CN114096522A - 化合物的晶型和制备化合物的晶型的方法 - Google Patents

Abstract

本文公开了使式(I)化合物结晶的方法及其晶型。所公开的式(I)的晶型包括晶型C、晶型E和晶型B。

Description

化合物的晶型和制备化合物的晶型的方法

背景

发明领域

本申请涉及药物化学、生物化学和医药学领域。特别地，本申请涉及式(I)化合物的结晶形式及其制备方法和使用方法。

相关技术的描述

已经显示某些细胞内受体(IR)调节某些基因的转录(例如，参见R.M.Evans,Science 240:889(1988))。某些这样的IR是类固醇受体，例如雄激素受体、***受体、盐皮质激素受体和孕酮受体。通过这样的受体的基因调节通常涉及配体与IR的结合。

在某些情况下，配体与IR结合，形成受体/配体复合物。然后这样的受体/配体复合物可以易位至细胞的核中，在那里其与一个或多个基因调节区的DNA结合。一旦与特定基因调节区的DNA结合，受体/配体复合物就可以调节由该特定基因编码的蛋白质的产生。在某些情况下，雄激素受体/配体复合物调节某些蛋白质的表达。在某些情况下，雄激素受体/配体复合物可以直接与特定基因调节区的DNA或与其它转录因子相互作用。在某些情况下，这样的相互作用导致转录激活的调节。

雄激素疗法已被用于治疗各种男性病症，例如生殖障碍及原发性或继发性男性性腺功能减退症。已研究了许多天然的或合成的AR激动剂用于治疗肌肉骨骼病症，例如骨病、造血功能障碍、神经肌肉病、风湿病、消耗性疾病，并用于激素替代治疗(HRT)，例如女性雄激素缺乏。此外，AR拮抗剂如氟他胺和比卡鲁胺用于治疗***癌。已知的类固醇受体的调节剂的有效性常受其不期望的副作用特征的影响，特别是在长期给药期间。例如，用于女性的雄激素疗法的潜在副作用包括痤疮、体重增加、面部和身体毛发过多、嗓音持续性低沉，以及有害的脂质变化。在男性中，副作用可能包括睡眠和呼吸紊乱、红细胞增多症和高密度脂蛋白的抑制。因此，需要不显示出不良副作用的化合物。本文的目的之一是提供调节雄激素受体活性的这样的化合物。

发明概述

一些实施方案提供式(I)化合物的晶型，或其溶剂化物：

在一些实施方案中，式(I)化合物的晶型可显示出包含至少一个选自约8.5、11.8、12.4、13.3、13.7、15.0、17.1、17.5、18.2、18.5、19.5、21.1、21.7、22.1、22.6、23.1、23.7、24.8、25.0、25.5、26.2、27.5和29.6度2θ的特征峰的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，式(I)化合物的晶型可显示出包含至少三个特征峰的X射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自8.5、13.3、13.7、15.0、17.5、18.2、18.5、19.5、21.1、23.1、23.7、25.5和26.2度2θ。在一些实施方案中，式(I)化合物的晶型可具有约163℃的熔点。

在一些实施方案中，式(I)化合物的晶型可显示出包含至少一个选自约9.6、11.7、13.0、13.9、14.2、15.2、15.8、17.5、19.1、19.4、21.2、21.9、22.6、23.3、23.6、24.7、25.3、25.6、25.9、26.9、28.1和29.0度2θ的特征峰的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，式(I)化合物的晶型可显示出包含至少三个选自约9.6、11.7、13.0、13.9、15.8、17.5、19.1、19.4、21.2、21.9、22.6、23.3、23.6、25.3和25.6度2θ的特征峰的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，式(I)化合物的晶型可具有约162℃的熔点。

在一些实施方案中，式(I)化合物的晶型可显示出包含至少一个选自约9.0、10.3、11.7、12.7、13.3、14.0、14.8、16.0、17.1、17.6、19.2、19.8、21.3、21.9、22.6、23.4、23.7、24.6、25.4、25.7、26.2、27.4、28.3和29.2度2θ的特征峰的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，式(I)化合物的晶型可显示出包含至少三个选自约9.0、10.3、11.7、12.7、13.3、16.0、17.6、21.3、21.9、22.6、24.6和26.2度2θ的特征峰的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，式(I)化合物的晶型可具有约162℃的熔点。

在一些实施方案中，本文提供的式(I)化合物的晶型可以是溶剂化的。在其它实施方案中，式(I)化合物的晶型可以是未溶剂化的。

本文提供的另外的实施方案包括包含式(I)化合物的晶型的组合物。在一些实施方案中，组合物中的式(I)化合物的总重量可以包含大于50重量％的晶型。在一些实施方案中，组合物中的式(I)化合物的总重量可以包含大于80重量％的晶型。在一些实施方案中，组合物中的式(I)化合物的总重量可以包含大于95重量％的晶型。在一些实施方案中，组合物中的式(I)化合物的总重量可以基本上由晶型组成。在一些实施方案中，所述晶型可以是晶型C。在其它实施方案中，所述晶型可以是晶型E。在一些实施方案中，所述晶型可以是晶型B。

本文提供的另一个实施方案包括治疗疾病或病症的方法，其包括向个体施用治疗有效量的包含式(I)化合物的晶型的组合物。在一些实施方案中，所述疾病或病症可选自皮肤老化；阿尔茨海默病；贫血；厌食症；关节炎；动脉硬化；动脉粥样硬化；骨病；牵张成骨；骨量、骨密度或骨生长减少；骨弱化；肌肉骨骼损伤；恶病质；癌症；心脏功能不全；糖皮质激素的分解代谢副作用；克罗恩病；与克罗恩病有关的生长迟缓；短肠综合征；肠易激综合征；炎性肠病；溃疡性结肠炎；认知减退和损害；痴呆；短期记忆丧失；避孕(男性和女性)；慢性阻塞性肺病(COPD)；慢性支气管炎；肺功能下降；肺气肿；男性和女性的***降低；抑郁症；神经质，易激惹和/或应激性；精神能量减退，自尊心低下；血脂异常；***功能障碍；衰弱；年龄相关的功能衰退(“ARFD”)；生长激素缺乏；造血障碍；激素替代(男性和女性)；高胆固醇血症；高胰岛素血症；高脂血症；高血压；高雄激素血症；性腺机能减退；体温过低；阳萎；胰岛素抵抗；2型糖尿病；脂肪营养不良；男性更年期；代谢综合征(综合征X)；肌肉强度和/或功能丧失；肌营养不良；术后肌肉损失；肌萎缩；神经变性疾病；神经肌肉疾病；血小板计数降低；血小板聚集障碍；肥胖症；骨质疏松症；骨量减少；糖皮质激素诱导的骨质疏松症；骨软骨发育不良；牙周病；经前期综合征；妇女的绝经后症状；Reaven氏综合征；风湿病；少肌症；男性性功能障碍和女性性功能障碍；生理身材矮小症；牙齿损伤；血小板减少症；***干燥；萎缩性***炎；心室功能障碍；消耗性疾病。在一些具体实施方案中，所述疾病或病症可选自肌肉强度和/或功能丧失；肌营养不良；术后肌肉损失；和肌萎缩。

附图的简要说明

图1是式(I)的晶型C的X射线粉末衍射图。

图2是式(I)的晶型E的X射线粉末衍射图。

图3是式(I)的晶型C+E的X射线粉末衍射图。

图4是式(I)的晶型B的X射线粉末衍射图。

图5显示了式(I)化合物的晶型C的差示扫描量热法和热重分析叠加图。

图6显示式(I)化合物的晶型E的差示扫描量热法结果。

图7显示式(I)化合物的晶型E+C的差示扫描量热法和热重分析叠加图。

图8是式(I)的晶型E的VT-XRPD分析。

图9显示了式(I)化合物的晶型C的水分吸附/解吸曲线。

图10显示式(I)化合物的晶型C的¹H-NMR谱。

详细说明

本文公开了式(I)化合物的晶型或其溶剂化物，以及使式(I)化合物结晶的方法。式(I)化合物如下所示：

式(I)的晶型包括晶型C、晶型E和晶型B(本文所述)。

本申请涉及式(I)化合物的第一晶型，以及使式(I)化合物的各种晶型结晶的方法。晶型有利地显示出改进的生物利用度、稳定性、可加工性和易于制造。因此，式(I)的晶型，特别是晶型C，提供长期稳定性和低的水蒸汽吸附和解吸。因此，所述晶型作为雄激素受体活性的调节剂提供了显著的临床改善。

本申请还涉及使用式(I)化合物的各种晶型(特别是晶型C)治疗疾病和病症的方法，其通过向患者施用治疗有效量的包含式(I)化合物的一种或多种晶型和一种或多种药学上可接受的赋形剂的组合物来实现。

式(I)化合物的晶型

本文公开了式(I)化合物的晶型，特别是晶型C、晶型E和晶型B(如下所述)。除非另有说明，本文提供的X-射线粉末衍射数据是使用Cu Kα辐射源测定的。

晶型C

一些实施方案包括式(I)的非溶剂化晶型，在本文中称为晶型C。用于形成晶型C的精确条件可以凭经验确定，并且仅有可能给出在实践中已被发现是合适的多种方法。

使用在实验方法部分中进一步详细描述的各种技术来表征晶型C。图1显示通过X射线粉末衍射(XRPD)测定的晶型C的晶体结构。晶型C可以通过本文公开的方法获得，其在约8.5、13.3、13.7、15.0、17.5、18.2、18.5、19.5、21.1、23.1、23.7、25.5和26.2度2θ处显示突出峰。因此，在一些实施方案中，式(I)化合物的晶型具有至少一个选自约8.5、13.3、13.7、15.0、17.5、18.2、18.5、19.5、21.1、23.1、23.7、25.5和26.2度2θ的特征峰(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个特征峰)。在一些实施方案中，式(I)化合物的晶型具有至少三个选自约8.5、13.3、13.7、15.0、17.5、18.2、18.5、19.5、21.1、23.1、23.7、25.5和26.2度2θ的特征峰。

如本领域所熟知，在不同仪器上测量X射线衍射图时由于实验可变性，如果2theta(2θ)值一致在一定可变性程度内，则假定峰位置相等。例如，美国药典规定，如果10个最强衍射峰的角度设置与参比材料的角度设置一致在±0.2度内，并且峰的相对强度变化不超过20％，则确认了同一性。因此，在一些实施方案中，本文所述的峰位置包括±0.5度2θ内的可变性。在其它实施方案中，本文所述的峰位置包括±0.2度2θ内的可变性。如本文所公开，术语“约”在提及2θ的值时被定义为±0.5度2θ。

图5显示了晶型C的通过差示扫描量热法(DSC)和热重分析获得的结果。DSC结果表示晶型C在约163℃的温度下的峰，其表明该晶体的熔点。因此，在一些实施方案中，晶型C显示出约160℃至166℃、约158℃至约168℃或约163℃的熔点。通过热重分析(TG)分析晶型C，并且在一个实例中当从25℃至150℃进行时显示出0.125％的重量损失。同时，图9显示晶型C的动态蒸汽吸附(DVS)结果，并显示可忽略的水吸收。

因此，晶型C可以被表征为非吸湿性的并且在宽的湿度范围内是稳定的。晶型C也显示出良好的结晶度，残留溶剂的含量非常低(<0.1％)，熔点相对高(约163℃)并且晶型C没有显示出水合物形成的任何证据。

晶型E

一些实施方案包括式(I)的非溶剂化晶型，在本文中称为晶型E。用于形成晶型E的精确条件可以凭经验确定，并且仅有可能给出多种在实践中已被发现是合适的方法。

使用在实验方法部分中进一步详细描述的各种技术来表征晶型E。图2显示通过X射线粉末衍射(XRPD)测定的晶型E的晶体结构。晶型E可以通过本文公开的方法获得，其在约9.6、11.7、13.0、13.9、15.8、17.5、19.1、19.4、21.2、21.9、22.6、23.3、23.6、25.3和25.6度2θ处显示突出峰。因此，在一些实施方案中，式(I)化合物的晶型具有至少一个选自约9.6、11.7、13.0、13.9、15.8、17.5、19.1、19.4、21.2、21.9、22.6、23.3、23.6、25.3和25.6度2θ的特征峰(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个特征峰)。在一些实施方案中，式(I)化合物的晶型具有至少三个选自约9.6、11.7、13.0、13.9、15.8、17.5、19.1、19.4、21.2、21.9、22.6、23.3、23.6、25.3和25.6度2θ的特征峰。

图6显示了晶型E的通过差示扫描量热法(DSC)获得的结果。这些结果表明，晶型E在约120℃的温度下具有小峰，并且在约162℃的温度下具有大峰，这表明该晶体的熔点。因此，在一些实施方案中，晶型E显示出约157℃至167℃、约160℃至约164℃或约162℃的熔点。

晶型E可被表征为轻微吸湿的并且在宽的湿度范围内稳定。晶型E也显示出良好的结晶度，并且熔点相对高(约162℃)。

晶型B

一些实施方案包括式(I)的非溶剂化晶型，在本文中称为晶型B。用于形成晶型B的精确条件可以凭经验确定，并且仅有可能给出多种在实践中已被发现是合适的方法。

晶型B的样品含有少量的晶型C和晶型E。使用在实验方法部分中进一步详细描述的各种技术来表征晶型B。图4显示通过X射线粉末衍射(XRPD)测定的晶型B的晶体结构。晶型B可以通过本文公开的方法获得，其在约9.0、10.3、11.7、12.7、13.3、16.0、17.6、21.3、21.9、22.6、24.6和26.2度2θ处显示突出峰。因此，在一些实施方案中，式(I)化合物的晶型具有至少一个选自约9.0、10.3、11.7、12.7、13.3、16.0、17.6、21.3、21.9、22.6、24.6和26.2度2θ的特征峰(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个特征峰)。在一些实施方案中，式(I)化合物的晶型具有至少三个选自约9.0、10.3、11.7、12.7、13.3、16.0、17.6、21.3、21.9、22.6、24.6和26.2度2θ的特征峰。

晶型B的DSC结果(未示出)指示晶型B在约159℃的温度处具有峰，其表示晶体的熔点。因此，在一些实施方案中，晶型B显示出约154℃至164℃、约157℃至约161℃或约159℃的熔点。

因此，晶型B可以被表征为在宽的湿度范围内稳定。晶型B也显示出良好的结晶度，熔点相对高(约159℃)和晶型B没有显示水合物形成的任何证据。

使式(I)化合物结晶的方法

公开了使式(I)化合物结晶的方法。通常可通过在受控条件下结晶式(I)化合物来获得或产生式(I)化合物的晶型。在一些实施方案中，所述方法可产生非溶剂化晶型。在一些实施方案中，所述方法可产生晶型C。在一些实施方案中，所述方法可产生晶型E。在一些实施方案中，所述方法可产生晶型B。在一些实施方案中，所述方法可产生晶型C和晶型E的混合物。在一些实施方案中，所述方法可产生晶型B和晶型E的混合物。在一些实施方案中，所述方法可产生晶型C和晶型B的混合物。在一些实施方案中，所述方法可产生晶型C、晶型E和晶型B的混合物。

在一些实施方案中，所述方法可包括将式(I)化合物的无定形形式溶解在第一溶剂中以产生第一溶液。在一些实施方案中，所述方法可包括将式(I)化合物的晶型溶解在第一溶剂中以产生第一溶液。在一些实施方案中，所述方法可包括将式(I)化合物的无定形和晶型的混合物溶解在第一溶剂中以产生第一溶液。在一些实施方案中，所述方法可以包括向第一溶液中加入第二溶剂以产生第二混合物。在一些实施方案中，第二溶剂可以包含甲苯、己烷或其组合。在一些实施方案中，所述方法可以包括蒸发第二混合物。在一些实施方案中，所述方法可以进一步包括冷却第二混合物。在一些实施方案中，第二混合物可以被冷却至25℃、20℃、15℃、10℃、5℃、0℃、-5℃、-10℃、-20℃、-25℃或更低。

在一些实施方案中，所述方法可包括将式(I)化合物的晶型添加至式(I)化合物的溶液中以产生接种的混合物。在一些实施方案中，所述方法可包括将晶型C、晶型B、晶型E或其组合添加至式(I)化合物的溶液中以产生接种的混合物

在一些实施方案中，所述方法可包括分离式(I)化合物的晶型。在一些实施方案中，可以通过过滤，例如热过滤进行分离。在一些实施方案中，可以将分离的产物干燥，例如通过空气干燥。

在一些实施方案中，第一溶剂可以是单一溶剂。在一些实施方案中，第一溶剂可以是两种或更多种溶剂的混合物。在一些实施方案中，第一溶剂可包括丙酮、乙腈、1-丁醇、2-丁酮、叔丁基甲基醚、氯仿、二氯甲烷、乙腈、***、1,4-二噁烷、乙醇、乙酸乙酯、六氟异丙醇、己烷、异丙醇、异丙醚、甲醇、甲基异丁基酮、1-丙醇、四氢呋喃、甲苯、2,2,2-三氟乙醇或水。

在一些实施方案中，第二溶剂可以是单一溶剂。在一些实施方案中，第二溶剂可以是两种或更多种溶剂的混合物。在一些实施方案中，第一溶剂可包括丙酮、乙腈、1-丁醇、2-丁酮、叔丁基甲基醚、氯仿、二氯甲烷、乙腈、***、1,4-二噁烷、乙醇、乙酸乙酯、六氟异丙醇、己烷、异丙醇、异丙醚、甲醇、甲基异丁基酮、1-丙醇、四氢呋喃、甲苯、2,2,2-三氟乙醇或水。在一些实施方案中，第二溶剂可以是甲苯、正己烷、己烷、正戊烷、戊烷或庚烷。

在一些实施方案中，所述方法可以还包括搅拌。在一些实施方案中，可通过搅动进行搅拌。在一些实施方案中，搅拌可以通过超声处理进行。

在一些实施方案中，所述方法的部分可以在相同的温度下进行。在一些实施方案中，所述方法的部分可以在各种温度下进行。在一些实施方案中，所述方法的部分可以在室温下进行。在一些实施方案中，所述方法的部分可以在-40℃至200℃进行。在一些实施方案中，所述方法的部分可以在-40℃至25℃进行。在一些实施方案中，所述方法的部分可以在-25℃至-10℃进行。在一些实施方案中，所述方法的部分可以在2℃至8℃进行。在一些实施方案中，所述方法的部分可以在50℃至60℃进行。所述方法的部分可以在65℃至75℃进行。在一些实施方案中，所述方法的部分可以在75℃至150℃进行。在一些实施方案中，所述方法的部分可以包括第一溶液、第二混合物、接种的混合物、晶型的分离和搅拌。

药物组合物的制剂

式(I)化合物及其晶型(例如，本文公开的晶型C、晶型E和/或晶型B)可作为与其它治疗剂的组合或在药物组合物中提供。本文提供的药物组合物包括治疗有效量的一种或多种本文提供的选择性雄激素受体活性调节剂，其用于预防、治疗或改善与雄激素受体活性相关的疾病或病症的一种或多种症状。

本文提供的组合物可以包括本文提供的式(I)化合物的一种或多种晶型。所述组合物被配制成适合于口服给药的药物制剂，例如溶液剂、混悬剂、片剂、可分散片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、缓释制剂或酏剂，或者适合于肠胃外给药的无菌溶液剂或混悬剂，以及透皮贴剂和干粉吸入剂。通常使用本领域熟知的技术和程序将上述化合物配制成药物组合物(参见，例如，Ansel,Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms,4^th Edition(1985),126)。

在一些实施方案中，包含式(I)化合物的组合物可以包括式(I)化合物的一种或多种晶型。在一些实施方案中，组合物中的式(I)化合物的总量可以包括至少约50％重量％的式(I)化合物的晶型。在一些实施方案中，组合物中的式(I)化合物的总量可以包括至少约80％重量％的式(I)化合物的晶型。在一些实施方案中，组合物中的式(I)化合物的总量可以包括至少约95％重量％的式(I)化合物的晶型。在一些实施方案中，组合物中的式(I)化合物的总量可以包括至少约50％重量％的晶型C。在一些实施方案中，组合物中的式(I)化合物的总量可以包括至少约80％重量％的晶型C。在一些实施方案中，组合物中的式(I)化合物的总量可以包括至少约95％重量％的晶型C。在一些实施方案中，组合物中的式(I)化合物的总量可以包括至少约99％重量％的晶型C。在一些实施方案中，组合物中的式(I)化合物可基本上由式(I)化合物的晶型组成。在一些实施方案中，组合物中的式(I)化合物可基本上由晶型C组成。在一些实施方案中，组合物中的式(I)化合物包括式(I)化合物的晶型中的至少两种(例如两种、三种或四种晶型)的混合物。

在一些实施方案中，所述组合物包括晶型C。例如，组合物中式(I)化合物的总量可以包括至少约20％；至少约50％；至少约90％；至少约95％；或至少约99％的晶型C。类似地，组合物也可以包括，例如，晶型E。组合物中的式(I)化合物的总量可以包括至少约20％；至少约50％；至少约90％；至少约95％；或至少约99％的晶型E。

在某些实施方案中，使用已知技术制备包含一种或多种本文提供的化合物的药物组合物，所述技术包括但不限于混合、溶解、制粒、制糖衣丸、水飞(levigating)、乳化、包囊、包封或压片方法。

在所述组合物中，将有效浓度的一种或多种化合物或其药学上可接受的衍生物与合适的药用载体或媒介物混合。所述化合物可以在如上所述配制之前被衍生化成相应的盐、酯、烯醇醚或酯、酸、碱、溶剂合物、水合物或前药。当给药时，在所述组合物中所述化合物的浓度可有效递送能够治疗、预防或改善与雄激素活性相关的或其中涉及雄激素活性的疾病或病症的一种或多种症状的量。

通常配制所述组合物用于单剂量给药。为了配制组合物，以缓解或改善所治疗的病况的有效浓度，将重量分数的化合物溶解于、混悬于、分散于或以其它方式混合于选定的媒介物中。适合于本文提供的化合物的给药的药用载体或媒介物包括本领域技术人员已知的适用于特定给药模式的任何这样的载体。

此外，所述化合物可以作为所述组合物中的唯一药物活性成分进行配制，或者可以与其它活性成分组合。脂质体混悬剂，包括组织靶向的脂质体如肿瘤靶向的脂质体也适合作为药学上可接受的载体。这些可以按照本领域技术人员已知的方法制备。例如，脂质体制剂可以按照美国专利4,522,811中所述制备。简而言之，脂质体如多层囊泡(MLV)可以通过在烧瓶内部上干燥卵磷脂酰胆碱和脑磷脂酰丝氨酸(7:3摩尔比)来形成。加入本文提供的化合物在无二价阳离子的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的溶液，并振摇烧瓶直至脂质膜被分散。洗涤所得的囊泡以除去未包囊的化合物，通过离心形成小团，然后重悬浮于PBS中。

药学上可接受的载体中包含的一种或多于一种的本文提供的化合物的量足以对受治疗的个体发挥治疗有用效果而无不期望的副作用。

在药物组合物中一种或多于一种的本文提供的化合物的浓度应取决于所述化合物的吸收、失活和***速率，所述化合物的物理化学特征，给药时间表和给药量，以及本领域技术人员已知的其它因素。例如，如本文所述，递送的量足以改善与雄激素活性相关的或其中涉及雄激素活性的疾病或病症的一种或多种症状。

本文提供的化合物的有效量可由本领域技术人员确定，并且包括对于哺乳动物每日约0.05-100mg/kg体重的活性化合物的示例性剂量，其可以按单剂量或以单独的分开剂量的形式给药，例如每日1–4次。应理解，针对任何具体个体的特定剂量水平和给药频率可以是不同的，并且将取决于各种因素，包括使用的具体化合物的活性，该化合物的代谢稳定性和作用时长，所述个体的物种、年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食，给药的模式和时间，***速度，药物组合，以及具体病况的严重性。在一些实施方案中，本文提供的化合物的日剂量可在每日每成人约0.01mg或0.01mg至约1000mg或1000mg的宽范围内变化。例如，所述剂量可为约0.1mg/日或0.1mg/日至约200mg/日或200mg/日。在一些实施方案中，所述剂量可为每日0.2mg-20mg。在一些实施方案中，所述剂量可为每日0.5mg-10mg。在一些实施方案中，所述日剂量可为0.1mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、1.25mg、1.5mg、1.75mg、2mg、2.25mg、2.5mg、2.75mg、3mg、3.25mg、3.5mg、3.75mg、4mg、4.25mg、4.5mg、4.75mg、5mg、5.25mg、5.5mg、5.75mg、6mg、6.25mg、6.5mg、6.75mg、7mg、7.25mg、7.5mg、7.75mg、8mg、8.25mg、8.5mg、8.75mg、9mg、9.25mg、9.5mg、9.75mg、10mg。对于口服给药，可以单位剂量形式提供所述组合物，例如片剂或胶囊剂或液体剂，其包含约0.01mg或0.01mg至约1000mg或1000mg的活性成分，例如，0.01、0.05、0.075、0.1、0.25、0.5、0.75、1、2、2.5、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、50、75、100、125、150、175、180、190、200、225、250、300、400、500、750、800、850、900、950和1000mg的活性成分，用于对待治疗的个体的剂量进行症状性调节。在一些实施方案中，可以单位剂量形式提供所述组合物，例如片剂或胶囊剂或液体剂，其包含约0.01μg或0.01μg至约1000μg或1000μg的活性成分，例如，0.01、0.05、0.075、0.1、0.25、0.5、0.75、1、2.5、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、50、75、100、125、150、175、180、190、200、225、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950和1000微克的活性成分，用于对待治疗的个体的剂量进行症状性调节。

包含一种或多于一种本文提供的化合物的药物组合物可以一次给药，

或者可以分成许多较小剂量以时间间隔给药。应理解，确切的剂量和治疗持续时间所治疗疾病的函数，并且可以使用已知的测试方案或通过从体内或体外测试数据外推来凭经验确定。应注意浓度和剂量值还可随要缓解的病况的严重性而变化。此外，应理解，对于任何具体个体，具体的给药方案应根据个体需要和给药者或监督所述组合物给药的人员的专业判断随时间调整，并且本文所述的浓度范围仅是示例性的，并非意图限制本文提供的化合物、组合物、方法及其它主题的范围或实践。

药学上可接受的衍生物包括酸、碱、烯醇醚和酯、盐、酯、水合物、溶剂合物和前药形式。选择衍生物使其药代动力学性质优于相应的中性化合物。

因此，有效浓度或有效量的一种或多种本文所述的化合物或其药学上可接受的衍生物或前药与适合于全身给药或局部给药的药用载体或媒介物混合以形成药物组合物。如本文所述，所包含的一种或多于一种本文提供的化合物的量可有效改善与雄激素受体活性相关的或涉及雄激素受体活性的疾病或病症的一种或多种症状，或可有效治疗或预防与雄激素受体活性相关的或涉及雄激素受体活性的疾病或病症。在组合物中所述一种或多于一种化合物的浓度将取决于所述活性化合物的吸收、失活、***速率，给药时间表，给药的量，具体制剂以及本领域技术人员已知的其它因素。

所述组合物意图通过合适的途径给药，包括：以胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂或包括糖浆剂在内的液体制剂的形式口服给药；肠胃外给药，例如皮下给药、静脉内给药、肌内给药、使用胸骨间注射或输注技术(以无菌可注射的水性的(aq.)或非水性的溶液剂或混悬剂的形式)；鼻腔给药，例如通过吸入喷雾给药；局部给药，例如以乳膏剂或软膏剂的形式给药；直肠给药，例如以栓剂的形式给药；脂质体给药；和局部给药。所述组合物可为液体、半液体或固体形式，并且以适用于各个给药途径的形式配制。在某些实施方案中，所述制剂的给药包括肠胃外给药和口服给药模式，在一个实施方案中，所述组合物被口服给药。

在某些实施方案中，包含一种或多种本文提供的化合物的本文提供的药物组合物是固体(例如，散剂、片剂和/或胶囊剂)。在某些这样的实施方案中，包含一种或多种本文提供的化合物的固体药物组合物使用本领域已知的成分制备，所述成分包括但不限于，淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、树胶、润滑剂、粘合剂和崩解剂。

在某些实施方案中，本文提供的包含一种或多种本文提供的化合物的药物组合物是液体或半液体。在某些这样的实施方案中，包含式(I)化合物的一种或多种晶型的液体药物组合物可以通过将式(I)的晶型溶解在合适的溶剂或溶剂的混合物中来制备，所述溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、丙酮、二甲亚砜、氯仿和肉豆蔻酸异丙酯。在其它这样的实施方案中，式(I)化合物的一种或多种晶型可以被配制为在包含一种或多种液体的液体分散介质中的悬浮液。

在某些实施方案中，将包含一种或多种本文提供的化合物的药物组合物配制成储库制剂。某些这样的储库制剂通常比非储库制剂长效。在某些实施方案中，这样的制剂通过植入(例如，皮下或肌内植入)给药或通过肌内注射给药。在某些实施方案中，所述储库制剂使用合适的聚合物或疏水材料(例如，在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂配制，或者以微溶的衍生物的形式配制，例如以微溶的盐的形式配制。

在某些实施方案中，包含一种或多种本文提供的化合物的药物组合物包括递送***。递送***的实例包括但不限于脂质体和乳剂。某些递送***可用于制备某些药物组合物，包括含有疏水性化合物的那些。在某些实施方案中，使用某些有机溶剂例如二甲亚砜。

在某些实施方案中，包含一种或多种本文提供的化合物(活性成分)的药物组合物包含一种或多种的被设计用于将所述药物组合物递送至特定组织或细胞类型的组织-特异性递送分子。例如，在某些实施方案中，药物组合物包含包被有组织特异性抗体的脂质体。

在某些实施方案中，包含一种或多种本文提供的化合物的药物组合物包括共溶剂***。某些这样的共溶剂***包含例如苄醇、非极性表面活性剂、水可混溶的有机聚合物和水相。在某些实施方案中，这样的共溶剂***用于疏水性化合物。这样的共溶剂***的非限制性实例是VPD共溶剂***，其是含有3％w/v苄醇、8％w/v非极性表面活性剂聚山梨醇酯80^TM和65％w/v聚乙二醇300的无水乙醇的溶液。可以显著地改变这样的共溶剂***的比例而不显著改变它们的溶解性和毒性特征。此外，共溶剂组分本身可以改变：例如，可使用其它表面活性剂代替聚山梨醇酯80^TM；可以改变聚乙二醇的分数大小；可用其它生物相容的聚合物代替聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；并且其它糖类或多糖可替代右旋糖。

在某些实施方案中，用于肠胃外、皮内、皮下或局部应用的溶液剂或混悬剂可包含任何以下组分：无菌稀释剂，例如注射用水、盐水溶液、不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗微生物剂，例如苄醇和对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸和亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐；和渗张度调节剂例如氯化钠或右旋糖。肠胃外制剂可以封装在由玻璃、塑料或其它合适材料制成的安瓿、一次性注射器或单剂量或多剂量小瓶中。

在所述化合物显示出溶解性不足的情况中，可使用用于增溶化合物的方法。这样的方法是本领域技术人员已知的，并且包括但不限于使用共溶剂，如二甲亚砜(DMSO)，使用表面活性剂，如包括失水山梨糖醇单月桂酸酯的聚氧乙烯衍生物例如

或聚山梨醇酯表面活性剂的表面活性剂，或者溶解于碳酸氢钠水溶液中。所述化合物的衍生物，例如所述化合物的前药也可用于配制有效的药物组合物。

在某些实施方案中，包含一种或多种本文提供的化合物的药物组合物包括缓释***。这样的缓释***的非限制性实例是固体疏水性聚合物的半渗透性基质。在某些实施方案中，缓释***可以在数小时、数天、数周或数月内释放化合物，这取决于它们的化学性质。

在某些实施方案中，当混合或添加一种或多种所述化合物时，所得混合物可以为溶液剂、混悬剂或乳剂。所得混合物的形式取决于许多因素，包括期望的给药模式和所述化合物在选定的载体或媒介物中的溶解性。有效浓度足以改善所治疗的疾病、病症或病况的症状，并且可凭经验确定。

为向人类和动物给药，以包含适量的所述化合物或其药学上可接受的衍生物的单位剂型形式提供所述药物组合物，例如片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、无菌肠胃外溶液剂或混悬剂，和口服溶液剂或混悬剂和油-水乳剂。所述药物活性化合物及其衍生物通常以单位剂型形式配制和给药。

除了一种或多于一种本文提供的化合物之外，所述组合物还可包含其它成分：例如但不限于稀释剂，如乳糖、蔗糖、磷酸氢二钙或羧甲基纤维素；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石；以及粘合剂，例如淀粉、天然树胶如***树胶、明胶、葡萄糖、糖蜜、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素及其衍生物、聚维酮、交联聚维酮及本领域技术人员已知的其它这样的粘合剂。液体的药学上可给药的组合物可以例如通过将如上定义的活性化合物和任选的药学辅料在载体例如水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、二醇类和乙醇中溶解、分散或以其它方式混合而由此形成溶液剂或混悬剂来制备。如果需要，待给药的所述药物组合物还可包含少量的无毒性的辅助物质例如湿润剂、乳化剂或增溶剂、或pH缓冲剂如乙酸盐或柠檬酸钠、或环糊精衍生物、失水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺醋酸钠、油酸三乙醇胺。制备这样的剂型的现行方法是已知的，或者对本领域技术人员将是显而易见的；例如，参见Remington'sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,15^th edition(1975)。在任何情况下待给药的所述组合物或制剂都将包含一定量的所述活性化合物，其量足以减轻所治疗的个体的症状。

可以制备所述剂型或组合物，使其包含0.005％-100％的一种或多种的本文提供的化合物，余量由无毒载体构成。对于口服给药，药学上可接受的无毒组合物通过掺入任何通常使用的赋形剂来形成，所述赋形剂为例如药用级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、纤维素衍生物、交联羧甲基纤维素钠、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁或糖精钠。这样的组合物包括溶液剂、混悬剂、片剂、胶囊剂、散剂和缓释制剂，例如但不限于植入物和微囊化的递送***，以及生物可降解的生物相容性聚合物，例如胶原、乙烯醋酸乙烯酯、聚酸酐类、聚羟基乙酸、聚原酸酯、聚乳酸等。用于制备这些组合物的方法是本领域技术人员已知的。预期的组合物可包含0.001％-l00％的活性成分，在一个实施方案中，包含0.1％-85％的活性成分，在另一个实施方案中，包含75％-95％的活性成分。在一些实施方案中，所述组合物包含1％-10％的活性成分。在一些实施方案中，所述组合物包含10％-25％的活性成分。在一些实施方案中，所述组合物包含15％-35％的活性成分。在一些实施方案中，所述组合物包含40％-60％的活性成分。在一些实施方案中，所述组合物包含50％-75％的活性成分。在一些实施方案中，所述活性成分的量为1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％。

在某些实施方案中，所述化合物可以以适于立即释放或延长释放的形式给药。立即释放或延长释放可以用合适的药物组合物实现，或者，特别是在延长释放的情况中，用装置例如皮下植入物或渗透泵来实现。用于局部给药的示例性组合物包含局部用载体，例如经聚乙烯凝胶化的矿物油(如

)。

在某些实施方案中，用于所述药物组合物的本文提供的化合物可以以具有药学上相容的抗衡离子的药学上可接受的盐的形式提供。药学上相容的盐可用多种酸来形成，包括但不限于，盐酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、抗坏血酸、丁酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、丁二酸和戊酸。

在某些实施方案中，所述药物组合物包含治疗有效量的一种或多于一种本文提供的化合物。在某些实施方案中，所述治疗有效量足以预防、缓解或改善疾病的症状或者足以延长所治疗的个体的存活。本领域技术人员有能力确定治疗有效量。

除了包含一种或多于一种本文提供的化合物之外，所述组合物还可以包含其它活性化合物以获得期望的性质组合。为了治疗或预防目的，如本文所述的本文提供的化合物或其药学上可接受的衍生物或前药还可以有利地与本领域已知的对治疗一种或多种上文提及的疾病或医学病况(例如与雄激素受体活性相关的或涉及雄激素受体活性的疾病或病症)有价值的另一种药理学试剂一起给药。应理解，这样的组合疗法构成本文提供的组合物和治疗方法的另一个方面。

在某些实施方案中，包含一种或多种本文提供的化合物的药物组合物配制为前药。在某些实施方案中，前药是有用的，因为它们比相应的活性形式更易于给药。例如，在某些情况中，前药可比其相应的活性形式更易于生物利用(例如，通过口服给药)。在某些情况中，前药可比相应的活性形式具有改善的溶解性。在某些实施方案中，所述前药是酯。在某些实施方案中，这样的前药比相应的活性形式具有较差的水溶性。在某些情况中，这样的前药具有优越的跨细胞膜(其中水溶性对其移动性不利)的递送性。在某些实施方案中，这样的前药中的酯被代谢水解成羧酸。在某些实施方案中，所述前药包含与酸基团结合的短肽(聚氨基酸)。在某些这样的实施方案中，所述肽被代谢以形成相应的活性形式。

在某些实施方案中，包含一种或多种本文提供的化合物的药物组合物可用于治疗哺乳动物特别是人类个体中的病况或病症。合适的给药途径包括但不限于：口服给药、直肠给药、经粘膜给药、肠给药、小肠给药、局部给药、栓剂给药、经吸入给药、鞘内给药、心室内给药、腹膜内给药、鼻内给药、眼内给药和肠胃外给药(例如，静脉内给药、肌内给药、髓内给药和皮下给药)。在某些实施方案中，将药物组合物给药以实现局部暴露而不是全身暴露。例如，药物组合物可直接注射入期望作用的部位(例如，在肾或心的部位内)。在局部给药所述药物组合物的某些实施方案中，调整给药方案以达到本文提供的化合物的期望的局部浓度。

在某些实施方案中，包含一种或多种本文提供的化合物的药物组合物以剂量单位形式给药(例如，片剂、胶囊剂、丸剂、注射剂、大丸剂)。在某些实施方案中，这样的剂量单位包含约0.01μg/kg体重或0.01μg/kg体重至约50mg/kg体重或50mg/kg体重剂量的本文提供的选择性雄激素受体调节剂。在某些实施方案中，这样的剂量单位包含约0.05μg/kg体重或0.05μg/kg体重至约40mg/kg体重或40mg/kg体重剂量的选择性雄激素受体调节剂。在某些实施方案中，这样的剂量单位包含约0.1μg/kg体重或0.1μg/kg体重至约30mg/kg体重或30mg/kg体重剂量的选择性雄激素受体调节剂。在某些实施方案中，这样的剂量单位包含约0.5μg/kg体重或0.5μg/kg体重至约25mg/kg体重或25mg/kg体重剂量的选择性雄激素受体调节剂。在某些实施方案中，这样的剂量单位包含约1μg/kg体重或1μg/kg体重至约20mg/kg体重或20mg/kg体重剂量的选择性雄激素受体调节剂。在某些实施方案中，这样的剂量单位包含约2μg/kg体重或2μg/kg体重至约15mg/kg或15mg/kg体重剂量的选择性雄激素受体调节剂。在某些实施方案中，这样的剂量单位包含约10μg/kg体重或10μg/kg体重至约5mg/kg体重或5mg/kg体重剂量的选择性雄激素受体调节剂。在某些实施方案中，这样的剂量单位包含约0.01mg/kg体重或0.01mg/kg体重至约1mg/kg体重或1mg/kg体重剂量的本文提供的选择性雄激素受体调节剂。在某些实施方案中，这样的剂量单位包含约0.05mg/kg体重或0.05mg/kg体重至约0.1mg/kg体重或0.1mg/kg体重剂量的选择性雄激素受体调节剂。

在某些实施方案中，这样的剂量单位包含约0.001μg/kg体重或0.001μg/kg体重至约100μg/kg体重或100μg/kg体重剂量的选择性雄激素受体调节剂。在某些实施方案中，这样的剂量单位包含约0.01μg/kg体重或0.01μg/kg体重至约10μg/kg体重或10μg/kg体重剂量的选择性雄激素受体调节剂。在某些实施方案中，这样的剂量单位包含约0.1μg/kg体重或0.1μg/kg体重至约1μg/kg体重或1μg/kg体重剂量的选择性雄激素受体调节剂。近似的平均成人体重为70kg。因此，对于平均体重的成人，0.1μg/kg体重的剂量相当于7μg，1μg/kg体重的剂量相当于70μg，10μg/kg体重的剂量相当于700μg或0.7mg，以及0.1mg/kg体重的剂量相当于7mg。

在某些实施方案中，按照需要，每日一次、每日两次、每日三次或每日四次或更多次地给药药物组合物。本领域技术人员公认，给药的具体剂量、频率和持续时间取决于许多因素，包括但不限于期望的生物活性、所述个体的状况和对所述药物组合物的耐受性。

在某些实施方案中，本文提供的药物组合物在持续治疗期内给药。例如，本文提供的药物组合物可在数天、数周、数月或数年内给药。

可以调节治疗的剂量、给药间隔和持续时间以达到期望的作用。在某些实施方案中，调节剂量和给药间隔以保持个体中化合物的所需浓度。例如，在某些实施方案中，调节剂量和给药间隔以提供足以实现期望效果的量的本文提供的化合物的血浆浓度。在某些这样的实施方案中，所述血浆浓度维持在最小有效浓度(MEC)以上。在某些实施方案中，本文提供的药物组合物是按照如下给药方案给药，该给药方案被设计为以在10％-90％的时间、30％-90％的时间或50％-90％的时间保持浓度在MEC以上。

用于口服给药的组合物

在某些实施方案中，口服药物剂型是固体、凝胶或液体。所述固体剂型是片剂、胶囊剂、颗粒剂和散装粉末(bulk powders)。口服片剂的类型包括压制的片剂、可咀嚼的锭剂和可为肠包衣的、糖包衣的或膜包衣的片剂。胶囊剂可以是硬明胶或软明胶胶囊剂，而颗粒剂和散剂可以与本领域技术人员已知的其它成分的组合以非泡腾或泡腾的形式提供。

在某些实施方案中，所述制剂是固体剂型，例如胶囊剂或片剂。所述片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂及其它固体剂型可以包含任何以下成分或具有相似性质的化合物：粘合剂；稀释剂；崩解剂；润滑剂；助流剂；甜味剂；和矫味剂。

在某些实施方案中，用于口服给药的药物组合物是由明胶制成的推入配合(pushfit)胶囊剂。某些这样的推入配合(push fit)胶囊剂包含：一种或多种本文提供的化合物与一种或多种填充剂例如乳糖、粘合剂例如淀粉、和/或润滑剂例如滑石或硬脂酸镁，以及任选的稳定剂的混合物。在某些实施方案中，用于口服给药的药物组合物是由明胶和增塑剂例如甘油或山梨糖醇制成的软的密封胶囊剂。在某些软胶囊剂中，一种或多种提供的化合物溶于或混悬于合适的液体例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，可添加稳定剂。

在某些实施方案中，所述药物组合物被制备用于口腔给药。某些这样的药物组合物是以常规方式配制的片剂或锭剂。在一些实施方案中，所述组合物被配制成可溶的膜，例如用支链淀粉制成的那些，或本领域所述的那些(例如，参见美国专利6,596,298、7,067,116、7,182,964和7,241,411)。

用于本文提供的组合物中的粘合剂的实例包括：微晶纤维素、黄蓍胶、葡萄糖溶液、***树胶、明胶溶液、蔗糖和淀粉糊。润滑剂包括：滑石、淀粉、硬脂酸镁或硬脂酸钙、石松粉和硬脂酸。稀释剂包括：例如，乳糖、蔗糖、淀粉、高岭土、盐、甘露醇和磷酸氢二钙。助流剂包括但不限于胶体二氧化硅。崩解剂包括：交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、藻酸、藻酸钠、玉米淀粉、马铃薯淀粉、皂土、甲基纤维素、琼脂和羧甲基纤维素。着色剂包括：例如，任何获得批准认证的水溶性FD和C染料、其混合物；和悬浮于水合氧化铝上的水不溶性FD和C染料。甜味剂包括：蔗糖、乳糖、甘露醇、木糖醇和人造甜味剂例如糖精。矫味剂包括：提取自植物例如水果的天然矫味剂，和产生令人愉快的感觉的化合物(例如但不限于薄荷和水杨酸甲酯)的合成混合物，包括喷雾干燥的天然和人造矫味剂。湿润剂包括：丙二醇单硬脂酸酯、失水山梨醇单油酸酯、二乙二醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂醚。肠溶包衣包括：脂肪酸、脂肪、蜡、虫胶、氨化的虫胶和邻苯二甲酸醋酸纤维素。膜包衣包括：羟基乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和邻苯二甲酸醋酸纤维素。

若期望口服给药，则所述化合物可以在保护其免受胃的酸性环境影响的组合物中提供。例如，所述组合物可以配制在保持其在胃内的完整性并在肠内释放所述活性化合物的肠包衣中。所述组合物还可以与抗酸剂或其它这样的成分组合配制。

当所述单位剂型是胶囊剂时，除了上述类型的物质之外，它还可以包含液体载体例如脂肪油。此外，单位剂型可以包含改变剂量单位的物理形式的各种其它物质，例如，糖和其它肠溶剂的包衣剂。所述化合物还可以作为酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸囊剂(wafer)、撒粉剂(sprinkle)或口香糖的组分给药。除了所述活性化合物之外，糖浆剂还可包含作为甜味剂的蔗糖、某些防腐剂、染料、着色剂和矫味剂。

所述活性材料还可与不损害所期望作用的其它活性物质混合，或与补充所期望作用的物质例如抗酸剂、H2阻断剂(减酸剂(acid reducer))和利尿剂混合。

片剂中包含的药学上可接受的载体是粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、矫味剂和湿润剂。肠包衣片，由于具有肠包衣而抵抗胃酸的作用，并在呈中性或碱性的肠中溶解或崩解。糖包衣片是在其上应用不同层的药学上可接受的物质的压制片剂。膜包衣片剂是已用聚合物或其它合适的包衣剂包衣的压制片剂。多重压制片剂是使用前述药学上可接受的物质通过多于一次的压制循环而制备的压制片剂。着色剂也可用于上述剂型中。矫味剂和甜味剂用于压制片剂、糖包衣片剂、多重压制片剂和咀嚼片剂中。矫味剂和甜味剂特别用于形成咀嚼片剂和锭剂。

液体口服剂型包括水性溶液剂、乳剂、混悬剂、由非泡腾颗粒剂重组的溶液剂和/或混悬剂，和由泡腾颗粒剂重组的泡腾制剂。水性溶液剂包括例如酏剂和糖浆剂。乳剂是水包油的或油包水的。

酏剂是澄清的，增甜的水醇制剂。用于酏剂中的药学上可接受的载体包括溶剂。糖浆剂是糖例如蔗糖的浓缩水溶液，并可包含防腐剂。乳剂是其中一种液体以小球的形式分散于整个另一种液体中的两相体系。用于乳剂中的药学上可接受的载体是非水性液体、乳化剂和防腐剂。混悬剂使用药学上可接受的助悬剂和防腐剂。待重组为液体口服剂型的非泡腾颗粒剂中使用的药学上可接受的物质包括稀释剂、甜味剂和湿润剂。待重组为液体口服剂型的泡腾颗粒剂中使用的药学上可接受的物质包括有机酸和二氧化碳源。着色剂和矫味剂用于上述所有剂型中。

溶剂包括甘油、山梨糖醇、乙醇和糖浆。防腐剂的实例包括：甘油、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和醇。用于乳剂中的非水性液体的实例包括矿物油和棉籽油。乳化剂的实例包括：明胶、***树胶、黄蓍胶、黄原胶、藻酸丙二醇酯、皂土和表面活性剂例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。助悬剂包括：黄原胶、羧甲基纤维素钠、果胶、黄蓍胶、铝硅酸镁盐和***树胶。稀释剂包括乳糖和蔗糖。甜味剂包括：蔗糖、糖浆、甘油和人造甜味剂例如糖精。湿润剂包括：丙二醇单硬脂酸酯、失水山梨糖醇单油酸酯、二乙二醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂醚。有机酸包括柠檬酸和酒石酸。二氧化碳源包括碳酸氢钠和碳酸钠。着色剂包括任何获得批准的认证的水溶性FD和C染料及其混合物。矫味剂包括提取自植物如水果的天然矫味剂，和产生令人愉快的味觉的化合物的合成混合物。

对于固体剂型，在例如碳酸丙二酯、植物油或甘油三酸酯中的溶液剂或混悬剂可封装入明胶胶囊中。这样的溶液剂及其制备和封装公开于美国专利4,328,245、4,409,239和4,410,545中。对于液体剂型，例如，在聚乙二醇中的溶液剂，可用足量的药学上可接受的液体载体如水稀释以便容易地定量给药。

或者，液体或半固体口服制剂可通过将活性化合物或盐溶于或分散于植物油、二醇、甘油三酯、丙二醇酯(例如，碳酸丙二酯)及其它这样的载体中，然后将这些溶液剂或混悬剂封装于硬明胶或软明胶胶囊壳中来配制。其它有用的制剂包括美国专利Re28,819和4,358,603中所述的那些。简而言之，这样的制剂包括但不限于以下那些制剂：其包含本文提供的化合物；二烷基化的单亚烷基二醇或聚亚烷基二醇，包括但不限于，1,2-二甲氧基甲烷、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚(其中350、550和750意指所述聚乙二醇的近似平均分子量)；以及一种或多种抗氧化剂，例如丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨糖醇、磷酸、硫代二丙酸及其酯、和二硫代氨基甲酸盐/酯。

其它制剂包括但不限于包含药学上可接受的缩醛的醇水溶液剂。用于这些制剂的醇是任何药学上可接受的具有一个或多个羟基基团的水混溶性溶剂，包括但不限于丙二醇和乙醇。缩醛包括但不限于低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛，例如乙醛二乙基缩醛。

在所有的实施方案中，片剂和胶囊剂制剂可以如本领域技术人员已知的那样进行包衣，以便改变或维持活性成分的溶解。因此，例如，它们可以用常规的可经肠消化的包衣剂例如水杨酸苯酯、蜡和邻苯二甲酸醋酸纤维素进行包衣。

示例性的组合物可包含速溶的稀释剂，例如甘露醇、乳糖、蔗糖、和/或环糊精。这样的制剂中还可包含高分子量赋形剂，例如纤维素和微晶纤维素

或聚乙二醇(PEG)；帮助粘膜粘附的赋形剂例如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)和/或马来酸酐共聚物(例如，

)；和控制释放的试剂，例如聚丙烯酸共聚物(例如，卡波普

)。还可加入润滑剂、助流剂、矫味剂、着色剂和稳定剂以易于制备和使用。

在某些这样的实施方案中，用于口服给药的药物组合物通过将一种或多种本文提供的化合物与一种或多种药学上可接受的载体组合来配制。某些这样的载体能够使本文提供的化合物配制成用于被个体口服摄取的剂型，例如片剂、丸剂、糖衣丸剂、胶囊剂、液体剂、凝胶剂、糖浆剂、浆液剂和混悬剂。在某些实施方案中，用于口服使用的药物组合物通过将一种或多种本文提供的化合物与一种或多种固体赋形剂混合而获得。合适的赋形剂包括但不限于填充剂例如糖类，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，例如，玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。在某些实施方案中，这样的混合物任选地被研磨，并且任选地添加辅助剂。在某些实施方案中，形成药物组合物以获得片剂或糖衣丸剂核。在某些实施方案中，加入崩解剂(例如，交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或藻酸或其盐如藻酸钠)。

在某些实施方案中，糖衣丸剂核被提供有包衣。在某些这样的实施方案中，可使用浓缩的糖溶液，其可任选地包含：***树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液、以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。染料或色素可添加至片剂或糖衣丸剂包衣中。

在某些实施方案中，个体的日剂量方案包括0.1μg-2000mg的本文提供的化合物的口服剂量。在某些实施方案中，个体的日剂量方案包括1μg-500mg的本文提供的化合物的口服剂量。在某些实施方案中，个体的日剂量方案包括10μg-100mg的本文提供的化合物的口服剂量。在某些实施方案中，个体的日剂量方案包括选自0.01、0.05、0.075、0.1、0.25、0.5、0.75、1、2、2.5、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、50、75、100、125、150、175、180、190、200、225、250、300、400、500、750、800、850、900、950和1000mg的本文提供的化合物的口服剂量。在某些实施方案中，日剂量方案作为单一日剂量施用。在某些实施方案中，日剂量方案作为两个、三个、四个或多于四个剂量施用。

注射剂、溶液剂和乳剂

在某些实施方案中，制备所述药物组合物用于经粘膜给药。在某些这样的实施方案中，在所述制剂中使用适于待渗透的屏障的渗透剂。这样的渗透剂通常是本领域已知的。

通常特征为皮下注射、肌内注射或静脉内注射的肠胃外给药也是本文所考虑的。注射剂可以制备成常规的形式，以液体溶液剂或混悬剂形式、注射前适于溶解或悬浮在液体中的固体形式、或乳剂形式。合适的赋形剂是例如水、盐水、右旋糖、甘油、甘露醇、1,3-丁二醇、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液或乙醇。此外，如果需要，待给药的所述药物组合物还可包含少量的无毒性辅助物质，例如，润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、稳定剂、增溶剂和其它这样的试剂，例如，甘油单酯或甘油二酯、脂肪酸例如油酸、醋酸钠、失水山梨糖醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺和环糊精。缓慢释放或持续释放***的植入以维持恒定的剂量水平(参见，例如，美国专利3,710,795)也是本文所考虑的。简而言之，将本文提供的化合物分散于固体内部基质中，例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑的或未增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水性聚合物例如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶、胶原、交联聚乙烯醇和交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯，所述固体内部基质被外部聚合物膜包围，所述外部聚合物膜例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离聚物聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物、以及乙烯/乙烯基氧基-乙醇共聚物，它们不溶于体液中。所述化合物在释放速率控制步骤中扩散通过外层聚合物膜。在这样的肠胃外组合物中包含的活性化合物的百分比很大程度上取决于其特定的性质、以及所述化合物的活性和个体的需要。

组合物的肠胃外给药包括静脉内，皮下和肌内给药。用于肠胃外给药的制剂包括准备注射的无菌溶液，准备就在使用之前与溶剂组合的无菌干溶性产品，例如冻干粉末，包括皮下注射用片剂，准备注射的无菌混悬液，准备就在使用之前与媒介物组合的无菌干不溶性产品和无菌乳剂。溶液剂可以是水性的或非水性的。

如果静脉内给药，则合适的载体包括生理盐水或磷酸盐缓冲的盐水(PBS)、以及包含增稠剂和增溶剂例如葡萄糖、聚乙二醇和聚丙二醇及其混合物的溶液。

用于肠胃外制剂的药学上可接受的载体包括水性媒介物、非水性媒介物、抗微生物剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、助悬剂和分散剂、乳化剂、掩蔽剂或螯合剂及其它药学上可接受的物质。

水性媒介物的实例包括氯化钠注射液、林格氏注射液、等渗右旋糖注射液、无菌水注射液、右旋糖和乳酸化林格氏注射液。非水性的肠胃外媒介物包括源自植物的不挥发性油、棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油。必须将抑制细菌或抑制真菌浓度的抗微生物剂加入至包装在多剂量容器中的肠胃外制剂中，所述抗微生物剂包括苯酚类或甲酚、汞制剂、苄醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵和苄索氯铵。等渗剂包括氯化钠和右旋糖。缓冲剂包括磷酸盐和柠檬酸盐。抗氧化剂包括硫酸氢钠。局部麻醉剂包括盐酸普鲁卡因。助悬剂和分散剂包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。乳化剂包括聚山梨醇酯80(

80)。金属离子的掩蔽剂或螯合剂包括EDTA。药用载体还包括用于水混溶性媒介物的乙醇、聚乙二醇和丙二醇；和用于调节pH的氢氧化钠、盐酸、柠檬酸或乳酸。

调节药物活性化合物的浓度以使得注射剂提供产生期望的药理学作用的有效量。正如本领域所知的，确切的剂量取决于所述个体或动物的年龄、重量和状况。

单位剂量的肠胃外制剂包装于安瓿、小瓶或具有针头的注射器中。正如本领域所知和实践的，用于肠胃外给药的所有制剂必须是无菌的。

示例性地，包含活性化合物的无菌水溶液剂的静脉内或动脉内输注是有效的给药模式。另一个实施方案是包含活性物质的无菌的水性的或油性的溶液剂或混悬剂，其按照需要注射以产生期望的药理学作用。

可注射剂被设计用于局部给药和全身给药。通常配制对受治疗的组织治疗有效的剂量以包含至少约0.1％w/w至高达约90％w/w或更高浓度的所述活性化合物，在一些实施方案中，包含大于1％w/w浓度的所述活性化合物。所述活性成分可以一次给药，或者可以分成许多较小剂量以一定的时间间隔给药。确切剂量和治疗持续时间是受治疗的组织的函数，并且可以使用已知的测试方案或通过从体内或体外测试数据外推来凭经验确定。应注意浓度和剂量值还可随受治疗的个体的年龄而变化。此外，应理解，对于任何具体的个体，具体的剂量方案应根据个体需要和给药者或监督所述制剂给药的人员的专业判断随时间调整，并且本文所述的浓度范围仅是示例性的，并非意图限制本文提供的制剂的范围或实践。

所述化合物可以在任何合适的媒介物中配制或者以任何合适的形式配制。例如，它们可以是微粉化的形式或其它合适的形式，和/或可以被衍生化以产生更可溶的活性产物或者产生前药，或者用于其它目的。所得混合物的形式取决于许多因素，包括，例如，预期的给药模式和所述化合物在选定的载体或媒介物中的溶解性。所述有效浓度足以改善所述病况的症状，并且可以凭经验确定。

在某些实施方案中，制备用于通过注射给药的药物组合物，其中所述药物组合物包含载体，并且在水溶液例如水或生理学上相容的缓冲剂例如汉克斯溶液、林格氏溶液或生理盐水缓冲剂中配制。在某些实施方案中，包含其它成分(例如，有助于溶解或用作防腐剂的成分)。在某些实施方案中，可注射的混悬剂使用合适的液体载体和/或助悬剂制备。用于注射的某些药物组合物以单位剂型存在，例如，在安瓿中或在多剂量容器中。注射用的某些药物组合物是在油性媒介物或水性媒介物中的混悬剂、溶液剂或乳剂，并可包含配方助剂(formulatory agents)例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。适用于注射用的药物组合物的某些溶剂包括但不限于亲脂性溶剂和脂肪油例如芝麻油、合成脂肪酸酯例如油酸乙酯或甘油三酯，和脂质体。水性注射混悬剂可包含增加所述混悬剂粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，这样的混悬剂还可包含合适的稳定剂或提高所述化合物溶解度的试剂以容许制备高浓度的溶液剂。

在某些实施方案中，制备用于通过吸入给药的所述药物组合物。将用于吸入的某些这样的药物组合物制备成在加压包装或喷雾器中的气溶胶喷雾的形式。某些这样的药物组合物包含推进剂，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。在使用加压气雾剂的某些实施方案中，所述剂量单位可以用递送计量的量的阀来确定。在某些实施方案中，可以配制用于吸入器或吹入器中的胶囊剂和药筒。某些这样的制剂包含本文提供的化合物的粉末混合物和合适的粉末基质例如乳糖或淀粉。

在某些实施方案中，提供的所述药物组合物通过连续静脉内输注给药。在某些这样的实施方案中，每日给药0.01μg-500mg的所述组合物。

冻干的粉末

本文还涉及冻干的粉末，其可被重组用于以溶液剂、乳剂及其它混合物的形式给药。它们还可重组和配制为固体或凝胶。

通过将本文提供的化合物或其药学上可接受的衍生物溶于合适的溶剂中来制备所述无菌的冻干的粉末。所述溶剂可包含改善稳定性的赋形剂或散剂或由所述散剂制备的经重组的溶液剂的其它药理学组分。可使用的赋形剂包括但不限于：右旋糖、山梨糖醇、果糖、玉米糖浆、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或其它合适的试剂。所述溶剂还可包含缓冲剂，例如柠檬酸盐、磷酸钠或磷酸钾，或本领域技术人员已知的通常为约中性pH的其它这样的缓冲剂。随后无菌过滤溶液，随后在本领域技术人员已知的标准条件下冻干，提供所需的制剂。一般而言，所得溶液会被分装至小瓶中用于冻干。在一些实施方案中，各小瓶包含10μg-1000mg的单剂量。在另一个实施方案中，各小瓶包含100μg-500mg的单剂量。在另一个实施方案中，各小瓶包含0.1mg-50mg的单剂量。在另一个实施方案中，各小瓶包含0.5mg-20mg的单剂量。在另一个实施方案中，各小瓶包含1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg的单剂量。在另一个实施方案中，各小瓶包含多剂量的所述化合物。所述冻干的粉末可在适当的条件例如在约4℃至室温下贮存。

用注射用水重组此冻干的粉末，得到用于肠胃外给药的制剂。对于重组，每mL无菌水或其它合适的载体加入约1mg-50mg。在一些实施方案中，每mL无菌水或其它合适的载体加入5mg-35mg。在其它实施方案中，每mL无菌水或其它合适的载体加入10mg-30mg所述冻干散剂。确切的量取决于选定的化合物。这样的量可凭经验确定。

局部给药

按照局部给药和全身给药中所述制备局部用混合物。所得混合物可以是溶液剂、混悬剂、乳剂等，并且配制成乳膏剂、凝胶剂、软膏剂、乳剂、溶液剂、酏剂、洗剂、混悬剂、酊剂、糊剂、泡沫剂、气溶胶剂、冲洗剂、喷雾剂、栓剂、绷带、皮肤贴剂或适用于局部给药的任何其它制剂。可用于给药本文公开的化合物的透皮贴剂包括本领域普通技术人员熟知的那些。

所述化合物或其药学上可接受的衍生物可以配制成用于局部应用的气溶胶，例如通过吸入应用(参见，例如，美国专利4,044,126、4,414,209和4,364,923，其描述了用于递送可用于治疗炎性疾病特别是哮喘的类固醇的气雾剂)。用于向呼吸道给药的这些制剂可以是喷雾器用的气雾剂或溶液剂形式，或者作为用于吹入的微细粉末，其单独地或与惰性载体例如乳糖组合。在这样的情况中，所述制剂的颗粒通常具有小于50微米的直径，在一些实施方案中，小于10微米。

在某些实施方案中，用于吸入的所述药物组合物以气溶胶喷雾剂的形式在加压包装或喷雾器中制备。某些这样的药物组合物包含推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。在使用加压的气雾剂的某些实施方案中，剂量单位可以用递送计量的量的阀来确定。在某些实施方案中，可以制备用于吸入器或吹入器中的胶囊剂和药筒。某些这样的制剂包含本文提供的化合物和合适的粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。

用于鼻部气雾剂给药或吸入给药的示例性组合物包括溶液剂，其可包含例如，苄醇或其它合适的防腐剂、增强吸收和/或生物利用度的吸收促进剂、和/或其它增溶剂或分散剂例如本领域已知的那些。

所述化合物可以配制用于局部应用，例如以凝胶剂、乳膏剂和洗剂的形式，用于局部应用至皮肤和粘膜，例如在眼内的粘膜，以及应用于眼部或用于脑池内或脊柱内应用。局部给药预期用于透皮递送，还用于向眼部或粘膜给药，或者用于吸入疗法。也可以单独地或与其它药学上可接受的赋形剂组合地施用活性化合物的鼻用溶液剂。这些溶液剂，特别是预期眼科使用的那些溶液剂，可以用适当的盐配制成0.01％-10％等渗溶液剂，pH约5-7。在将所述组合物局部给药的某些实施方案中，调整剂量方案以达到所期望的本文提供的化合物的局部浓度。

在某些实施方案中，所述药物组合物制备用于局部给药。某些这样的药物组合物包含温和的保湿基质，例如软膏剂或乳膏剂。可使用本领域已知的任何软膏剂基质，包括油包水乳剂基质、水包油乳剂基质、吸收基质、油质基质和水溶性或水混溶性基质(例如，参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy,19th Ed.(Easton,Pa.:MackPublishing Co.,1995，第1399-1404页)。油质的软膏剂基质通常是无水的，并且包括，例如，植物油、动物脂肪和半固体的基于石油的烃类。可乳化的软膏剂基质，也称为吸收性软膏剂基质，包含少量水或无水，并且包含例如，硫酸羟基三硬脂酸甘油酯、无水羊毛脂和亲水性矿脂。乳剂软膏基质是油包水(W/O)乳剂或水包油(O/W)乳剂，并且包括，例如，鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂、硬脂酸和不同分子量的聚乙二醇。乳膏剂是粘稠的液体或半固体乳剂，并且可以是水包油或油包水乳剂。乳膏基质是可水洗的，并且包含油相、乳化剂和水相，其可包含脂肪醇。乳膏制剂中的乳化剂通常是非离子型的、阴离子型的、阳离子型的或两性的表面活性剂。洗剂是无摩擦地施用于皮肤表面的制剂，并且通常包括水或醇基质，且包括乳液和通常包括固体颗粒(例如可可油或脂肪酸醇)。

示例性的合适的软膏基质包括但不限于，矿脂、矿脂加挥发性硅酮和羊毛脂。还可使用乳膏基质，例如，包括水、矿物油或矿脂、一种或多种脂肪醇或脂肪酸酯、聚氧乙烯醚或酯表面活性剂或聚山梨醇酯表面活性剂的乳剂的那些。示例性的合适的乳膏基质包括但不限于，冷霜(USP)、含水羊毛脂和亲水性软膏(USP)。所述保湿基质可另外包含各种其它润肤剂、乳化剂、香料、着色剂和防腐剂。

合适的油包水乳剂是可商购的，例如，矿脂、矿物油、地蜡、羊毛脂醇、泛醇、甘油和没药醇(bisabolol)的混合物，其可购自Beiersdorf Futuro Inc.(Cincinnati,Ohio)，商品名为Aquaphor^TM；水、甘油、泛醇、辛酸/癸酸甘油三酯、碳酸二辛酯、辛基-十二烷醇、苯甲酸C12-15烷基酯、聚二甲基硅氧烷、角鲨烷、木薯淀粉、鲸蜡硬脂醇、硬脂酸甘油酯柠檬酸盐、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、丁二醇、苄醇、卡波姆、苯氧基乙醇、丙烯酰二甲基牛磺酸铵(ammonium acryloyldimethyltaurate)NP共聚物、氢氧化钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、碘代丙炔基丁基氨基甲酸酯的共混物，例如Eucerin^TM，可购自BeiersdorfFuturo Inc.(Cincinnati,Ohio)；水、矿物油、矿脂、甘油、异十六烷、微晶蜡、羊毛脂醇、石蜡、泛醇、硫酸镁、油酸癸酯、辛基十二烷醇、硬脂酸铝、甲基氯异噻唑啉酮、甲基异噻唑啉酮、柠檬酸和硬脂酸镁的共混物，例如Nivea^TM乳膏，可购自Beiersdorf Futuro Inc.(Cincinnati,Ohio)。

合适的水包油乳剂是可商购的，例如，水、矿物油、矿脂；山梨糖醇、硬脂酸、羊毛脂、羊毛脂醇、鲸蜡醇、硬脂酸甘油酯/PEG-100硬脂酸酯、三乙醇胺、聚二甲基硅氧烷、丙二醇、微晶蜡、三(PPG-3肉豆蔻基醚)柠檬酸盐、依地酸二钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、黄原胶、对羟基苯甲酸丁酯和甲基二溴戊二腈、例如Lubriderm^TM乳膏，可购自Pfizer(Morris Plains,N.J.)；纯净水、矿脂、矿物油、鲸蜡硬脂醇、丙二醇、月桂基硫酸钠、棕榈酸异丙酯、咪唑烷基脲、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的共混物、例如Dermabase^TM乳膏，可购自Paddock Industries,Inc.(Minneapolis,Minn.)；以及纯净水、甘油、氢化聚异丁稀、鲸蜡硬脂醇和鲸蜡硬脂醇聚醚-20、澳洲坚果油、聚二甲基硅氧烷、醋酸生育酚酯、硬脂氧基三甲基甲硅烷(和)硬酯醇、泛醇、法尼醇、苄醇、苯氧基乙醇、丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物、氢氧化钠和柠檬酸的共混物，例如Cetaphil^TM洗剂，可购自Galderma Laboratories(Ft.Worth,Tex.)。

在某些实施方案中，本文提供的药物组合物的制剂、给药途径和剂量可根据具体的个体状况进行选择(参见例如Fingl et al.,“The Pharmacological Basis ofTherapeutics”,Chapter 1,p.1(1975))。在某些实施方案中，所述药物组合物以单剂量形式给药。在某些实施方案中，所述药物组合物作为在一天或多天内给药的一系列两个或更多个剂量。

用于其它给药途径的组合物

在某些实施方案中，所述药物组合物制备用于局部给药，例如直肠给药。用于直肠给药的药物剂型包括但不限于直肠栓剂、胶囊剂和片剂，用于全身作用。在某些实施方案中，所述药剂制备用于直肠给药，例如栓剂或保留灌肠剂。某些这样的药剂包含已知的成分，例如可可脂和/或其它甘油酯。本文使用的直肠栓剂意指用于***直肠中的固体，其在体温下熔化或软化，释放一种或多种药理学或治疗活性成分。用于直肠栓剂的药学上可接受的物质是提高熔点的基质或媒介物和试剂。基质的实例包括可可脂(可可油)、甘油-明胶、Carbowax(聚氧乙烯二醇)以及脂肪酸的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的适当的混合物。可使用各种基质的组合。在某些实施方案中，所述药物组合物包括保湿基质，例如软膏剂或乳膏剂。用于提高栓剂的熔点的试剂包括鲸蜡和蜡。直肠栓剂可通过压制方法或通过模制方法来制备。直肠栓剂的典型重量为约2gm-3gm。

用于直肠给药的片剂和胶囊剂使用与口服给药制剂相同的药学上可接受的物质并通过相同的方法来制备。

使用式(I)化合物的晶型及其组合物的治疗方法

还提供了本文提供的化合物和组合物的使用方法。所述方法包括体外和体内使用所述化合物和组合物来改变雄激素受体活性和治疗、预防或改善通过雄激素受体活性调节的或涉及雄激素受体活性的疾病或病症的一种或多种症状。在某些实施方案中，本文提供了通过给药本文提供的化合物来治疗个体的方法。在某些实施方案中，这样的个体显示出雄激素受体介导的病况的症状或体征。在某些实施方案中，个体被预防性地治疗来降低或预防病况的发生。

式(I)化合物的晶型或其溶剂化物可被配制成用于向有需要的个体给药的组合物。例如，在一个实施方案中，式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物可以与一种或多种赋形剂组合成用于向有需要的个体给药的固体制剂。在其它实施方案中，式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物可被配制成用于向有需要的个体给药的液体组合物。在一些这样的实施方案中，式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物可以溶解在一种或多种液体溶剂中以形成用于向有需要的个体给药的溶液。在其它这样的实施方案中，式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物可以分散在一种或多种液体中以形成用于向有需要的个体给药的混悬液。

本文提供的组合物可用于治疗各种病况。例如，包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物可用于治疗包括但不限于以下病况：维持肌肉强度和功能(例如，在老年人中)；逆转或预防老年人中的衰弱或与年龄相关的功能衰退(“ARFD”)(例如，肌肉衰减症)；治疗糖皮质激素的分解代谢副作用；预防和/或治疗骨量、骨密度或骨生长下降(例如，骨质疏松和骨量减少)；治疗慢性疲劳综合征(CFS)、慢性肌痛；治疗选择性外科手术后的急性疲劳综合征和肌肉减少(例如外科手术后康复)；加速伤口愈合；加速骨折修复(例如髋部骨折患者的加速复原)；加速复杂性骨折的复原例如牵拉骨生成术；在关节置换术中；预防术后粘连形成；加速牙修复或生长；维持感官功能(例如，听觉、视觉、嗅觉和味觉)；治疗牙周病；治疗继发于骨折的消耗性疾病和与慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性肝病、AIDS、体重减轻、癌症性恶病质、烧伤和创伤复原、慢性分解代谢状态(例如，昏迷)、进食障碍(例如，厌食症)和化学疗法相关的消耗性疾病；治疗心肌症；治疗血小板减少；治疗与克罗恩病相关的生长迟缓；治疗短肠综合征；治疗肠易激综合征；治疗炎性肠道疾病；治疗克罗恩病和溃疡性结肠炎；治疗与移植相关的并发症；治疗生理性身材矮小包括生长激素缺乏症儿童和与慢性病相关的身材矮小；治疗肥胖症和与肥胖症相关的生长迟缓；治疗厌食症(例如，与恶病质或衰老相关的厌食症)；治疗皮质醇增多症和库欣综合征、佩吉特病；治疗骨关节炎；诱导脉动性生长激素释放；治疗骨软骨-发育异常；治疗抑郁症、神经质、易激惹和应激性；治疗精神能量减退和自尊低下(例如，动机/自信)；改善认知功能(例如，治疗痴呆，包括阿尔茨海默病和短期失忆)；治疗与肺功能障碍和呼吸机依赖相关的分解代谢；治疗心脏功能不全(例如，与瓣膜疾病、心肌梗死、心脏肥大或充血性心力衰竭有关的心脏功能不全)；降低血压；防护心室功能障碍或预防再灌注事件；成人长期透析治疗；逆转或减缓衰老的分解代谢状态；减轻或逆转创伤后的蛋白分解代谢反应(例如，逆转与外科手术、充血性心力衰竭、心肌病、烧伤、癌症、COPD相关的分解代谢状态)；减轻起因于慢性疾病例如癌症或AIDS的恶病质和蛋白质减少；治疗高胰岛素血症包括胰岛细胞增殖症；治疗免疫抑制的个体；治疗与多发性硬化或其它神经变性病相关的消瘦；促进髓鞘修复；保持皮肤厚度；治疗代谢内环境稳定和肾内环境稳定(例如，在衰弱的老年人中)；刺激成骨细胞、骨重塑和软骨的生长；调节食物摄入；治疗哺乳动物(例如，人类)中的胰岛素抵抗，包括NIDDM；治疗心脏中的胰岛素抵抗；改善睡眠质量和矫正起因于REM睡眠期高增长和REM潜伏期降低的老年化的相对生长激素过少症；治疗低体温；治疗充血性心力衰竭；治疗脂质营养不良(例如，在接受HIV或AIDS治疗例如蛋白酶抑制剂的个体中)；治疗肌肉萎缩(例如，起因于身体不活动、卧床或负重减轻的情况)；治疗肌肉骨骼损伤(例如，在老年人中)；改善总体肺功能；治疗睡眠障碍；和治疗长期病危的分解代谢状态；治疗多毛症、痤疮、皮脂溢、雄激素型脱发、贫血、多发症(hyperpilosity)、良性***肥大、***的腺瘤和瘤形成(例如，晚期转移性***癌)和含有雄激素受体的恶性肿瘤细胞例如在乳腺癌、脑癌、皮肤癌、卵巢癌、膀胱癌、淋巴癌、肝癌和肾癌的情况中；皮肤癌、胰腺癌、子宫内膜癌、肺癌和结肠癌；骨肉瘤；恶性肿瘤的高钙血症；转移性骨病；治疗***发生、子宫内膜异位和多囊性卵巢综合征；对抗先兆子痫、妊娠和早产分娩的子痫；治疗经期前综合征；治疗***干燥；男性中的与年龄相关的睾酮水平下降、男性更年期、性腺功能减退症、雄性激素替代、雄性和雌性性功能障碍(例如，***机能障碍、性冲动减退、性健康下降、***下降)、雄性和雌性避孕、脱发、Reaven综合征和增强骨和肌肉性能/强度。

在某些实施方案中，提供了通过施用包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物来治疗个体的方法。可用本文提供的选择性雄激素受体调节剂治疗的示例性病况包括但不限于：性腺功能减退症、消耗性疾病、癌症性恶病质、衰弱、***症、骨质疏松、多毛症、痤疮、男性型秃发、***增生，以及癌症，包括但不限于各种激素依赖性癌症，非限制性地包括***和乳腺癌。在某些实施方案中，选择性雄激素受体激动剂或部分激动剂用于男性激素替代治疗。在某些实施方案中，一种或多种选择性雄激素受体激动剂和/或部分激动剂被用于刺激血细胞生成。在某些实施方案中，选择性雄激素受体激动剂或部分激动剂被用作合成代谢剂。在某些实施方案中，选择性雄激素受体激动剂和/或部分激动剂用于改善运动表现。

在另一个实施方案中，将包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物向个体给药以治疗对AR调节剂化合物响应的病况。所述方法包括向患有对AR调节剂化合物响应的病况的个体施用治疗有效量的一种或多于一种本文提供的化合物以治疗对AR调节剂化合物响应的病况。在一些实施方案中，所述病况通过激动雄激素受体来治疗。在一些实施方案中，所述病况通过拮抗雄激素受体来治疗。在各种实施方案中，所治疗的病况选自：性腺功能减退症、低于正常睾酮血浆水平、***症、性唤起障碍、***障碍、肌肉萎缩、恶病质、肌肉减少、衰弱、骨密度降低、情绪障碍(包括缺乏幸福感、缺乏活力、愤怒、易激惹、悲伤、疲倦、神经质和抑郁症)、认知功能障碍(包括语言流畅性和空间记忆功能)、神经变性疾病包括阿尔茨海默病、轻度认知功能障碍、路易体痴呆和额颞叶痴呆、干眼病、代谢紊乱包括血脂异常、动脉粥样硬化和非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)；心血管病包括但不限于高血压、冠状动脉疾病和心肌灌注；肥胖症、贫血、***癌和精神***症。在其它实施方案中，可向个体施用包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物来预防所述个体的病况。在各种实施方案中，所预防的病况包括：骨密度降低、干眼病、代谢紊乱包括血脂异常、动脉粥样硬化和非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)；心血管病包括高血压、冠状动脉疾病和心肌灌注；肥胖症和***癌。

在某些实施方案中，包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物用于治疗痤疮、男性型秃发、消耗性疾病、多毛症、性腺功能减退症、骨质疏松、***症、阳萎、肥胖症和癌症。在某些实施方案中，一种或多种本文提供的化合物用于刺激血细胞生成。在某些实施方案中，一种或多种本文提供的化合物用于避孕。

在某些实施方案中，本文提供了用于治疗患有由雄激素缺乏引起的病况或通过雄激素替代改善的病况的个体的方法。所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物，从而治疗所述病况。在某些实施方案中，所述病况选自：腹部肥胖症、阿尔茨海默病、贫血、关节炎、动脉粥样硬化、良性***增生(BPH)、癌症性恶病质、认知衰退、抑郁症、代谢综合征、肌肉萎缩、肥胖症、骨量减少、骨质疏松、牙周病、***癌、性功能障碍、睡眠呼吸暂停、II型糖尿病、骨折、衰弱、消耗性疾病、皮肤老化、性腺功能减退症、女性绝经后综合征、雌性性功能障碍、卵巢功能早衰、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血症、再生障碍性贫血和其它造血功能障碍、胰腺癌、肾癌、关节炎和关节修复。

治疗肌肉萎缩的方法

在某些实施方案中，本文提供了治疗、预防、阻止、抑制个体的肌肉萎缩或降低其发生率的方法。所述方法包括以有效治疗、预防、阻止、抑制或减少所述个体的肌肉萎缩的量向所述个体施用包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物。在一些实施方案中，所述肌肉萎缩由选自以下的病况引起：男性更年期、脊髓性肌萎缩、肌营养不良、重症肌无力、AIDS恶病质、心脏恶病质、癌症恶病质、癌症、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、糖尿病、HIV感染、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、脓毒症、结核病、肾衰竭、心力衰竭、心肌症、卧床休息、废用、不活动、微重力、营养不良、肌肉减少症和衰老。在一些实施方案中，将包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物口服施用于个体。在一种方法中，本文提供的化合物用于治疗肌营养不良、肌肉减少症和虚弱的方法中。在一个实施方案中，所述方法包括将一种或多于一种本文提供的化合物与一种或多种选自以下的药剂共同给药：白细胞介素-10(IL-10)、白细胞介素-4(IL-4)、TNF抑制剂、氟化的4-氮杂甾体衍生物、神经胶质生长因子、乙酰胆碱受体诱导活性(ARIA)、调蛋白(heregulins)、neu分化因子和神经调节蛋白(例如，参见美国专利6,444,642和7,037,888)。

在一个实施方案中，本文提供了治疗与慢性疾病相关的肌肉萎缩病症的方法。所述方法包括以有效治疗肌肉萎缩病况的量向个体施用包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物。在一个实施方案中，本文提供了用于预防个体的肌肉萎缩病症的方法，所述方法包括以有效预防所述个体的肌肉萎缩病症的量向所述个体施用包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物。在一个实施方案中，本文提供了用于阻止个体的肌肉萎缩病症的方法，其包括以有效阻止所述个体的肌肉萎缩病症的量向所述个体施用包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物。在一个实施方案中，本文提供了用于降低个体的肌肉萎缩病症的发生率的方法，其包括以有效阻止个体的肌肉萎缩病症的量向所述个体施用包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物。

用于识别需要治疗肌肉萎缩疾病的个体的方法是本领域已知的。例如，需要治疗肌肉萎缩疾病的个体与健康的个体相比通常会在肌肉收缩期间产生较少的电活动，并且这可通过肌电图学来检测。可选的诊断方法包括，例如，血液检验和肌肉活组织检查。适当地，可进行血液检验来测定肌肉和肌肉纤维的各种成分的水平。例如，许多肌肉萎缩疾病可以通过实施血液检验来测量血液中肌酸酐的水平来诊断。肌酸酐是肌酸的降解产物，肌酸是肌肉的重要成分。可实施用于测定肌酸磷酸激酶(CPK，其是主要在心脏、脑和骨骼肌中发现的酶)的量的血液检验来诊断需要治疗肌肉萎缩疾病的个体。具体地，当总CPK水平显著升高时，这通常表明对心脏、脑和骨骼肌中的一个或多个的损伤或应激。可能受Duchenne肌营养不良或Becker肌营养不良影响的个体可以通过测定肌萎缩蛋白的水平来诊断。通常，在患有Duchenne肌营养不良或Becker肌营养不良的个体中，肌萎缩蛋白的水平不足；但是，在患有Duchenne肌营养不良的个体中，所述水平更严重地不足。

肌肉活组织检查也可以用来识别需要治疗肌肉萎缩疾病的个体。通常，在肌肉活组织检查期间，经外科手术切除小块肌肉组织用于实验室分析。所述分析可以揭示肌肉中的异常，例如炎症、损伤或感染。还可以使用磁共振成像(MRI)来诊断所述个体的肌肉萎缩疾病。在MRI期间，通过磁场和无线电波产生肌肉的横截面图像。与肌肉活组织检查分析相似，由MRI产生的图像可以揭示肌肉中的异常，例如炎症、损伤或感染。

改善肌肉性能、大小和/或强度的方法

在某些实施方案中，本文提供了增加个体的肌肉性能、肌肉大小、肌肉强度或其任何组合的方法。所述方法包括以有效增加个体的肌肉性能、肌肉大小和/或肌肉强度的量向所述个体施用包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物。

在一些实施方案中，本文提供了活化在肌肉组织中的雄激素受体的功能以及阻断或抑制在男性个体的***中或在女性个体的子宫中的雄激素受体的功能的方法。所述方法包括以有效活化在肌肉组织中的雄激素受体的功能以及阻断或抑制在男性个体的***中或在女性个体的子宫中的雄激素受体的功能的量，向所述个体施用包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物。

改善运动表现的方法

在某些实施方案中，包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物用于改善运动表现。所述方法包括以治疗有效量施用包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物以改善运动表现。在一些实施方案中，本文提供的一种或多种化合物用于，例如，缩短从强体力活动中恢复或增加肌肉强度通常所需要的时间。可向其施用本文提供的一种或多种化合物的运动员包括但不限于马、狗和人。在某些实施方案中，将包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物施用于参加专业或业余竞赛的运动员，所述竞赛包括但不限于举重、健美、田径赛事和各种团体运动中的任一种。

治疗骨相关的疾病的方法

在某些实施方案中，本文提供了治疗、预防、阻止、抑制个体的骨质疏松症、骨量减少、糖皮质激素诱导的骨质疏松症或骨折或降低其发生率的方法。所述方法包括以有效治疗个体的骨质疏松症、骨量减少、糖皮质激素诱导的骨质疏松症或骨折的量向所述个体施用包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物。在一个实施方案中，包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物与有效量的至少一种其它治疗剂共同施用，所述其它治疗剂例如***或***衍生物，其单独的或其与孕激素或孕激素衍生物组合；二膦酸盐；抗***；选择性***受体调节剂(SERM)；α_vβ₃整联蛋白受体拮抗剂；组织蛋白酶抑制剂；质子泵抑制剂；PPARγ抑制剂；降钙素；和护骨素。在一个实施方案中，所述方法用于治疗骨质疏松症。在一个实施方案中，所述方法用于治疗骨量减少。在一个实施方案中，所述方法用于治疗糖皮质激素诱导的骨质疏松症。在一个实施方案中，所述方法用于治疗骨折。

在一些实施方案中，本文提供了活化在肌肉组织中的雄激素受体的功能以及阻断或抑制在男性个体的***中或在女性个体的子宫中的雄激素受体的功能的方法。所述方法包括以有效活化在肌肉组织中的雄激素受体的功能以及阻断或抑制在男性个体的***中或在女性个体的子宫中的雄激素受体的功能的量，向所述个体施用包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物。

在某些实施方案中，本文提供了增加个体的骨强度或骨量或促进个体的骨形成的方法。所述方法包括以有效增加个体的骨强度或骨量或促进个体的骨形成的量，施用包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物。

在一些实施方案中，本文提供了用于预防个体的骨相关病症的方法，其包括以有效预防个体的骨相关病症的量施用包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物。在一些实施方案中，本文提供了用于阻止个体的骨相关病症的方法，其包括以有效阻止个体的骨相关病症的量施用包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物。在一些实施方案中，本文提供了用于抑制个体的骨相关病症的方法，其包括以有效抑制个体的骨相关病症的量施用包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物。

在一个实施方案中，所述骨相关病症为骨质疏松症。在另一个实施方案中，所述骨相关病症是骨量减少。在另一个实施方案中，所述骨相关病症是骨吸收增加。在另一个实施方案中，所述骨相关病症是骨折。在另一个实施方案中，所述骨相关病症是骨脆弱。在另一个实施方案中，所述骨相关病症是骨质疏松症、骨量减少、骨吸收增加、骨折和骨脆弱的任何组合。

在一个实施方案中，骨质疏松症由雄激素剥夺引起。在另一个实施方案中，骨质疏松症在雄激素剥夺之后。在另一个实施方案中，骨质疏松症是原发性骨质疏松症。在另一个实施方案中，骨质疏松症是继发性骨质疏松症。在另一个实施方案中，骨质疏松症是绝经后骨质疏松症。在另一个实施方案中，骨质疏松症是青少年骨质疏松症。在另一个实施方案中，骨质疏松症是特发性骨质疏松症。在另一个实施方案中，骨质疏松症是老年性骨质疏松症。

治疗癌症的方法

在某些实施方案中，包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物用于治疗、预防、阻止、抑制个体中的癌症或降低个体中的癌症的发生率。某些示例性癌症包括但不限于乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌、神经胶质瘤、头颈鳞状细胞癌、皮肤癌、***状肾癌、白血病、淋巴瘤、Li-Fraumeni综合征、恶性胸膜间皮瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、非小细胞肺癌、滑膜肉瘤、甲状腺癌、膀胱的移行细胞癌，以及***癌，包括但不限于***增生。所述方法包括以治疗有效量施用本文提供的一种或多种化合物以治疗癌症。在一个实施方案中，向患有癌性病况的个体施用本文提供的一种或多于一种的化合物以通过杀死癌细胞来减轻癌性病况。在一个实施方案中，向患有癌性病况的个体施用本文提供的一种或多于一种的化合物，导致抑制癌症的生长和/或转移。

在一些实施方案中，包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物与一种或多种其它治疗剂组合施用以治疗癌症，所述其它治疗剂例如但不限于抗增殖剂、例如紫杉醇、紫杉醇衍生物、紫杉烷类和长春花生物碱、抗肿瘤剂、例如丝裂霉素C或多柔比星、激素和拮抗剂、例如肾上腺皮质类固醇(***)、孕激素(己酸羟孕酮、醋酸甲羟孕酮和醋酸甲地孕酮)、***(己烯雌酚和炔雌醇)、抗***(他莫昔芬)和雄激素(丙酸睾酮和氟***)、放射性核素、毒素和细胞毒性药物、硼加合物、化疗剂、光动力疗法染料和抗生素或其组合。本领域已知许多毒素和细胞毒性药物对细胞具有细胞毒性作用，它们中的任何一种都可以与本文提供的方法结合使用。可用于本发明方法的已知的细胞毒性剂的实例列举于例如Goodman et al.,“The Pharmacological Basis of Therapeutics,”SixthEdition,A.G.Gilman et al.,eds.,Macmillan Publishing Co.,New York(1980)。这些包括但不限于肾上腺皮质抑制剂，例如米托坦；磺酸烷基酯，例如白消安；乙烯亚胺衍生物，例如塞替派；亚硝基脲类，例如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀和链脲菌素；叶酸类似物，例如甲氨蝶呤；甲基肼衍生物，例如丙卡巴肼；氮芥类，例如氮芥、环磷酰胺、美法仑、尿嘧啶氮芥和苯丁酸氮芥；嘌呤类似物，例如巯基嘌呤和硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，例如氟尿嘧啶、阿糖胞苷和阿扎利宾；取代的脲化合物，例如羟基脲；紫杉醇；三氮烯类，例如达卡巴嗪；和长春花生物碱，例如长春花碱和长春新碱。

所述制剂中可包含本领域已知的任何抗生素，例如氨基糖苷类、博来霉素、头孢菌素类和其它β-内酰胺类抗生素、氯霉素、克林霉素、放线菌素D、柔红霉素、阿霉素、夫西地酸、大环内酯类、甲硝唑、光神霉素、丝裂霉素、莫匹罗星、青霉素类、利福霉素类、磺胺类、四环素类、甲氧苄啶和β-内酰胺抑制剂。干扰细胞内蛋白质合成的药物也可用于本文提供的方法中；这样的药物是本领域技术人员已知的，并且包括嘌呤霉素、放线酮和核糖核酸酶。

本文提供的方法还可以包括施用包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物与用于治疗癌症的光动力疗法所用的染料的组合，并且与适当的非电离辐射和电离辐射联用。在光动力疗法中使用的卟啉类和其它染料可用于本文的方法中。用于治疗癌症的光动力疗法是本领域熟知的(例如，参见美国专利7,018,395、7,011,812、6,806,284、6,723,750、6,710,066、6,630,128和6,622,729)。

治疗***癌的方法

在某些实施方案中，本文提供了用于治疗、预防、阻止、抑制个体的***癌或降低其发生率的方法。所述方法包括以治疗有效量施用包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物以治疗癌症。在一些实施方案中，***癌是雄激素依赖性***癌。在某些实施方案中，***癌是雄激素非依赖性***癌。在某些实施方案中，***癌是雄激素非依赖性的、但雄激素受体依赖性***癌。在一些实施方案中，向患有***癌的个体施用一种或多于一种本文提供的化合物以通过杀死癌细胞来减轻***癌。在一个实施方案中，向患有***癌的个体施用一种或多于一种的本文提供的化合物导致抑制***癌的生长和/或转移。在一些实施方案中，包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物与另一种治疗剂共同施用，所述另一种治疗剂包括但不限于氟他胺、比卡鲁胺和尼鲁米特、抗肿瘤剂如毒素和细胞毒性药物(其可通过与***肿瘤抗原缀合而选择性地靶向与***肿瘤反应)和放射性核素。

在某些实施方案中，提供了用于延迟患有***癌的个体中的***癌进展的方法。所述方法包括以有效延迟所述个体中***癌进展的量向所述个体施用包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物。

治疗***癌的方法

在某些实施方案中，本文提供了用于在个体中提供避孕的方法。所述方法包括以在个体中有效提供避孕的量向个体施用包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物。在一些实施方案中，本文提供了用于在男性个体中提供避孕的方法。所述方法包括以有效抑制个体中的***产生的量向个体施用包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物，从而实现个体中的避孕。在一个实施方案中，本文提供的化合物抑制个体的***发生。在一个实施方案中，所述方法包括将包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物与雄激素共同施用，所述雄激素例如19-去***、7α-甲基-19-去***和5α-二氢-睾酮。在一个实施方案中，所述方法包括共同施用作为AR拮抗剂的包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物和睾酮。

提供激素治疗的方法

在某些实施方案中，本文提供了用于向个体提供激素疗法的方法。该方法包括以有效调节雄激素受体活性并由此影响雄激素依赖性病况的变化的量向所述个体施用包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物。

治疗绝经后病况的方法

在某些实施方案中，本文提供了用于治疗、预防、阻止、抑制个体的绝经后病况或降低其发生率的方法。所述方法包括以有效治疗绝经后病况的量向个体施用包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物。在一个实施方案中，通过所述方法治疗的绝经后病况包括但不限于无***、性活动减少、身体健康的感觉减弱、疲劳和热潮红。在一个实施方案中，所述方法包括共同施用包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物与一种或多种***，例如雌酮、2-羟基雌酮、2-甲氧基雌酮、4-羟基雌酮、15-α-羟基雌酮、16-α-羟基雌烯、16-β-羟基雌酮、***(17β-***)、2-羟基-***、2-甲氧基-***、4-羟基-***、16-氧代***、雌三醇、16-表雌三醇和17-表雌三醇或其组合。在一个实施方案中，所述方法包括共同施用包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物与一种或多种***化合物，例如戊酸***、雌酮、硫酸雌酮、硫酸雌酮哌嗪盐或其酯、或合成的***。在一个实施方案中，所述方法包括共同施用包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物与一种或多种选自以下的药剂：阿仑膦酸盐、降钙素、氯膦酸盐、克罗米芬、柠檬酸克罗米芬、可乐定、缀合的***、天然***、合成***、炔雌醇、***、恩氯米芬、枸橼酸恩氯米芬、依替膦酸盐、伊班膦酸盐、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸炔诺酮、帕米膦酸盐、孕酮、利塞膦酸盐、替鲁膦酸盐、珠氯米酚、枸橼酸珠氯米酚及其组合。

治疗造血功能障碍的方法

本文还提供了治疗、预防、阻止、抑制个体中的造血功能障碍或降低其发生率的方法。所述方法包括以有效治疗造血功能障碍的量向个体施用包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物。在一些实施方案中，造血功能障碍包括但不限于贫血、白血病和由骨髓移植或化学疗法/放射疗法引起的造血病症。还提供了增加有需要的哺乳动物中的红细胞数量的方法。所述方法包括以有效增加个体中的红细胞数目的量施用治疗有效量的包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物。还提供了治疗个体的贫血、血小板减少症或中性粒细胞减少症的方法。所述方法包括以有效治疗哺乳动物中的贫血、血小板减少症或中性粒细胞减少症的量向需要这种治疗的个体施用包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物。在这些方法的一些实施方案中，包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物与治疗有效量的至少一种造血细胞因子共同施用。在一些实施方案中，造血细胞因子选自***、粒细胞集落刺激因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、白细胞介素-1、白细胞介素-3、白细胞介素-4、白细胞介素-5、白细胞介素-7、白细胞介素-9、白细胞介素-11、巨噬细胞集落刺激因子、干细胞因子和血小板生成素。

还提供了增加个体中的血清EPO水平的方法。所述方法包括以有效增加个体中的血清EPO水平的量施用治疗有效量的包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物。

治疗神经变性疾病和病症的方法

在一些实施方案中，本文提供了治疗、预防、阻止、抑制个体中的神经变性疾病或病症或降低其发生率的方法。所述方法包括以有效治疗神经变性疾病或病症的量向患有神经变性疾病或病症的个体施用包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物。在一些实施方案中，所述神经变性病症为阿尔茨海默病。在一些实施方案中，提供了用于预防患者的阿尔茨海默病的发作或延迟其进展的方法。该方法包括以有效预防个体的阿尔茨海默病发作或延迟其进展的量向个体施用包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物。该方法可包括共同施用有效量的包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物与治疗有效量的抑制β-淀粉样蛋白的形成或释放的化合物。任何已知的β-淀粉样蛋白的形成或释放的抑制剂均可用于所述方法中，包括但不限于以下专利公开中所述的化合物：美国专利申请公开号U.S.2002/0025955、2002/0022621和U.S.2003/0114496以及WO 03/018543、WO 01/53255、WO 01/66564、WO 01/70677、WO 01/90084、WO01/77144、WO 02/30912、WO 02/36555、WO 02/081435、WO 02/081433、WO 98/28268、WO 02/47671、WO 99/67221、WO 01/34639、WO 01/34571、WO 00/07995、WO 00/38618、WO 01/92235、WO 01/77086、WO 01/74784、WO 01/74796、WO 01/74783、WO 01/60826、WO 01/19797、WO 01/27108、WO 01/27091、WO 00/50391和WO 02/057252。

治疗认知损害的方法

本文还提供了用于治疗、预防、阻止、抑制个体的认知损害或降低其发生率的方法。所述方法包括以有效治疗所述认知损害的量向患有认知损害的个体施用包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物。

治疗抑郁症的方法

本文还提供了用于治疗、预防、阻止、抑制个体的抑郁症或降低其发生率的方法。所述方法包括以有效治疗抑郁症的量向患有抑郁症的个体施用包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物。

治疗肥胖症的方法

本文还提供了治疗、预防、阻止、抑制个体的肥胖症或降低其发生率的方法。所述方法包括以有效治疗肥胖症的量向个体施用包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物。在一个实施方案中，作为AR激动剂的包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物用于治疗患有腹部肥胖症的男性个体。在一个实施方案中，作为AR激动剂的包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物用于治疗患有腹部肥胖症的女性个体。

治疗胰岛素抵抗和糖尿病的方法

本文提供了治疗、预防、阻止、抑制个体的胰岛素抵抗或降低其发生率的方法。所述方法包括以有效治疗胰岛素抵抗的量向个体施用包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物。本文还提供了治疗、预防、阻止、抑制个体的2型糖尿病或降低其发生率的方法。所述方法包括以有效治疗2型糖尿病的量向个体施用包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物。在一些实施方案中，用于治疗糖尿病的方法包括共同施用有效量的包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物与有效量的抗糖尿病药物，例如但不限于噻唑烷二酮类药物如吡格列酮或罗格列酮、磺酰脲类药物、例如氯磺丙脲、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲或甲苯磺丁脲、双胍类药物例如二甲双胍、艾塞那肽、阿卡波糖、瑞格列奈、那格列奈、妥拉磺脲或其组合。

本文还提供了治疗、预防、阻止、抑制动脉高血压、高胰岛素血症、高血糖或特征性地表现为胰岛素抵抗的血脂异常或降低它们的发生率的方法。所述方法包括以有效治疗动脉高血压、高胰岛素血症、高血糖、2型糖尿病或特征性地表现为胰岛素抵抗的血脂异常的量向个体施用包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物。

治疗性功能障碍的方法

在某些实施方案中，本文提供了治疗、预防、阻止、抑制个体的性功能障碍或降低个体的性功能障碍的发生率的方法。所述方法包括以有效治疗或预防个体的性功能障碍的量向个体施用包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物。在一些实施方案中，性功能障碍是男性***功能障碍。在一些实施方案中，性功能障碍是阳萎。

在某些实施方案中，本文提供了增加男性或女性个体的***的方法。所述方法包括以有效增加个体的***的量向有此需要的个体施用包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物。

治疗关节炎病况和炎性病症的方法

本文还提供了用于治疗、预防、阻止、抑制关节炎病况或炎性病症或降低关节炎病况或炎性病症的发生率的方法。所述方法包括以有效治疗或预防关节炎病况或炎性病症的量施用包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物。在一个实施方案中，所述关节炎病况或炎性病症选自骨关节炎、贝切特病、滑囊炎、腱炎、CPPD沉积病、腕管综合征、Ehlers-Danlos综合征、纤维肌痛、痛风、感染性关节炎、炎性肠病、幼年型关节炎、红斑狼疮、莱姆病、马凡综合征、肌炎，骨关节炎，成骨不全，骨坏死，多动脉炎，风湿性多肌痛，银屑病关节炎，Raynaud's现象，反射***感神经营养不良综合征，Reiter's综合征，类风湿性关节炎，硬皮病和Sjogren's综合征。在一个实施方案中，所述方法用于治疗、预防、阻止、抑制骨关节炎或降低其发生率，其包括以有效治疗或预防骨关节炎的量施用包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物。在这些方法的某些实施方案中，包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物与一种或多种已知治疗或预防关节炎病况的药物或药剂共同施用，所述药物或药剂例如皮质类固醇、细胞毒性药物(或其它疾病改善或缓解诱导药物)、金治疗(gold treatment)、甲氨蝶呤、阿司匹林、NSAID、COX-2抑制剂和DMARD(疾病改善抗风湿药)。

示例性的DMARD包括但不限于来氟米特、金诺芬、柳氮磺吡啶、霉酚酸酯、硫代苹果酸金钠、环孢菌素、环磷酰胺、硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、甲氨蝶呤、米诺环素、青霉胺和羟基氯喹。示例性的NSAID包括但不限于双氯芬酸/米索前列醇、双氯芬酸钾、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮。萘普生和萘普生钠、奥沙普秦、吡罗昔康、舒林酸钠和托美丁。示例性的COX-2抑制剂包括但不限于塞来考昔、罗非考昔和伐地考昔。

改善脂质分布的方法

在某些实施方案中，本文提供了改善个体的脂质分布的方法。所述方法包括以有效影响个体的脂质分布的量向所述个体施用包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物。在一个实施方案中，包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物与另一种药剂共同施用，所述药剂例如抗胆固醇剂或降脂剂，例如但不限于β-羟基-β-甲基丁酸、乳铁蛋白、消胆胺、考来替泊、考来维仑、烟酸、纤维酸类(吉非贝齐、非诺贝特和氯贝特)和HMG-coA还原酶抑制剂(洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和西立伐他汀)。

在某些实施方案中，本文提供了降低个体中的循环脂质水平的方法。该方法包括以有效降低个体中的循环脂质水平的量向个体施用包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物。

治疗动脉粥样硬化的方法

在某些实施方案中，本文提供了治疗、预防、阻止、抑制个体的动脉粥样硬化及其相关疾病或降低动脉粥样硬化及其相关疾病的发生率的方法，所述相关疾病包括心血管病症、脑血管病症、外周血管病症和肠血管病症。所述方法包括向个体单独地或与选择性***受体调节剂(SERM)化合物组合地施用包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物。

治疗与雄激素下降相关的病况的方法

在某些实施方案中，本文提供了治疗、预防、阻止、抑制例如在男性个体中的与雄激素下降相关的病况或降低其发生率的方法。所述方法包括以有效治疗个体中的与雄激素下降相关的病况的量向个体施用包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物。在一些实施方案中，所述病况选自疲劳、抑郁症、***降低、性功能障碍、***功能障碍、性腺功能减退症、骨质疏松症、脱发、肥胖症、肌少症、骨量减少、良性***增生、贫血、情绪和认知改变和***癌。

治疗与雄激素缺乏相关的病况的方法

在某些实施方案中，本文提供了治疗、预防、阻止、抑制例如在女性个体中的与雄激素缺乏相关的病况或降低其发生率的方法。所述方法包括以有效治疗个体中的与雄激素缺乏相关的病况的量向个体施用包含式(I)化合物的一种或多种晶型或其溶剂化物的组合物。在一个实施方案中，所述病况选自性功能障碍、***降低、肌少症、骨量减少、骨质疏松症、认知和情绪改变、抑郁症、贫血、脱发、肥胖症、子宫内膜异位、乳腺癌、子宫癌和卵巢癌。

化合物及其组合物的使用方法

在某些实施方案中，一种或多种本文提供的化合物或组合物可以与一种或多种其它治疗剂共同施用。在某些实施方案中，这样的一种或多种其它治疗剂被设计成治疗与一种或多种本文提供的化合物或药物组合物治疗的疾病或病况相同的疾病或病况。在某些实施方案中，这样的一种或多种其它治疗剂被设计成治疗与一种或多种本文提供的化合物或组合物治疗的疾病或病况不同的疾病或病况。在某些实施方案中，这样的一种或多种其它治疗剂被设计成治疗一种或多种本文提供的化合物或组合物的不期望的作用。在某些实施方案中，一种或多种本文提供的化合物或组合物与另一种治疗剂共同施用以治疗其它药剂的不期望的作用。

在某些实施方案中，本文提供的化合物或组合物和一种或多种其它治疗剂同时施用。在一些实施方案中，本文提供的化合物或组合物和一种或多种其它治疗剂在不同时间施用。在某些实施方案中，本文提供的化合物或组合物和一种或多种其它治疗剂一起制备在单一制剂中。在某些实施方案中，本文提供的化合物或组合物和一种或多种其它治疗剂分开制备。

可与本文提供的化合物或组合物共同施用的治疗剂的实例包括但不限于镇痛剂(例如对乙酰氨基酚)；抗炎药，包括非甾体抗炎药(例如布洛芬、COX-1抑制剂和COX-2抑制剂)；水杨酸盐；抗生素类；抗病毒剂；抗真菌剂；抗糖尿病剂(例如，双胍类、葡糖苷酶抑制剂、胰岛素、磺酰脲类和噻唑烷二酮)；肾上腺素能调节剂；利尿剂；激素(例如，合成代谢类固醇、雄激素、***、降钙素、孕激素、生长激素抑制素和甲状腺激素)；免疫调节剂；肌肉松弛剂；抗组胺剂；骨质疏松剂(例如，二膦酸盐、降钙素和***)；***素类，抗肿瘤剂；精神治疗剂；镇静剂；抗体；和疫苗。

在其它实施方案中，可与本文提供的化合物或组合物共同施用的治疗剂包括但不限于可用于治疗上述病症的核激素受体的其它调节剂或其它合适的治疗剂，包括：抗糖尿病剂；抗骨质疏松剂；抗肥胖剂；抗炎剂；抗焦虑剂；抗抑郁剂；抗高血压药；抗血小板剂；抗血栓剂和溶栓剂；强心苷；胆固醇/脂质降低剂；盐皮质激素受体拮抗剂；磷酸二酯酶抑制剂；蛋白酪氨酸激酶抑制剂；甲状腺模拟物(包括甲状腺受体激动剂)；合成代谢剂；HIV或AIDS疗法；用于治疗阿尔茨海默病和其它认知障碍的疗法；用于治疗睡眠障碍的疗法；抗增殖剂；抗肿瘤剂；二膦酸盐；***；SERM；抗***；组织蛋白酶抑制剂；α_vβ₃整联蛋白受体拮抗剂；降钙素；PPARγ抑制剂；护骨素；和质子泵抑制剂。

实施例和实验方法

在下面的实施例中更详细地公开了另外的实施方案，其不以任何方式意图限制权利要求的范围。

X-射线粉末衍射(XRPD)

使用PANalytical X'Pert Pro衍射仪收集一些XRPD图。使用通过使用Optix长细焦点源产生的Cu辐射分析样品。使用椭圆分级多层镜(elliptically graded multilayermirror)将所述源的Cu KαX-射线聚焦通过样品并聚焦到检测器上。将样品夹在3微米厚的膜之间，在透射几何学中分析，并旋转以优化定向统计学。使用光束阻挡和氦气吹扫使由空气散射产生的背景最小化。将Soller狭缝用于入射光束和衍射光束以使轴向发散最小化。使用距样品240mm定位的扫描位置敏感检测器(X'Celerator)收集衍射图。在分析之前，分析硅样品(NIST标准参考材料640c)以验证硅111峰的位置。

或者，使用配备有具有120°的2θ范围的CPS(弯曲位置敏感)检测器的Inel XRG-3000衍射仪进行X-射线粉末衍射(XRPD)分析。使用Cu-Kα辐射以0.03°2的分辨率收集实时数据。将管电压和安培数分别设定为40kV和30mA。单色仪狭缝设定为5mm(或2mm)×160μm。从2.5-40°2θ显示图案。通过将样品填充到薄壁玻璃毛细管中来制备用于分析的样品。将每个毛细管安装到测角器头上，该测角器头被机械化以允许在数据采集期间旋转毛细管。分析样品5分钟。使用硅参比标准进行仪器校准。

热重分析(TG)

使用TA Instruments 2950热重分析仪进行热重分析。将每个样品置于铝样品盘中并***TG炉中。在氮气下以10℃/min的速率将炉加热，直至350℃的最终温度。镍和Alumel用作校准标准。

热重傅里叶变换红外光谱分析(TG-FTIR)

使用与Bruker FTIR光谱仪Vector 22(具有针孔的样品盘，N2气氛，加热速率10K/min，范围为25℃至250℃)偶联的Netzsch Thermo-Microbalance TG 209进行热重傅里叶变换红外光谱测量。

差示扫描量热法分析(DSC)

在差示扫描量热法(DSC)中，使用TA Instruments差示扫描量热计2920或Q2000进行。将样品置于铝DSC盘中，并精确记录重量。将盘用盖子覆盖，然后卷曲。在氮气吹扫下以10℃/min的速率将样品池加热，直至250℃的最终温度。铟金属用作校准标准。报道的温度是在过渡最大值。

¹H核磁共振(NMR)

在环境温度下用Varian ^UNITYINOVA-400光谱仪以399.796MHz的¹H Larmor频率获得溶液¹H-NMR光谱。将样品溶解在DMSO-d6中。光谱参照在0.0ppm处的内部四甲基硅烷(TMS)。

动态蒸汽吸附(DVS)

在VTI SGA-100蒸汽吸附分析仪上收集水分吸附/解吸数据。在氮气吹扫下以10％RH间隔在5％至95％相对湿度(RH)范围内收集吸附和解吸数据。在分析前不干燥样品。用于分析的平衡准则为在5分钟内小于0.0100％重量变化，如果不满足重量准则，则具有3小时的最大平衡时间。未校正样品的初始水分含量的数据。NaCl和PVP用作校准标准。

标引(Indexing)研究

使用3.1版DASH对各种晶型的XRPD图进行索引。使用3.1版DASH通过Pawley精修进一步精制方案。使用CheckCell版本11/01/04验证并示例性说明索引的方案。

近似溶解度的测量

将等份的各种溶剂在环境温度或升高的温度下在搅拌(通常为超声处理)下加入到测量量的化合物中，直至达到完全溶解，如通过目视观察所判断的。

为了进行***化的结晶实验，必须知道在环境温度下的近似溶解度。该化合物在大多数的测试的有机溶剂中显示出高溶解度。该材料在环己烷、己烷、水和具有较高含水量的水性溶剂混合物中显示出低溶解度。起始材料在环境条件下的近似溶解度在下表1中给出。

表1-起始的式(I)化合物的近似环境溶解度

溶剂	溶解度(mg/ml)
		丙酮	>112
乙腈	>110

溶剂	溶解度(mg/ml)
		1-丁醇	37
2-丁酮	>107
		叔丁基甲基醚	>111
氯仿	37
		环已烷	<2
二氯甲烷	37
		***	58
1,4-二噁烷	>111
		乙醇	>104
乙酸乙酯	>108
		六氟异丙醇	>106
己烷	<2
		异丙醇	>102
异丙醚	55
		甲醇	>116
甲基异丁基酮	>100
		1-丙醇	55
四氢呋喃	>102
		甲苯	15
2,2,2-三氟乙醇	51
		水	<2
丙酮/水50:50v/v	9
		丙酮/水20:80v/v	<2
乙腈/水20:80v/v	<2
		1,4-二噁烷/水20:80v/v	<2
乙醇/水20:80v/v	<2
		六氟异丙醇/水20:80v/v	<2
异丙醇/水20:80v/v	<2
		甲醇/水20:80v/v	<2

溶剂	溶解度(mg/ml)
		1-丙醇/水20:80v/v	<2
四氢呋喃/水20:80v/v	<2
		2,2,2-三氟乙醇/水20:80v/v	<2

实施例1：多晶型物筛选实验

使用沉淀、缓慢冷却、缓慢蒸发和浆液实验进行多晶型物筛选实验。除非指定为按比例放大，否则所有实验均在约10mg的规模下进行。所有实验均在光敏条件下进行。在通过X射线粉末衍射分析之后，将起始材料(即，式(I)化合物)指定为晶型E+C。热数据表明起始材料未溶剂化。

急速沉淀(CP)

在各种溶剂中制备化合物的溶液并通过0.2μm尼龙过滤器过滤。在搅拌下将等分的各种反溶剂分配，直到发生沉淀。如果需要，将样品置于冷冻器(约-25℃至-10℃)中以促进沉淀。通过真空过滤收集固体并分析。

快速蒸发(Fe)

在各种溶剂中制备化合物的溶液，其中在添加等份溶剂之间超声处理样品。一旦混合物达到完全溶解，如通过目视观察判断，则将溶液通过0.2μm尼龙过滤器过滤。使溶液在黑暗的通风橱中从打开的小瓶中蒸发。使溶液蒸发至干。分离并分析固体。

缓慢冷却(SC)

在升高的温度下，在各种溶剂中制备化合物的饱和溶液，并通过0.2μm尼龙过滤器热过滤到温热的小瓶中。将小瓶加盖并留在热板上，关闭热板以允许样品缓慢冷却至环境温度。如果在冷却至环境温度后不存在固体或存在非常少的固体，则将样品置于冰箱(约2℃至8℃)和/或冷冻器(约-25℃至-10℃)中以进一步冷却。通过真空过滤或通过移液管取出溶剂来收集固体，并在分析之前使固体在环境条件下空气干燥或在氮气下干燥。

缓慢蒸发(SE)

在各种溶剂中制备化合物的溶液，其中在添加等份溶剂之间超声处理样品。一旦混合物达到完全溶解，如通过目视观察判断，则将溶液通过0.2μm尼龙过滤器过滤。除非另有说明，否则使溶液在黑暗的通风橱中从用铝箔覆盖的小瓶中蒸发，该铝箔被一个针孔穿孔。除非指定为部分缓慢蒸发，否则使溶液蒸发至干燥。分离并分析固体。

浆液实验

通过在环境条件下向给定的溶剂中添加足够的固体以至于存在未溶解的固体来制备化合物的溶液。然后在环境温度下将混合物在密封的小瓶中装载到轨道摇床上持续延长的时间段，通常约1周。通过真空过滤或通过移液管取出溶剂来分离固体，并在分析之前使固体在环境条件下空气干燥。

对式(I)化合物进行超过50次的多晶型物筛选实验。由这些实验中的大多数实验产生晶型E以及晶型E、C和B的混合物，其中晶型E具有最高频率。从环己烷中以及含有80％水的以下溶剂中的浆液中回收晶型E和C的混合物：丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、乙醇、甲醇、1-丙醇、2-丙醇和2,2,2-三氟乙醇。晶型E和C的混合物可能由己烷中的浆液产生，并且在约51℃下从乙酸乙酯：己烷(50:50v/v)中沉淀。在甲醇中的缓慢蒸发实验得到晶型E+C与少量晶型B的混合物，通过XRPD证实。从大多数的缓慢蒸发实验，以及从水中的浆液和从HFIPA：水(20:80v/v)中的浆液，在甲苯中用己烷急速沉淀，和使用异丙醇：环己烷、丙酮：水和乙醇：水的50:50v/v混合物的缓慢冷却实验中观察到新的结晶XRPD图，被称为晶型E。通过在HFIPA：水(20:80v/v)中缓慢蒸发生长可能的单晶。将小部分样品进行XRPD并显示出具有晶型B峰的x-射线无定形材料。基于XRPD，在二氯甲烷、六氟异丙醇、异丙醚和甲基异丁基酮中的缓慢蒸发均得到存在少量E+C的晶型B的混合物。各种多晶型物筛选实验和结果的细节在下表2中提供。

表2-式(I)化合物的多晶型物筛选

实施例2：互变浆料(Interconversion Slurrries)

称取约等量的式(I)化合物的晶型，并根据需要合并。将化合物在各种溶剂中的饱和溶液的等分试样(0.2μm尼龙过滤器)过滤到含有固体混合物的小瓶中，使得存在未溶解的固体。然后通过将混合物装载到轨道摇动器上或添加十字形搅拌棒，并使混合物在所述条件下在密封小瓶中搅拌来搅拌混合物。通过真空过滤分离固体并分析。

在E+C混合物和晶型E材料之间以及在晶型C和晶型E之间作为单独的配对进行互变浆料。在环己烷和丙酮：水20:80中，在室温下进行实验7天。在甲苯中在室温下放置另外的浆料1天，并在约5℃下放置2天。这些浆料的结果在下表3中给出。

进行第二组互变浆料，其中所有独特的模式在50℃下在环己烷和乙醇：水50:50中一起浆料化。从乙醇：水50:50中获得晶型C与作为可能少量组分的E+C混合物的混合物，并且从环己烷中的浆液中获得晶型C，表明晶型C在两种条件下都是最稳定的形式。这些浆料的结果在下表4中给出。

互变研究表明，晶型C在环境温度下在环己烷、丙酮∶水(20:80v/v)和甲苯中以及在约50℃下在乙醇∶水(50:50v/v)中是热力学最稳定的形式。因此，C型在环境温度至50℃下是热力学最稳定的形式。E型在约5℃下在甲苯中是最稳定的形式。

表3-式(I)化合物的晶型的互变研究

表4-式(I)化合物的晶型的互变研究

实施例3：加热实验

将起始晶型加热至120℃并通过XRPD分析所得材料。结果汇总于下表5中，并且表明晶型C是热力学更稳定的晶型。

表5-式(I)化合物的晶型E+C的加热研究

实施例4：结晶样品的表征

通过XRPD、热重法(TG)、DSC和通过溶液NMR选定样品来表征结晶固体形式。

晶型C的XRPD结果(图1)显示良好的结晶度。使用差示扫描量热法观察到在约163℃的熔融温度(图5)。通过自动化蒸汽吸附/解吸分析，晶型C是非吸湿性的(图9)。溶液NMR显示晶型C的光谱(图10)类似于起始材料的光谱(未显示)。

晶型E的XRPD结果(图2)显示良好的结晶度。差示扫描量热法和热重分析结果显示在约120℃处有较小的吸热，随后在约162℃处有强烈吸热(图6)。晶型E是未溶剂化的并且被确定为轻微吸湿的。晶型E+C的XRPD结果(图3)显示良好的结晶度。晶型E+C的差示扫描量热法结果与晶型E的结果非常相似(图7)。E+C混合物轻微吸湿且未溶剂化。E型和E型+C型的混合物在约114-120℃下似乎经历相同的吸热转变，可能表明在约162-164℃下熔融之前转化成更稳定的形式。通过VT-XRPD的分析证实在加热至115℃时转化成C型，在该温度下观察到E型+C型的混合物(图8)。在固体状态下通过125℃完成晶型转化。C型在加热至150℃并冷却至环境温度时保持稳定。

晶型B的XRPD结果(图4)显示良好的结晶度。B型材料总是包含少量的晶型E+C。B型+少量E+C是未溶剂化的，在约159℃可能熔融。材料在约150℃下加热时可能经历晶型转化。

式(I)化合物的所有晶型之间的互变浆料最终表明，C型在环境温度下在环己烷、丙酮∶水20:80和甲苯中是热力学最稳定的形式，并且在约50℃下在环己烷和乙醇∶水50:50中是热力学最稳定的形式。因此，C型在环境温度至50℃下是热力学最稳定的形式。E型在约5℃下在甲苯中是最稳定的形式。DSC数据和互变结果表明，C型和E型是互变的，转变温度低于环境温度。

基于它们各自的XRPD图对晶型E和晶型C进行索引，结果汇总于下表1中。这些图的成功标引表明各自的样品主要由单晶相组成。为了确认试探性的标索引方案，必须确定晶体学晶胞内的分子堆积基序。然而，没有进行分子堆积的尝试。

表6-索引方案和导出量

实施例5：晶型C的X-射线粉末衍射(XRPD)测量

测量式(I)化合物的晶型C的XRPD测量。观察到的峰显示于表7中。突出的峰列于表8中。请注意，已知没有一个峰是该材料的代表或特征，因为在该样品中优选取向的状态是未知的。

所收集的数据的范围可以取决于仪器。在大多数情况下，选择在高至约30°2θ范围内的峰。基于用于收集数据的仪器和/或固有的峰分辨率，使用舍入算法将每个峰四舍五入到最近的0.01°2θ。在附图和表中沿着x轴(°2θ)的峰的位置使用专有软件确定，并且基于上述准则四舍五入为在小数点之后的一个或两个有效数字。给予峰位置可变性为在±0.2°2θ内。对于d-间距列表，用于计算d-间距的波长为

Cu-Kα₁和Cu-Kα₂波长的加权平均值。

表7-晶型C的观察到的峰

表8提供了被鉴定为“突出峰”的XRPD数据。突出峰是整个观察到的峰列表的子集。通过优先识别具有强强度的非重叠的低角度峰，从观察到的峰中选择突出峰。

表8-晶型C的突出峰

实施例6：晶型E的X射线粉末衍射(XRPD)测量

测量式(I)化合物的晶型E的XRPD测量。观察到的峰显示于表9中。突出的峰列于表10中。

所收集的数据的范围可以取决于仪器。在大多数情况下，选择在高至约30°2θ范围内的峰。基于用于收集数据的仪器和/或固有的峰分辨率，使用舍入算法将每个峰四舍五入到最近的0.01°2θ。在附图和表中沿着x轴(°2θ)的峰的位置使用专有软件确定，并且基于上述准则四舍五入为在小数点之后的一个或两个有效数字。给予峰位置可变性为在±0.2°2θ内。对于d-间距列表，用于计算d-间距的波长为

Cu-Kα₁和Cu-Kα₂波长的加权平均值。

表9-晶型E的观察到的峰

表10提供了被鉴定为“突出峰”的XRPD数据。突出峰是整个观察到的峰列表的子集。通过优先识别具有强强度的非重叠的低角度峰，从观察到的峰中选择突出峰。

表10-晶型E的突出峰

实施例7：晶型B的X-射线粉末衍射(XRPD)测量

测量式(I)化合物的晶型B的XRPD测量。观察到的峰显示于表11中。突出的峰列于表12中。请注意，已知没有一个峰是该材料的代表或特征，因为在该样品中优选取向的状态是未知的。

所收集的数据的范围可以取决于仪器。在大多数情况下，选择在高至约30°2θ范围内的峰。基于用于收集数据的仪器和/或固有的峰分辨率，使用舍入算法将每个峰四舍五入到最近的0.01°2θ。在附图和表中沿着x轴(°2θ)的峰的位置使用专有软件确定，并且基于上述准则四舍五入为在小数点之后的一个或两个有效数字。给予峰位置可变性为在±0.2°2θ内。对于d-间距列表，用于计算d-间距的波长为

Cu-Kα₁和Cu-Kα₂波长的加权平均值。

表11-晶型B的观察到的峰

表12提供了被鉴定为“突出峰”的XRPD数据。突出峰是整个观察到的峰列表的子集。通过优先识别具有强强度的非重叠的低角度峰，从观察到的峰中选择突出峰。

表12-晶型B的突出峰

虽然为了清楚和理解的目的，已经通过示例性说明和实施例的方式对上述内容进行了详细描述，但是本领域技术人员将理解，在不脱离本公开的精神的情况下，可以进行许多修改和各种修改。因此，应当清楚地理解，本文所公开的形式仅是示例性说明的，并非旨在限制本公开的范围，而是还覆盖了属于本发明的真实范围和精神的所有修改和替换。

Claims (20)

1.式(I)化合物的晶型：

或其溶剂化物。

2.如权利要求1所述的晶型，其中所述晶型显示包含至少一个特征峰的X射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自约8.5、11.8、12.4、13.3、13.7、15.0、17.1、17.5、18.2、18.5、19.5、21.1、21.7、22.1、22.6、23.1、23.7、24.8、25.0、25.5、26.2、27.5和29.6度2θ。

3.如权利要求2所述的晶型，其中所述晶型显示包含至少三个特征峰的X射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自8.5、13.3、13.7、15.0、17.5、18.2、18.5、19.5、21.1、23.1、23.7、25.5和26.2度2θ。

4.如权利要求2所述的晶型，其中所述晶型具有约163℃的熔点。

5.如权利要求1所述的晶型，其中所述晶型显示包含至少一个特征峰的X射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自约9.6、11.7、13.0、13.9、14.2、15.2、15.8、17.5、19.1、19.4、21.2、21.9、22.6、23.3、23.6、24.7、25.3、25.6、25.9、26.9、28.1和29.0度2θ。

6.如权利要求5所述的晶型，其中所述晶型显示包含至少三个特征峰的X射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自9.6、11.7、13.0、13.9、15.8、17.5、19.1、19.4、21.2、21.9、22.6、23.3、23.6、25.3和25.6度2θ。

7.如权利要求5所述的晶型，其中所述晶型具有约162℃的熔点。

8.如权利要求1所述的晶型，其中所述晶型显示包含至少一个特征峰的X射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自约9.0、10.3、11.7、12.7、13.3、14.0、14.8、16.0、17.1、17.6、19.2、19.8、21.3、21.9、22.6、23.4、23.7、24.6、25.4、25.7、26.2、27.4、28.3和29.2度2θ。

9.如权利要求8所述的晶型，其中所述晶型显示包含至少三个特征峰的X射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自9.0、10.3、11.7、12.7、13.3、16.0、17.6、21.3、21.9、22.6、24.6和26.2度2θ。

10.如权利要求8所述的晶型，其中所述晶型具有约162℃的熔点。

11.如权利要求1至10中任一项所述的晶型，其中所述晶型是非溶剂化的。

12.包含权利要求1至11中任一项所述的晶型的组合物，其中所述组合物中所述式(I)化合物的总重量包含大于50重量％的所述晶型。

13.如权利要求1至11中任一项所述的组合物，其中所述组合物中所述式(I)化合物的总重量包含大于80重量％的所述晶型。

14.如权利要求1至11中任一项所述的组合物，其中所述组合物中所述式(I)化合物的总重量包含大于95重量％的所述晶型。

15.如权利要求1至11中任一项所述的组合物，其中所述组合物基本上由所述晶型组成。

16.如权利要求12至15中任一项所述的组合物，其中所述晶型是晶型C。

17.如权利要求12至15中任一项所述的组合物，其中所述晶型是晶型E。

18.如权利要求12至15中任一项所述的组合物，其中所述晶型是晶型B。

19.治疗疾病或病症的方法，其包括向个体施用治疗有效量的权利要求12至18中任一项所述的组合物，其中所述疾病或病症选自：皮肤老化；阿尔茨海默病；贫血；厌食症；关节炎；动脉硬化；动脉粥样硬化；骨病；牵张成骨；骨量、骨密度或骨生长减少；骨弱化；肌肉骨骼损伤；恶病质；癌症；心脏功能不全；糖皮质激素的分解代谢副作用；克罗恩病；与克罗恩病有关的生长迟缓；短肠综合征；肠易激综合征；炎性肠病；溃疡性结肠炎；认知减退和损害；痴呆；短期记忆丧失；避孕(男性和女性)；慢性阻塞性肺病(COPD)；慢性支气管炎；肺功能下降；肺气肿；男性和女性的***降低；抑郁症；神经质，易激惹和/或应激性；精神能量减退，自尊心低下；血脂异常；***功能障碍；衰弱；年龄相关的功能衰退(“ARFD”)；生长激素缺乏；造血障碍；激素替代(男性和女性)；高胆固醇血症；高胰岛素血症；高脂血症；高血压；高雄激素血症；性腺机能减退；体温过低；阳萎；胰岛素抵抗；2型糖尿病；脂肪营养不良；男性更年期；代谢综合征(综合征X)；肌肉强度和/或功能丧失；肌营养不良；术后肌肉损失；肌萎缩；神经变性疾病；神经肌肉疾病；血小板计数降低；血小板聚集障碍；肥胖症；骨质疏松症；骨量减少；糖皮质激素诱导的骨质疏松症；骨软骨发育不良；牙周病；经前期综合征；妇女的绝经后症状；Reaven氏综合征；风湿病；少肌症；男性性功能障碍和女性性功能障碍；生理身材矮小症；牙齿损伤；血小板减少症；***干燥；萎缩性***炎；心室功能障碍；消耗性疾病。

20.如权利要求19所述的方法，其中所述疾病或病症选自：肌肉强度和/或功能丧失；肌营养不良；术后肌肉损失；和肌萎缩。

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