CN1141196A - 喹喔啉类与蛋白酶抑制剂结合作为药物的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及喹喔啉类化合物与蛋白酶抑制剂结合用作治疗AIDS和/或HIV感染的药物。

Description

喹喔啉类与蛋白酶抑制剂结合作为药物的应用
本发明涉及喹喔啉类化合物与蛋白酶抑制剂结合作为治疗AIDS和/或HIV感染的药物的应用。
人体免疫缺陷病毒(HIV)引起持久的、渐进性的、慢性疾病。HIV破坏免疫***(获得性免疫缺乏综合征，AIDS)以及中枢和外周神经***。除此之外，人体免疫缺陷病毒引起许多包括在ARC/AIDS综合征内的其他临床表现，特别是由其他病毒如疱疹病毒(HSV I和II)和细胞肥大病毒(CMV)诱发的随机感染(O.I.)或由细菌、真菌或寄生物诱发的随机感染。
HIV属于逆转录病毒家族；这些病毒对于其复制循环来说所必需的一种重要的酶活性是蛋白酶活性(Huff，J.R.，J.Med.Chem.(1991)，34，2305-2314)，所述蛋白酶的天然底物的肽或非肽性质的一些小分子量类似物抑制HIV复制(Roberts，N.A.et al.，Science(1990)248，358-361；Lam，P.Y.S.et al.，Science(1994)，263，380-384)。
所述逆转录酶的天然底物的类似物诸如叠氮基胸苷(AZT)、二脱氨胞苷(DDC)、二脱氧肌苷(DDI)和3’-硫杂胞苷(Lamivudine)在体内外抑制HIV复制。例如AZT被用来治疗ARC/AIDS病人。然而，长期用AZT治疗HIV感染的病人，会伴随着骨髓毒性；除此之外，产生抗AZT病毒分离体。有报道说用DDC或DDI治疗过的一些病人出现了不耐性如外周神经疾病。因此，需要能提供良好耐受性和有效治疗的新抑制剂。
现已发现的喹喔啉类化合物与蛋白酶抑制剂的结合物是新的，当将它们用于控制AIDS或HIV感染时，这些化合物对HIV复制的增效作用与先有技术状态相比代表着显著的进步。
现已发现式(I)的喹喔啉类化合物及其式(II)的互变异构形式与蛋白酶抑制剂结合非常适用于作为控制AIDS和HIV感染的药物，
Figure A9610270900181
式中1)n是0、1、2、3或4，各个R1相互独立地为
氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、C1-8烷基、
C5-8环烷基、C1-6烷氧基、(C1-6烷氧基)-(C1-4烷氧基)、C1-6
烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、硝基、氨基、
叠氮基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、哌啶子基、吗啉代、
1-吡咯烷基、4-甲基哌嗪基、硫代吗啉代、咪唑基、***基、四
唑基、C1-6酰基、C1-6酰氧基、C1-6酰氨基、氰基、氨甲酰
基、羧基、(C1-6烷基)氧羰基、羟基磺酰基或氨磺酰基，或者苯基，苯氧基、苯氧羰基、苯硫基、苯亚磺酰基、苯磺酰基、苯
氧基磺酰基、苯磺酰氧基、苯氨基磺酰基、苯磺酰氨基、苯甲酰
基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它被最多5个相互独立的
R6基团取代，其中R6可以是
氟、氯、溴、碘、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、
叠氮基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、
C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基氨基、二(C1-6
烷基)氨基、(C1-6烷基)氧羰基、苯基、苯氧基或2-、3-或4-
吡啶基，R2和R3相同或不同，彼此独立地是
氢、羟基、C1-6烷氧基、芳氧基、C1-6酰氧基、氰基、氨基、
C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、芳氨基、C1-6酰氨基、C1-8
烷基，它可任选地被氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、
C1-6酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-6烷氧基、C1-6
烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、
苯磺酰基、氧代、硫代、羧基或氨甲酰基取代；
C2-8链烯基，它可任选地被氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、
羟基、C1-6酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-6烷氧
基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷
基磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基或氨甲酰基取代；
C3-8丙二烯系烃基，它可任选地被氟、氯或羟基、C1-4烷氧基、
氧代或苯基取代；
C3-8炔基，它可任选地被氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、
羟基、C1-6酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-6烷氧
基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷
基磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基或氨甲酰基取代；
C3-8环烷基，它可任选地被氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、C1-6酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基或氨甲酰基取代；C3-8环烯基，它可任选地被氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、C1-6酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基或氨甲酰基取代；(C3-8环烷基)-(C1-4烷基)，它可任选地被氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、C1-6酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基或氨甲酰基取代；(C3-8环烯基)-(C1-4烷基)，它可任选地被氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、C1-6酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基或氨甲酰基取代；C1-6烷基羰基，它可任选地被氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、C1-6酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基或氨甲酰基取代；C2-8链烯基羰基，它可任选地被氟、氯或羟基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；(C3-8环烷基)羰基，它可任选地被氟、氯或羟基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；(C5-8环烯基)羰基，它可任选地被氟、氯或羟基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；(C3-8环烷基)-(C1-3烷基)羰基，它可任选地被氟、氯或羟基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；(C5-6环烯基)-(C1-3烷基)羰基，它可任选地被氟、氯或羟基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；C1-8烷氧基羰基，它可任选地被氟、氯、溴、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷硫基取代；C2-8链烯氧基羰基，它可任选地被氟、氯、羟基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；C2-8炔氧基羰基，它可任选地被氟、氯、羟基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；C1-8烷硫基羰基，它可任选地被氟、氯、羟基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；C2-8链烯硫基羰基，它可任选地被氟、氯、羟基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；C1-8烷氨基羰基和二(C1-8烷基)氨基羰基，它可任选地被氟、氯、羟基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；吡咯烷-1-基、吗啉代-、哌啶子基-、哌嗪基-或4-甲基哌嗪-1-基-羰基，它们可任选地被C1-4烷基、C2-6链烯基、C1-4酰基、氧代、硫代、羧基或苯基取代；C2-8链烯基氨基羰基和二(C1-6链烯基)氨基羰基，它们可任选地被氟、氯、羟基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；C1-6烷基磺酰基，它可任选地被氟、氯、羟基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；C1-6链烯基磺酰基，它可任选地被氟、氯、羟基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；
或者芳基、芳基羰基、芳基(硫代羰基)、(芳硫基)羰基、(芳硫基)
硫代羰基、芳氧基羰基、芳氨基羰基、(芳氨基)硫代羰基、芳基烷
基氨基羰基、芳基磺酰基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、
芳基烷基羰基、芳基链烯基羰基、芳基烷氧基羰基或芳基(烷硫基)
羰基，它们被最多5个彼此独立的R6取代，其中在每种情况下烷
基可以含有1-5个碳原子，R6如上定义，
或者杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基羰基或杂
芳基链烯基羰基、杂芳氧基羰基、(杂芳硫基)羰基、杂芳氨基羰
基、杂芳基烷氧基羰基、杂芳基(烷硫基)羰基或杂芳基烷氨基羰
基，它们被最多3个彼此独立的R6取代，其中在每种情况下烷基
可以含有1-3个碳原子，R3和R4相同或不同，彼此独立地是
氢；或C1-8烷基，它可任选地被氟、氯、羟基、氨基、巯基、
C1-4酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-4烷氧基、C1-4
烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、
C1-4烷基亚磺酰基、羧基或氨甲酰基取代；
C2-8链烯基，它可任选地被氟、氯、羟基、氨基、巯基、C1-4
酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷
氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、C1-4
烷基亚磺酰基、羧基或氨甲酰基取代；
C3-8环烷基，它可任选地被氟、氯、羟基、氨基、巯基、C1-4
酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷
氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、C1-4
烷基亚磺酰基、羧基或氨甲酰基取代；
C3-8环烯基，它可任选地被氟、氯、羟基、氨基、巯基、C1-4
酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷
氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、C1-4
烷基亚磺酰基、羧基或氨甲酰基取代；
芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，它们被最多5个彼此独
立的R6取代，其中在每种情况下的烷基可以含有1-3个碳原
子，R6如上定义，
此外，R3和R4或者R4和R5也可以是具有3-8个碳原子的饱和
或不饱和的碳环或杂环的一部分，该环可以任选地被氟、氯、羟
基、氨基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6酰氧基、
苯甲酰氧基、C1-6烷氧基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基或苯基
取代，X表示氧、硫、硒或取代的氮N-R2，其中R2可以具有上述定义，但排除其中R3和R4同时为氢的化合物，其中R2和R5为氢、R3和/或R4为芳基烷基的化合物以及X为氧、而R2和R5为氢的化合物。
在上述定义中述及的各烷基可以是直链或支链的。除非另有限定，否则它们优选含1-8个、特别优选1-6个、更特别是1-4个碳原子。实例有甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基和1，1-二甲基乙基等。
上述定义中述及的各链烯基可以是直链或支链的，含有1-3个双键。除非另外限定，否则这些基团优选含2-8个碳原子，特别是2-6个碳原子。实例有2-丙烯基、1-甲基乙烯基2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、3，3-二氯-2-丙烯基和戊二烯基等。
上述定义中述及的各炔基可以是直链或支链的，含有1-3个叁键。除非另外限定，否则它们优选含有2-8、特别优选3-6个碳原子。实例有2-丙炔基和3-丁炔基等。
除非另外限定，否则上述定义中述及的环烷基和环烯基优选含3-8个、特别优选含4-6个碳原子。实例有环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基环己基和环己烯基等。
上述定义中述及的各酰基可以是脂族的、环脂族的或芳族的。除非另外限定，否则它们优选含1-8个、特别优选含2-7个碳原子。酰基的实例有甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、羟基乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、新戊酰基、环己酰基和苯甲酰基。
上述定义中述及的各芳基优选是具有6-14个、特别是6-10个碳原子的芳基如苯基和萘基。
上述杂环基团或杂芳基中的合适的杂原子的实例具体地是O、S和N，其中在含氮环在该位置是饱和的情况下，存在N-Z，其中Z是H或具有各自的上述定义的R5。
除非另外限定，否则杂环优选具有1-13个碳原子和1-6个杂原子，特别是3-9个碳原子和1-4个杂原子。
对于上述定义中述及的杂芳基来说合适的杂芳基的实例是例如2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-、3-或4-吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基或异喹啉基。
上述定义中所列的芳烷基的实例有苄基、苯乙基、萘甲基和苯乙烯基。
上述的取代基R1-R5优选是在每种情况下被给定的取代基3次、特别优选是2次、尤其是1次取代的。
前面作为优选所描述的各取代基的范围对于各复合取代基(如芳基烷氧基羰基)同样是优选的。
根据不同的取代基，式I和II化合物可以具有几个不对称碳原子。
因此，本发明涉及纯的异构体及其混合物如合并的外消旋体。
式I和II化合物的纯的立体异构体可以用已知方法或相似于已知方法的方法直接制备或随后拆分后制备。
在本发明范围内，蛋白酶抑制剂是指适用于治疗逆转录病毒引起的疾病的不同结构的肽类似物。
特别地，可提及下列化合物：1. (S)-N-[(αS)-α-[(1R)-2-[((3S，4aS，8aS)-3-(叔丁基氨甲酰基)八氢-2(1H)-异喹啉基)-1-羟基乙基)苯乙基-2-喹啉基羰基氨基]琥珀酰胺(EP432695A2)2.  2(R)-苄基-5(2(S)-(N-叔丁基氨甲酰基)-4-(3-吡啶基甲基)哌嗪-1-基)-4(S)-羟基-N(2(R)-羟基-1，2-二氢化茚-1(S)-基)戊酰胺(L-735524，EP569083A1，EP541168A1)3.   N-(喹啉-2-基羰基)-天冬酰胺-1(S)-苄基-3-(3-叔丁基-1-异丁基脲基)-2(R)-羟基丙基酰胺(SC52151，PCT WO92/08688A1，WO92/08699A1，WO92/08698A1，WO92/08701A1，WO92/08700A1)4.   N1-(2R-羟基-3-((3-甲基丁基)甲基磺酰基)氨基)-1S-(苯基甲基)丙基)-2S-((2-喹啉基羰基)氨基)丁二酰胺(AM11686，PCT WO 94/04492)
Figure A9610270900262
5.   (2S，3S，5S)-S-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噁唑基)甲基)氨基)羰基)缬氨酰基)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羟基己烷(A84538，PCT WO94/14436)6.   (R)-N-叔丁基-3-((2S，3S)-2-羟基-3-N-((R)2-N-(异喹啉-5-基氧基乙酰基)氨基-3-甲硫基丙酰基)氨基-4-苯基丁酰基)-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺(KNI 272/Nippon Mining)
Figure A9610270900271
7.   {3-[(4-氨基-苯磺酰基)异丁基氨基]-1-苄基-2-羟基丙基}-氨甲酸四氢呋喃-3-基酯
Figure A9610270900272
8.   (3S，6R)-3-(α-乙基苄基)-6-(α-乙基苯乙基)-4-羟基-2H-吡喃-2-酮(VB11478，PCT WO9411361)9.   N-[5-L-[N-(2-喹啉羰基)-L-天冬酰胺酰基]氨基-(4R，3S)-环氧-6-苯基己酰基]异亮氨酸(EP601486A)
Figure A9610270900281
10.  N-叔丁基-1-[2-(R)-羟基-4-苯基)-3-(S)-[[N-(2-喹啉基羰基)天冬酰胺酰基]氨基]丁基-4(R)-(苯硫基)哌啶-2(S)-甲酰胺(EP560268A)
Figure A9610270900282
11.  [3”’S-(3”’R*，4”’S*)]-N-[1’-氧代-1’-(3”-[1”’-氧代-2”’-氮杂-3”’-苯基甲基-4”’-羟基-5”’-(2”’-N-叔丁基氨甲酰基)苯基]戊基-4”-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(EP609625A)
Figure A9610270900283
12.  2-[2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基苯甲酰基氨基)-4-苯硫基丁基]十氢异喹啉-3-羧酸叔丁基酰胺(AG 1343 Agouron Pharmaceuticals Inc.，SanDiego USA)13.  2H-1，4-二氮杂-2-酮，六氢-6-羟基-1，3，4，7-四(苯基甲基-，[3S’-(3.α，6.β，7.β)](PCT WO 94/08977)
优选的式I和II的喹喔啉化合物是取代基如下的化合物，其中2)n是0、1、2或3，各取代基R1彼此独立地是
氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、C1-4烷基、C5-6
环烷基、C1-4烷氧基、(C1-4烷氧基)-(C1-4烷氧基)、C1-4烷
硫基，C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、硝基、氨基、C1-4
烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、哌啶子基、吗啉代、1-吡咯烷基、
4-甲基哌嗪基、硫代吗啉代、咪唑基、C1-4酰基，C1-4酰氧基
C1-4酰氨基、氰基、氨甲酰基、羧基、(C1-4烷基)氧羰基、羟基
磺酰基或氨磺酰基，或者苯基，苯氧基、苯氧羰基、苯硫基、苯亚磺酰基、苯磺酰基、苯
氧基磺酰基、苯磺酰氧基、苯氨基磺酰基、苯磺酰氨基、苯甲酰
基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它被最多2个相互独立的
R6基团取代，其中R6可以是
氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、硝基、氨基、C1-4烷基、C3-7
环烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4
烷基磺酰基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、(C1-4烷基)
氧羰基、苯基或苯氧基，R2是氢，而R5是
氢、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基，它可任选地被氟、氯、溴、
碘、氰基、氨基、巯基、羟基、C1-4酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧
基、苯氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、
C1-4烷硫基、氧代、硫代、羧基或氨甲酰基取代；
C2-8链烯基，它可任选地被氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、
羟基、C1-4酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-4烷氧
基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、氧代、硫
代、羧基或氨甲酰基取代；
C3-8丙二烯系烃基；
C3-8炔基，它可任选地被氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、
羟基、C1-4酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-4烷氧
基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、氧代、硫
代、羧基或氨甲酰基取代；
C3-8环烷基，它可任选地被氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、
羟基、C1-4酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-4烷氧
基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、氧代、硫
代、羧基或氨甲酰基取代；C3-8环烯基，它可任选地被氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、C1-4酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、氧代、硫代、羧基或氨甲酰基取代；(C3-8环烷基)-(C1-2烷基)，它可任选地被氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、C1-4酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、氧代、硫代、羧基或氨甲酰基取代；(C3-8环烯基)-(C1-2烷基)，它可任选地被氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、C1-4酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、氧代、硫代、羧基或氨甲酰基取代；C1-6烷基羰基，它可任选地被氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、C1-4酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、氧代、硫代、羧基或氨甲酰基取代；C2-6链烯基羰基，它可任选地被氟、氯或羟基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；(C3-6环烷基)羰基，它可任选地被氟、氯或羟基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；(C5-6环烯基)羰基，它可任选地被氟、氯或羟基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；(C3-6环烷基)-(C1-2烷基)羰基，它可任选地被氟、氯或羟基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；(C5-6环烯基)-(C1-2烷基)羰基，它可任选地被氟、氯或羟基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；C1-6烷氧基羰基，它可任选地被氟、氯、溴、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷硫基取代；C2-6链烯氧基羰基，它可任选地被氟、氯、羟基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；C2-6炔氧基羰基，它可任选地被氟、氯、羟基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；C1-6烷硫基羰基，它可任选地被氟、氯、羟基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；C2-6链烯硫基羰基，它可任选地被氟、氯、羟基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；C1-6烷氨基羰基和二(C1-6烷基)氨基羰基，它们可任选地被氟、氯、羟基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；吡咯烷-1-基或吗啉代-、哌啶子基-、哌嗪基-或4-甲基哌嗪-1-基-羰基；C2-6链烯基氧基羰基和二(C1-6链烯基)氨基羰基，它们可任选地被氟、氯、羟基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；C1-4烷基磺酰基，它可任选地被氟、氯、羟基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；C1-4链烯基磺酰基，它可任选地被氟、氯、羟基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；或者芳基、芳基羰基、芳基(硫代羰基)、(芳硫基)羰基、(芳硫基)硫代羰基、芳氧基羰基、芳氨基羰基、(芳氨基)硫代羰基、芳基烷基氨基羰基、芳基磺酰基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、芳基烷基羰基、芳基链烯基羰基、芳基(烷硫基)羰基或芳基烷氧基羰基，它们被最多3个彼此独立的R6取代，并且其中在每种情况下烷基可以含有1-5个碳原子，R6如上定义，
或1-或2-萘甲基、2-、3-或4-吡啶甲基、2-或3-
呋喃甲基、2-或3-噻吩甲基、2-或3-吡咯甲基、2-、
3-或4-吡啶羰基、2-或3-呋喃羰基、2-或3-噻吩羰
基、2-或3-噻吩乙酰基、2-、3-或4-吡啶甲氧羰基、
2-或3-呋喃甲氧羰基或2-或3-噻吩甲氧羰基，它们被最
多两个彼此独立的R6取代；R3和R4相同或不同，彼此独立地是
氢；
C1-6烷基，它可任选地被氟、氯、羟基、氨基、巯基、C1-4酰
氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨
基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、C1-4
烷基亚磺酰基、羧基或氨甲酰基取代；
C2-8链烯基，它可任选地被氟或氯、羟基、氨基、巯基、C1-4
酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷
氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、C1-4
烷基亚磺酰基、羧基或氨甲酰基取代；
C3-8环烷基，它可任选地被氟、氯、羟基、氨基、巯基、C1-4
酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷
氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、C1-4
烷基亚磺酰基、羧基或氨甲酰基取代；
C3-8环烯基，它可任选地被氟或氯、羟基、氨基、巯基、C1-4
酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷
氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、C1-4
烷基亚磺酰基、羧基或氨甲酰基取代；
或芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，它们被最多3个彼此
独立的R6取代，并且其中在每种情况下的烷基可以含有1-3个
碳原子，R6如上定义，
此外，R3和R4也可以是具有3-7个碳原子的饱和或不饱和的
碳环或杂环的一部分，该环可以任选地被氟、氯、羟基、氧基、
C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4酰氧基、苯甲酰氧
基、C1-4烷氧基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基或苯基取代，X表示氧、硫或硒；所述化合物可任选地为异构形式，它们与下列一组蛋白酶抑制剂结合用作治疗AIDS和/或HIV感染的药物：1.   (S)-N-[(αS)-α-[(1R)-2-[((3S，4aS，8aS)-3-(叔丁基氨甲酰基)八氢-2(1H)-异喹啉基)-1-羟基乙基)苯乙基-2-喹啉基羰基氨基]琥珀酰胺2.   2(R)-苄基-5(2(S)-(N-叔丁基氨甲酰基)-4-(3-吡啶基甲基)哌嗪-1-基)-4(S)-羟基-N-(2(R)-羟基-1，2-二氢化茚-1(S)-基)戊酰胺3.   N-(喹啉-2-基羰基)-天冬酰胺-1(S)-苄基-3-(3-叔丁基-1-异丁基脲基)-2(R)-羟基丙基酰胺4.   N1-(2R-羟基-3-((3-甲基丁基)甲基磺酰基)氨基)-1S-(苯基甲基)丙基)-2S-((2-喹啉基羰基)氨基)丁二酰胺5.   (2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噁唑基))甲基)氨基)羰基)缬氨酰基)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羟基己烷6.   (R)-N-叔丁基-3-((2S，3S)-2-羟基-3-N-((R)-2-N-(异喹啉-5-基氧基乙酰基)氨基-3-甲硫基丙酰基)氨基-4-苯基丁酰基)-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺7.   {3-[(4-氨基-苯磺酰基)异丁基氨基]-1-苄基-2-羟基丙基}-氨甲酸四氢呋喃-3-基酯8.   (3S，6R)-3-(α-乙基苄基)-6-(α-乙基苯乙基)-4-羟基-2H-吡喃-2-酮(VB11478，PCT WO 9411361)9.   N-[5-L-[N-(2-喹啉羰基)-L-天冬酰胺酰基]氨基-(4R ,3S)-环氧-6-苯基己酰基]异亮氨酸10.  N-叔丁基-1-[2-(R)-羟基-4-苯基)-3-(S)-[[N-(2-喹啉基羰基)天冬酰胺酰基]氨基]丁基-4(R)-(苯硫基)哌啶-2(S)-甲酰胺11.  [3”’S-(3”’R*，4”’S*)]-N-[1’-氧代-1’-(3”-[1”’-氧代-2”’-氮杂-3”’-苯基甲基-4”’-羟基-5”’-(2”’-N-叔丁基氨甲酰基)苯基]戊基-4”-甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉12.  2-[2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基苯甲酰基氨基)-4-苯硫基丁基]十氢异喹啉-3-羧酸叔丁基酰胺13.  2H-1，4-二氮杂-2-酮，六氢-6-羟基-1，3，4，7-四(苯基甲基-，[3S-(3.α，6.β，7.β)]。
特别优选的式(I)和(II)的喹喔啉类化合物是下列定义的化合物，其中n是0、1或2，各个R1相互独立地为
氟、氯、溴、三氟甲基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、(C1-4
烷氧基)-(C1-2烷氧基)、C1-4烷硫基，硝基、氨基、C1-4烷
氨基、二(C1-4烷基)氨基、哌啶子基、吗啉代、1-吡咯烷基、4-
甲基哌嗪基、C1-4酰基、C1-4酰氧基、C1-4酰氨基、氰基、
氨甲酰基、羧基、(C1-4烷基)氧羰基、羟基磺酰基或氨磺酰基，或者苯基，苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、苯氧基磺酰基、苯甲酰基、
2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它被最多2个相互独立的R6
基团取代，其中R6可以是
氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、硝基、氨基、C1-4烷基、C1-4
烷氧基、(C1-4烷基)氧羰基、苯基或苯氧基，R2是氢，而R5是
C1-6烷基，它可任选地被C1-4烷氧基或C1-4烷硫基取代；
C2-6链烯基，它可任选地被氧取代；
C3-6丙二烯系烃基；
C3-8炔基，特别是2-丁炔基；
C3-6环烷基；
C5-6环烯基；
(C3-6环烷基)-(C1-2烷基)，特别是环丙基甲基，它可任选地被
C1-4烷基取代；
(C3-6环烯基)-(C1-2烷基)，特别是环己烯基甲基；
C1-6烷基羰基，它可任选地被氟、氯、羟基、苄氧基、苯氧基、
C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4链烯氨基、二(C1-4烷基)氨基、
1-吡咯烷基、吡啶子基、吗啉代、4-甲基哌嗪-1-基或C1-4
烷硫基取代；
C2-6链烯基羰基；
C1-6烷氧基羰基，它可任选地被氟、氯、溴、羟基、C1-4烷氧
基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷硫基取代；
C2-6链烯氧基羰基，特别是乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、异丙
烯氧基羰基、丁烯氧基羰基或戊烯氧基羰基；
C2-6炔氧基羰基，特别是丙炔氧羰基或丁炔氧基羰基；
C1-6烷硫基羰基；
C2-6链烯硫基羰基，特别是烯丙硫基羰基；
C1-6烷氨基羰基和二(C1-6烷基)氨基羰基；
吡咯烷-1-基或吗啉代-、哌啶子基-、哌嗪基-或4-甲基哌嗪-1-基
羰基；
C2-6链烯基氨基羰基和二(C1-6链烯基)氨基羰基；
C1-4烷基磺酰基；
C1-4链烯基磺酰基；
或者芳基，特别是苯基；芳基羰基，特别是苯甲酰基；(芳硫基)
羰基；芳氧基羰基；芳氨基羰基；(芳氨基)硫代羰基；芳基烷基氨
基羰基；芳基磺酰基；芳基烷基，特别是苄基、苯乙基；芳基链
烯基；芳基烷基羰基；芳基烷氧基羰基或芳基(烷硫基)羰基；它们
被最多2个彼此独立的R6取代，并且其中在每种情况下烷基可以
有1-3个碳原子，R6如上定义，
或1-或2-萘甲基、2-、3-或4-吡啶甲基、2-或3-
呋喃甲基、2-或3-噻吩甲基、2-或3-吡咯甲基、2-、
3-或4-吡啶羰基、2-或3-呋喃羰基、2-或3-噻吩羰
基、2-或3-噻吩乙酰基、2-、3-或4-吡啶甲氧羰基、
2-或3-呋喃甲氧羰基或2-或3-噻吩甲氧羰基，它们被最
多两个彼此独立的R6取代；R3和R4相同或不同，彼此独立地是
氢；
C1-4烷基，它可任选地被羟基、巯基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫
基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基亚磺酰基、羧基或氨甲酰基取
代；
C2-6链烯基；
芳基、苄基、噻吩基或噻吩甲基，它们被最多2个彼此独立的R6
取代，R6如上定义，
R3和R4也可以是具有3-6个碳原子的饱和或不饱和的碳环或杂
环的一部分，该环可以任选地被氧或硫取代，X表示氧或硫所述化合物可任选地为异构形式，它们与下列一组蛋白酶抑制剂结合用作治疗AIDS和/或HIV感染的药物：1.   (S)-N-[(αS)-α-[(1R)-2-[((3S，4aS，8aS)-3-(叔丁基氨甲酰基)八氢-2(1H)-异喹啉基)-1-羟基乙基)苯乙基-2-喹啉基羰基氨基]琥珀酰胺2.   2(R)-苄基-5(2(S)-(N-叔丁基氨甲酰基)-4-(3-吡啶基甲基)哌嗪-1-基)-4(S)-羟基-N-(2(R)-羟基-1，2-二氢化茚-1(S)-基)戊酰胺3.   N-(喹啉-2-基羰基)-天冬酰胺-1(S)-苄基-3-(3-叔丁基-1-异丁基脲基)-2(R)-羟基丙基酰胺4.   N1-(2R-羟基-3-((3-甲基丁基)甲基磺酰基)氨基)-1S-(苯基甲基)丙基)-2S-((2-喹啉基羰基)氨基)丁二酰胺5.   (2S，3 S，5 S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噁唑基)甲基)氨基)羰基)缬氨酰基)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羟基己烷6.   (R)-N-叔丁基-3-((2S，3S)-2-羟基-3-N-((R)-2-N-(异喹啉-5-基氧基乙酰基)氨基-3-甲硫基丙酰基)氨基-4-苯基丁酰基)-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺7.   {3-[(4-氨基-苯磺酰基)异丁基氨基]-1-苄基-2-羟基丙基}-氨甲酸四氢呋喃-3-基酯8.   (3S，6R)-3-(α-乙基苄基)-6-(α-乙基苯乙基)-4-羟基-2H-吡喃-2-酮(VB11478，PCT WO 9411361)9.   N-[5-L-[N-(2-喹啉羰基)-L-天冬酰胺酰基]氨基-(4R，3S)-环氧-6-苯基己酰基]异亮氨酸10.  N-叔丁基-1-[2-(R)-羟基-4-苯基)-3-(S)-[[N-(2-喹啉基羰基)天冬酰胺酰基]氨基]丁基-4(R)-(苯硫基)哌啶-2(S)-甲酰胺11.  [3”’S-(3”’R*，4”’S*)]-N-[1’-氧代-1’-(3”-[1”’-氧代-2”’-氮杂-3”’-苯基甲基4”’-羟基-5”’-(2”’-N-叔丁基氨甲酰基)苯基]戊基-4”-甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉12.  2-[2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基苯甲酰基氨基)-4-苯硫基丁基]十氢异喹啉-3-羧酸叔丁基酰胺13.  2H-1，4-二氮杂-2-酮，六氢-6-羟基-1，3，4，7-四(苯基甲基-，[3S-(3.α，6.β，7.β)]。
非常特别优选的用于控制AIDS和/或HIV感染的结合物是式(A)的S-4-异丙氧基羰基-6-甲氧基-3-(甲硫甲基)-3，4-二氢喹喔啉-2(1H)-硫酮与式(B)的(S)-N-[(αS)-α-[(1R)-2-[((3S，4aS，8aS)-3-(叔丁基氨甲酰基)-八氢-2-(1H)-异喹啉基)-1-羟基乙基)苯乙基-2-喹哪啶酰氨基]琥珀酰胺(Saquinavir)的结合物：
Figure A9610270900391
式(I)和(II)的喹喔啉类化合物是已知的[参见EP 509 398 A1]。上面所列的蛋白酶抑制剂同样是已知的[参见EP 432 695 A2，EP 569083 A1，EP 541 168 A1，PCT WO 92/08688 A1，WO 92/08699 A1，WO92/08698 A1，WO 92/08701 A1，WO 92/08700 A1，PCT WO 94/04492，PCT WO 94/14436，PCT WO 941 1361，EP 601 486 A，EP 560 268 A，EP609 625 A，PCT WO 94/08977]。
与单独用各化合物治疗相比，这些化合物的结合物的使用在治疗逆转录病毒诱导的，然而特别是HIV诱导的疾病中提供了许多优点。虽然有利地和优越地使用这些化合物的结合物来治疗AIDS感染或HIV感染主要是由于这些化合物的增效的抗病毒活性，但也是由于这样一个事实，即，当结合服用时，这些物质的耐受能力与单个组分的tox-50(50％细胞存活的毒性范围)相比不发生改变。在化合物的其他结合物例如AZT与ganciclovir的结合物情况下，已知这些结合物的使用导致了协同毒性[参见M.N.Prichard等人，Antimicrob.AgentsChemotherapy(1991)，35，1060-1065]。
此外，由于使用所述物质的结合物进行治疗而导致有效剂量的降低减小了产生耐性病毒分离体的可能性。
本发明涉及用于预防和治疗HIV感染和用于治疗HIV诱导的疾病如与AIDS有关的综合征(ARC)或AIDS的两类HIV逆转录酶和HIV蛋白酶化合物的结合物。
细胞培养中的HIV感染：
按照Pauwels等人的方法[参见Joumal of Virological Methods 20，(1988)，309-321]，稍微改进后，进行HIV试验。
用Ficoll-Hypaque富集正常人血淋巴细胞(PBL’s)，并用在含20％胎牛血清的RPMI 1640中的植物血球凝集素(90μg/ml)和白介素-2(40U/ml)刺激。为了用感染性HIV感染，沉积PBL’s，然后将细胞沉积物悬浮在1ml HI病毒溶液中以便吸附，将悬浮液在37℃培养1小时。
离心病毒吸附溶液，将感染了的细胞沉积物以1×105个细胞/ml的细胞密度吸收在生长培养基中。将以此方式已感染的1×104个细胞用滴管吸移到96孔微滴板的各孔中。
另外，用H9细胞代替PBL’s进行抗病毒试验。
用棋盘格滴定来测试试验物质的结合效应。
微滴板的每竖排仅装有生长培养基和未被感染但如上所述精确处理过的细胞(细胞对照)。在微滴板的第二竖排仅加入在生长培养基中的HIV感染的细胞(病毒对照)。从微滴板的第三竖排的孔开始剩余的孔以不同的浓度装有单独的或适当结合物形式的新化合物，由此进一步在双稀释步骤中稀释试验物质(50μl体积/孔)。在制备结合物时，在另一块96孔微滴板上制备第二种物质的稀释液，然后用滴管吸移到先前制备的第一块板上。然后向这些剩余的各孔中加入100μl先前制备的HIV感染的细胞(见上)。这就形成了IC50浓度上下大约10-50倍范围内的浓度。
将试验混合物在37℃培养直到可用显微镜检测到合胞体形成，这种形成在未处理病毒对照中在宿主细胞中对于HIV是典型的(感染后3～6天之间)。在这些试验条件下，在未处理的病毒对照中得到了大约20-50个合胞体，而在未处理的细胞对照中不存在任何合胞体。然后从96孔板中收集上清液，筛选用于HIV特异的ELISA试验中的HIV特异抗原(Vironostika HIV抗原，Organon Teknika)。
按照得自相应的细胞对照、病毒对照或内部试验对照的极限(cut-off)值将抑制值转化成抑制值的百分率，并作为通过用化合物处理有50％病毒特异抗原被抑制的处理和感染过的细胞的浓度测定IC50值。为了分析化合物的增效活性，对每种结合物测定计算的和测得的抑制值的差值(Prichard M.N.，等人，Antimicrob.Agents Chemoth.(1993)，37，540-545)。差值大于零表示具有增效作用。作为一个例子，得到了下述结果。
表1：表明Saquinavir(B)与式(A)实例一起的计算的和测得的效果差别的表
式(A)的实例nM     50     25     12     6     3     1.5     0.7
Saquinavir(B)nM
50     0     0     0     13     32     30     16
25     0     0     0     29     49     20     3
12     0     0     0     37     40     0     0
6     0     0     0     32     57     23     0
3     0     0     0     27     0     0     0
得到了0.7-6nM式(A)实例和6-50nM蛋白酯抑制剂(B)的浓度窗范围内的结合物的增效活性。
为了测定化合物的协同毒性，测试各化合物tox-50值附近的物质浓度；测试包括对细胞毒性特征的显微检查和用台盼蓝活体染色。所检测的结合物没有一种表现出任何协同毒性。
令人惊奇地发现，用所述化合物的结合物获得了对HIV的增效作用。这可以例如通过研究所述喹喔啉衍生物与Saquinavir的结合物而得到证明(表1)。
所述新结合物可用于人体医学和兽医学来治疗和预防逆转录病毒引起的的疾病。
下列适应征可以作为人体医学中适应征的例子
1)治疗和预防人的逆转录病毒感染。
2)用于治疗或预防HIV I(人体免疫缺陷病毒；先前叫做HTLVIII/LAV)引起的疾病(AIDS)和与之相联系的各个阶段如ARC(与AIDS有关的综合征)和LAS(***病综合征)以及所述病毒引起的免疫缺乏和脑病。
3)用于治疗或预防HTLV-I或HTLV-II感染。
4)用于治疗或预防AIDS携带者状态。
下列适应征可以作为兽医学中的适应征例子列举：
由下列病毒引起的感染：
a)梅迪-维斯那病毒(在绵羊和山羊中)
b)进行性肺炎病毒(PPV)(在绵羊和山羊中)
c)羊的关节炎-脑炎病毒(在绵羊和山羊中)
d)泽沃格齐克特病毒(在绵羊中)
e)(马的)传染性贫血病毒
f)猫白血病病毒引起的感染
g)猫的免疫缺乏病毒(FIV)引起的感染
h)猿猴免疫缺乏病毒(SIV)引起的感染。
上述第2、3和4条中所列的人体医学适应征是优选的。
本发明包括药物制剂，这些药物制剂除含无毒的、惰性的、药物学上适用的载体物质外，还含有一种或多种式(I)/(II)化合物与给定的蛋白酶抑制剂之一的结合，或者由一种或多种式(I)/(II)的活性化合物和所述蛋白酶抑制剂组成。本发明也包括生产这些制剂特别是所测试的化合物的结合物的方法。
在上述药物制剂中，式(I)和(II)活性化合物和蛋白酶抑制剂的浓度优选为混合物总重的约0.1～99.5％重量，更优选为约0.5～95％重量。
除了式(I)/(II)化合物结合上述蛋白酶抑制剂之一之外，上述药物制剂也可以含有另外的药物活性化合物。
上述药物制剂以常规方式用已知方法如通过混合活性化合物与载体物质来制备。
通常，已发现，在人体医学和兽医学情况下，有利的是每24小时服用约0.5-约500、优选1-100mg/kg体重总量的新的活性化合物，适当时分成几个单剂量服用以达到所期望的效果。单剂量优选含有约1-约80、特别是1-30mg/kg体重的活性化合物。然而，有时可能必需偏离所给定的剂量，这具体取决于所治疗主体的本性和体重、疾病的性质和严重程度、制剂的性质和给药方式以及给药的时间周期和/或间隔。

Claims (5)

1.一种药物，它结合含有一种或多种蛋白酶抑制剂和式(I)的喹喔啉类化合物和式(II)的互变异构形式中的一种或多种化合物，
Figure A9610270900021
式中1)n是0、1、2、3或4，各个R1相互独立地为
氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、C1-8烷基、C5-8
环烷基、C1-6烷氧基、(C1-6烷氧基)-(C1-4烷氧基)、C1-6
烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、硝基、氨基、
叠氮基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、哌啶子基、吗啉代、
1-吡咯烷基、4-甲基哌嗪基、硫代吗啉代、咪唑基、***基、四
唑基、C1-6酰基、C1-6酰氧基、C1-6酰氨基、氰基、氨甲酰
基、羧基、(C1-6烷基)氧羰基、羟基磺酰基或氨磺酰酰基，或者苯基，苯氧基、苯氧羰基、苯硫基、苯亚磺酰基、苯磺酰基、苯氧
基磺酰基、苯磺酰氧基、苯氨基磺酰基、苯磺酰氨基、苯甲酰基、
2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它被最多5个相互独立的R6基团取代，其中R6可以是
氟、氯、溴、碘、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、
叠氮基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、
C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基氨基、二(C1-6
烷基)氨基、(C1-6烷基)氧羰基、苯基、苯氧基或2-、3-或4-
吡啶基，R2和R5相同或不同，彼此独立地是
氢、羟基、C1-6烷氧基、芳氧基、C1-6酰氧基、氰基、氨基、
C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、芳氨基、C1-6酰氨基、C1-8
烷基，它可任选地被氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、
C1-6酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-6烷氧基、C1-6
烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、
苯磺酰基、氧代、硫代、羧基或氨甲酰基取代；
C2-8链烯基，它可任选地被氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、
羟基、C1-6酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-6烷氧
基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基
磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基或氨甲酰基取代；
C3-8丙二烯系烃基，它可任选地被氟、氯或羟基C1-4烷氧基、
氧代或苯基取代；
C3-8炔基，它可任选地被氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、
羟基、C1-6酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-6烷氧
基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基
磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基或氨甲酰基取代；
C3-8环烷基，它可任选地被氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、C1-6酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基或氨甲酰基取代；C3-8环烯基，它可任选地被氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、C1-6酰氧基苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基或氨甲酰基取代；(C3-8环烷基)-(C1-4烷基)，它可任选地被氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、C1-6酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基或氨甲酰基取代；(C3-8环烯基)-(C1-4烷基)，它可任选地被氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、C1-6酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基或氨甲酰基取代；C1-6烷基羰基，它可任选地被氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、C1-6酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、苯磺酰基、氧代、硫代、羧基或氨甲酰基取代；C2-8链烯基羰基，它可任选地被氟、氯或羟基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；(C3-8环烷基)羰基，它可任选地被氟、氯或羟基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；(C5-8环烯基)羰基，它可任选地被氟、氯或羟基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；(C3-8环烷基)-(C1-3烷基)羰基，它可任选地被氟、氯或羟基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；(C5-6环烯基)-(C1-3烷基)羰基，它可任选地被氟、氯或羟基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；C1-8烷氧基羰基，它可任选地被氟、氯、溴、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷硫基取代；C2-8链烯氧基羰基，它可任选地被氟、氯、羟基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；C2-8炔氧基羰基，它可任选地被氟、氯、羟基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；C1-8烷硫基羰基，它可任选地被氟、氯、羟基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；C2-8链烯硫基羰基，它可任选地被氟、氯、羟基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；C1-8烷氨基羰基和二(C1-8烷基)氨基羰基，它可任选地被氟、氯、羟基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；吡咯烷-1-基、吗啉代-、哌啶子基-、哌嗪基-或4-甲基哌嗪-1-基-羰基，它们可任选地被C1-4烷基、C2-6链烯基、C1-4酰基、氧代、硫代、羧基或苯基取代；C2-8链烯基氨基羰基和二(C1-6链烯基)氨基羰基，它们可任选地被氟、氯、羟基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；C1-6烷基磺酰基，它可任选地被氟、氯、羟基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；C1-6链烯基磺酰基，它可任选地被氟、氯、羟基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；
或者芳基、芳基羰基、芳基(硫代羰基)、(芳硫基)羰基、(芳硫基)
硫代羰基、芳氧基羰基、芳氨基羰基、(芳氨基)硫代羰基、芳基烷
基氨基羰基、芳基磺酰基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、
芳基烷基羰基、芳基链烯基羰基、芳基烷氧基羰基或芳基(烷硫基)
羰基，它们被最多5个彼此独立的对取代，其中在每种情况下烷
基可以含有1-5个碳原子，R6如上定义，
或者杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基羰基或杂
芳基链烯基羰基、杂芳氧基羰基、(杂芳硫基)羰基、杂芳氨基羰基、
杂芳基烷氧基羰基、杂芳基(烷硫基)羰基或杂芳基烷氨基羰基，它
们被最多3个彼此独立的R6取代，其中在每种情况下烷基可以含
有1-3个碳原子，R3和R4相同或不同，彼此独立地是
氢；或C1-8烷基，它可任选地被氟、氯、羟基、氨基、巯基、
C1-4酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-4烷氧基、C1-4
烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、
C1-4烷基亚磺酰基、羧基或氨甲酰基取代；
C2-8链烯基，它可任选地被氟、氯、羟基、氨基、巯基、C1-4
酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷
氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、C1-4
烷基亚磺酰基、羧基或氨甲酰基取代；
C3-8环烷基，它可任选地被氟、氯、羟基、氨基、巯基、C1-4
酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷
氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、C1-4
烷基亚磺酰基、羧基或氨甲酰基取代；
C3-8环烯基，它可任选地被氟、氯、羟基、氨基、巯基、C1-4
酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷
氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、C1-4
烷基亚磺酰基、羧基或氨甲酰基取代；
芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，它们被最多5个彼此独
立的R6取代，其中在每种情况下的烷基可以含有1-3个碳原
子，R6如上定义，
此外，R3和R4或者R4和R5也可以是具有3-8个碳原子的饱和
或不饱和的碳环或杂环的一部分，该环可以任选地被氟、氯、羟
基、氨基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6酰氧基、
苯甲酰氧基、C1-6烷氧基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基或苯基
取代，X表示氧、硫、硒或取代的氮N-R2，其中R2可以具有上述定义，但排除其中R3和R4同时为氢的化合物，其中R2和R5为氢、R3和/或R4为芳基烷基的化合物以及X为氧、而R2和R5为氢的化合物。
2.根据权利要求1的药物，其中含有式(I)和(II)的喹喔啉类化合物中的一种或多种，其中2)n是0、1、2或3，各取代基R1彼此独立地是
氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、C1-4烷基、C5-6
环烷基、C1-4烷氧基、(C1-4烷氧基)-(C1-4烷氧基)、C1-4烷
硫基，C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、硝基、氨基、C1-4
烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、哌啶子基、吗啉代、1-吡咯烷基、
4-甲基哌嗪基、硫代吗啉代、咪唑基、C1-4酰基、C1-4酰氧基、
C1-4酰氨基、氰基、氨甲酰基、羧基、(C1-4烷基)氧羰基、羟基
磺酰基或氨磺酰基，或者苯基，苯氧基、苯氧羰基、苯硫基、苯亚磺酰基、苯磺酰基、苯氧
基磺酰基、苯磺酰氧基、苯氨基磺酰基、苯磺酰氨基、苯甲酰基、
2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它被最多2个相互独立的R6基
团取代，其中R6可以是
氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、硝基、氨基、C1-4烷基、C3-7
环烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4
烷基磺酰基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、(C1-4烷基)
氧羰基、苯基或苯氧基，R2是氢，而R5是
氢、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基，它可任选地被氟、氯、溴、
碘、氰基、氨基、巯基、羟基、C1-4酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧
基、苯氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、
C1-4烷硫基、氧代、硫代、羧基或氨甲酰基取代；
C2-8链烯基，它可任选地被氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、
羟基、C1-4酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-4烷氧
基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、氧代、硫
代、羧基或氨甲酰基取代；
C3-8丙二烯系烃基；
C3-8炔基，它可任选地被氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、
羟基、C1-4酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-4烷氧
基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、氧代、硫
代、羧基或氨甲酰取代；
C3-8环烷基，它可任选地被氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、
羟基、C1-4酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-4烷氧
基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、氧代、硫
代、羧基或氨甲酰基取代；C3-8环烯基，它可任选地被氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、C1-4酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、氧代、硫代、羧基或氨甲酰基取代；(C3-8环烷基)-(C1-2烷基)，它可任选地被氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、C1-4酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、氧代、硫代、羧基或氨甲酰基取代；(C3-8环烯基)-(C1-2烷基)，它可任选地被氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、C1-4酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、氧代、硫代、羧基或氨甲酰基取代；C1-6烷基羰基，它可任选地被氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、巯基、羟基、C1-4酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、氧代、硫代、羧基或氨甲酰基取代；C2-6链烯基羰基，它可任选地被氟、氯或羟基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；(C3-6环烷基)羰基，它可任选地被氟、氯或羟基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；(C5-6环烯基)羰基，它可任选地被氟、氯或羟基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；(C3-6环烷基)-(C1-2烷基)羰基，它可任选地被氟、氯或羟基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；(C5-6环烯基)-(C1-2烷基)羰基，它可任选地被氟、氯或羟基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；C1-6烷氧基羰基，它可任选地被氟、氯、溴、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷硫取代；C2-6链烯氧基羰基，它可任选地被氟、氯、羟基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；C2-6炔氧基羰基，它可任选地被氟、氯、羟基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；C1-6烷硫基羰基，它可任选地被氟、氯、羟基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；C2-6链烯硫基羰基，它可任选地被氟、氯、羟基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；C1-6烷氨基羰基和二(C1-6烷基)氨基羰基，它们可任选地被氟、氯、羟基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；吡咯烷-1-基或吗啉代-、哌啶子基-、哌嗪基-或4-甲基哌嗪-1-基-羰基；C2-6链烯基氨基羰基和二(C1-6链烯基)氨基羰基，它们可任选地被氟、氯、羟基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；C1-4烷基磺酰基，它可任选地被氟、氯、羟基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；C1-4链烯基磺酰基，它可任选地被氟、氯、羟基、C1-4烷氧基、氧代或苯基取代；或者芳基、芳基羰基、芳基(硫代羰基)、(芳硫基)羰基、(芳硫基)硫代羰基、芳氧基羰基、芳氨基羰基、(芳氨基)硫代羰基、芳基烷基氨基羰基、芳基磺酰基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、芳基烷基羰基、芳基链烯基羰基、芳基(烷硫基)羰基或芳基烷氧基羰基，它们被最多3个彼此独立的R6取代，并且其中在每种情况下烷基可以含有1-5个碳原子，R6如上定义，
或1-或2-萘甲基、2-、3-或4-吡啶甲基、2-或3-
呋喃甲基、2-或3-噻吩甲基、2-或3-吡咯甲基、2-、
3-或4-吡啶羰基、2-或3-呋喃羰基、2-或3-噻吩羰
基、2-或3-噻吩乙酰基、2-、3-或4-吡啶甲氧羰基、
2-或3-呋喃甲氧羰基或2-或3-噻吩甲氧羰基，它们被最
多两个彼此独立的R6取代；R3和R4相同或不同，彼此独立地是
氢；
C1-6烷基，它可任选地被氟、氯、羟基、氨基、巯基、C1-4酰
氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨
基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、C1-4
烷基亚磺酰基、羧基或氨甲酰基取代；
C2-8链烯基，它可任选地被氟或氯、羟基、氨基、巯基、C1-4
酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷
氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、C1-4
烷基亚磺酰基、羧基或氨甲酰基取代；
C3-8环烷基，它可任选地被氟、氯、羟基、氨基、巯基、C1-4
酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷
氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、C1-4
烷基亚磺酰基、羧基或氨甲酰基取代；
C3-8环烯基，它可任选地被氟或氯、羟基、氨基、巯基、C1-4
酰氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、苯氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷
氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、C1-4
烷基亚磺酰基、羧基或氨甲酰基取代；
或芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，它们被最多3个彼此
独立的R6取代，并且其中在每种情况下的烷基可以含有1-3个
碳原子，R6如上定义，
此外，R3和R4也可以是具有3-7个碳原子的饱和或不饱和的
碳环或杂环的一部分，该环可以任选地被氟、氯、羟基、氨基、
C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4酰氧基、苯甲酰氧
基、C1-4烷氧基、氧代、硫代、羧基、氨甲酰基或苯基取代，X表示氧、硫或硒；所述化合物可任选地为异构形式。
3.根据权利要求1的药物，其中含有式(I)和(II)的喹喔啉类化合物中的一种或多种，其中n是0、1或2，各个R1相互独立地为
氟、氯、溴、三氟甲基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、(C1-4
烷氧基)-(C1-2烷氧基)、C1-4烷硫基，硝基、氨基、C1-4烷
氨基、二(C1-4烷基)氨基、哌啶子基、吗啉代、1-吡咯烷基、4-
甲基哌嗪基、C1-4酰基、C1-4酰氧基、C1-4酰氨基、氰基、
氨甲酰基、羧基、(C1-4烷基)氧羰基、羟基磺酰基或氨磺酰基，或者苯基，苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、苯氧基磺酰基、苯甲酰基、2-
吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它被最多2个相互独立的R6基团
取代，其中R6可以是
氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、硝基、氨基、C1-4烷基、C1-4
烷氧基、(C1-4烷基)氧羰基、苯基或苯氧基，R2是氢，而R5是
C1-6烷基，它可任选地被C1-4烷氧基或C1-4烷硫基取代；
C2-6链烯基，它可任选地被氧取代；C3-6丙二烯系烃基；C3-8炔基，特别是2-丁炔基；C3-6环烷基；C5-6环烯基；(C3-6环烷基)-(C1-2烷基)，特别是环丙基甲基，它可任选地被C1-4烷基取代；(C3-6环烯基)-(C1-2烷基)，特别是环己烯基甲基；C1-6烷基羰基，它可任选地被氟、氯、羟基、苄氧基、苯氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4链烯氨基、二(C1-4烷基)氨基、1-吡咯烷基、吡啶子基、吗啉代、4-甲基哌嗪-1-基或C1-4烷硫基取代；C2-6链烯基羰基；C1-6烷氧基羰基，它可任选地被氟、氯、溴、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷硫基取代；C2-6链烯氧基羰基，特别是乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、异丙烯氧基羰基、丁烯氧基羰基或戊烯氧基羰基；C2-6炔氧基羰基，特别是丙炔氧羰基或丁炔氧基羰基；C1-6烷硫基羰基；C2-6链烯硫基羰基，特别是烯丙硫基羰基；C1-6烷氨基羰基和二(C1-6烷基)氨基羰基；吡咯烷-1-基或吗啉代-、哌啶子基-、哌嗪基-或4-甲基哌嗪-1-基-羰基；C2-6链烯基氨基羰基和二(C1-6链烯基)氨基羰基；C1-4烷基磺酰基；C1-4链烯基磺酰基；或者芳基，特别是苯基；芳基羰基，特别是苯甲酰基；(芳硫基)
羰基；芳氧基羰基；芳氨基羰基；(芳氨基)硫代羰基；芳基烷基氨
基羰基；芳基磺酰基；芳基烷基，特别是苄基、苯乙基；芳基链
烯基；芳基烷基羰基；芳基烷氧基羰基或芳基(烷硫基)羰基；它们
被最多2个彼此独立的R6取代，并且其中在每种情况下烷基可以
含有1-3个碳原子，R6如上定义，
或1-或2-萘甲基、2-、3-或4-吡啶甲基、2-或3-
呋喃甲基、2-或3-噻吩甲基、2-或3-吡咯甲基、2-、
3-或4-吡啶羰基、2-或3-呋喃羰基、2-或3-噻吩羰
基、2-或3-噻吩乙酰基、2-、3-或4-吡啶甲氧羰基、
2-或3-呋喃甲氧羰基或2-或3-噻吩甲氧羰基，它们被最
多两个彼此独立的R6取代；R3和R4相同或不同，彼此独立地是
氢；
C1-4烷基，它可任选地被羟基、巯基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫
基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基亚磺酰基、羧基或氨甲酰基取
代；
C2-6链烯基；
芳基、苄基、噻吩基或噻吩甲基，它们被最多2个彼此独立的R6
取代，R6如上定义，
R3和R4也可以是具有3-6个碳原子的饱和或不饱和的碳环或杂
环的一部分，该环可以任选地被氧或硫取代，X表示氧或硫所述化合物可任选地为异构形式。
4.根据权利要求1-3的药物，其中，作为蛋白酶抑制剂，含有一种或多种选自下列一组化合物的化合物：1). (S)-N-[(αS)-α-[(1R)-2-[((3S，4aS，8aS)-3-(叔丁基氨甲酰基)八氢-
2(1H)-异喹啉基)-1-羟基乙基)苯乙基-2-喹啉基羰基氨基]琥珀酰
胺2). 2(R)-苄基-5(2(S)-(N-叔丁基氨甲酰基)-4-(3-吡啶基甲基)哌嗪-1-
基)-4(S)-羟基-N-(2(R)-羟基-1，2-二氢化茚-1(S)-基)戊酰胺3). N-(喹啉-2-基羰基)-天冬酰胺-1(S)-苄基-3-(3-叔丁基-1-异丁基脲
基)-2(R)-羟基丙基酰胺4). N1-(2R)羟基-3-((3-甲基丁基)甲基磺酰基)氨基)-1S-(苯基甲基)丙
基)-2S-((2-喹啉基羰基)氨基)丁二酰胺5). (23，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噁唑基)甲基)氨基)
羰基)缬氨酰基)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基羰基)氨基)-1，6-二
苯基-3-羟基己烷6). (R)-N-叔丁基-3-((2S，3S)-2-羟基-3-N-((R)-2-N-(异喹啉-5-基氧基
乙酰基)氨基-3-甲硫基丙酰基)氨基-4-苯基丁酰基)-5，5-二甲基-
1，3-噻唑烷-4-甲酰胺7). {3-[(4-氨基-苯磺酰基)异丁基氨基]-1-苄基-2-羟基丙基}-氨甲酸
四氢呋喃-3-基酯8). (3S，6R)-3-(α-乙基苄基)-6-(α-乙基苯乙基)-4-羟基-2H-吡喃-2-
酮(VB 11478，PCT WO 9411361)9). N-[5-L-[N-(2-喹啉羰基)-L-天冬酰胺酰基]氨基-(4R，3S)-环氧-6-苯
基己酰基]异亮氨酸10).N-叔丁基-1-[2-(R)-羟基-4-苯基)-3-(S)-[[N-(2-喹啉基羰基)天冬酰
胺酰基]氨基]丁基-4(R)-(苯硫基)哌啶-2(S)-甲酰胺11).[3”’S-(3”’R*，4”’S*)]-N-[1’-氧代-1’-(3”-[1”’-氧代-2”’-氮杂-3”’-苯
基甲基-4”’-羟基-5”’-(2”’-N-叔丁基氨甲酰基)苯基]戊基-4”-甲基)-
1，2，3，4-四氢异喹啉12).2-[2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基苯甲酰基氨基)-4-苯硫基丁基]十氢异
喹啉-3-羧酸叔丁基酰胺13).2H-1，4-二氮杂-2-酮，六氢-6-羟基-1，3，4，7-四(苯基甲基-，[3S-(3.
α，6.β，7.β)]。
5.一种药物，它结合含有式(A)的S-4-异丙氧基羰基-6-甲氧基-3-(甲硫甲基)-3，4-二氢喹喔啉-2(1H)-硫酮和式(B)的(S)-N-[(αS)-α-[(1R)-2-[((3S，4aS，8aS)-3-(叔丁基氨甲酰基)-八氢-2-(1H)-异喹啉基)-1-羟基乙基)苯乙基-2-喹哪啶酰氨基]琥珀酰胺(Saquinavir)：
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication