度和症状开始的时间点可根据个体中的免疫细胞激活的规模、所施用的药剂的种类、和/或全身肿瘤组织量的程度而变化。在用于癌症的T细胞疗法时，例如在具有体内的T细胞增殖的峰时，症状的开始典型地在T细胞疗法施用后的数天至数周之间。例如可参照Lee et al.Blood.124.2(2014)：188-95。
在一个实施方案中，CRS的症状也可包括神经毒性、弥散性血管内凝血、心功能障碍、成人呼吸窘迫综合征、肾衰竭、和/或肝衰竭。例如，CRS的症状也可包括伴有或者不伴有发冷的发烧·高烧、疲劳、不适、肌肉痛、呕吐、头痛、恶心、食欲不振、关节痛、腹泻、发疹、缺氧症、呼吸急促、低血压、脉压增大、心输出量的潜在性下降(后期)、心输出量的增加(前期)、高氮血症、伴有或者不伴有出血的低纤维蛋白原血症、D-二聚体的上升、高胆红素血症、转氨酶升高、混乱、谵妄、精神状态的变化、幻觉、震颤、精神状态的变化、幻觉、震颤(颤抖)、痉挛、步态改变、唤词困难、明显的失语症、或认知症。
在一个实施方案中，CRS是以个体中的一些细胞因子的浓度上升为特征。在一个实施方案中，细胞因子包含但不限于IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-17、IL-1Ra、IL-2R、IFN-α、IFN-γ、MIP-1α、MIP-1β、MCP-1、TNFα、GM-CSF、G-CSF、CXCL9、CXCL10、CXCR因子、VEGF、RANTES、嗜酸性粒细胞趋化因子、EGF、HGF、FGF-β、CD30、CD30L、CD40、CD40L、铁蛋白、RAGE。细胞因子优选包含IL-6、IL-1β、或TNF-α、或它们的任意组合。细胞因子最优选为IL-6。在一个实施方案中，具有大肿瘤量的患者的细胞因子综合征的发生率和严重程度高。
在一个实施方案中，本领域技术人员应可理解“细胞因子浓度”这一术语包含浓度的测定值、倍数变化的大小、百分比(％)变化的大小、或变化比例的大小。进一步地，测定血液、唾液、血清、尿、血浆、和/或血清中的细胞因子的方法在该领域中众所周知。
CRS的严重程度(等级)
在一个实施方案中，CRS能够分类为1～5的严重程度(Grade、等级)。在一个实施方案中，关于1级CRS，只需要对症处置(例如恶心、发烧、疲劳、肌肉痛、不适、头痛)，症状不会威胁生命。关于2级CRS，症状需要适度的干预，一般对适度的干预有应答。患有2级CRS的个体会发生对液体或者1种低剂量升压剂有应答的低血压症状；或者他们会发生2级脏器毒性或者对低流量的氧气(不足40％的氧气)有应答的轻度呼吸器症状。在患有3级CRS的个体中，低血压一般无法以液体疗法或1种低剂量升压剂逆转。这些个体一般需要更低流量的氧气，患有3级脏器毒性(例如肾或者心功能障碍或血液凝固障碍)和/或4级转氨酶升高。患有3级CRS的个体需要更积极的干预、例如40％以上的氧气、高剂量升压剂、和/或多种升压剂。患有4级CRS的个体罹患包括4级脏器毒性或需要机械人工通气在内的立即威胁生命的症状。具有4级CRS的个体一般不患有转氨酶升高。在患有5级CRS的个体中，毒性会导致死亡。
在一个实施方案中，CRS的分级是基于如下标准进行：表6所示的不良事件通用术语标准v4.03(Common Terminology Criteria for Adverse Events(CTCAE)v4.03)、表7所示的不良事件通用术语标准v5.0(Common Terminology Criteria for Adverse Events(CTCAE)v5.0)、表8所示的2014年的Lee的标准(Lee DW，et al.Current concepts in thediagnosis and management of cytokine release syndrome.Blood，124(2014)，pp.188-195)、表9所示的2019年的ASTCT CRS共识分级(Lee DW，et al.ASTCT Consensus Gradingfor Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with ImmuneEffector Cells.Biol Blood Marrow Transplant.2019Apr；25(4)：625-638)、Penn标准、MSKCC标准、CARTOX标准(上述Biol Blood Marrow Transplant.2019Apr；25(4)：625-638)。CRS的分级优选基于CTCAE v 4.03、CTCAE v 5.0、或2014年的Lee标准进行。除非另有规定，本说明书中所使用的CRS是指依据表8的基准(2014年的Lee的标准)的CRS。
[表6]
CTCAE v4.03
Figure BDA0003468760370000701
[表7]
CTCAE v5.0
Figure BDA0003468760370000702
[表8]
Lee的标准
Figure BDA0003468760370000711
[表9]
ASTCT CRS共识分级
Figure BDA0003468760370000712
Figure BDA0003468760370000721
在一个实施方案中，CRS的症状在药剂施用开始后的数分钟以内、数小时以内、或者数天以内发生，但一部分也可见迟发性症状。优选为CRS的症状在抗T细胞抗原结合分子施用开始后的约96小时以内、约72小时以内、或者约48小时以内发生，进一步优选为在施用抗T细胞抗原结合分子的当天至次日发生。在另一个实施方案中，CRS的症状的严重程度和细胞因子的峰浓度相关。
CRS的征兆
在一个实施方案中，CRS的征兆是指成为上述CRS(不论等级)的先兆的类似CRS的症状。作为具体例子，包括但不限于在施用抗T细胞抗原结合分子后最初发生的发烧或低血压。
CRS的治疗
在一个实施方案中，作为CRS的治疗方法，可列举：炎症性细胞因子抑制剂、IL-6抑制剂或IL-6受体(IL-6R)抑制剂(例如托珠单抗(Tocilizumab)或萨特利珠单抗(Satralizumab))、巴多昔芬、SGP130阻断剂、血管活性药剂、全身性肾上腺皮质激素(例如皮质类固醇)、免疫抑制剂、及机械人工通气。
在一个实施方案中，炎症性细胞因子抑制剂为选自IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-17、IL-1Ra、IL-2R、IFN-α、IFN-γ、MIP-1α、MIP-1β、MCP-1、TNFα、GM-CSF、G-CSF、CXCL9、CXCL10、CXCR因子、VEGF、RANTES、嗜酸性粒细胞趋化因子、EGF、HGF、FGF-β、CD30、CD30L、CD40、CD40L、铁蛋白、RAGE中的1种以上的细胞因子的抑制剂或拮抗剂抑制剂。优选的细胞因子抑制剂揭示在本说明书的“III.细胞因子抑制剂”中。
在一个实施方案中，当用于CRS的治疗的细胞因子抑制剂为托珠单抗时，托珠单抗是以每次约4～12mg/kg，例如体重为30kg以上的患者按每次8mg/kg或其以下的剂量，体重不足30kg的患者按每次12mg/kg或其以下的剂量，例如经过0.5小时、1小时、2小时、或者3小时以静脉内注射施用。在不同的实施方案中，托珠单抗是以CRS的治疗为目的而施用，当对患者施用第1次的托珠单抗后CRS的症状仍没有改善时，最多能够追加3次托珠单抗的施用。在一例中，在这样持续施用托珠单抗时，必须从上次施用起隔开8小时以上的间隔。
作为例示性血管活性药剂，可列举：血管紧张素-11、内皮素-1、α肾上腺素激动剂、***素类、磷酸二酯酶抑制剂、内皮素拮抗剂、促进血液循环药(例如肾上腺素、多巴酚丁胺、异丙肾上腺素、麻黄碱)、升压剂(例如正肾上腺素、血管升压素、间羟胺、血管升压素、亚甲基蓝)、强心性血管扩张药(例如甲氰吡酮、左西孟旦)和多巴胺，但并不限定于这些。
作为例示性升压剂，可列举：去甲肾上腺素、多巴胺、苯肾上腺素、肾上腺素和血管升压素，但并不限定于这些。在一个实施方案中，升压剂包含高剂量升压剂和低剂量升压剂。在一个实施方案中，高剂量升压剂包含下述：20μg/min以上的去甲肾上腺素单剂疗法、10μg/kg/min以上的多巴胺单剂疗法、200μg/min以上的苯肾上腺素单剂疗法、和/或10μg/min以上的肾上腺素单剂疗法中的1种或多种。在一部分实施方案中，当个体在血管升压素施用中的情况下，高剂量升压剂包含血管升压素+10μg/min以上的去甲肾上腺素等效物(此处，去甲肾上腺素等效物剂量＝[去甲肾上腺素(μg/min)]+[多巴胺(μg/kg/min)/2]+[肾上腺素(μg/min)]+[苯肾上腺素(μg/min)/10])。在一部分实施方案中，当个体在施用组合升压剂(非血管升压素)中的情况下，高剂量升压剂包含20μg/min以上的去甲肾上腺素等效物(此处，去甲肾上腺素等效物剂量＝[去甲肾上腺素(μg/min)]+[多巴胺(μg/kg/min)/2]+[肾上腺素(μg/min)]+[苯肾上腺素(μg/min)/10])。例如可参照上述。
在一个实施方案中，低剂量升压剂是以小于上述关于高剂量升压剂所列举的1种或多种剂量的剂量施用的升压剂。
作为例示性皮质类固醇，可列举：***、氢化可的松和甲泼尼龙，但并不限定于这些。在一个实施方案中，以口服或静脉注射来使用0.5mg/kg的剂量的***。在一个实施方案中，以口服或静脉注射来使用每次剂量8～20mg的***、其药学上可接受的盐、或其衍生物。***的施用量并不限定于上述，本领域技术人员应可理解，可以根据个体状态或CRS的严重程度适当地变更。
作为例示性免疫抑制剂，可列举TNF-α的抑制剂或IL-1的抑制剂。在一个实施方案中，TNF-α的抑制剂包含抗TNF-α抗体、例如单克隆抗体、例如英夫利西单抗(Infliximab)。在一个实施方案中，TNF-α的抑制剂包含可溶性TNF-α受体(例如依那西普(Etanercept))。在一个实施方案中，IL-1或IL-1R抑制剂包含阿那白滞素(Anakinra)。
V.联合疗法
在一个实施方案中，本公开涉及抗T细胞抗原结合分子和细胞因子抑制剂的联合使用。在另一个实施方案中，本公开涉及如下药物组合物，其包含抗T细胞抗原结合分子，且用于和细胞因子抑制剂的联合疗法中使用。在进一步的实施方案中，本公开涉及如下药物组合物，其包含细胞因子抑制剂，且用于和抗T细胞抗原结合分子的联合疗法中使用。本公开涉及治疗个体的癌症的方法，该方法包括施用抗T细胞抗原结合分子和细胞因子抑制剂。
在一个实施方案中，通过施用细胞因子抑制剂，在个体中预防、减轻、或治疗伴随抗T细胞抗原结合分子的施用的细胞因子释放综合征(CRS)。因此，本公开可改称为预防、减轻、或治疗伴随抗T细胞抗原结合分子的施用的CRS的发生的方法，该方法包括施用细胞因子抑制剂。或者，本公开提供一种用于选自伴随抗T细胞抗原结合分子的施用的CRS的预防、减轻和治疗的目的中的任一种、或它们的组合的方法，该方法包括施用细胞因子抑制剂。
在一个实施方案中，在抗T细胞抗原结合分子的施用前、同时或施用后，对个体皮下或静脉注射细胞因子抑制剂。优选在抗T细胞抗原结合分子的施用前、同时或施用后，对个体静脉注射细胞因子抑制剂。虽然无意限定，但在施用抗T细胞抗原结合分子前或同时施用时，细胞因子抑制剂具有预防或减轻伴随施用该抗T细胞抗原结合分子的CRS的发生的效果。在一个实施方案中，在施用抗T细胞抗原结合分子的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前、1天前或当天，在施用该抗T细胞抗原结合分子前施用细胞因子抑制剂。或者，在施用抗T细胞抗原结合分子的当天，细胞因子抑制剂可以和该抗T细胞抗原结合分子同时施用(在本公开中，将施用抗T细胞抗原结合分子前的细胞因子抑制剂的施用、及和施用抗T细胞抗原结合分子同时进行的细胞因子抑制剂的施用统称为“细胞因子抑制剂的预先施用”)。在一个实施方案中，通过预先施用细胞因子抑制剂，在不明显损害抗T细胞抗原结合分子的药效(例如TDCC(T cell-dependent cellular cytotoxicity；T细胞依赖性细胞毒性)或抗肿瘤效果等)的情况下，预防或减轻伴随施用该抗T细胞抗原结合分子的CRS的发生。
另外，在施用抗T细胞抗原结合分子后、且CRS发生前施用细胞因子抑制剂时，具有预防或减轻之后可能发生的CRS的效果。另外，在施用抗T细胞抗原结合分子后，在发生CRS或CRS的征兆后施用细胞因子抑制剂时，具有治疗CRS，并减轻其症状的效果。
在一个实施方案中，用于该联合疗法的抗T细胞抗原结合分子是包含：“包含具有T细胞受体复合体结合活性的抗体可变区的结构域”和“包含具有癌抗原结合活性的抗体可变区的结构域”的双特异性抗原结合分子，优选双特异性抗体。在一个实施方案中，双特异性抗体可以具有单链抗体的结构，例如以连接子将抗体可变区结合的结构。在一个实施方案中，抗T细胞抗原结合分子进一步包含对于Fcγ受体的结合活性下降的Fc区。抗T细胞抗原结合分子优选为包含如下结构域的双特异性抗体：(1)包含具有磷脂酰肌醇蛋白聚糖3结合活性的抗体可变区的结构域、(2)包含具有T细胞受体复合体结合活性的抗体可变区的结构域、及(3)包含对于Fcγ受体的结合活性下降的Fc区的结构域。
在一个实施方案中，用于该联合疗法的细胞因子抑制剂为IL-6抑制剂，优选为抗IL-6受体抗体，最优选为托珠单抗。在一个实施方案中，当托珠单抗在施用抗T细胞抗原结合分子前或同时施用时，对人类的成人和儿童，将例如选自5mg/kg～100mg/kg、例如5mg/kg～90mg/kg、5mg/kg～80mg/kg、5mg/kg～70mg/kg、5mg/kg～60mg/kg、5mg/kg～50mg/kg、5mg/kg～40mg/kg、5mg/kg～30mg/kg、5mg/kg～20mg/kg、5mg/kg～15mg/kg、且例如10mg/kg～100mg/kg、20mg/kg～100mg/kg、30mg/kg～100mg/kg、40mg/kg～100mg/kg、50mg/kg～100mg/kg、60mg/kg～100mg/kg、70mg/kg～100mg/kg、80mg/kg～100mg/kg、90mg/kg～100mg/kg等中的剂量作为每次的剂量而施用托珠单抗。此外，为了避免疑义而阐明，例如在记载为5mg～100mg/kg时，意在将如同5.0mg/kg、5.1mg/kg、5.2mg/kg、5.3mg/kg、5.4mg/kg、49.9mg/kg、50mg/kg、50.1mg/kg、50.2mg/kg、......99.8mg/kg、99.9mg/kg、100mg/kg这样，以0.1mg/kg的变动量包含于5mg～100mg/kg之间的所有施用量分别具体地记载在本说明书中。在一个实施方案中，在施用抗T细胞抗原结合分子前或同时，每次对体重30kg以上的患者施用8mg/kg以下、0.5～8mg/kg、1～8mg/kg、2～8mg/kg、3～8mg/kg、4～8mg/kg、优选为4～8mg/kg的托珠单抗。在另一个实施方案中，在施用抗T细胞抗原结合分子前同时，每次对体重不足30kg的患者施用12mg/kg以下、0.5～12mg/kg、1～12mg/kg、3～12mg/kg、5～12mg/kg、6～12mg/kg、优选为6～12kg/kg的托珠单抗。
本公开的联合疗法可进一步包括施用皮质类固醇。在一个实施方案中，为了预防或减轻伴随抗T细胞抗原结合分子的施用的CRS，在施用该抗T细胞抗原结合分子的日的2天前、1天前、或0天前(当天)，在施用该抗T细胞抗原结合分子前，使个体口服或静脉注射皮质类固醇。或者，和施用抗T细胞抗原结合分子同时，使个体口服或静脉注射皮质类固醇(有时将这些称为“皮质类固醇的预先施用”或“类固醇的预先施用”)。优选为除了细胞因子抑制剂的预先施用，还追加(和细胞因子抑制剂的预先施用组合)进行皮质类固醇的预先施用。虽然无意限定，但作为优选的皮质类固醇的例子，可列举：***、氢化可的松和甲泼尼龙。皮质类固醇优选为***、其药学上可接受的盐、或其衍生物，以口服或静脉注射来施用。***的施用量并不限定于上述，本领域技术人员应可理解，可以根据个体状态或CRS的发生状况等适当地变更。
在一个实施方案中，联合疗法是在施用抗T细胞抗原结合分子的当天，依照如下顺序进行的：(1)预先施用皮质类固醇、(2)预先施用细胞因子抑制剂、(3)施用抗T细胞抗原结合分子。此时，例如在细胞因子抑制剂施用开始的1小时以上、2小时以上、3小时以上、4小时以上、或5小时以上之前，优选为在2小时以上之前，结束对个体施用皮质类固醇，且在抗T细胞抗原结合分子施用开始的1小时以上、2小时以上、3小时以上、4小时以上、或5小时以上之前，优选为2小时以上之前，结束对个体施用细胞因子抑制剂。在另一个实施方案中，施用是在施用抗T细胞抗原结合分子的当天，依照如下顺序进行的：(1)预先施用细胞因子抑制剂、(2)预先施用皮质类固醇、(3)施用抗T细胞抗原结合分子。此时，例如在皮质类固醇施用开始的1小时以上、2小时以上、3小时以上、4小时以上、或5小时以上之前，优选为2小时以上之前，结束对个体施用细胞因子抑制剂，且在抗T细胞抗原结合分子施用开始的1小时以上、2小时以上、3小时以上、4小时以上、或5小时以上之前，优选为2小时以上之前，结束对个体施用皮质类固醇。
在不同的一个实施方案中，本公开的联合疗法不包括皮质类固醇的预先施用。虽然无意限定，但通过预先施用细胞因子抑制剂，预防或减轻伴随抗T细胞抗原结合分子的施用的CRS的发生，不需要为了预防或减轻CRS而施用皮质类固醇。
本领域技术人员当然能够理解，关于本公开中的抗T细胞抗原结合分子、细胞因子抑制剂、和/或其他药剂的任一者，施用时间点、施用间隔、和施用量可分别伴有一定的“允许范围”，且本领域技术人员能够适当地确定该允许范围。例如基于个体的症状等，依据医生的判断适时增减抗T细胞抗原结合分子、细胞因子抑制剂、和/或其他药剂的施用间隔，或者适当地增减施用量在上述“允许范围”的范围内。
以下，说明包含抗T细胞抗原结合分子和细胞因子抑制剂的联合疗法的非限定性具体例子。
伴随细胞因子抑制剂的预先施用的抗T细胞抗原结合分子的施用
在一个实施方案中，本公开提供一种药物组合物，其包含抗T细胞抗原结合分子，且用于和细胞因子抑制剂的联合疗法中使用。在不同的实施方案中，本公开提供一种药物组合物，其包含细胞因子抑制剂，且用于和抗T细胞抗原结合分子的联合疗法中使用。在进一步的实施方案中，在施用上述抗T细胞抗原结合分子前或同时对个体施用细胞因子抑制剂。虽然无意限定，但细胞因子抑制剂在施用抗T细胞抗原结合分子前或同时施用时，具有预防或减轻伴随抗T细胞抗原结合分子的施用的CRS的发生的效果。在一个实施方案中，在施用抗T细胞抗原结合分子的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前、1天前或当天，在施用上述双特异性抗体前施用细胞因子抑制剂。或者，在施用抗T细胞抗原结合分子的当天，细胞因子抑制剂和上述抗T细胞抗原结合分子同时施用。在一个实施方案中，通过预先施用细胞因子抑制剂，在不明显损害抗T细胞抗原结合分子的药效(例如TDCC(T cell-dependentcellular cytotoxicity；T细胞依赖性细胞毒性)和抗肿瘤效果等)的情况下，预防或减轻伴随施用该抗T细胞抗原结合分子的CRS的发生。
在一个实施方案中，本公开的联合疗法除了细胞因子抑制剂的预先施用以外，还包括在施用上述抗T细胞抗原结合分子1天后、2天后、3天后、4天后或5天后，进一步对个体施用上述细胞因子抑制剂。
在一个实施方案中，本公开的联合疗法除了细胞因子抑制剂的预先施用以外，还包括在施用上述抗T细胞抗原结合分子后，发生CRS或CRS的征兆时，进一步对个体施用上述细胞因子抑制剂。此时，个体可为(i)进行了细胞因子抑制剂的预先施用的个体，也可为(ii)进行了细胞因子抑制剂的预先施用和施用抗T细胞抗原结合分子后的细胞因子抑制剂的施用这两者的个体。在一个实施方案中，该CRS为2级以上或3级以上的CRS。或者，本公开的联合疗法包括如下步骤：向对象施用抗T细胞抗原结合分子；选择在施用上述抗T细胞抗原结合分子后发生了CRS或CRS的征兆的对象；及对所选择的对象施用细胞因子抑制剂。
伴随细胞因子抑制剂的预先施用的抗T细胞抗原结合分子的施用(反复施用)
在一个实施方案中，在本公开的联合疗法中，(i)反复施用抗T细胞抗原结合分子，(ii)在该反复施用的各次施用前或同时施用细胞因子抑制剂。优选为以相同剂量反复施用上述抗T细胞抗原结合分子。
对抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用，进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况
(以每周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子)
在一个实施方案中，在本公开的联合疗法中，(i)以每周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(ii)在该反复施用的各次施用的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前、1天前或当天，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂。或者，(i)以每周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(ii)在该反复施用的各次施用的当天，和施用抗T细胞抗原结合分子同时施用细胞因子抑制剂。
在进一步的实施方案中，本公开的联合疗法除了细胞因子抑制剂的预先施用以外，还可在施用上述抗T细胞抗原结合分子的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，进一步对个体施用上述细胞因子抑制剂。作为具体例子，
·当在施用抗T细胞抗原结合分子的6天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况时，在施用该抗T细胞抗原结合分子的当天，
·当在施用抗T细胞抗原结合分子的5天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况时，在施用该抗T细胞抗原结合分子的当天或1天后，
·当在施用抗T细胞抗原结合分子的4天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况时，在施用该抗T细胞抗原结合分子的当天、1天后或2天后，
·当在施用抗T细胞抗原结合分子的3天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况时，在施用该抗T细胞抗原结合分子的当天、1天后、2天后或3天后，
·当在施用抗T细胞抗原结合分子的2天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况时，在施用该抗T细胞抗原结合分子的当天、1天后、2天后、3天后或4天后，
·当在施用抗T细胞抗原结合分子的1天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况时，在施用该T细胞抗原结合分子的当天、1天后、2天后、3天后、4天后或5天后，或
·当在施用抗T细胞抗原结合分子的当天进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况时，在施用该T细胞抗原结合分子的1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，
可进一步施用上述细胞因子抑制剂。
(以2周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子)
在一个实施方案中，在本公开的联合疗法中，(i)以2周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(ii)在该反复施用的各次施用的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前、1天前或当天，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂。或者，(i)以2周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(ii)在该反复施用的各次施用的当天，和施用抗T细胞抗原结合分子同时施用细胞因子抑制剂。
在进一步的实施方案中，本公开的联合疗法除了细胞因子抑制剂的预先施用以外，还可在施用上述抗T细胞抗原结合分子的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，进一步对个体施用上述细胞因子抑制剂。作为具体例子，
·在施用该抗T细胞抗原结合分子的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后(当在施用抗T细胞抗原结合分子的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前或1天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，或
·在施用该抗T细胞抗原结合分子的1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后(当在施用抗T细胞抗原结合分子的当天进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
可进一步施用上述细胞因子抑制剂。
(以3周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子)
在一个实施方案中，在本公开的联合疗法中，(i)以3周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(ii)在该反复施用的各次施用的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前、1天前或当天，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂。或者，(i)以3周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(ii)在该反复施用的各次施用的当天，和施用抗T细胞抗原结合分子同时施用细胞因子抑制剂。
在进一步的实施方案中，本公开的联合疗法除了细胞因子抑制剂的预先施用以外，还可在施用上述抗T细胞抗原结合分子的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，进一步对个体施用上述细胞因子抑制剂。作为具体例子，
·在施用该抗T细胞抗原结合分子的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后(当在施用抗T细胞抗原结合分子的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前或1天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，或
·在施用该抗T细胞抗原结合分子的1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后(当在施用抗T细胞抗原结合分子的当天进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
可进一步施用上述细胞因子抑制剂。
(以4周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子)
在一个实施方案中，在本公开的联合疗法中，(i)以4周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(ii)在该反复施用的各次施用的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前、1天前或当天，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂。或者，(i)以4周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(ii)在该反复施用的各次施用的当天，和施用抗T细胞抗原结合分子同时施用细胞因子抑制剂。
在进一步的实施方案中，本公开的联合疗法除了细胞因子抑制剂的预先施用以外，还可在施用上述抗T细胞抗原结合分子的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，进一步对个体施用上述细胞因子抑制剂。作为具体例子，
·在施用该抗T细胞抗原结合分子的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后(当在施用抗T细胞抗原结合分子的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前或1天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，或
·在施用该抗T细胞抗原结合分子的1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后(当在施用抗T细胞抗原结合分子的当天进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
可进一步施用上述细胞因子抑制剂。
(以5周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子)
在一个实施方案中，在本公开的联合疗法中，(i)以5周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(ii)在该反复施用的各次施用的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前、1天前或当天，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂。或者，(i)以5周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(ii)在该反复施用的各次施用的当天，和施用抗T细胞抗原结合分子同时施用细胞因子抑制剂。
在进一步的实施方案中，本公开的联合疗法除了细胞因子抑制剂的预先施用以外，还可在施用上述抗T细胞抗原结合分子的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，进一步对个体施用上述细胞因子抑制剂。作为具体例子，
·在施用该抗T细胞抗原结合分子的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后(当在施用抗T细胞抗原结合分子的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前或1天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，或
·在施用该抗T细胞抗原结合分子的1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后(当在施用抗T细胞抗原结合分子的当天进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
可进一步施用上述细胞因子抑制剂。
关于抗T细胞抗原结合分子最初的1次或多次施用，进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况
(以每周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子)
在一个实施方案中，在本公开的联合疗法中，以每周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，关于该反复施用的最初的1次或多次，进行细胞因子抑制剂的预先施用。作为具体例子，以每周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，且以如下实施方案进行细胞因子抑制剂的预先施用：
·在该反复施用的最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的6天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该反复施用的最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的5天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该反复施用的最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的4天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该反复施用的最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的3天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该反复施用的最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的2天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该反复施用的最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的1天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该反复施用的最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的当天，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，或
·在该反复施用的最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的当天，和施用抗T细胞抗原结合分子同时施用细胞因子抑制剂。
在进一步的实施方案中，本公开的联合疗法除了上述实施方案的细胞因子抑制剂的预先施用以外，还可在施用上述抗T细胞抗原结合分子的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，进一步对个体施用上述细胞因子抑制剂。具体来说，
·在该抗T细胞抗原结合分子的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次、或第1～5次的各次施用的当天(分别在抗T细胞抗原结合分子最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次、或第1～5次的各次施用的6天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
·在该抗T细胞抗原结合分子的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次、或第1～5次的各次施用的当天或1天后(分别在抗T细胞抗原结合分子最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次、或第1～5次的各次施用的5天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
·在该抗T细胞抗原结合分子的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次、或第1～5次的各次施用的当天、1天后或2天后(分别在抗T细胞抗原结合分子最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次、或第1～5次的各次施用的4天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
·在该抗T细胞抗原结合分子的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次、或第1～5次的各次施用的当天、1天后、2天后、或3天后(分别在抗T细胞抗原结合分子最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次、或第1～5次的各次施用的3天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
·在该抗T细胞抗原结合分子的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次、或第1～5次的各次施用的当天、1天后、2天后、3天后、或4天后(分别在抗T细胞抗原结合分子最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次、或第1～5次的各次施用的2天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
·在该抗T细胞抗原结合分子的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次、或第1～5次的各次施用的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、或5天后(分别在抗T细胞抗原结合分子最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次、或第1～5次的各次施用的1天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，或
·在该抗T细胞抗原结合分子的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次、或第1～5次的各次施用的1天后、2天后、3天后、4天后、5天后、或6天后(分别在抗T细胞抗原结合分子最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次、或第1～5次的各次施用的当天进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
可进一步施用上述细胞因子抑制剂。
(以2周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子)
在一个实施方案中，在本公开的联合疗法中，以2周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，关于该反复施用的最初的1次或多次，进行细胞因子抑制剂的预先施用。具体来说，以2周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，且以如下实施方案进行细胞因子抑制剂的预先施用：
·在该反复施用的最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的6天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该反复施用的最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的5天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该反复施用的最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的4天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该反复施用的最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的3天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该反复施用的最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的2天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该反复施用的最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的1天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该反复施用的最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的当天，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，或
·在该反复施用的最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的当天，和施用抗T细胞抗原结合分子同时施用细胞因子抑制剂。
在进一步的实施方案中，本公开的联合疗法除了上述实施方案的细胞因子抑制剂的预先施用以外，还可在施用上述抗T细胞抗原结合分子的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，进一步对个体施用上述细胞因子抑制剂。具体来说，
·在该抗T细胞抗原结合分子最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次、或第1～5次的各次施用的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后(当在抗T细胞抗原结合分子最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次、或第1～5次的各次施用的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前或1天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，或
·在该抗T细胞抗原结合分子最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次、或第1～5次的各次施用的1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后(当在抗T细胞抗原结合分子最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次、或第1～5次的各次施用的当天进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
可进一步施用上述细胞因子抑制剂。
(以3周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子)
在一个实施方案中，在本公开的联合疗法中，以3周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，关于该反复施用的最初的1次或多次，进行细胞因子抑制剂的预先施用。具体来说，以3周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，且以如下实施方案进行细胞因子抑制剂的预先施用：
·在该反复施用的最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的6天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该反复施用的最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的5天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该反复施用的最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的4天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该反复施用的最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的3天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该反复施用的最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的2天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该反复施用的最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的1天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该反复施用的最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的当天，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，或
·在该反复施用的最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的当天，和施用抗T细胞抗原结合分子同时施用细胞因子抑制剂。
在进一步的实施方案中，本公开的联合疗法除了上述实施方案的细胞因子抑制剂的预先施用以外，还可在施用上述抗T细胞抗原结合分子的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，进一步对个体施用上述细胞因子抑制剂。具体来说，
·在该抗T细胞抗原结合分子最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次、或第1～5次的各次施用的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后(当在抗T细胞抗原结合分子最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次、或第1～5次的各次施用的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前或1天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，或
·在该抗T细胞抗原结合分子最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次、或第1～5次的各次施用的1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后(当在抗T细胞抗原结合分子最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次、或第1～5次的各次施用的当天进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
可进一步施用上述细胞因子抑制剂。
(以4周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子)
在一个实施方案中，在本公开的联合疗法中，以4周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，关于该反复施用的最初的1次或多次，进行细胞因子抑制剂的预先施用。具体来说，以4周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，且以如下实施方案进行细胞因子抑制剂的预先施用：
·在该反复施用的最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的6天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该反复施用的最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的5天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该反复施用的最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的4天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该反复施用的最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的3天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该反复施用的最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的2天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该反复施用的最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的1天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该反复施用的最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的当天，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，或
·在该反复施用的最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的当天，和施用抗T细胞抗原结合分子同时施用细胞因子抑制剂。
在进一步的实施方案中，本公开的联合疗法除了上述实施方案的细胞因子抑制剂的预先施用以外，还可在施用上述抗T细胞抗原结合分子的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，进一步对个体施用上述细胞因子抑制剂。具体来说，
·在该抗T细胞抗原结合分子最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次、或第1～5次的各次施用的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后(当在抗T细胞抗原结合分子最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次、或第1～5次的各次施用的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前或1天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，或
·在该抗T细胞抗原结合分子最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次、或第1～5次的各次施用的1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后(当在抗T细胞抗原结合分子最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次、或第1～5次的各次施用的当天进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
可进一步施用上述细胞因子抑制剂。
(以5周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子)
在一个实施方案中，在本公开的联合疗法中，以5周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，关于该反复施用的最初的1次或多次，进行细胞因子抑制剂的预先施用。具体来说，以5周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，且以如下实施方案进行细胞因子抑制剂的预先施用：
·在该反复施用的最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的6天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该反复施用的最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的5天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该反复施用的最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的4天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该反复施用的最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的3天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该反复施用的最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的2天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该反复施用的最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的1天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该反复施用的最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的当天，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，或
·在该反复施用的最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的当天，和施用抗T细胞抗原结合分子同时施用细胞因子抑制剂。
在进一步的实施方案中，本公开的联合疗法除了上述实施方案的细胞因子抑制剂的预先施用以外，还可在施用上述抗T细胞抗原结合分子的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，进一步对个体施用上述细胞因子抑制剂。具体来说，
·在该抗T细胞抗原结合分子最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次、或第1～5次的各次施用的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后(当在抗T细胞抗原结合分子最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次、或第1～5次的各次施用的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前或1天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，或
·在该抗T细胞抗原结合分子最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次、或第1～5次的各次施用的1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后(当在抗T细胞抗原结合分子最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次、或第1～5次的各次施用的当天进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
可进一步施用上述细胞因子抑制剂。
在抗T细胞抗原结合分子的每一施用周期中，进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况
(以每周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子)
在一个实施方案中，在本公开的联合疗法中，(i)以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，(ii)反复施用抗T细胞抗原结合分子的间隔为每周1次，(iii)在各施用周期中，对抗T细胞抗原结合分子的初次施用进行细胞因子抑制剂的预先施用。作为具体例子，(i)以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，(ii)反复施用抗T细胞抗原结合分子的间隔为每周1次，且(iii)以如下实施方案进行细胞因子抑制剂的预先施用：
·在各施用周期最初施用的6天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在各施用周期最初施用的5天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在各施用周期最初施用的4天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在各施用周期最初施用的3天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在各施用周期最初施用的2天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在各施用周期最初施用的1天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在各施用周期最初施用的当天，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，或
·在各施用周期最初施用的当天，和施用抗T细胞抗原结合分子同时施用细胞因子抑制剂。
在进一步的实施方案中，本公开的联合疗法除了上述实施方案的细胞因子抑制剂的预先施用以外，还可在施用上述抗T细胞抗原结合分子的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，进一步对个体施用上述细胞因子抑制剂。作为具体例子，
·在该抗T细胞抗原结合分子的各施用周期最初施用的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后、或6天后(以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，在抗T细胞抗原结合分子的各施用周期最初施用的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前、或1天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，或
·在该抗T细胞抗原结合分子的各施用周期最初施用的1天后、2天后、3天后、4天后、5天后、或6天后(以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，在抗T细胞抗原结合分子的各施用周期最初施用的当天进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
可进一步施用上述细胞因子抑制剂。
在另一个实施方案中，在本公开的联合疗法中，(i)以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，(ii)反复施用抗T细胞抗原结合分子的间隔为每周1次，(iii)(a)在初次的施用周期中，对抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用，(b)在第2次以后的施用周期中，对各施用周期最初的施用，进行细胞因子抑制剂的预先施用。作为具体例子，(i)以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，(ii)反复施用抗T细胞抗原结合分子的间隔为每周1次，且(iii)以如下实施方案进行细胞因子抑制剂的预先施用：
·(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的6天前，及(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的6天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的5天前，及(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的5天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的4天前，及(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的4天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的3天前，及(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的3天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的2天前，及(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的2天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的1天前，及(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的1天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的当天，及(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的当天，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，或
·(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的当天，及(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的当天，和施用抗T细胞抗原结合分子同时施用细胞因子抑制剂。
在进一步的实施方案中，本公开的联合疗法除了上述实施方案的细胞因子抑制剂的预先施用以外，还可在施用上述抗T细胞抗原结合分子的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，进一步对个体施用上述细胞因子抑制剂。作为具体例子，
·(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的当天，(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的当天(以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的6天前，及(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的6天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
·(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的当天或1天后，(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的当天或1天后(以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的5天前，及(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的5天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
·(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的当天、1天后或2天后，(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的当天、1天后或2天后(以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的4天前，及(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的4天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
·(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的当天、1天后、2天后或3天后，(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的当天、1天后、2天后或3天后(以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的3天前，及(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的3天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
·(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的当天、1天后、2天后、3天后或4天后，(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的当天、1天后、2天后、3天后或4天后(以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的2天前，及(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的2天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
·(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的当天、1天后、2天后、3天后、4天后或5天后，(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的当天、1天后、2天后、3天后、4天后或5天后(以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的1天前，及(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的1天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
·(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后(以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的当天，及(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的当天进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
可进一步施用上述细胞因子抑制剂。
(以2周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子)
在一个实施方案中，在本公开的联合疗法中，(i)以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，(ii)反复施用抗T细胞抗原结合分子的间隔为2周1次，(iii)在各施用周期中，对抗T细胞抗原结合分子最初的施用进行细胞因子抑制剂的预先施用。作为具体例子，(i)以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，(ii)反复施用抗T细胞抗原结合分子的间隔为2周1次，且(iii)以如下实施方案进行细胞因子抑制剂的预先施用：
·以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，在各施用周期最初施用的6天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，在各施用周期最初施用的5天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，在各施用周期最初施用的4天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，在各施用周期最初施用的3天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，在各施用周期最初施用的2天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，在各施用周期最初施用的1天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，在各施用周期最初施用的当天，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，或
·以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，在各施用周期最初施用的当天，和施用抗T细胞抗原结合分子同时施用细胞因子抑制剂。
在进一步的实施方案中，本公开的联合疗法除了上述实施方案的细胞因子抑制剂的预先施用以外，还可在施用上述抗T细胞抗原结合分子的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，进一步对个体施用上述细胞因子抑制剂。作为具体例子，
·在该抗T细胞抗原结合分子的各施用周期最初施用的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后(以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期，以2周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，在抗T细胞抗原结合分子的各施用周期最初施用的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前、或1天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，或
·在该抗T细胞抗原结合分子的各施用周期最初施用的1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后(以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期，以2周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，在抗T细胞抗原结合分子的各施用周期最初施用的当天进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
可进一步施用上述细胞因子抑制剂。
在另一个实施方案中，在本公开的联合疗法中，(i)以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，(ii)反复施用抗T细胞抗原结合分子的间隔为2周1次，(iii)(a)在初次的施用周期中，对抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用，(b)在第2次以后的施用周期中，对各施用周期最初的施用，进行细胞因子抑制剂的预先施用。作为具体例子，(i)以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，(ii)反复施用抗T细胞抗原结合分子的间隔为2周1次，且(iii)以如下实施方案进行细胞因子抑制剂的预先施用：
·(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的6天前，及(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的6天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的5天前，及(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的5天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的4天前，及(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的4天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的3天前，及(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的3天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的2天前，及(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的2天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的1天前，及(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的1天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的当天，及(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的当天，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，或
·(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的当天，及(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的当天，和施用抗T细胞抗原结合分子同时施用细胞因子抑制剂。
在进一步的实施方案中，本公开的联合疗法除了上述实施方案的细胞因子抑制剂的预先施用以外，还可在施用上述抗T细胞抗原结合分子的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，进一步对个体施用上述细胞因子抑制剂。作为具体例子，
·(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后、或6天后，(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后、或6天后(以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期，以2周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前、或1天前，及(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前、或1天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，或
·(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的1天后、2天后、3天后、4天后、5天后、或6天后，(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的1天后、2天后、3天后、4天后、5天后、或6天后(以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期，以2周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的当天，及(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的当天进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
可进一步施用上述细胞因子抑制剂。
(以3周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子)
在一个实施方案中，在本公开的联合疗法中，(i)以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，(ii)反复施用抗T细胞抗原结合分子的间隔为3周1次，(iii)在各施用周期中，对抗T细胞抗原结合分子最初的施用进行细胞因子抑制剂的预先施用。作为具体例子，(i)以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，(ii)反复施用抗T细胞抗原结合分子的间隔为3周1次，且(iii)以如下实施方案进行细胞因子抑制剂的预先施用：
·以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，在各施用周期最初施用的6天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，在各施用周期最初施用的5天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，在各施用周期最初施用的4天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，在各施用周期最初施用的3天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，在各施用周期最初施用的2天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，在各施用周期最初施用的1天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，在各施用周期最初施用的当天，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，或
·以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，在各施用周期最初施用的当天，和施用抗T细胞抗原结合分子同时施用细胞因子抑制剂。
在进一步的实施方案中，本公开的联合疗法除了上述实施方案的细胞因子抑制剂的预先施用以外，还可在施用上述抗T细胞抗原结合分子的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，进一步对个体施用上述细胞因子抑制剂。作为具体例子，
·在该抗T细胞抗原结合分子的各施用周期最初施用的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后(以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期，以3周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，在抗T细胞抗原结合分子的各施用周期最初施用的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前、或1天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，或
·在该抗T细胞抗原结合分子的各施用周期最初施用的1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后(以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期，以3周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，在抗T细胞抗原结合分子的各施用周期最初施用的当天进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
可进一步施用上述细胞因子抑制剂。
在另一个实施方案中，在本公开的联合疗法中，(i)以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，(ii)反复施用抗T细胞抗原结合分子的间隔为3周1次，(iii)(a)在初次的施用周期中，对抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用，(b)在第2次以后的施用周期中，对各施用周期最初的施用，进行细胞因子抑制剂的预先施用。作为具体例子，(i)以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，(ii)反复施用抗T细胞抗原结合分子的间隔为3周1次，且(iii)以如下实施方案进行细胞因子抑制剂的预先施用：
·(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的6天前，及(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的6天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的5天前，及(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的5天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的4天前，及(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的4天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的3天前，及(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的3天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的2天前，及(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的2天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的1天前，及(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的1天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的当天，及(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的当天，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，或
·(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的当天，及(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的当天，和施用抗T细胞抗原结合分子同时施用细胞因子抑制剂。
在进一步的实施方案中，本公开的联合疗法除了上述实施方案的细胞因子抑制剂的预先施用以外，还可在施用上述抗T细胞抗原结合分子的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，进一步对个体施用上述细胞因子抑制剂。作为具体例子，
·(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后、或6天后，(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后、或6天后(以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期，以3周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前、或1天前，及(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前、或1天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，或
·(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的1天后、2天后、3天后、4天后、5天后、或6天后，(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的1天后、2天后、3天后、4天后、5天后、或6天后(以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期，以3周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的当天，及(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的当天进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
可进一步施用上述细胞因子抑制剂。
(以4周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子)
在一个实施方案中，在本公开的联合疗法中，(i)以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，(ii)反复施用抗T细胞抗原结合分子的间隔为4周1次，(iii)在各施用周期中，对抗T细胞抗原结合分子最初的施用进行细胞因子抑制剂的预先施用。作为具体例子，(i)以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，(ii)反复施用抗T细胞抗原结合分子的间隔为4周1次，且(iii)以如下实施方案进行细胞因子抑制剂的预先施用：
·以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，在各施用周期最初施用的6天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，在各施用周期最初施用的5天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，在各施用周期最初施用的4天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，在各施用周期最初施用的3天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，在各施用周期最初施用的2天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，在各施用周期最初施用的1天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，在各施用周期最初施用的当天，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，或
·以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，在各施用周期最初施用的当天，和施用抗T细胞抗原结合分子同时施用细胞因子抑制剂。
在进一步的实施方案中，本公开的联合疗法除了上述实施方案的细胞因子抑制剂的预先施用以外，还可在施用上述抗T细胞抗原结合分子的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，进一步对个体施用上述细胞因子抑制剂。作为具体例子，
·在该抗T细胞抗原结合分子的各施用周期最初施用的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后(以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期，以4周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，在抗T细胞抗原结合分子的各施用周期最初施用的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前、或1天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，或
·在该抗T细胞抗原结合分子的各施用周期最初施用的1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后(以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期，以4周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，在抗T细胞抗原结合分子的各施用周期最初施用的当天进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
可进一步施用上述细胞因子抑制剂。
在另一个实施方案中，在本公开的联合疗法中，(i)以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，(ii)反复施用抗T细胞抗原结合分子的间隔为4周1次，(iii)(a)在初次的施用周期中，对抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用，(b)在第2次以后的施用周期中，对各施用周期最初的施用，进行细胞因子抑制剂的预先施用。作为具体例子，(i)以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，(ii)反复施用抗T细胞抗原结合分子的间隔为4周1次，且(iii)以如下实施方案进行细胞因子抑制剂的预先施用：
·(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的6天前，及(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的6天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的5天前，及(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的5天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的4天前，及(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的4天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的3天前，及(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的3天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的2天前，及(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的2天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的1天前，及(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的1天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的当天，及(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的当天，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，或
·(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的当天，及(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的当天，和施用抗T细胞抗原结合分子同时施用细胞因子抑制剂。
在进一步的实施方案中，本公开的联合疗法除了上述实施方案的细胞因子抑制剂的预先施用以外，还可在施用上述抗T细胞抗原结合分子的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，进一步对个体施用上述细胞因子抑制剂。作为具体例子，
·(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后、或6天后，(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后、或6天后(以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期，以4周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前、或1天前，及(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前、或1天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，或
·(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的1天后、2天后、3天后、4天后、5天后、或6天后，(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的1天后、2天后、3天后、4天后、5天后、或6天后(以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期，以4周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的当天，及(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的当天进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
可进一步施用上述细胞因子抑制剂。
(以5周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子)
在一个实施方案中，在本公开的联合疗法中，(i)以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，(ii)反复施用抗T细胞抗原结合分子的间隔为5周1次，(iii)在各施用周期中，对抗T细胞抗原结合分子最初的施用进行细胞因子抑制剂的预先施用。作为具体例子，(i)以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，(ii)反复施用抗T细胞抗原结合分子的间隔为5周1次，且(iii)以如下实施方案进行细胞因子抑制剂的预先施用：
·以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，在各施用周期最初施用的6天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，在各施用周期最初施用的5天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，在各施用周期最初施用的4天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，在各施用周期最初施用的3天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，在各施用周期最初施用的2天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，在各施用周期最初施用的1天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，在各施用周期最初施用的当天，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，或
·以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，在各施用周期最初施用的当天，和施用抗T细胞抗原结合分子同时施用细胞因子抑制剂。
在进一步的实施方案中，本公开的联合疗法除了上述实施方案的细胞因子抑制剂的预先施用以外，还可在施用上述抗T细胞抗原结合分子的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，进一步对个体施用上述细胞因子抑制剂。作为具体例子，
·在该抗T细胞抗原结合分子的各施用周期最初施用的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后(以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期，以5周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，在抗T细胞抗原结合分子的各施用周期最初施用的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前、或1天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，或
·在该抗T细胞抗原结合分子的各施用周期最初施用的1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后(以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期，以5周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，在抗T细胞抗原结合分子的各施用周期最初施用的当天进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
可进一步施用上述细胞因子抑制剂。
在另一个实施方案中，在本公开的联合疗法中，(i)以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，(ii)反复施用抗T细胞抗原结合分子的间隔为5周1次，(iii)(a)在初次的施用周期中，对抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用，(b)在第2次以后的施用周期中，对各施用周期最初的施用，进行细胞因子抑制剂的预先施用。作为具体例子，(i)以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，(ii)反复施用抗T细胞抗原结合分子的间隔为5周1次，且(iii)以如下实施方案进行细胞因子抑制剂的预先施用：
·(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的6天前，及(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的6天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的5天前，及(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的5天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的4天前，及(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的4天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的3天前，及(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的3天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的2天前，及(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的2天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的1天前，及(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的1天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的当天，及(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的当天，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，或
·(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的当天，及(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的当天，和施用抗T细胞抗原结合分子同时施用细胞因子抑制剂。
在进一步的实施方案中，本公开的联合疗法除了上述实施方案的细胞因子抑制剂的预先施用以外，还可在施用上述抗T细胞抗原结合分子的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，进一步对个体施用上述细胞因子抑制剂。作为具体例子，
·(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后、或6天后，(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后、或6天后(以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期，以5周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前、或1天前，及(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前、或1天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，或
·(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的1天后、2天后、3天后、4天后、5天后、或6天后，(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的1天后、2天后、3天后、4天后、5天后、或6天后(以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期，以5周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(a)在初次的施用周期中，在抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用的当天，及(b)在第2次以后的施用周期中，在各施用周期最初施用的当天进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
可进一步施用上述细胞因子抑制剂。
伴随细胞因子抑制剂的预先施用的抗T细胞抗原结合分子的施用(包含递增施用期间和其后的维持施用期间)
在一个实施方案中，本公开的联合疗法中，(i)包括抗T细胞抗原结合分子的递增施用期间和其后的维持施用期间，(ii)在该递增施用期间和维持施用期间的各次施用前或同时，施用细胞因子抑制剂。
在一个实施方案中，在递增施用期间，抗T细胞抗原结合分子的施用量阶段性地增加。此处，施用量“阶段性地增加”是指第n+1次的施用量大于第n次的施用量。例如，在递增施用期间，在施用2次抗T细胞抗原结合分子时，第2次的施用量大于第1次施用量。在递增施用期间，在施用3次抗T细胞抗原结合分子时，第2次的施用量大于第1次施用量，第3次的施用量大于第2次的施用量。在递增施用期间，在施用4次抗T细胞抗原结合分子时，第2次的施用量大于第1次施用量，第3次的施用量大于第2次的施用量，第4次的施用量大于第3次的施用量。在递增施用期间，在施用5次抗T细胞抗原结合分子时，第2次的施用量大于第1次施用量，第3次的施用量大于第2次的施用量，第4次的施用量大于第3次的施用量，第5次的施用量大于第4次的施用量。在一个实施方案中，在递增施用期间，施用抗T细胞抗原结合分子2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次或10次。在一个实施方案中，在递增施用期间，以每周1次、2周1次、3周1次、4周1次、或5周1次的间隔施用抗T细胞抗原结合分子。
在一个实施方案中，在维持施用期间，以相同剂量反复施用抗T细胞抗原结合分子。在一个实施方案中，在维持施用期间，以每周1次、2周1次、3周1次、4周1次、或5周1次的间隔施用抗T细胞抗原结合分子。在进一步的实施方案中，维持施用期间的抗T细胞抗原结合分子的施用间隔和递增施用期间的抗T细胞抗原结合分子的施用间隔相同。
对抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用，进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况
(以每周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子)
在一个实施方案中，本公开的联合疗法中，(i)包括抗T细胞抗原结合分子的递增施用期间和其后的维持施用期间，(ii)在该递增施用期间和维持施用期间，以每周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(iii)对该递增施用期间和维持施用期间的各次施用，进行细胞因子抑制剂的预先施用。作为具体例子，本公开的联合疗法中，(i)包括抗T细胞抗原结合分子的递增施用期间和其后的维持施用期间，(ii)在该递增施用期间和维持施用期间，以每周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，且(iii)以如下实施方案进行细胞因子抑制剂的预先施用：
·在该递增施用期间和维持施用期间的各次施用的6天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该递增施用期间和维持施用期间的各次施用的5天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该递增施用期间和维持施用期间的各次施用的4天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该递增施用期间和维持施用期间的各次施用的3天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该递增施用期间和维持施用期间的各次施用的2天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该递增施用期间和维持施用期间的各次施用的1天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该递增施用期间和维持施用期间的各次施用的当天，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，或
·在该递增施用期间和维持施用期间的各次施用的当天，和施用抗T细胞抗原结合分子同时施用细胞因子抑制剂。
在进一步的实施方案中，本公开的联合疗法除了上述实施方案的细胞因子抑制剂的预先施用以外，还可在施用上述抗T细胞抗原结合分子的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，进一步对个体施用上述细胞因子抑制剂。作为具体例子，
·在施用该抗T细胞抗原结合分子的当天(以每周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，在递增施用期间和维持施用期间的各次施用的6天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
·在施用该抗T细胞抗原结合分子的当天或1天后(以每周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，在递增施用期间和维持施用期间的各次施用的5天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
·在施用该抗T细胞抗原结合分子的当天、1天后或2天后(以每周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，在递增施用期间和维持施用期间的各次施用的4天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
·在施用该抗T细胞抗原结合分子的当天、1天后、2天后或3天后(以每周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，在递增施用期间和维持施用期间的各次施用的3天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
·在施用该抗T细胞抗原结合分子的当天、1天后、2天后、3天后或4天后(以每周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，在递增施用期间和维持施用期间的各次施用的2天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
·在施用该抗T细胞抗原结合分子的当天、1天后、2天后、3天后、4天后或5天后(以每周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，在递增施用期间和维持施用期间的各次施用的1天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，或
·在施用该抗T细胞抗原结合分子的1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后(以每周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，在递增施用期间和维持施用期间的各次施用的当天进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
可进一步施用上述细胞因子抑制剂。
(以2周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子)
在一个实施方案中，本公开的联合疗法中，(i)包括抗T细胞抗原结合分子的递增施用期间和其后的维持施用期间，(ii)在该递增施用期间和维持施用期间，以2周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(iii)对该递增施用期间和维持施用期间的各次施用，进行细胞因子抑制剂的预先施用。作为具体例子，本公开的联合疗法中，(i)包括抗T细胞抗原结合分子的递增施用期间和其后的维持施用期间，(ii)在该递增施用期间和维持施用期间，以2周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，且(iii)以如下实施方案进行细胞因子抑制剂的预先施用：
·在该递增施用期间和维持施用期间的各次施用的6天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该递增施用期间和维持施用期间的各次施用的5天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该递增施用期间和维持施用期间的各次施用的4天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该递增施用期间和维持施用期间的各次施用的3天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该递增施用期间和维持施用期间的各次施用的2天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该递增施用期间和维持施用期间的各次施用的1天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该递增施用期间和维持施用期间的各次施用的当天，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，或
·在该递增施用期间和维持施用期间的各次施用的当天，和施用抗T细胞抗原结合分子同时施用细胞因子抑制剂。
在进一步的实施方案中，本公开的联合疗法除了上述实施方案的细胞因子抑制剂的预先施用以外，还可在施用上述抗T细胞抗原结合分子的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，进一步对个体施用上述细胞因子抑制剂。作为具体例子，
·在施用该抗T细胞抗原结合分子的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后、或6天后(以2周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，在递增施用期间和维持施用期间的各次施用的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前或1天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，或
·在施用该抗T细胞抗原结合分子的1天后、2天后、3天后、4天后、5天后、或6天后(以2周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，在递增施用期间和维持施用期间的各次施用的当天进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
可进一步施用上述细胞因子抑制剂。
(以3周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子)
在一个实施方案中，本公开的联合疗法中，(i)包括抗T细胞抗原结合分子的递增施用期间和其后的维持施用期间，(ii)在该递增施用期间和维持施用期间，以3周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(iii)对该递增施用期间和维持施用期间的各次施用，进行细胞因子抑制剂的预先施用。作为具体例子，本公开的联合疗法中，(i)包括抗T细胞抗原结合分子的递增施用期间和其后的维持施用期间，(ii)在该递增施用期间和维持施用期间，以3周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，且(iii)以如下实施方案进行细胞因子抑制剂的预先施用：
·在该递增施用期间和维持施用期间的各次施用的6天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该递增施用期间和维持施用期间的各次施用的5天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该递增施用期间和维持施用期间的各次施用的4天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该递增施用期间和维持施用期间的各次施用的3天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该递增施用期间和维持施用期间的各次施用的2天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该递增施用期间和维持施用期间的各次施用的1天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该递增施用期间和维持施用期间的各次施用的当天，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，或
·在该递增施用期间和维持施用期间的各次施用的当天，和施用抗T细胞抗原结合分子同时施用细胞因子抑制剂。
在进一步的实施方案中，本公开的联合疗法除了上述实施方案的细胞因子抑制剂的预先施用以外，还可在施用上述抗T细胞抗原结合分子的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，进一步对个体施用上述细胞因子抑制剂。作为具体例子，
·在施用该抗T细胞抗原结合分子的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后、或6天后(以3周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，在递增施用期间和维持施用期间的各次施用的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前或1天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，或
·在施用该抗T细胞抗原结合分子的1天后、2天后、3天后、4天后、5天后、或6天后(以3周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，在递增施用期间和维持施用期间的各次施用的当天进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
可进一步施用上述细胞因子抑制剂。
(以4周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子)
在一个实施方案中，本公开的联合疗法中，(i)包括抗T细胞抗原结合分子的递增施用期间和其后的维持施用期间，(ii)在该递增施用期间和维持施用期间，以4周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(iii)对该递增施用期间和维持施用期间的各次施用，进行细胞因子抑制剂的预先施用。作为具体例子，本公开的联合疗法中，(i)包括抗T细胞抗原结合分子的递增施用期间和其后的维持施用期间，(ii)在该递增施用期间和维持施用期间，以4周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，且(iii)以如下实施方案进行细胞因子抑制剂的预先施用：
·在该递增施用期间和维持施用期间的各次施用的6天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该递增施用期间和维持施用期间的各次施用的5天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该递增施用期间和维持施用期间的各次施用的4天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该递增施用期间和维持施用期间的各次施用的3天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该递增施用期间和维持施用期间的各次施用的2天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该递增施用期间和维持施用期间的各次施用的1天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该递增施用期间和维持施用期间的各次施用的当天，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，或
·在该递增施用期间和维持施用期间的各次施用的当天，和施用抗T细胞抗原结合分子同时施用细胞因子抑制剂。
在进一步的实施方案中，本公开的联合疗法除了上述实施方案的细胞因子抑制剂的预先施用以外，还可在施用上述抗T细胞抗原结合分子的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，进一步对个体施用上述细胞因子抑制剂。作为具体例子，
·在施用该抗T细胞抗原结合分子的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后、或6天后(以4周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，在递增施用期间和维持施用期间的各次施用的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前或1天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，或
·在施用该抗T细胞抗原结合分子的1天后、2天后、3天后、4天后、5天后、或6天后(以4周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，在递增施用期间和维持施用期间的各次施用的当天进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
可进一步施用上述细胞因子抑制剂。
(以5周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子)
在一个实施方案中，本公开的联合疗法中，(i)包括抗T细胞抗原结合分子的递增施用期间和其后的维持施用期间，(ii)在该递增施用期间和维持施用期间，以5周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(iii)对该递增施用期间和维持施用期间的各次施用，进行细胞因子抑制剂的预先施用。作为具体例子，本公开的联合疗法中，(i)包括抗T细胞抗原结合分子的递增施用期间和其后的维持施用期间，(ii)在该递增施用期间和维持施用期间，以5周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，且(iii)以如下实施方案进行细胞因子抑制剂的预先施用：
·在该递增施用期间和维持施用期间的各次施用的6天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该递增施用期间和维持施用期间的各次施用的5天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该递增施用期间和维持施用期间的各次施用的4天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该递增施用期间和维持施用期间的各次施用的3天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该递增施用期间和维持施用期间的各次施用的2天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该递增施用期间和维持施用期间的各次施用的1天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该递增施用期间和维持施用期间的各次施用的当天，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，或
·在该递增施用期间和维持施用期间的各次施用的当天，和施用抗T细胞抗原结合分子同时施用细胞因子抑制剂。
在进一步的实施方案中，本公开的联合疗法除了上述实施方案的细胞因子抑制剂的预先施用以外，还可在施用上述抗T细胞抗原结合分子的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，进一步对个体施用上述细胞因子抑制剂。作为具体例子，
·在施用该抗T细胞抗原结合分子的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后、或6天后(以5周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，在递增施用期间和维持施用期间的各次施用的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前或1天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，或
·在施用该抗T细胞抗原结合分子的1天后、2天后、3天后、4天后、5天后、或6天后(以5周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，在递增施用期间和维持施用期间的各次施用的当天进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
可进一步施用上述细胞因子抑制剂。
在递增施用期间，对抗T细胞抗原结合分子的各次(每次)施用进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况
(以每周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子)
在一个实施方案中，本公开的联合疗法中，(i)包括抗T细胞抗原结合分子的递增施用期间和其后的维持施用期间，(ii)在该递增施用期间和维持施用期间，以每周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(iii)(a)在该递增施用期间，对各次施用进行细胞因子抑制剂的预先施用，(b)在该维持施用期间，不进行细胞因子抑制剂的预先施用。作为具体例子，本公开的联合疗法中，(i)包括抗T细胞抗原结合分子的递增施用期间和其后的维持施用期间，(ii)在该递增施用期间和维持施用期间，以每周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，且(iii)以如下实施方案进行细胞因子抑制剂的预先施用：
·在该递增施用期间的各次施用的6天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该递增施用期间的各次施用的5天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该递增施用期间的各次施用的4天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该递增施用期间的各次施用的3天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该递增施用期间的各次施用的2天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该递增施用期间的各次施用的1天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该递增施用期间的各次施用的当天，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，或
·在该递增施用期间的各次施用的当天，和施用抗T细胞抗原结合分子同时施用细胞因子抑制剂。
在进一步的实施方案中，本公开的联合疗法除了上述实施方案的细胞因子抑制剂的预先施用以外，还可在施用上述抗T细胞抗原结合分子的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，进一步对个体施用上述细胞因子抑制剂。作为具体例子，
·在递增施用期间的各次施用的当天(以每周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，在该递增施用期间的各次施用的6天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
·在递增施用期间的各次施用的当天或1天后(以每周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，在该递增施用期间的各次施用的5天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
·在递增施用期间的各次施用的当天、1天后或2天后(以每周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，在该递增施用期间的各次施用的4天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
·在递增施用期间的各次施用的当天、1天后、2天后或3天后(以每周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，在该递增施用期间的各次施用的3天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
·在递增施用期间的各次施用的当天、1天后、2天后、3天后或4天后(以每周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，在该递增施用期间的各次施用的2天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
·在递增施用期间的各次施用的当天、1天后、2天后、3天后、4天后或5天后(以每周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，在该递增施用期间的各次施用的1天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，或
·在递增施用期间的各次施用的1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后(以每周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，在该递增施用期间的各次施用的当天进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
可进一步施用上述细胞因子抑制剂。
(以2周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子)
在一个实施方案中，本公开的联合疗法中，(i)包括抗T细胞抗原结合分子的递增施用期间和其后的维持施用期间，(ii)在该递增施用期间和维持施用期间，以2周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(iii)(a)在该递增施用期间，对各次施用进行细胞因子抑制剂的预先施用，(b)在该维持施用期间，不进行细胞因子抑制剂的预先施用。作为具体例子，本公开的联合疗法中，(i)包括抗T细胞抗原结合分子的递增施用期间和其后的维持施用期间，(ii)在该递增施用期间和维持施用期间，以2周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，且(iii)以如下实施方案进行细胞因子抑制剂的预先施用：
·在该递增施用期间的各次施用的6天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该递增施用期间的各次施用的5天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该递增施用期间的各次施用的4天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该递增施用期间的各次施用的3天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该递增施用期间的各次施用的2天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该递增施用期间的各次施用的1天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该递增施用期间的各次施用的当天，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，或
·在该递增施用期间的各次施用的当天，和施用抗T细胞抗原结合分子同时施用细胞因子抑制剂。
在进一步的实施方案中，本公开的联合疗法除了上述实施方案的细胞因子抑制剂的预先施用以外，还可在施用上述抗T细胞抗原结合分子的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，进一步对个体施用上述细胞因子抑制剂。作为具体例子，
·在递增施用期间的各次施用的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后(以2周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，在该递增施用期间的各次施用的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前或1天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，或
·在递增施用期间的各次施用的1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后(以2周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，在该递增施用期间的各次施用的当天进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
可进一步施用上述细胞因子抑制剂。
(以3周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子)
在一个实施方案中，本公开的联合疗法中，(i)包括抗T细胞抗原结合分子的递增施用期间和其后的维持施用期间，(ii)在该递增施用期间和维持施用期间，以3周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(iii)(a)在该递增施用期间，对各次施用进行细胞因子抑制剂的预先施用，(b)在该维持施用期间，不进行细胞因子抑制剂的预先施用。作为具体例子，本公开的联合疗法中，(i)包括抗T细胞抗原结合分子的递增施用期间和其后的维持施用期间，(ii)在该递增施用期间和维持施用期间，以3周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，且(iii)以如下实施方案进行细胞因子抑制剂的预先施用：
·在该递增施用期间的各次施用的6天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该递增施用期间的各次施用的5天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该递增施用期间的各次施用的4天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该递增施用期间的各次施用的3天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该递增施用期间的各次施用的2天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该递增施用期间的各次施用的1天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该递增施用期间的各次施用的当天，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，或
·在该递增施用期间的各次施用的当天，和施用抗T细胞抗原结合分子同时施用细胞因子抑制剂。
在进一步的实施方案中，本公开的联合疗法除了上述实施方案的细胞因子抑制剂的预先施用以外，还可在施用上述抗T细胞抗原结合分子的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，进一步对个体施用上述细胞因子抑制剂。作为具体例子，
·在递增施用期间的各次施用的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后(以3周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，在该递增施用期间的各次施用的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前或1天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，或
·在递增施用期间的各次施用的1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后(以3周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，在该递增施用期间的各次施用的当天进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
可进一步施用上述细胞因子抑制剂。
(以4周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子)
在一个实施方案中，本公开的联合疗法中，(i)包括抗T细胞抗原结合分子的递增施用期间和其后的维持施用期间，(ii)在该递增施用期间和维持施用期间，以4周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(iii)(a)在该递增施用期间，对各次施用进行细胞因子抑制剂的预先施用，(b)在该维持施用期间，不进行细胞因子抑制剂的预先施用。作为具体例子，本公开的联合疗法中，(i)包括抗T细胞抗原结合分子的递增施用期间和其后的维持施用期间，(ii)在该递增施用期间和维持施用期间，以4周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，且(iii)以如下实施方案进行细胞因子抑制剂的预先施用：
·在该递增施用期间的各次施用的6天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该递增施用期间的各次施用的5天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该递增施用期间的各次施用的4天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该递增施用期间的各次施用的3天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该递增施用期间的各次施用的2天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该递增施用期间的各次施用的1天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该递增施用期间的各次施用的当天，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，或
·在该递增施用期间的各次施用的当天，和施用抗T细胞抗原结合分子同时施用细胞因子抑制剂。
在进一步的实施方案中，本公开的联合疗法除了上述实施方案的细胞因子抑制剂的预先施用以外，还可在施用上述抗T细胞抗原结合分子的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，进一步对个体施用上述细胞因子抑制剂。作为具体例子，
·在递增施用期间的各次施用的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后(以4周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，在该递增施用期间的各次施用的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前或1天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，或
·在递增施用期间的各次施用的1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后(以4周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，在该递增施用期间的各次施用的当天进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
可进一步施用上述细胞因子抑制剂。
(以5周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子)
在一个实施方案中，本公开的联合疗法中，(i)包括抗T细胞抗原结合分子的递增施用期间和其后的维持施用期间，(ii)在该递增施用期间和维持施用期间，以5周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(iii)(a)在该递增施用期间，对各次施用进行细胞因子抑制剂的预先施用，(b)在该维持施用期间，不进行细胞因子抑制剂的预先施用。作为具体例子，本公开的联合疗法中，(i)包括抗T细胞抗原结合分子的递增施用期间和其后的维持施用期间，(ii)在该递增施用期间和维持施用期间，以5周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，且(iii)以如下实施方案进行细胞因子抑制剂的预先施用：
·在该递增施用期间的各次施用的6天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该递增施用期间的各次施用的5天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该递增施用期间的各次施用的4天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该递增施用期间的各次施用的3天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该递增施用期间的各次施用的2天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该递增施用期间的各次施用的1天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·在该递增施用期间的各次施用的当天，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，或
·在该递增施用期间的各次施用的当天，和施用抗T细胞抗原结合分子同时施用细胞因子抑制剂。
在进一步的实施方案中，本公开的联合疗法除了上述实施方案的细胞因子抑制剂的预先施用以外，还可在施用上述抗T细胞抗原结合分子的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，进一步对个体施用上述细胞因子抑制剂。作为具体例子，
·在递增施用期间的各次施用的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后(以5周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，在该递增施用期间的各次施用的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前或1天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，或
·在递增施用期间的各次施用的1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后(以5周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，在该递增施用期间的各次施用的当天进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
可进一步施用上述细胞因子抑制剂。
对递增施用期间的各次(每次)、及维持施用期间的最初的1次或多次的抗T细胞抗原结合分子的施用，进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况
(以每周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子)
在一个实施方案中，本公开的联合疗法中，(i)包括抗T细胞抗原结合分子的递增施用期间和其后的维持施用期间，(ii)在该递增施用期间和维持施用期间，以每周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(iii)(a)在该递增施用期间，对各次施用，(b)在该维持施用期间，对该维持施用期间最初的1次、1～2次、1～3次、1～4次、或1～5次施用，进行细胞因子抑制剂的预先施用。作为具体例子，本公开的联合疗法中，(i)包括抗T细胞抗原结合分子的递增施用期间和其后的维持施用期间，(ii)在该递增施用期间和维持施用期间，以每周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，且(iii)以如下实施方案进行细胞因子抑制剂的预先施用：
·(a)在递增施用期间的各次施用的6天前，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的6天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在递增施用期间的各次施用的5天前，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的5天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在递增施用期间的各次施用的4天前，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的4天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在递增施用期间的各次施用的3天前，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的3天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在递增施用期间的各次施用的2天前，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的2天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在递增施用期间的各次施用的1天前，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的1天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在递增施用期间的各次施用的当天，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的当天，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，或
·(a)在递增施用期间的各次施用的当天，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的当天，和施用抗T细胞抗原结合分子同时施用细胞因子抑制剂。
在进一步的实施方案中，本公开的联合疗法除了上述实施方案的细胞因子抑制剂的预先施用以外，还可在施用上述抗T细胞抗原结合分子的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，进一步对个体施用上述细胞因子抑制剂。作为具体例子，
·(a)在递增施用期间的各次施用的当天，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的当天(以每周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(a)在递增施用期间的各次施用的6天前，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的6天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
·(a)在递增施用期间的各次施用的当天或1天后，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的当天或1天后(以每周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(a)在递增施用期间的各次施用的5天前，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的5天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
·(a)在递增施用期间的各次施用的当天、1天后或2天后，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的当天、1天后或2天后(以每周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(a)在递增施用期间的各次施用的4天前，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的4天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
·(a)在递增施用期间的各次施用的当天、1天后、2天后或3天后，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的当天、1天后、2天后或3天后(以每周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(a)在递增施用期间的各次施用的3天前，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的3天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
·(a)在递增施用期间的各次施用的当天、1天后、2天后、3天后或4天后，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的当天、1天后、2天后、3天后或4天后(以每周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(a)在递增施用期间的各次施用的2天前，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的2天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
·(a)在递增施用期间的各次施用的当天、1天后、2天后、3天后、4天后或5天后，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的当天、1天后、2天后、3天后、4天后或5天后(以每周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(a)在递增施用期间的各次施用的1天前，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的1天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，或
·(a)在递增施用期间的各次施用的1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后(以每周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(a)在递增施用期间的各次施用的当天，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的当天进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
可进一步施用上述细胞因子抑制剂。
(以2周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子)
在一个实施方案中，本公开的联合疗法中，(i)包括抗T细胞抗原结合分子的递增施用期间和其后的维持施用期间，(ii)在该递增施用期间和维持施用期间，以2周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(iii)(a)在该递增施用期间，对各次施用，(b)在该维持施用期间，对该维持施用期间最初的1次、1～2次、1～3次、1～4次、或1～5次施用，进行细胞因子抑制剂的预先施用。作为具体例子，本公开的联合疗法中，(i)包括抗T细胞抗原结合分子的递增施用期间和其后的维持施用期间，(ii)在该递增施用期间和维持施用期间，以2周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，且(iii)以如下实施方案进行细胞因子抑制剂的预先施用：
·(a)在递增施用期间的各次施用的6天前，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的6天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在递增施用期间的各次施用的5天前，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的5天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在递增施用期间的各次施用的4天前，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的4天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在递增施用期间的各次施用的3天前，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的3天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在递增施用期间的各次施用的2天前，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的2天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在递增施用期间的各次施用的1天前，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的1天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在递增施用期间的各次施用的当天，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的当天，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，或
·(a)在递增施用期间的各次施用的当天，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的当天，和施用抗T细胞抗原结合分子同时施用细胞因子抑制剂。
在进一步的实施方案中，本公开的联合疗法除了上述实施方案的细胞因子抑制剂的预先施用以外，还可在施用上述抗T细胞抗原结合分子的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，进一步对个体施用上述细胞因子抑制剂。作为具体例子，
·(a)在递增施用期间的各次施用的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后(以2周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(a)在递增施用期间的各次施用的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前或1天前，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前或1天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，或
·(a)在递增施用期间的各次施用的1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后(以2周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(a)在递增施用期间的各次施用的当天，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的当天进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
可进一步施用上述细胞因子抑制剂。
(以3周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子)
在一个实施方案中，本公开的联合疗法中，(i)包括抗T细胞抗原结合分子的递增施用期间和其后的维持施用期间，(ii)在该递增施用期间和维持施用期间，以3周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(iii)(a)在该递增施用期间，对各次施用，(b)在该维持施用期间，对该维持施用期间最初的1次、1～2次、1～3次、1～4次、或1～5次施用，进行细胞因子抑制剂的预先施用。作为具体例子，本公开的联合疗法中，(i)包括抗T细胞抗原结合分子的递增施用期间和其后的维持施用期间，(ii)在该递增施用期间和维持施用期间，以3周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，且(iii)以如下实施方案进行细胞因子抑制剂的预先施用：
·(a)在递增施用期间的各次施用的6天前，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的6天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在递增施用期间的各次施用的5天前，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的5天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在递增施用期间的各次施用的4天前，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的4天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在递增施用期间的各次施用的3天前，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的3天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在递增施用期间的各次施用的2天前，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的2天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在递增施用期间的各次施用的1天前，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的1天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在递增施用期间的各次施用的当天，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的当天，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，或
·(a)在递增施用期间的各次施用的当天，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的当天，和施用抗T细胞抗原结合分子同时施用细胞因子抑制剂。
在进一步的实施方案中，本公开的联合疗法除了上述实施方案的细胞因子抑制剂的预先施用以外，还可在施用上述抗T细胞抗原结合分子的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，进一步对个体施用上述细胞因子抑制剂。作为具体例子，
·(a)在递增施用期间的各次施用的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后(以3周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(a)在递增施用期间的各次施用的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前或1天前，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前或1天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，或
·(a)在递增施用期间的各次施用的1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后(以3周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(a)在递增施用期间的各次施用的当天，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的当天进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
可进一步施用上述细胞因子抑制剂。
(以4周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子)
在一个实施方案中，本公开的联合疗法中，(i)包括抗T细胞抗原结合分子的递增施用期间和其后的维持施用期间，(ii)在该递增施用期间和维持施用期间，以4周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(iii)(a)在该递增施用期间，对各次施用，(b)在该维持施用期间，对该维持施用期间最初的1次、1～2次、1～3次、1～4次、或1～5次施用，进行细胞因子抑制剂的预先施用。作为具体例子，本公开的联合疗法中，(i)包括抗T细胞抗原结合分子的递增施用期间和其后的维持施用期间，(ii)在该递增施用期间和维持施用期间，以4周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，且(iii)以如下实施方案进行细胞因子抑制剂的预先施用：
·(a)在递增施用期间的各次施用的6天前，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的6天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在递增施用期间的各次施用的5天前，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的5天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在递增施用期间的各次施用的4天前，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的4天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在递增施用期间的各次施用的3天前，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的3天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在递增施用期间的各次施用的2天前，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的2天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在递增施用期间的各次施用的1天前，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的1天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在递增施用期间的各次施用的当天，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的当天，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，或
·(a)在递增施用期间的各次施用的当天，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的当天，和施用抗T细胞抗原结合分子同时施用细胞因子抑制剂。
在进一步的实施方案中，本公开的联合疗法除了上述实施方案的细胞因子抑制剂的预先施用以外，还可在施用上述抗T细胞抗原结合分子的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，进一步对个体施用上述细胞因子抑制剂。作为具体例子，
·(a)在递增施用期间的各次施用的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后(以4周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(a)在递增施用期间的各次施用的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前或1天前，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前或1天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，或
·(a)在递增施用期间的各次施用的1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后(以4周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(a)在递增施用期间的各次施用的当天，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的当天进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
可进一步施用上述细胞因子抑制剂。
(以5周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子)
在一个实施方案中，本公开的联合疗法中，(i)包括抗T细胞抗原结合分子的递增施用期间和其后的维持施用期间，(ii)在该递增施用期间和维持施用期间，以5周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(iii)(a)在该递增施用期间，对各次施用，(b)在该维持施用期间，对该维持施用期间最初的1次、1～2次、1～3次、1～4次、或1～5次施用，进行细胞因子抑制剂的预先施用。作为具体例子，本公开的联合疗法中，(i)包括抗T细胞抗原结合分子的递增施用期间和其后的维持施用期间，(ii)在该递增施用期间和维持施用期间，以5周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，且(iii)以如下实施方案进行细胞因子抑制剂的预先施用：
·(a)在递增施用期间的各次施用的6天前，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的6天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在递增施用期间的各次施用的5天前，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的5天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在递增施用期间的各次施用的4天前，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的4天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在递增施用期间的各次施用的3天前，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的3天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在递增施用期间的各次施用的2天前，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的2天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在递增施用期间的各次施用的1天前，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的1天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在递增施用期间的各次施用的当天，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的当天，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，或
·(a)在递增施用期间的各次施用的当天，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的当天，和施用抗T细胞抗原结合分子同时施用细胞因子抑制剂。
在进一步的实施方案中，本公开的联合疗法除了上述实施方案的细胞因子抑制剂的预先施用以外，还可在施用上述抗T细胞抗原结合分子的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，进一步对个体施用上述细胞因子抑制剂。作为具体例子，
·(a)在递增施用期间的各次施用的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后(以5周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(a)在递增施用期间的各次施用的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前或1天前，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前或1天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，或
·(a)在递增施用期间的各次施用的1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后(以5周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(a)在递增施用期间的各次施用的当天，及(b)在维持施用期间最初的第1次、第1～2次、第1～3次、第1～4次或第1～5次的各次施用的当天进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
可进一步施用上述细胞因子抑制剂。
对递增施用期间的各次(每次)、及维持施用期间的每个施用周期的抗T细胞抗原结合分子的施用，进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况
(以每周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子)
在一个实施方案中，本公开的联合疗法中，(i)包括抗T细胞抗原结合分子的递增施用期间和其后的维持施用期间，(ii)在该递增施用期间，以每周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(iii)在该维持施用期间，以每周1次的间隔，以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，(iv)(a)在该递增施用期间，对各次施用，(b)在该维持施用期间，对各施用周期中最初的施用，进行细胞因子抑制剂的预先施用。作为具体例子，本公开的联合疗法中，(i)包括抗T细胞抗原结合分子的递增施用期间和其后的维持施用期间，(ii)在该递增施用期间，以每周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(iii)在该维持施用期间，以每周1次的间隔，以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，且(iv)以如下实施方案进行细胞因子抑制剂的预先施用：
·(a)在递增施用期间各次施用的6天前，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的6天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在递增施用期间各次施用的5天前，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的5天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在递增施用期间各次施用的4天前，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的4天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在递增施用期间各次施用的3天前，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的3天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在递增施用期间各次施用的2天前，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的2天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在递增施用期间各次施用的1天前，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的1天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在递增施用期间各次施用的当天，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的当天，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，或
·(a)在递增施用期间各次施用的当天，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的当天，和施用抗T细胞抗原结合分子同时施用细胞因子抑制剂。
在进一步的实施方案中，本公开的联合疗法除了上述实施方案的细胞因子抑制剂的预先施用以外，还可在施用上述抗T细胞抗原结合分子的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，进一步对个体施用上述细胞因子抑制剂。作为具体例子，
·(a)在递增施用期间的施用当天，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的当天(以每周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(a)在递增施用期间各次施用的6天前，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的6天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
·(a)在递增施用期间的施用当天或1天后，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的当天或1天后(以每周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(a)在递增施用期间各次施用的5天前，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的5天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
·(a)在递增施用期间的施用当天、1天后或2天后，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的当天、1天后或2天后(以每周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(a)在递增施用期间各次施用的4天前，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的4天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
·(a)在递增施用期间的施用当天、1天后、2天后或3天后，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的当天、1天后、2天后或3天后(以每周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(a)在递增施用期间各次施用的3天前，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的3天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
·(a)在递增施用期间的施用当天、1天后、2天后、3天后或4天后，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的当天、1天后、2天后、3天后或4天后(以每周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(a)在递增施用期间各次施用的2天前，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的2天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
·(a)在递增施用期间的施用当天、1天后、2天后、3天后、4天后或5天后，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的当天、1天后、2天后、3天后、4天后或5天后(以每周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(a)在递增施用期间各次施用的1天前，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的1天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，或
·(a)在递增施用期间的施用1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后(以每周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(a)在递增施用期间各次施用的当天，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的当天进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，
可进一步施用上述细胞因子抑制剂。
(以2周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子)
在一个实施方案中，本公开的联合疗法中，(i)包括抗T细胞抗原结合分子的递增施用期间和其后的维持施用期间，(ii)在该递增施用期间，以2周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(iii)在该维持施用期间，以2周1次的间隔，以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，(iv)(a)在该递增施用期间，对各次施用，(b)在该维持施用期间，对各施用周期中最初的施用，进行细胞因子抑制剂的预先施用。作为具体例子，本公开的联合疗法中，(i)包括抗T细胞抗原结合分子的递增施用期间和其后的维持施用期间，(ii)在该递增施用期间，以2周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(iii)在该维持施用期间，以2周1次的间隔，以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，且(iv)以如下实施方案进行细胞因子抑制剂的预先施用：
·(a)在递增施用期间各次施用的6天前，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的6天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在递增施用期间各次施用的5天前，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的5天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在递增施用期间各次施用的4天前，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的4天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在递增施用期间各次施用的3天前，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的3天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在递增施用期间各次施用的2天前，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的2天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在递增施用期间各次施用的1天前，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的1天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在递增施用期间各次施用的当天，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的当天，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，或
·(a)在递增施用期间各次施用的当天，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的当天，和施用抗T细胞抗原结合分子同时施用细胞因子抑制剂。
在进一步的实施方案中，本公开的联合疗法除了上述实施方案的细胞因子抑制剂的预先施用以外，还可在施用上述抗T细胞抗原结合分子的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，进一步对个体施用上述细胞因子抑制剂。作为具体例子，
·(a)在递增施用期间的施用当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后(以2周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(a)在递增施用期间各次施用的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前或1天前，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前或1天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，或
·(a)在递增施用期间的施用1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后(以2周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(a)在递增施用期间各次施用的当天，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的当天进行细胞因子抑制剂的预先施用)，
可进一步施用上述细胞因子抑制剂。
(以3周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子)
在一个实施方案中，本公开的联合疗法中，(i)包括抗T细胞抗原结合分子的递增施用期间和其后的维持施用期间，(ii)在该递增施用期间，以3周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(iii)在该维持施用期间，以3周1次的间隔，以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，(iv)(a)在该递增施用期间，对各次施用，(b)在该维持施用期间，对各施用周期中最初的施用，进行细胞因子抑制剂的预先施用。作为具体例子，本公开的联合疗法中，(i)包括抗T细胞抗原结合分子的递增施用期间和其后的维持施用期间，(ii)在该递增施用期间，以3周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(iii)在该维持施用期间，以3周1次的间隔，以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，且(iv)以如下实施方案进行细胞因子抑制剂的预先施用：
·(a)在递增施用期间各次施用的6天前，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的6天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在递增施用期间各次施用的5天前，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的5天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在递增施用期间各次施用的4天前，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的4天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在递增施用期间各次施用的3天前，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的3天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在递增施用期间各次施用的2天前，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的2天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在递增施用期间各次施用的1天前，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的1天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在递增施用期间各次施用的当天，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的当天，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，或
·(a)在递增施用期间各次施用的当天，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的当天，和施用抗T细胞抗原结合分子同时施用细胞因子抑制剂。
在进一步的实施方案中，本公开的联合疗法除了上述实施方案的细胞因子抑制剂的预先施用以外，还可在施用上述抗T细胞抗原结合分子的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，进一步对个体施用上述细胞因子抑制剂。作为具体例子，
·(a)在递增施用期间的施用当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后(以3周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(a)在递增施用期间各次施用的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前或1天前，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前或1天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，或
·(a)在递增施用期间的施用1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后(以3周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(a)在递增施用期间各次施用的当天，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的当天进行细胞因子抑制剂的预先施用)，
可进一步施用上述细胞因子抑制剂。
(以4周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子)
在一个实施方案中，本公开的联合疗法中，(i)包括抗T细胞抗原结合分子的递增施用期间和其后的维持施用期间，(ii)在该递增施用期间，以4周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(iii)在该维持施用期间，以4周1次的间隔，以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，(iv)(a)在该递增施用期间，对各次施用，(b)在该维持施用期间，对各施用周期中最初的施用，进行细胞因子抑制剂的预先施用。作为具体例子，本公开的联合疗法中，(i)包括抗T细胞抗原结合分子的递增施用期间和其后的维持施用期间，(ii)在该递增施用期间，以4周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(iii)在该维持施用期间，以4周1次的间隔，以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，且(iv)以如下实施方案进行细胞因子抑制剂的预先施用：
·(a)在递增施用期间各次施用的6天前，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的6天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在递增施用期间各次施用的5天前，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的5天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在递增施用期间各次施用的4天前，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的4天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在递增施用期间各次施用的3天前，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的3天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在递增施用期间各次施用的2天前，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的2天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在递增施用期间各次施用的1天前，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的1天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在递增施用期间各次施用的当天，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的当天，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，或
·(a)在递增施用期间各次施用的当天，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的当天，和施用抗T细胞抗原结合分子同时施用细胞因子抑制剂。
在进一步的实施方案中，本公开的联合疗法除了上述实施方案的细胞因子抑制剂的预先施用以外，还可在施用上述抗T细胞抗原结合分子的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，进一步对个体施用上述细胞因子抑制剂。作为具体例子，
·(a)在递增施用期间的施用当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后(以4周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(a)在递增施用期间各次施用的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前或1天前，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前或1天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，或
·(a)在递增施用期间的施用1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后(以4周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(a)在递增施用期间各次施用的当天，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的当天进行细胞因子抑制剂的预先施用)，
可进一步施用上述细胞因子抑制剂。
(以5周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子)
在一个实施方案中，本公开的联合疗法中，(i)包括抗T细胞抗原结合分子的递增施用期间和其后的维持施用期间，(ii)在该递增施用期间，以5周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(iii)在该维持施用期间，以5周1次的间隔，以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，(iv)(a)在该递增施用期间，对各次施用，(b)在该维持施用期间，对各施用周期中最初的施用，进行细胞因子抑制剂的预先施用。作为具体例子，本公开的联合疗法中，(i)包括抗T细胞抗原结合分子的递增施用期间和其后的维持施用期间，(ii)在该递增施用期间，以5周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(iii)在该维持施用期间，以5周1次的间隔，以将2次、3次、4次、或5次施用作为1个周期的施用周期来反复施用抗T细胞抗原结合分子，且(iv)以如下实施方案进行细胞因子抑制剂的预先施用：
·(a)在递增施用期间各次施用的6天前，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的6天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在递增施用期间各次施用的5天前，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的5天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在递增施用期间各次施用的4天前，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的4天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在递增施用期间各次施用的3天前，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的3天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在递增施用期间各次施用的2天前，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的2天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在递增施用期间各次施用的1天前，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的1天前，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，
·(a)在递增施用期间各次施用的当天，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的当天，在施用抗T细胞抗原结合分子前，施用细胞因子抑制剂，或
·(a)在递增施用期间各次施用的当天，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的当天，和施用抗T细胞抗原结合分子同时施用细胞因子抑制剂。
在进一步的实施方案中，本公开的联合疗法除了上述实施方案的细胞因子抑制剂的预先施用以外，还可在施用上述抗T细胞抗原结合分子的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，进一步对个体施用上述细胞因子抑制剂。作为具体例子，
·(a)在递增施用期间的施用当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后(以5周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(a)在递增施用期间各次施用的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前或1天前，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前或1天前进行细胞因子抑制剂的预先施用的情况)，或
·(a)在递增施用期间的施用1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后(以5周1次的间隔反复施用抗T细胞抗原结合分子，(a)在递增施用期间各次施用的当天，及(b)在维持施用期间，在各施用周期最初施用的当天进行细胞因子抑制剂的预先施用)，
可进一步施用上述细胞因子抑制剂。
VI.抗磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(GPC3)/T细胞受体复合体双特异性抗体和细胞因子抑制剂的联合疗法
在一个实施方案中，本公开提供一种药物组合物，其包含抗GPC3/T细胞受体复合体双特异性抗体，且用于和细胞因子抑制剂的联合疗法中使用。在不同的实施方案中，本公开提供一种药物组合物，其包含细胞因子抑制剂，且用于和抗磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(GPC3)/T细胞受体复合体双特异性抗体的联合疗法。在一个实施方案中，在上述抗GPC3/T细胞受体复合体双特异性抗体的施用前、同时或施用后，对个体施用细胞因子抑制剂。在另一个实施方案中，在施用上述抗GPC3/T细胞受体复合体双特异性抗体后，个体发生CRS或CRS的征兆时，以治疗该CRS为目的而对个体施用细胞因子抑制剂。
虽然无意限定，但细胞因子抑制剂在施用抗GPC3/T细胞受体复合体双特异性抗体前或同时施用时，具有预防或减轻伴随抗GPC3/T细胞受体复合体双特异性抗体的施用的CRS的发生的效果。在一个实施方案中，在施用抗GPC3/T细胞受体复合体双特异性抗体的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前、1天前或当天，在施用上述双特异性抗体前施用细胞因子抑制剂。或者，在抗GPC3/T细胞受体复合体双特异性抗体的施用当天，细胞因子抑制剂和上述双特异性抗体同时施用(细胞因子抑制剂的预先施用)。作为包括细胞因子抑制剂的预先施用的联合疗法的具体例子，请参照上述各种实施方案。另外，细胞因子抑制剂在施用抗GPC3/T细胞受体复合体双特异性抗体后、且CRS发生前施用时，具有预防或减轻之后可能发生的CRS的效果。另外，细胞因子抑制剂在抗GPC3/T细胞受体复合体双特异性抗体的施用后、且CRS或CRS的征兆发生后施用时，具有治疗CRS，减轻其症状的效果。在一个实施方案中，通过预先施用细胞因子抑制剂，在不明显损害抗GPC3/T细胞受体复合体双特异性抗体的药效(例如TDCC(T cell-dependent cellular cytotoxicity；T细胞依赖性细胞毒性)和抗肿瘤效果等)的情况下，预防或减轻伴随该抗GPC3/T细胞受体复合体双特异性抗体的施用的CRS的发生。
VII.制备方法及试剂盒
另外，本发明还提供一种用于本发明的方法的试剂盒，其包含本发明的多特异性抗原结合分子、或者利用本发明的制备方法制备的多特异性抗原结合分子。此外，该试剂盒中可预先包装有药学上可接受的载体、介质、记载有使用方法的使用说明等。
另外，本发明还涉及用于本发明的方法的本发明的多特异性抗原结合分子、或者利用本发明的制备方法制备的多特异性抗原结合分子。
另外，本发明也涉及编码这些分子的核酸；导入了该核酸的载体；包含该核酸或该载体的细胞；通过培养该细胞来制备该分子的方法；及利用该方法制备的分子。
例如，如果T细胞抗原结合分子为多特异性抗原结合分子，则通过将编码该多特异性抗原结合分子的核酸、或导入了该核酸的载体导入到适当的宿主细胞中，并且培养宿主细胞，能够制备该多特异性抗原结合分子。在分泌多特异性抗原结合分子时，可以从其培养上清液中回收目标多特异性抗原结合分子。从培养物中将目标多特异性抗原结合分子纯化的方法也众所周知。另一方面，细胞因子抑制剂也同样，如果其为抗体等蛋白成分，则通过将编码该细胞因子抑制剂分子的核酸、或导入了该核酸的载体导入到适当的宿主细胞中，并且培养宿主细胞，能够和该多特异性抗原结合分子同样地制备。
在本公开中，T细胞抗原结合分子和细胞因子抑制剂能够分别独立地和药学上可接受的载体、介质、记载有使用方法的使用说明等一起包装。或者也可在将两者制剂化后，组合构成试剂盒。具体来说，试剂盒例如能够包含容纳有制剂化后的T细胞抗原结合分子的包装、和容纳有制剂化后的细胞因子抑制剂的包装。当构成试剂盒的各制剂为经冷冻干燥的制剂、或液状浓缩制剂时，也可将用于溶解、或稀释其的液体介质组合到试剂盒中。
此外，本说明书中所引用的所有现有技术文献是作为参照编入到本说明书中的。
实施例
[实施例1]
以Glypican-3(GPC3)阳性晚期癌患者为对象的ERY974单剂的剂量递增试验
ERY101EG试验是以Glypican-3阳性晚期实体癌患者为对象的第1期临床试验，实施从由最低预期生物效应剂量(Minimum Anticipated Biological Effect Level、MABEL)和NOAEL确定的初次剂量0.0031μg/kg开始的剂量递增。在本试验中，在每1组(cohort)1～3名受试者中评估ERY974的耐受性，从某一组转到下一组时，剂量(或靶剂量)依次递增。
该临床试验中，每周1次静脉注射ERY974。历时3小时进行ERY974的静脉注射，其后历时1小时用生理盐水进行冲洗。当临床试验负责医生判断受试者没有安全上的问题时，可以将ERY974的施用时间最短缩短至2小时。
本试验中，为了对细胞因子释放综合征进行处理，在所有例子中实施类固醇的预先施用。具体来说，规定在ERY974的初次施用和第2次施用时，在ERY974施用日的前一天下午口服***，进一步在ERY974施用开始1小时前静脉注射***，并进行抗组胺剂和对乙酰氨基酚的预先施用。
依据实验方案的规定，到第5组的第一例为止，ERY974的初次和第2次施用时，在ERY974施用日的前一天下午实施的预先施用的***的施用量设为8mg的口服，ERY974初次施用时，在ERY974施用开始1小时前预先施用的***的施用量设为8mg的静脉注射。关于第5组的第2例以后至第8A组为止的受试者，在ERY974施用开始1小时前预先施用的***的施用量增量至20mg。各组的***的施用量·施用时间表是在剂量递增时由安全监测委员会(Safety Monitoring Committee、SMC)推荐，且由资助者确定的内容。
(1-1)固定剂量(Fixed Dose)方案
第1～5组中，以每周1次(QW)的间隔，以静脉滴注反复施用各组中所确定的剂量的ERY974直到满足停药标准。然后，将从第1次施用至第3次施用后第7天(含施用日)为止作为剂量限制毒性(DLT)评估期，评估DLT。将其称为固定剂量(Fixed Dose)方案。第1～5组中各组的施用剂量显示在表10中。
[表10]
第1组 0.0031μg/kg
第2组 0.009μg/kg
第3组 0.027μg/kg
第4组 0.081μg/kg
第5组 0.24μg/kg
(1-2)递增施用(Step-up dosing)方案
第6组以后和第1～5组同样地以QW以静脉滴注反复施用ERY974，但第1次、第2次、第3次、和/或第4次的施用依次增加剂量。即，首先，受试者在第1次(第1天)的施用中被施用低剂量的ERY974(第6组为0.081μg/kg，第7组以后为0.12μg/kg)。然后，在第2次以后的施用中，对该受试者的施用量依次增加直到施用量达到各组所确定的靶剂量。
具体来说，关于第6组，第1天施用0.081μg/kg，第8天以后施用0.24μg/kg，关于第7组，第1天施用0.12μg/kg，第8天以后施用0.24μg/kg。关于第8A、9A和10A组，第1次(第1天)施用0.12μg/kg，第2次(第8天)施用各组所确定的靶剂量(将其称为固定的1天方案)。继而，第8B组和第9B组中，第1次(第1天)和第2次(第8天)施用0.12μg/kg，第3次(第15天)施用0.24μg/kg，第4次(第22天)施用各组所确定的靶剂量(将其称为固定的15天方案)。固定的1天方案中，将从第1次施用至第3次施用后第7天为止(含施用日)作为DLT评估期，另外，固定的15天方案中，将从第1次施用至第4次施用后第7天为止(含施用日)作为DLT评估期，评估DLT。
本试验中的第6组和第7组的靶剂量为0.24μg/kg，第8A组和第8B组的靶剂量为0.36μg/kg，第9A组和第9B组的靶剂量为0.54μg/kg，第10A组的靶剂量为0.81μg/kg。从第1组至第10A组，施用ERY974的受试者合计29名。
[实施例2]
ERY101EG试验中的评估项目和评估结果
ERY101EG主要评估各组的用法剂量中的不良事件(Adverse Event，AE)的发生和剂量限制毒性(Dose Limiting Toxicity，DLT)的发生。
(2-1)不良事件(Adverse Event，AE)
和ERY974施用相关的AE中主要AE(29名中有4名以上出现)为细胞因子释放综合征(Cytokine Release Syndrome，CRS，66％)、发烧(24％)、恶心(17％)、疲劳(14％)。CRS严重程度多数为1/2级，另一方面，也观察到4名有3级的现象。另外，CRS大部分是在ERY974施用后2天以内出现。因此评估伴随ERY974的主要AE为CRS。在试验开始时，CRS严重程度和其他不良事件同样地基于美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准(National CancerInstitute Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE)v4.03(上述表6)进行评估，第8B组以后基于2014年的Lee的标准(上述表8)的标准进行评估。
(2-2)剂量限制毒性(Dose Limiting Toxicity，DLT)
AE严重程度是基于CTCAE v4.03实施的。在DLT评估期出现的AE中，无法否定和ERY974的因果关系，且预先规定为妨碍ERY974的剂量增加、和/或施用的继续的现象被定义为DLT，并评估各组中的DLT的表现。
在第1-9组中未观察到DLT。登记在第10A组中的3名中有2名报告了DLT。因2名均在第2次(第8天)施用ERY9740.81μg/kg后表现的细胞因子释放综合征(2级为1件，3级为1件)，需要第3次(第15天)的ERY974施用的延期，因此符合上述预先规定的DLT基准，从而判定为DLT。第10A组中，未显示DLT的1名受试者也在第2次(第8天)施用ERY9740.81μg/kg后表现细胞因子释放综合征(2级)，在第3次(第15天)将ERY974的施用量减量。由此得出结论，在预先施用类固醇的前提下，第10A组的方案·施用量是不具耐受性的用法剂量。
(2-3)固定的1天方案和固定的15天方案的比较
进一步地，对靶剂量相同时的固定的1天方案和固定的15天方案进行比较。具体来说，在第8A组及第9A组(固定的1天方案)和第8B组及第9B组(固定的15天方案)中，关于作为ERY974的主要AE的CRS，比较最初的2次以靶剂量施用ERY974(固定的1天方案中的第2次(第8天)和第3次(第15天)、或固定的15天方案中的第4次(第22天)和第5次(第29天)的ERY974施用)后的表现频率和严重程度。其结果，CRS的表现件数在第8A组、第8B组、第9A组、第9B组(各3名)中分别为1、0、3、3件，均为1级或2级，第8A组和第8B组之间、及第9A组和第9B组之间未观察到明确的差异。ERY101EG试验中，由于第10B组(固定的15天方案、靶剂量0.81μg/kg)未实施，因此固定的15天方案的研究未检测到DLT，因此无法得出第10B组为不具耐受性的用法剂量的结论。但是，从抑制CRS方面出发，从到第9B组为止的结果未得到提示固定的15天方案比固定的1天方案更优异的征兆。
(2-4)抗肿瘤效果
本试验中所登记的29名中，第9B组(0.54mg/kg)中所登记的1名观察到部分缓解(Partial Response、PR)。其他患者为病情稳定(Stable Disease、SD)或病情进展(Progressive Disease、PD)。确认部分显示出了缓解的受试者的ERY974血药浓度，结果相当于根据体外的细胞增殖抑制活性算出的EC10-EC30浓度。另一方面，认为为了达到使70％的受试者达成目标的血药浓度的施用量，必须达到更高的施用量。
(2-5)考察
基于上述试验经过、第10A组中表现DLT的观察结果、及估计出药效的剂量，认为需要采用和不同的固定的天数方案的研究相异的CRS表现管理法。
[实施例3]
ERY101EG试验中发生的细胞因子释放综合征(CRS)的分析和IL-6的上升、及托珠单抗(Tocilizumab)的使用
(3-1)ERY974施用后的细胞因子值
在ERY101EG试验中，在一部分表现细胞因子释放综合征(CRS)的受试者中确认到伴随ERY974施用的IL-6的上升。登记到第10A组中的3名受试者中，需要ERY974的停药或减量的CRS在第2次(第8天)的ERY974施用后(施用最初的靶剂量即0.81μg/kg后)出现(2级为2件，1级为1件)，这3名患者在第2次(第8天)的临床试验药施用结束后24小时以内观察到IL-6、IL-8和IL-10的上升(图4A、4B和4C)，在定量下限值以下时，绘制定量下限值)。3名中有2名(受试者ID 840010006和840010007)在第2次(第8天)的临床试验药施用后观察到CRS，如下所述使用托珠单抗。其中1名(受试者ID 840010007)在第3次(第15天)的施用后再次观察到包含IL-6的细胞因子值的上升，但未出现CRS症状。另一名受试者在再次施用后再次出现CRS(3级)。
(3-2)用于CRS治疗的托珠单抗的用途
ERY101EG试验中，根据临床试验负责医生的判断，为了治疗一部分患者的CRS，单独使用托珠单抗或和类固醇等联合使用。(表11。CRS的严重程度为1级至3级。除了2名2件(第10A组、840010006、840010007)以外，托珠单抗在表现CRS的同日施用。在施用了托珠单抗的所有例子中，CRS从托珠单抗施用同日起4天后康复。
[表11]
101EG试验中使用托珠单抗的患者一览表
Figure BDA0003468760370001511
[实施例4]
ERY974单剂治疗中的托珠单抗预先施用的模拟
(4-1)托珠单抗的推测有效浓度的设定
已知托珠单抗的消除除了非特异性的抗体的消除途径以外，还与和作为靶标的IL-6R的结合介导的消除有关。和IL-6R的结合介导的消除在高浓度的托珠单抗时被认为饱和，这种消除的饱和被认为是托珠单抗和IL-6R(IL-6R)结合的饱和。因此，假设和IL-6R的结合饱和是对抑制IL-6介导的信号的充分条件，认为托珠单抗的血清中浓度是被认为托珠单抗和IL-6R的结合始终饱和的浓度，即，托珠单抗和IL-6R结合介导的消除对维持饱和的浓度是重要的。
关于托珠单抗从血清中消除，在编入有米氏方程(Michaelis-Menten equation)的群体药物动力学模型的报告中，Frey等人的分析结果(Frey，N.，Grange，S.andWoodworth，T.(2010)，Population Pharmacokinetic Analysis of Tocilizumab inPatients With Rheumatoid Arthritis.The Journal of Clinical Pharmacology，50：754-766)(以下，称为“Frey等人的论文”)中，关于靶介导的消除，报告称作为米氏常数(Michaelis constant)(Km)为2.7μg/mL。根据Km值，和80％以上的IL-6R结合所需的托珠单抗的血清中浓度理论上为10.8μg/mL以上，根据模拟结果，如果低于10μg/mL，则也确认到非线性的消除(图5A)。
另外，Gibiansky等人报告有群体药物动力学模型，其以间接效应模型(Indirectresponse model)表现血清中的IL-6R(IL-6R有膜结合型的IL-6R和可溶性IL-6R，血清中的IL-6R为后者)的产生和消除过程，且对其非结合型IL-6R(指没有和IL-6形成复合体的IL-6R)的消除编入了和托珠单抗的结合(Gibiansky，L.and Frey，N.，Linking interleukin-6receptor blockade with tocilizumab and its hematological effects using amodeling approach.J Pharmacokinet Pharmacodyn.2012Feb；39(1)：5-16)(以下，称为“Gibiansky等人的论文”)。Gibiansky等人的报告中，在托珠单抗的血清中浓度的中间值为10μg/mL以下时，非线性消除明显可见(图5B)。根据上述可知，托珠单抗的推测有效血清中浓度(目标浓度)为10μg/mL。
(4-2)关于托珠单抗的施用途径
ERY101EG试验中，在ERY974施用后，CRS的多数是从施用当天到次日被报告，因此托珠单抗的施用途径选择静脉注射，其至ERY974施用后的48小时为止能够将托珠单抗的血清中浓度维持为高浓度(图6A和6B)。
(4-3)能够维持目标浓度的托珠单抗施用量和频率的设定
托珠单抗因伴随CAR-T细胞疗法的重症或威胁生命的CRS的治疗用途而被美国食品和药物管理局(FDA)批准，且准许对体重为30kg以上的患者施用8mg/kg/8h。因此，选择8mg/kg作为托珠单抗的每次剂量。根据模拟的结果(图5A和5B)可知，在施用后7天至14天的期间在95％的患者中得到超过目标浓度的暴露，在施用后14天至21天的期间在50％的患者中得到超过目标浓度的暴露。根据以上，当选择8mg/kg作为托珠单抗的每次剂量时，施用后经过21天以上，能够维持超过目标的10μg/mL的波谷浓度(指反复施用药物时的恒定状态下的最低血中药物浓度)的患者在任何模型中均低于半数，因此推荐托珠单抗的施用间隔为间隔3周以下。
另外，上述Gibiansky等人的论文中所报告的模型能够进行非结合型的IL-6R的模拟，图7中显示将施用8mg/kg作为托珠单抗的每次剂量时的非结合型的IL-6R的时间推移。模拟结果为，关于非结合型的IL-6R，至施用后7天为止，95％的患者从1.0增加到2.3ng/mL，相对于此，确认到施用后14天从3.9增加到8.3ng/mL，施用后21天从4.5增加到54ng/mL，且推测在施用后28天，确认到和施用前几乎相同的非结合型IL-6R的患者存在约30％左右。由此推测，当选择8mg/kg作为托珠单抗的每次剂量时，如果施用后超过3周则无法期待sIL-6R的抑制效果的患者逐渐增加。
另一方面，因担心感染等副作用，不推荐托珠单抗的长时间高暴露，另外，在ERY101EG试验中，最多报告CRS的表现是在初次至第3次施用时(例如参照实施例3-2)。因此，在ERY102JP试验(详情见实施例5)开始时，在ERY974初次施用前进行托珠单抗的8mg/kg的静脉注射，且研究至ERY974的第3次施用为止，该托珠单抗的施用对CRS的抑制作用。
(4-4)在ERY974施用后上升的IL-6浓度的推测值和托珠单抗的施用频率的研究
在ERY101EG试验中，血清中IL-6浓度最大为约10ng/mL(约0.4nM)(参照实施例3)，高于风湿病患者所报告的浓度(0.7-981pg/mL)(参照上述Frey等人的论文)。由此提示如下可能性：即使在风湿病患者中显示托珠单抗的有效性的浓度也无法充分地抑制因CRS上升的IL-6的信号。因此，假设IL-6在ERY974施用后上升，在由Gibiansky的模型算出的非结合型sIL-6R存在下，假设IL-6为300、1000、3000、5000和10000pg/mL时，计算IL-6·IL-6R复合体浓度(可理解为IL-6·IL-6R复合体浓度越高，产生越多的IL-6信号转导)。计算是假设IL-6和IL-6R的反应处于平衡状态，并基于下式进行的。Kd值为Baran等人的报告值(BaranP，Hansen S，Waetzig GH，et al.The balance of interleukin(iL)-6，IL-6soluble IL-6receptor(sIL-6R)，and IL-6 sIL-6R sgp130 complexes allows simultaneousclassic and trans-signaling.J Biol Chem.2018；293(18)：6762-6775.)(以下，称为“Baren等人的论文”)，使用22nM。
Figure BDA0003468760370001541
假设在ERY974的QW施用时继续发生CRS，对托珠单抗(每次剂量8mg/kg)的施用间隔为每周1次(QW)、2周1次(Q2W)、3周1次(Q3W)和4周1次(Q4W)进行研究，结果显示在图8A至8D。此处，推测CRS的发生需要某种一定的IL-6·IL-6R复合体浓度，但迄今为止的知识还没有特定出引起CRS的浓度。但是，推测在相同的托珠单抗血清中浓度下，IL-6浓度越高则IL-6·IL-6R复合体浓度越高，越容易引起CRS(图11)。因此，提示由风湿病患者推测出的目标浓度可能不足以抑制ERY974施用后的CRS。这样，当由风湿病患者推测出的托珠单抗的目标浓度不足以抑制ERY974施用后的CRS时，通过多次施用托珠单抗，将IL-6·IL-6R复合体浓度保持得较低，可期待IL-6介导的信号的抑制效果(图9和10)。
如上所述，在开始ERY102JP试验(实施例5显示其详细情况)时，在ERY974初次施用前进行托珠单抗的8mg/kg的静脉注射，且预定研究该托珠单抗的施用在ERY974第3次施用前对CRS的抑制作用。但是，当在该试验中确认到在第2次以后的ERY974施用时发生的IL-6的上升，且在报告有CRS时，如上所述，通过多次施用托珠单抗，即使在血清中的IL-6浓度高的情况下也可期待抑制IL-6介导的信号(图9至11)。因此，在这种情况下，假设托珠单抗的施用次数、和/或施用间隔的变化。
(4-5)对于托珠单抗的预先施用的有效性和施用量变化的研究
关于ERY974，CD3+T细胞的激活为直接作用，但报告称被视为CRS的主要原因的IL-6的上升除了有助于T细胞的激活以外，还有助于免疫细胞的二次激活(例如参照Giavridis，Theodoros et al.，CAR T cell-induced cytokine release syndrome ismediated by macrophages and abated by IL-1 blockade.Nature medicine vol.24，6(2018)：731-738.；Barrett，David M et al.，Toxicity management for patientsreceiving novel T-cell engaging therapies.Current opinion in pediatricsvol.26，1(2014)：43-9.；Yoshika Iwata，et al.，Different players generate positiveresponses in two in vitro cytokine assay formats with aqueous and immobilizedTGN1412analog.Biochemical and Biophysical Research Communications，vol502，1(2018)：91-7.)。这样考虑时，推测托珠单抗的预先施用可通过事先抑制免疫细胞的二次激活，抑制伴随ERY974的施用的血清中的IL-6的上升。如果通过托珠单抗的预先施用，能抑制伴随ERY974的施用的血清中的IL-6的上升，则理论上能够将抑制CRS所需的托珠单抗的浓度抑制为较低。因此，即使为低于CRS的治疗用途中的托珠单抗的每次剂量(对于体重为30kg以上的患者为8mg/kg、参照实施例4-3)的浓度，也可期待由托珠单抗的预先施用所带来的CRS抑制效果。根据上述假设，假定在ERY102JP试验中，考虑试验开始后得到的托珠单抗的血清中浓度、IL-6浓度和AE报告，研究最适当的托珠单抗的每次剂量(例如每次剂量设定为低于8mg/kg的剂量)。
[实施例5]
ERY974的临床试验中托珠单抗的预先施用
(5-1)ERY102JP试验的概要和目的
ERY102JP试验是通过ERY974的单剂施用进行的、以Glypican-3(GPC3)阳性的晚期实体癌患者为对象的第I期临床试验。本试验作为单机构非盲剂量递增试验，设计目的如下：评估在托珠单抗预先施用后对GPC3阳性的晚期·复发实体癌患者单剂施用ERY974时的安全性、耐受性、药物动力学和抗肿瘤效果。而且能够评估作为对于伴随ERY974施用的CRS的预防的托珠单抗的安全性、有效性、药物动力学。
预定参加本临床试验的受试者数在最初的临床试验实施计划书制作阶段为15～30名(各组3～6名、合计5组)，但根据本临床试验的研究结果和海外临床试验的结果等，有包括ERY974和/或托珠单抗的施用方法的改变，或者特定癌症的研究等，预定受试者数改变的情况。
本试验的主要目的在于，以GPC3阳性的晚期·复发实体癌患者为对象，在预先施用作为抗IL-6受体抗体的托珠单抗后，对每一组单剂施用不同的剂量(或用法)的ERY974，由此评估剂量限制毒性(Dose limiting toxicity，DLT)，并确定最大耐受剂量(Maximumtolerated dose，MTD)，同时确认安全性、耐受性的评估和药物动力学。另外，作为次要目的，评估对GPC3阳性的晚期·复发实体癌患者预先施用托珠单抗后单剂施用ERY974的抗肿瘤效果。进一步地，作为探索性目的，对GPC3阳性的晚期·复发实体癌患者预先施用托珠单抗后单剂施用ERY974进行细胞因子、药力学标记物的评估，以及研究了与疾病状态、安全性和抗肿瘤效果的相关性，且对作为对ERY974预先施用的托珠单抗的安全性、有效性和药物动力学进行确认等。
(5-2)ERY974的剂量
本试验中，ERY974是以每周1次(QW)的间隔静脉注射以下的表12所示的1次剂量，直到判断确认不到有效性、或者出现无法接受的不良事件。本试验中，原则上ERY974的每次剂量不改变，但因不良事件的发生等，临床上需要时，可以根据临床试验负责医生的判断进行减量。
[表12]
ERY974的剂量
组别 ERY974的剂量
第1组 0.12μg/kg
第2组 0.24μg/kg
第3组 0.50μg/kg
第4组 0.80μg/kg
第5组 1.20μg/kg
历时3小时进行ERY974的静脉注射，其后历时1小时用生理盐水进行冲洗。当临床试验负责医生判断受试者没有安全上的问题时，可以将ERY974的施用时间最短缩短至1小时。
(5-3)托珠单抗的预先施用
所有受试者在最初的ERY974施用前(周期1第1天)，以如下表13所示的1次剂量历时1小时进行托珠单抗的静脉注射。托珠单抗的施用在ERY974施用开始2小时前结束。
[表13]
托珠单抗的施用量
体重30kg以上时 托珠单抗8mg/kg
体重不足30kg时 托珠单抗12mg/kg
在第1次(周期1)的ERY974施用中，关于出现伴随ERY974施用的细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome；CRS)或判断提示CRS的现象的受试者，在第2次(周期2)以后的ERY974施用中，也允许以上述表13的剂量对ERY974进行托珠单抗预先施用。
此外，随着本临床试验的进行，在进入下一组时临床试验委托者判断第2次(周期2)以后的ERY974施用也需要预先施用托珠单抗(即ERY974的剂量增加时)时，该组以后被设计为除了第1次的ERY974施用以外，第2次以后指定的ERY974施用也必须可进行托珠单抗预先施用。
(5-4)用于CRS治疗的托珠单抗和/或类固醇的用途
本试验中，在ERY974的施用后，观察到CRS或判断提示CRS的现象时，允许治疗性地施用托珠单抗和/或全身性肾上腺皮质类固醇。此时的剂量也依据上述表13。出于CRS的治疗目的需要多次施用托珠单抗时，从上次的托珠单抗施用开始隔开8小时以上的间隔，原则上相对于1次ERY974施用，托珠单抗的施用次数包括预先施用在内最多为4次，但在充分研究医疗上的必要性和风险后，仅在临床试验负责医生判断有必要时，也允许5次以上的施用。
(5-5)DLT评估
ERY102JP试验中，将1个周期设为7天，将从ERY974的第1次施用(周期1第1天)至第5次(周期5第1天)的ERY974的施用前的28天(在允许范围内施用延期时+3天)设为DLT评估期。此外，在有ERY974施用延期时，DLT评估期延长，但DLT评估期最长不超过42天(在允许范围内施用延期时+3天)。在DLT评估期出现的不良事件中，将无法否定事先确定的和ERY974的因果关系的现象定义为DLT。作为主要的DLT现象，关于肝毒性以外的非血液学毒性，将CTCAE ver.5.0(表7)所规定的3级以上且无法否定和ERY974施用的因果关系的毒性定义为DLT，但关于CRS，即使在3级以上，通过适当的处置也在3天内治愈·恢复到1级以下时，不定义为DLT。
为了确认ERY974的耐受性，将3～6名受试者登记到各组进行DLT评估，临床试验负责医生和临床试验委托者基于DLT评估期中确认到的DLT的表现状况进行商议后，确定能否进入以下的ERY974的剂量阶段组。将DLT的表现比例不足33％的最大剂量定义为MTD。
[实施例6]
ERY102JP试验中的评估项目和评估结果
(6-1)主要分析
依如下所示的顺序实施本临床试验的主要分析。
·安全性
对各组评估不良事件(Adverse Event，AE)的发生、和剂量限制毒性(DoseLimiting Toxicity，DLT)的发生，并且观察受试者的临床检查值和生命体征。对AE，特别是CRS，进行各组中CRS的发生频率和严重程度(Grade)的评估。
·药物动力学
随时间推移观察各受试者血浆中ERY974浓度和血清中托珠单抗浓度，并且每一组进行评估、比较。另外，算出ERY974和托珠单抗的药物动力学参数(AUC、Cmax、Tmax等)，并且对抗ERY974抗体和抗托珠单抗抗体分别对药物动力学带来的影响进行评估。
·有效性(抗肿瘤效果)
ERY974的抗肿瘤效果、即肿瘤缩小效果判定是基于RECIST v1.1判定总缓解率(Overall Response Rate，ORR)、疾病控制率(Disease Control Rate，DCR)、无进展生存期(Progression Free Survival，PFS)、反应持续时间(Duration of Response，DoR)。
(6-2)预期结果和有利效果
通过预先施用托珠单抗，预防或减轻伴随ERY974施用的CRS的发生。在ERY101EG试验(没有预先施用托珠单抗)中，以固定的1天方案评估的登记到第10A组中的3名受试者全员中，在施用目标剂量的0.81μg/kg的ERY974后，发生CRS(2级或3级)，需要ERY974施用的延期或减量(参照实施例2-2)。但是，在进行托珠单抗的预先施用的ERY102JP试验中，可确认到即使施用0.80μg/kg(第4组)或其以上剂量的ERY974，也不会发生3级以上且必须中止ERY974施用的CRS。由此可确认到预先施用托珠单抗对预防或减轻伴随ERY974施用的CRS有效。另外，预先施用托珠单抗对预防或减轻伴随ERY974施用的CRS有效，可以增加ERY974的1次剂量，并以该剂量继续施用直到判断未确认到有效性、或者发现CRS以外的无法接受的不良事件。由此可在不会发生严重CRS的情况下对患者施用能发挥出充分抗肿瘤效果的剂量的ERY974。在另一观点中，在对患者施用预测会发生CRS的药剂时，通常，在施用该药剂后，患者必须进行住院管理，但如果进行托珠单抗的预先施用，则ERY974施用后患者无需住院管理，有可能有助于提高患者的生活质量(QOL)。
(6-3)批准后的ERY974和托珠单抗的一个实施方案
虽然没有限定，但ERY974和托珠单抗联合使用，在该联合疗法中，托珠单抗是在施用ERY974前或同时对个体施用。在一个实施方案中，托珠单抗是在施用ERY974的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前、1天前或当天，在施用ERY974前施用。或者，托珠单抗也可在施用ERY974的当天，和ERY974同时施用。此时，包含ERY974的药物组合物也可进一步包含指示和细胞因子抑制剂联合使用的文件。另外，包含托珠单抗的药物组合物也可进一步包含指示和抗T细胞抗原结合分子联合使用的文件。
[实施例7]
抗小鼠IL6受体抗体(MR-16-1)的预先施用、事后施用对ERY974代用抗体(GC33/2C11)药效的影响
(7-1)抗小鼠IL6受体抗体(MR-16-1)的预先施用
以如下方式进行以下试验，该试验评估在使用同系小鼠模型的试验中，抗小鼠IL6受体抗体MR-16-1(参照Okazaki M，et al.，Characterization of anti-mouseinterleukin-6 receptor antibody，Immunol Lett.2002Dec 3；84(3)：231-40；和SaitoT，et al.，Preparation of soluble murine IL-6receptor and anti-murine IL-6receptor antibodies，J.Immunol.，47(1991)，pp.168-173)的预先施用对ERY974代用抗体药效的影响。使小鼠癌细胞株即Hepal-6高效表达人GPC3得到Hepal-6/hGPC3癌细胞，将该Hepal-6/hGPC3癌细胞移植到C57BL/6小鼠的皮下。移植日设为第0天。第18天根据肿瘤尺寸和体重进行分组。群组设定如表14所记载。MR-16-1在第18天以30mg/kg进行尾静脉注射。在施用MR-16-1的次日即第19天以0.2和5mg/kg尾静脉注射GC33/2C11。MR-16-1的施用合计进行6次(第18、21、25、28、32天和第35天)。GC33/2C11仅在第19天单次施用。此外，GC33/2C11是包含如下氨基酸序列的抗体：作为GPC3侧的重链的序列编号：443的氨基酸序列、作为GPC3侧的轻链的序列编号：444的氨基酸序列、作为CD3侧的重链的序列编号：445的氨基酸序列、作为CD3侧的轻链的序列编号：446的氨基酸序列。
其结果为，MR16-1的预先施用不会抑制GC33/2C11的药效。(表14)(图12)
[表14]
Figure BDA0003468760370001601
(7-2)抗小鼠IL6受体抗体(MR-16-1)的事后施用
以如下方式进行试验，该试验评估在使用同系小鼠模型的试验中，抗小鼠IL6受体抗体、MR-16-1的事后施用对ERY974代用抗体药效的影响。使小鼠癌细胞株即Hepal-6高效表达人GPC3得到Hepal-6/hGPC3癌细胞，将Hepal-6/hGPC3癌细胞移植到C57BL/6小鼠的皮下。移植日设为第0天。第16天根据肿瘤尺寸和体重进行分组。群组设定如表XX所记载。第17天首先以0.2、或5mg/kg尾静脉注射GC33/2C11，二小时后以30mg/kg尾静脉注射MR-16-1。MR-16-1的施用合计进行6次(第17、21、24、28、31天和第35天)。GC33/2C11仅在第17天单次施用。
其结果为，MR16-1的事后施用并不会抑制GC33/2C11的药效。(表15)(图13)
[表15]
Figure BDA0003468760370001611
[工业适用性]
本公开对预防、减轻、或治疗伴随抗T细胞抗原结合分子施用的细胞因子产生所引起的副作用有用。抗T细胞抗原结合分子作为癌症的治疗手段等不断受到关注。因此，在一些实施方案中，本公开在利用抗T细胞抗原结合分子治疗癌症方面有用。
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Claims (15)

1.包含抗T细胞抗原结合分子的药物组合物，其用于和细胞因子抑制剂的联合疗法中使用。
2.权利要求1的药物组合物，其中在所述药物组合物的施用前、同时或施用后，施用所述细胞因子抑制剂。
3.权利要求1或2的药物组合物，其中在所述药物组合物的施用前或同时，施用所述细胞因子抑制剂。
4.权利要求1至3中任一项的药物组合物，其中在施用所述药物组合物的6天前、5天前、4天前、3天前、2天前、1天前或当天，在施用所述药物组合物前施用所述细胞因子抑制剂。
5.权利要求1至4中任一项的药物组合物，其中在施用所述药物组合物的当天、1天后、2天后、3天后、4天后、5天后或6天后，进一步施用所述细胞因子抑制剂。
6.权利要求1至5中任一项的药物组合物，其中在施用所述药物组合物后，发生CRS或CRS的征兆时，进一步施用所述细胞因子抑制剂。
7.权利要求6的药物组合物，其中所述CRS为2级以上或3级以上的CRS。
8.权利要求1至7的药物组合物，其中在施用所述药物组合物后，施用所述细胞因子抑制剂。
9.权利要求1或8的药物组合物，其中在施用所述药物组合物后，发生CRS或CRS的征兆时，施用所述细胞因子抑制剂。
10.权利要求8或9的药物组合物，其中所述CRS为2级以上或3级以上的CRS。
11.权利要求1至10中任一项的药物组合物，其中所述细胞因子抑制剂为选自IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-17、IL-1Ra、IL-2R、IFN-α、IFN-γ、MIP-1α、MIP-1β、MCP-1、TNFα、GM-CSF、G-CSF、CXCL9、CXCL10、CXCR因子、VEGF、RANTES、嗜酸性粒细胞趋化因子、EGF、HGF、FGF-β、CD30、CD30L、CD40、CD40L、铁蛋白、RAGE中的1种以上细胞因子的抑制剂。
12.权利要求1至11中任一项的药物组合物，其中所述细胞因子抑制剂为抗IL6R抗体。
13.权利要求1至12中任一项的药物组合物，其中所述细胞因子抑制剂为托珠单抗，其中托珠单抗对体重30kg以上的患者以每次8mg/kg或其以下的剂量施用，对体重不足30kg的患者以每次12mg/kg或其以下的剂量施用。
14.权利要求1至13中任一项的药物组合物，其中在所述药物组合物的施用前或同时，不施用皮质类固醇(Corticosteroid)。
15.权利要求1至14中任一项的药物组合物，其中在所述药物组合物的施用前、同时或施用后，进一步施用皮质类固醇。
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