CN114072393A - 作为mrgx2抑制剂的3-氨基-4h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物衍生物 - Google Patents

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Abstract

公开了式(1)化合物、其互变异构体，以及所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，其中L、R1、R2、R3、R4和R5在说明书中定义。本公开还涉及用于制备式(1)化合物的材料和方法，包含它们的药物组合物，以及它们用于治疗与MRGX2相关的疾病、病症或病况的用途。

Description

作为MRGX2抑制剂的3-氨基-4H-苯并[E][1,2,4]噻二嗪1,1- 二氧化物衍生物
技术领域
本发明涉及作为Mas相关基因X2(MRGX2)抑制剂的3-氨基-5-甲基-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物衍生物，涉及含有它们的药物组合物，并且涉及它们用于治疗与MRGX2相关的疾病、病症或病况的用途。
背景技术
Mas相关基因X2(MRGX2，MRGPRX2，TGR12)是G蛋白偶联受体(GPCR)的Mas家族的X亚家族的成员。该亚家族对人类、猕猴和恒河猴是特异性的，并且MRGX2在肥大细胞中特异性表达(H.Subramanian等人,J Allergy Clin Immunol,138(3):700-10(2016)；K.Tatemoto等人,Biochem Biophys Res Commun,349(4):1322-8(2006))。MRGX2的激活剂包括众多的基础促分泌素，包括：神经肽(P物质、PAMP、皮质抑素(cortistatin)、VIP、PACAP、SST)、嗜酸性粒细胞颗粒蛋白(MBP、EPO)、抗微生物肽(LL-37、β-防御素)和其他，如过敏毒素和各种毒液肽(H.Subramanian等人,Mol Pharmacol,79(6):1005-13(2011)；K.Tatemoto等人,Biochem Biophys Res Commun,349(4):1322-8；N.Robas等人,J Biol Chem,278(45):44400-4(2003)；S.Kashem等人,Eur J Pharmacol,668(1-2):299-304(2011))。已经在LAD2人肥大细胞系和CD34+细胞衍生的人原代肥大细胞中进行了MRGX2配体的研究，这两种细胞都内源性表达MRGX2。这些配体以不依赖于IgE的方式通过MRGX2诱导肥大细胞脱粒，并诱导诸如组胺和类胰蛋白酶等介质的释放(K.Tatemoto等人,Biochem Biophys Res Commun,349(4):1322-8(2006))。除了脱粒外，MRGX2的激活还导致细胞因子(TNF-α、IL-6、IL-1α、IL-1β、GM-CSF、M-CSF等)和趋化因子(MCP-1、MIP-1α/β、RANTES、IL-8等)的释放，从而导致急性和慢性炎症反应。
MRGX2是Gq偶联的，并在被配体激活后诱导细胞内Ca2的动员。MRGX2是一种非规范GPCR，因为它不会在激动剂诱导的激活后内化和脱敏(H.Subramanian等人,J Biol Chem,286(52):44739-49(2011))。另外，MRGX2在LAD2细胞的细胞质中和成人外周血来源的培养肥大细胞中在细胞内表达(D.Fujisawa等人,J Allergy Clin Immunol,134(3):622-33.e9(2014))。Mrg受体在物种间并不是那么保守，人类和小鼠仅共享45-65％的氨基酸序列同源性。据报道，人MRGX2受体的小鼠直向同源物是Mrgprb2(B.D.McNeil等人,Nature,519(7542):237-41(2015))。
MRGX2可能参与宿主防御、药物诱导的类过敏反应、神经原性炎症、疼痛、瘙痒和慢性炎性疾病(H.Subramanian等人,J Allergy Clin Immunol,138(3):700-10(2016))。MRGX2及其配体与涉及肥大细胞的人类疾病状态(包括特应性皮炎、慢性荨麻疹和哮喘)有关(H.Subramanian等人,J Allergy Clin Immunol,138(3):700-10(2016)；D.Fujisawa等人,J Allergy Clin Immunol,134(3):622-33.e9(2014))。MRGX2的选择性抑制，导致肥大细胞活化减少并随后阻止脱粒，是针对由肥大细胞病理生理学驱动的病症的治疗策略。
发明内容
本发明提供了3-氨基-5-甲基-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物衍生物和含有它们的药物组合物。3-氨基-5-甲基-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物是Mas相关基因X2(MRGX2)的抑制剂，可用来治疗与MRGX2相关的疾病、病症或病况，包括特应性皮炎、慢性荨麻疹和哮喘等。
本发明的一个方面提供了式1化合物：
Figure BDA0003443180590000031
或其互变异构体，或式1化合物或其互变异构体的药学上可接受的盐，其中：
L选自键和C1-4烷二基；
R1选自
(a)被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷氧基、氨基和氨基羰基的可选的取代基所取代的C1-4烷基，其中所述C1-4烷氧基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代，并且其中所述氨基和氨基羰基可选的取代基中的每一个独立地被0至2个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代；和
(b)选自C3-8环烷基、C2-9杂环基、C6-14芳基和C1-9杂芳基的环状基团，其中该环状基团被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基和氨基羰基的可选的取代基所取代，其中所述C1-4烷基和C1-4烷氧基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代，并且其中所述氨基和氨基羰基可选的取代基中的每一个独立地被0至2个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代；
R2选自
(a)被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷氧基和氨基的可选的取代基所取代的C1-4烷基；和
(b)选自C3-8环烷基、C2-9杂环基、C6-14芳基和C1-9杂芳基的环状基团，其中该环状基团被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C3-8环烷基和C3-5杂环基的可选的取代基所取代，条件是该环状基团具有不超过一个选自C3-8环烷基和C3-5杂环基的可选的取代基，并且其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基和C3-5杂环基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代，并且其中所述氨基可选的取代基独立地被0至2个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代；
R3、R4和R5各自独立地选自氢、卤代、氰基和C1-3烷基；
其中上述杂环基和杂芳基部分中的每一个独立地具有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员。
本发明的另一方面提供了选自实施例中描述的化合物的化合物，其互变异构体，和实施例中的化合物及其互变异构体的药学上可接受的盐。
本发明的另一方面提供了一种药物组合物，其包含式1化合物，其互变异构体，或式1化合物或其互变异构体的药学上可接受的盐，或前述段落中定义的任一种化合物、互变异构体或药学上可接受的盐；以及药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一方面提供了式1化合物，其互变异构体，或式1化合物或其互变异构体的药学上可接受的盐，或前述段落中定义的任一种化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其用作药物。
本发明的另一方面提供了式1化合物，其互变异构体，或式1化合物或其互变异构体的药学上可接受的盐，或前述段落中定义的任一种化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其用于治疗与MRGX2相关的疾病、病症或病况。
本发明的另一方面提供了式1化合物，其互变异构体，或式1化合物或其互变异构体的药学上可接受的盐，或前述段落中定义的任一种化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其用于制备用于治疗与MRGX2相关的疾病、病症或病况的药物。
本发明的另一方面提供了一种治疗与MRGX2相关的疾病、病症或病况的方法，该方法包括向受试者施用有效量的式1化合物，其互变异构体，或式1化合物或其互变异构体的药学上可接受的盐，或前述段落中定义的任一种化合物、互变异构体或药学上可接受的盐。
本发明的另一方面提供了一种抑制受试者中的MRGX2的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的式1化合物，其互变异构体，或式1化合物或其互变异构体的药学上可接受的盐，或前述段落中定义的任一种化合物、互变异构体或药学上可接受的盐。
本发明的另一方面提供了一种治疗受试者的疾病、病症或病况的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的式1化合物，其互变异构体，或式1化合物或其互变异构体的药学上可接受的盐，或前述段落中定义的任一种化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所述疾病、病症或病况选自***性红斑狼疮(SLE)、银屑病、银屑病关节炎、酒渣鼻、慢性荨麻疹、特应性皮炎、类风湿性关节炎、支气管哮喘、肠易激综合征(IBS)、***性肥大细胞增多症、皮肤肥大细胞增多症、肥大细胞性小肠结肠炎、肥大细胞活化综合征(MCAS)、间质性膀胱炎、食物***反应、瘙痒症、变应性鼻炎、微生物感染、嗜酸性粒细胞性食管炎(EOE)和慢性疼痛。
本发明的另一方面提供了有效量的式1化合物，其互变异构体，或式1化合物或其互变异构体的药学上可接受的盐，或前述段落中定义的任一种化合物、互变异构体或药学上可接受的盐；以及至少一种附加药理学活性剂。
具体实施方式
除非另有说明，否则本公开使用以下提供的定义。
“取代的”，当与化学取代基或部分(例如，C1-6烷基)一起使用时，是指该取代基或部分的一个或多个氢原子已被替换为一个或多个非氢原子或基团，条件是满足价位要求，并且由取代产生化学稳定的化合物。
“约”或“大约”，当与可测量的数值变量一起使用时，是指该变量的指示值，以及在指示值的实验误差范围内或在指示值的±10％内的该变量的所有值，以较大者为准。
“烷基”是指直链和支链饱和烃基，通常具有指定数目的碳原子(例如，C1-4烷基是指具有1至4(即1、2、3或4)个碳原子的烷基，C1-6烷基是指具有1至6个碳原子的烷基，等等)。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基、3-甲基丁-1-基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、2,2,2-三甲基乙-1-基、正己基等。
“烷二基”是指二价烷基，其中烷基如上文所定义，并且通常具有指定数目的碳原子(例如，C1-4烷二基是指具有1至4(即，1、2、3或4)个碳原子的烷二基，C1-6烷二基是指具有1至6个碳原子的烷二基，等等)。烷二基的实例包括亚甲基、乙烷-1,1-二基、乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,2-二基、丙烷-1,1-二基、丙烷-2,2-二基、丁烷-1,4-二基、丁烷-1,3-二基、丁烷-1,2-二基、丁烷-1,1-二基、异丁烷-1,3-二基、异丁烷-1,1-二基、异丁烷-1,2-二基等。
“烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键并且通常具有指定数目的碳原子的直链和支链烃基。烯基的实例包括乙烯基、1-丙烯-1-基、1-丙烯-2-基、2-丙烯-1-基、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、3-丁烯-1-基、3-丁烯-2-基、2-丁烯-1-基、2-丁烯-2-基、2-甲基-1-丙烯-1-基、2-甲基-2-丙烯-1-基、1,3-丁二烯-1-基、1,3-丁二烯-2-基等。
“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键并且通常具有指定数目的碳原子的直链或支链烃基。炔基的实例包括乙炔基、1-丙炔-1-基、2-丙炔-1-基、1-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基、3-丁炔-2-基、2-丁炔-1-基等。
“烷氧基”是指通过氧原子连接的直链和支链饱和烃基，通常具有指定数目的碳原子(例如，C1-4烷氧基是指具有1至4(即，1、2、3或4)个碳原子的烷氧基，C1-6烷氧基是指具有1-6个碳原子的烷氧基，等等)。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊-1-基氧基、戊-2-基氧基、戊-3-基氧基、3-甲基丁-1-基氧基、3-甲基丁-2-基氧基、2-甲基丁-2-基氧基、2,2,2-三甲基乙-1-基氧基、正己氧基等。
“氨基”是指-NH2，当指明时，其可以任选地包括一个或两个可以相同或不同的非氢取代基。
“氨基羰基”是指-C(O)NH2，当指明时，其可以任选地包括一个或两个可以相同或不同的非氢取代基。
“卤代”、“卤素”和“卤基”可以互换使用，是指氟代、氯代、溴代和碘代。
“卤代烷基”、“卤代烯基”和“卤代炔基”分别是指被一个、两个、三个或更多个卤素原子取代的烷基、烯基和炔基，其中烷基、烯基和炔基如上所定义，并且通常具有指定数目的碳原子。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、1-氯乙基、1,1-二氯乙基、1-氟-1-甲基乙基、1-氯-1-甲基乙基等。
“环烷基”是指饱和的单环和双环烃基，通常具有指定数目的构成一个或多个环的碳原子(例如，C3-6环烷基是指具有3-6个碳原子作为环成员的环烷基，C3-8环烷基是指具有3-8个碳原子作为环成员的环烷基，等等)。双环烃基可包括孤立环(两个环不共享碳原子)、螺环(两个环共享一个碳原子)、稠环(两个环共享两个碳原子和两个共用碳原子之间的键)和桥环(两个环共享两个碳原子，但没有共用键)。环烷基可以通过任何环原子连接，除非这种连接会违反价位要求，并且在指明时，可以任选地包括一个或多个非氢取代基，除非这种取代会违反价位要求。
单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。稠合双环环烷基的实例包括双环[2.1.0]戊烷基(即，双环[2.1.0]戊烷-1-基、双环[2.1.0]戊烷-2-基和双环[2.1.0]戊烷-5-基)、双环[3.1.0]己烷基、双环[3.2.0]庚烷基、双环[4.1.0]庚烷基、双环[3.3.0]辛烷基、双环[4.2.0]辛烷基、双环[4.3.0]壬烷基、双环[4.4.0]癸烷基等。桥连环烷基的实例包括双环[2.1.1]己烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[3.1.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.1]辛烷基、双环[4.1.1]辛烷基、双环[3.3.1]壬烷基、双环[4.2.1]壬烷基、双环[3.3.2]癸烷基、双环[4.2.2]癸烷基、双环[4.3.1]癸烷基、双环[3.3.3]十一烷基、双环[4.3.2]十一烷基、双环[4.3.3]十二烷基等。螺环烷基的实例包括螺[3.3]庚烷基、螺[2.4]庚烷基、螺[3.4]辛烷基、螺[2.5]辛烷基、螺[3.5]壬烷基等。孤立的双环环烷基的实例包括衍生自双(环丁烷)、环丁烷环戊烷、双(环戊烷)、环丁烷环己烷、环戊烷环己烷、双(环己烷)等的那些基团。
“亚环烷基”是指二价单环环烷基，其中环烷基如上所定义，其通过该基团的单个碳原子连接，并且通常具有指定数目的构成环的碳原子(例如，C3-6亚环烷基是指具有3至6个碳原子作为环成员的亚环烷基，C3-8亚环烷基是指具有3至8个碳原子作为环成员的亚环烷基，等等)。实例包括亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基和亚环己基。
“环烯基”是指部分不饱和的单环和双环烃基，通常具有指定数目的构成一个或多个环的碳原子。与环烷基一样，双环环烯基可包括孤立环、螺环、稠环或桥环。类似地，环烯基可以通过任何环原子连接，并且在指明时，可以任选地包括一个或多个非氢取代基，除非这种连接或取代会违反价位要求。环烯基的实例包括上述环烷基的部分不饱和类似物，如环丁烯基(即环丁烯-1-基和环丁烯-3-基)、环戊烯基、环己烯基、双环[2.2.1]庚-2-烯基等。
“芳基”是指完全不饱和的单环芳烃和具有至少一个芳环的多环烃，单环和多环芳基通常具有指定数目的构成其环成员的碳原子(例如，C6-10芳基是指具有6至10个碳原子作为环成员的芳基，C6-14芳基是指具有6至14个碳原子作为环成员的芳基，等等)。该基团可以通过任何环原子连接，并且在指明时，可以任选地包括一个或多个非氢取代基，除非这种连接或取代会违反价位要求。芳基的实例包括苯基、联苯基、环丁苯基、茚基、萘基、苯并环庚烷基、亚联苯基、芴基、衍生自环庚三烯阳离子的基团等。
“亚芳基”是指二价芳基，其中芳基如上所定义。亚芳基的实例包括亚苯基(即苯-1,2-二基)。
“杂环”和“杂环基”可以互换使用，并且是指饱和或部分不饱和的单环或双环基团，其环原子由碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子组成。单环和双环基团通常在其一个或多个环中具有指定数目的碳原子(例如，C2-6杂环基是指具有2至6个碳原子和1至4个杂原子作为环成员的杂环基，C2-9杂环基是指具有2至9个碳原子和1至4个杂原子作为环成员的杂环基，等等)。与双环环烷基一样，双环杂环基可包括孤立环、螺环、稠环和桥环。杂环基可以通过任何环原子连接，并且在指明时，可以任选地包括一个或多个非氢取代基，除非这种连接或取代会违反价位要求或导致化学不稳定的化合物。杂环基的实例包括环氧乙烷基、硫杂环丙烷基、吖丙啶基(例如，吖丙啶-1-基和吖丙啶-2-基)、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、1,4-二氧杂环己烷基、1,4-氧杂硫杂环己烷基、吗啉基、1,4-二硫杂环己烷基、哌嗪基、1,4-氮杂硫杂环己烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氮杂环庚烷基、1,4-二氧杂环庚烷基、1,4-氧杂硫杂环庚烷基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基、1,4-二硫杂环庚烷基、1,4-硫杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷基、3,4-二氢-2H-吡喃基、3,6-二氢-2H-吡喃基、2H-吡喃基、1,2-二氢吡啶基、1,2,3,4-四氢吡啶基、1,2,5,6-四氢吡啶基、1,6-二氢嘧啶基、1,2,3,4-四氢嘧啶基和1,2-二氢吡唑并[1,5-d][1,2,4]三嗪基。
“杂环-二基”是指通过基团的两个环原子连接的杂环基，其中杂环基如上所定义。它们通常在其一个或多个环中具有指定数目的碳原子(例如，C2-6杂环-二基是指具有2至6个碳原子和1至4个杂原子作为环成员的杂环二基，C2-9杂环-二基是指具有2-9个碳原子和1-4个杂原子作为环成员的杂环-二基)。杂环-二基的实例包括上述杂环基团的多价类似物，如吗啉-3,4-二基、吡咯烷-1,2-二基、1-吡咯烷基-2-亚基、1-吡啶基-2-亚基、1-(4H)-吡唑基-5-亚基、-(3H)-咪唑基-2-亚基、3-噁唑基-2-亚基、1-哌啶基-2-亚基、1-哌嗪基-6-亚基等。
“杂芳族”和“杂芳基”可以互换使用，是指不饱和单环芳族基团和具有至少一个芳环的多环基团，所述基团的环原子由碳原子和1至4个独立地选自氮、氧、和硫的杂原子组成。单环和多环基团通常都具有指定数目的碳原子作为环成员(例如，C1-5杂芳基是指具有1至5个碳原子和1至4个杂原子作为环成员的杂芳基，C1-9杂芳基是指具有1至9个碳原子和1至4个杂原子作为环成员的杂芳基，等等)，并且可以包括其中任何上面列出的单环杂环与苯环稠合的任何双环基团。杂芳基可以通过任何环原子(或稠环的环原子)连接，并且在指明时，可以任选地包括一个或多个非氢取代基，除非这种连接或取代会违反价位要求或导致化学不稳定的化合物。对本公开而言，2-吡啶酮和4-吡啶酮、2-喹诺酮和4-喹诺酮等被认为是相应杂芳族基团(吡啶、喹啉等)的2-氧代-和4-氧代-取代的衍生物。
杂芳基的实例包括单环基团，如吡咯基(例如，吡咯-1-基、吡咯-2-基和吡咯-3-基)、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、1,2,3-***基、1,3,4-***基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
杂芳基的实例还包括双环基团，如苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[c]噻吩基、1H-吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚基、1H-异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、苯并***基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-c]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、7H-嘌呤基、吲嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、1,6-萘啶基、1,7-萘啶基、1,8-萘啶基、1,5-萘啶基、2,6-萘啶基、2,7-萘啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-b]吡嗪基、吡啶并[3,4-b]吡嗪基、嘧啶并[5,4-d]嘧啶基、吡嗪并[2,3-b]吡嗪基、嘧啶并[4,5-d]嘧啶基、1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己基、3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基、2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑基、苯并[d]噻唑基、2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶基、2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、四唑并[1,5-a]吡啶基、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基、2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤基、5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基和4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基。
包括杂芳基的其他实例还包括双环基团2,3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉基、4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂
Figure BDA0003443180590000111
基、5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑基、5-氧代-5H-噻唑o[3,2-a]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶基、6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪基和吡咯并[1,2-c]嘧啶基。
“亚杂芳基”是指通过基团的两个环原子连接的杂芳基，其中杂芳基如上所定义。它们通常在其一个或多个环中具有指定数目的碳原子(例如，C3-5亚杂芳基是指具有3至5个碳原子和1至4个杂原子作为环成员的亚杂芳基)。亚杂芳基的实例包括上述杂芳基的多价类似物，如吡啶-2,3-二基、吡啶-3,4-二基、吡唑-4,5-二基、吡唑-3,4-二基等。
“氧代”是指双键键合的氧(＝O)。
“离去基团”是指在包括取代反应、消除反应和加成-消除反应在内的断裂过程中离开分子的任何基团。离去基团可以是离核的，其中该基团带着先前充当离去基团与分子之间的键的一对电子离开，或者可以是离电子的(electrofugal)，其中该基团没有带着电子对离开。离核离去基团离开的能力取决于它的碱强度，最强的碱是最差的离去基团。常见的离核离去基团包括氮(例如，来自重氮盐)；磺酸盐，包括烷基磺酸盐(例如，甲磺酸盐)、氟烷基磺酸盐(例如，三氟甲磺酸盐、六氟甲磺酸盐、全氟甲磺酸盐和三氟乙基磺酸盐(tresylate))和芳基磺酸盐(例如，甲苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、次氯苯磺酸盐和硝基苯磺酸盐(nosylate))。其他包括碳酸盐、卤离子、羧酸根阴离子、酚根离子和醇盐。一些较强的碱如NH2 -和OH-可以通过用酸处理而成为更好的离去基团。常见的离电子离去基团包括质子、CO2和金属。
“相反的对映异构体”是指作为参考分子的不可重叠镜像的分子，其可以通过反转参考分子的所有立体中心而获得。例如，如果参考分子具有S绝对立体化学构型，则相反的对映异构体具有R绝对立体化学构型。同样，如果参考分子具有S,S绝对立体化学构型，则相反的对映异构体具有R,R立体化学构型，依此类推。
具有给定立体化学构型的化合物的“立体异构体”是指化合物的相反的对映异构体和任何非对映异构体，包括该化合物的几何异构体(Z/E)。例如，如果化合物具有S,R,Z立体化学构型，则其立体异构体将包括其具有R,S,Z构型的相反的对映异构体，以及其具有S,S,Z构型、R,R,Z构型、S,R,E构型、R,S,E构型、S,S,E构型和R,R,E构型的非对映异构体。如果没有指定化合物的立体化学构型，则“立体异构体”是指该化合物的任何一种可能的立体化学构型。
“基本上纯的立体异构体”及其变化形式是指含有具有特定立体化学构型的化合物的样品，并且其占样品的至少约95％。
“纯立体异构体”及其变化形式是指含有具有特定立体化学构型的化合物的样品，并且其占样品的至少约99.5％。
“受试者”是指哺乳动物，包括人。
“药学上可接受的”物质是指适合施用于受试者的那些物质。
“治疗”是指逆转、减轻、预防该术语适用的疾病、病症或病况或抑制其进展，或者逆转、减轻、预防这类疾病、病症或病况的一种或多种症状或抑制其进展。
“治疗”是指如上段所定义的“治疗”的行为。
“药物”、“原料药”、“活性药物成分”等是指可用于治疗需要治疗的受试者的化合物(例如，式1化合物，包括化合物的子类和说明书中具体命名的化合物)。
药物的“有效量”、药物的“治疗有效量”等是指可用于治疗受试者的药物的量，并且可以取决于受试者的体重和年龄以及给药途径等。
“赋形剂”是指药物的任何稀释剂或媒介物。
“药物组合物”是指一种或多种原料药与一种或多种赋形剂的组合。
“药物产品”、“药物剂型”、“剂型”、“最终剂型”等是指适合治疗需要治疗的受试者的药物组合物，并且通常可以是片剂、胶囊、含有粉末或颗粒的囊剂、液体溶液或悬浮液、贴剂、膜剂等的形式。
“与MRGX2相关的疾病、病症或病况”和类似短语涉及MRGX2的抑制可以为其提供治疗或预防益处的受试者的疾病、病症或病况。
本说明书中可以使用以下缩写：Ac(乙酰基)；ACN(乙腈)；AIBN(偶氮-双-异丁腈)；API(活性药物成分)；aq(水溶液)；BINAP(2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘)；Boc(叔丁氧羰基)；Cbz(苄氧羰基)；dba(二亚苄基丙酮)；DCC(1,3-二环己基碳二亚胺)；DCE(1,1-二氯乙烷)；DCM(二氯甲烷)；DIPEA(N,N-二异丙基乙胺，Hünig碱)；DMA(N,N-二甲基乙酰胺)；DMAP(4-二甲基氨基吡啶)；DME(1,2-二甲氧基乙烷)；DMF(N,N-二甲基甲酰胺)；DMSO(二甲基亚砜)；dppf(1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁)；DTT(二硫苏糖醇)；EC50(半数最大反应时的有效浓度)；EDA(乙氧基化的十二烷基醇，
Figure BDA0003443180590000131
35)；EDC(N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺)；EDTA(乙二胺四乙酸)；ee(对映体过量的)；eq(当量)；Et(乙基)；Et3N(三乙胺)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；HATU(2-(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(V))；HEPES(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙磺酸)；AcOH(乙酸)；HOBt(1H-苯并[d][1,2,3]***-1-醇)；IC50(50％抑制时的浓度)；IPA(异丙醇)；IPAc(乙酸异丙酯)；IPE(异丙醚)；Kd(解离常数)；LDA(二异丙基氨基锂)；LiHMDS(双(三甲基甲硅烷基)氨基锂)；mCPBA(间氯过氧苯甲酸)；Me(甲基)；MeOH(甲醇)；MTBE(甲基叔丁基醚)；mp(熔点)；NaOt-Bu(叔丁醇钠)；NMM(N-甲基吗啉)；NMP(N-甲基-吡咯烷酮)；OTf(三氟甲磺酸盐)；Pd(amphos)Cl2(双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II))；PE(石油醚)；Ph(苯基)；pEC50(-log10(EC50)，其中EC50以摩尔(M)单位给出)；pIC50(-log10(IC50)，其中IC50以摩尔(M)单位给出)；pKd(-log10(Kd)，其中Kd以摩尔(M)单位给出)；Pr(丙基)；c-Pr(环丙基)，i-Pr(异丙基)；PTFE(聚四氟乙烯)；RT(室温，大约20℃至25℃)；T3P(2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物)；TCEP(三(2-羧基乙基)膦)；TFA(三氟乙酸)；TFAA(2,2,2-三氟乙酸酐)；THF(四氢呋喃)；TMEDA(N1,N1,N2,N2-四甲基乙-1,2-二胺)；TMS(三甲基甲硅烷基)；和Tris缓冲液(2-氨基-2-羟基甲基-丙-1,3-二醇缓冲液)。
如下所述，本公开涉及式1化合物，其互变异构体，以及该化合物及其互变异构体的药学上可接受的盐，以及式1化合物及其互变异构体的药学上可接受的盐。本公开还涉及用于制备式1化合物的材料和方法，含有它们的药物组合物，以及式1化合物、其互变异构体和式1化合物及其互变异构体的药学上可接受的盐(任选地与其他药理学活性剂联合)用于治疗与MRGX2相关的疾病、病症或病况的用途。
除了实施例中的具体化合物外，式1化合物，
Figure BDA0003443180590000141
其互变异构体，或式1化合物或其互变异构体的药学上可接受的盐，还包括以下化合物，其中：
(1)L选自键和C1-4烷二基；
R1选自
(a)被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷氧基、氨基和氨基羰基的可选的取代基所取代的C1-4烷基，其中所述C1-4烷氧基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代，并且其中所述氨基和氨基羰基可选的取代基中的每一个独立地被0至2个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代；和
(b)选自C3-8环烷基、C2-9杂环基、C6-14芳基和C1-9杂芳基的环状基团，其中该环状基团被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基和氨基羰基的可选的取代基所取代，其中所述C1-4烷基和C1-4烷氧基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代，并且其中所述氨基和氨基羰基可选的取代基中的每一个独立地被0至2个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代；
R2选自
(a)被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷氧基和氨基的可选的取代基所取代的C1-4烷基；和
(b)选自C3-8环烷基、C2-9杂环基、C6-14芳基和C1-9杂芳基的环状基团，其中该环状基团被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C3-8环烷基和C3-5杂环基的可选的取代基所取代，条件是所述环状基团具有不超过一个选自C3-8环烷基和C3-5杂环基的可选的取代基，并且其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8
环烷基和C3-5杂环基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代，并且其中所述氨基可选的取代基独立地被0至2个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代；
R3、R4和R5各自独立地选自氢、卤代、氰基和C1-3烷基；
其中上述杂环基和杂芳基部分中的每一个独立地具有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员。
除前述段落中的实施方案(1)外，式1化合物还包括以下化合物，其中：
(2)R1为被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷氧基、氨基和氨基羰基的可选的取代基所取代的C1-4烷基，其中所述C1-4烷氧基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代，并且其中所述氨基和氨基羰基可选的取代基中的每一个独立地被0至2个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代。
除前述段落中的实施方案(2)外，或作为其替代，式1化合物包括以下化合物，其中：
(3)所述R1 C1-4烷基选自甲基、乙基、丙基和异丙基，其各自被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷氧基、氨基和氨基羰基的可选的取代基所取代，其中所述C1-4烷氧基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代，并且其中所述氨基和氨基羰基可选的取代基中的每一个独立地被0至2个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代；
(4)所述R1 C1-4烷基选自甲基或乙基，其各自被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷氧基、氨基和氨基羰基的可选的取代基所取代，其中所述C1-4烷氧基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代，并且其中所述氨基和氨基羰基可选的取代基中的每一个独立地被0至2个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代；或者
(5)所述R1 C1-4烷基为被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷氧基、氨基和氨基羰基的可选的取代基所取代的甲基，其中所述C1-4烷氧基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代，并且其中所述氨基和氨基羰基可选的取代基中的每一个独立地被0至2个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代。
除前述段落中的实施方案(2)至(5)中的任一项外，或作为其替代，式1化合物包括以下化合物，其中：
(6)所述R1 C1-4烷基被0至3个独立地选自卤代、C1-4烷氧基、氨基和氨基羰基的可选的取代基所取代，其中所述C1-4烷氧基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代，并且其中所述氨基和氨基羰基可选的取代基中的每一个独立地被0至2个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代；
(7)所述R1 C1-4烷基被0至3个独立地选自卤代、C1-4烷氧基和氨基羰基的可选的取代基所取代，其中所述C1-4烷氧基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代，并且其中所述氨基羰基可选的取代基中的每一个独立地被0至2个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代；
(8)所述R1 C1-4烷基被0至3个独立地选自卤代和C1-4烷氧基的可选的取代基所取代，其中所述C1-4烷氧基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代；
(9)所述R1 C1-4烷基被0至3个独立地选自卤代的可选的取代基所取代；
(10)所述R1 C1-4烷基被0至3个独立地选自氟代和氯代的可选的取代基所取代；
(11)所述R1 C1-4烷基被0至3个氟代取代基所取代；
(12)所述R1 C1-4烷基被0至3个独立地选自C1-4烷氧基的可选的取代基所取代，其中所述C1-4烷氧基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代；
(13)所述R1 C1-4烷基被C1-4烷氧基所取代，其中所述C1-4烷氧基取代基被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代；
(14)所述R1 C1-4烷基被C1-4烷氧基所取代，其中所述C1-4烷氧基取代基被0至3个氟代取代基所取代；
(15)所述R1 C1-4烷基被C1-4烷氧基所取代，其中所述C1-4烷氧基取代基未被取代；
(16)所述R1 C1-4烷基被未被取代的甲氧基所取代；或者
(17)所述R1 C1-4烷基未被取代。
除上述实施方案(1)外，式1化合物还包括以下化合物，其中：
(18)R1为选自C3-8环烷基、C2-9杂环基、C6-14芳基和C1-9杂芳基的环状基团，其中该环状基团被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基和氨基羰基的可选的取代基所取代，其中所述C1-4烷基和C1-4烷氧基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代，并且其中所述氨基和氨基羰基可选的取代基中的每一个独立地被0至2个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代。
除上述实施方案(1)外，式1化合物还包括以下化合物，其中：
(19)R1为环状基团，其为被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基和氨基羰基的可选的取代基所取代的C3-8环烷基，其中所述C1-4烷基和C1-4烷氧基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代，并且其中所述氨基和氨基羰基可选的取代基中的每一个独立地被0至2个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代；
(20)R1为环状基团，其为被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基和氨基羰基的可选的取代基所取代的C3-6环烷基，其中所述C1-4烷基和C1-4烷氧基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代，并且其中所述氨基和氨基羰基可选的取代基中的每一个独立地被0至2个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代；
(21)R1为环状基团，其为被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基和氨基羰基的可选的取代基所取代的环丙基，其中所述C1-4烷基和C1-4烷氧基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代，并且其中所述氨基和氨基羰基可选的取代基中的每一个独立地被0至2个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代；或者
(22)R1为环状基团，其为被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基和氨基羰基的可选的取代基所取代的环丁基，其中所述C1-4烷基和C1-4烷氧基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代，并且其中所述氨基和氨基羰基可选的取代基中的每一个独立地被0至2个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代。
除上述实施方案(1)外，式1化合物还包括以下化合物，其中：
(23)R1为环状基团，其为被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基和氨基羰基的可选的取代基所取代的C2-9杂环基，其中所述C1-4烷基和C1-4烷氧基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代，并且其中所述氨基和氨基羰基可选的取代基中的每一个独立地被0至2个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代；
(24)R1为环状基团，其为被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基和氨基羰基的可选的取代基所取代的C2-6杂环基，其中所述C1-4烷基和C1-4烷氧基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代，并且其中所述氨基和氨基羰基可选的取代基中的每一个独立地被0至2个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代；或者
(25)R1为环状基团，其为被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基和氨基羰基的可选的取代基所取代的C3-5杂环基，其中所述C1-4烷基和C1-4烷氧基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代，并且其中所述氨基和氨基羰基可选的取代基中的每一个独立地被0至2个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代。
除前述段落中的实施方案(23)至(25)中的任一项外，或作为其替代，式1化合物包括以下化合物，其中：
(26)所述R1环状基团具有1或2个各自独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员；
(27)所述R1环状基团具有1或2个各自独立地选自N和O的杂原子作为环成员；或者
(28)所述R1环状基团具有1个选自N和O的杂原子作为环成员。
除前述段落中的实施方案(23)至(28)中的任一项外，或作为其替代，式1化合物包括以下化合物，其中：
(29)所述R1环状基团是单环的。
除上述实施方案(1)外，式1化合物还包括以下化合物，其中：
(30)R1为环状基团，其选自四氢呋喃基和吗啉基，其各自被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基和氨基羰基的可选的取代基所取代，其中所述C1-4烷基和C1-4烷氧基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代，并且其中所述氨基和氨基羰基可选的取代基中的每一个独立地被0至2个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代。
除上述实施方案(1)外，式1化合物还包括以下化合物，其中：
(31)R1为环状基团，其为被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基和氨基羰基的可选的取代基所取代的C6-14芳基，其中所述C1-4烷基和C1-4烷氧基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代，并且其中所述氨基和氨基羰基可选的取代基中的每一个独立地被0至2个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代；
(32)R1为环状基团，其为被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基和氨基羰基的可选的取代基所取代的C6-10芳基，其中所述C1-4烷基和C1-4烷氧基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代，并且其中所述氨基和氨基羰基可选的取代基中的每一个独立地被0至2个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代；或者
(33)R1为环状基团，其为被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基和氨基羰基的可选的取代基所取代的苯基，其中所述C1-4烷基和C1-4烷氧基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代，并且其中所述氨基和氨基羰基可选的取代基中的每一个独立地被0至2个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代。
除上述实施方案(1)外，式1化合物还包括以下化合物，其中：
(34)R1为环状基团，其为被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基和氨基羰基的可选的取代基所取代的C1-9杂芳基，其中所述C1-4烷基和C1-4烷氧基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代，并且其中所述氨基和氨基羰基可选的取代基中的每一个独立地被0至2个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代；
(35)R1为环状基团，其为被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基和氨基羰基的可选的取代基所取代的C1-5杂芳基，其中所述C1-4烷基和C1-4烷氧基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代，并且其中所述氨基和氨基羰基可选的取代基中的每一个独立地被0至2个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代；或者
(36)R1为环状基团，其为被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基和氨基羰基的可选的取代基所取代的C3-5杂芳基，其中所述C1-4烷基和C1-4烷氧基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代，并且其中所述氨基和氨基羰基可选的取代基中的每一个独立地被0至2个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代。
除前述段落中的实施方案(34)至(36)中的任一项外，或作为其替代，式1化合物包括以下化合物，其中：
(37)R1环状基团具有1或2个各自独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员。
除上述实施方案(1)外，式1化合物还包括以下化合物，其中：
(38)R1为环状基团，其选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、1,2,3-***基、1,3,4-***基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，其各自被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基和氨基羰基的可选的取代基所取代，其中所述C1-4烷基和C1-4烷氧基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代，并且其中所述氨基和氨基羰基可选的取代基中的每一个独立地被0至2个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代；
(39)R1为环状基团，其选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，其各自被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基和氨基羰基的可选的取代基所取代，其中所述C1-4烷基和C1-4烷氧基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代，并且其中所述氨基和氨基羰基可选的取代基中的每一个独立地被0至2个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代；或者
(40)R1为环状基团，其选自呋喃基、吡唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、吡啶基和嘧啶基，其各自被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基和氨基羰基的可选的取代基所取代，其中所述C1-4烷基和C1-4烷氧基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代，并且其中所述氨基和氨基羰基可选的取代基中的每一个独立地被0至2个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代。
除前述段落中的实施方案(18)至(40)中的任一项外，或作为其替代，式1化合物包括以下化合物，其中：
(41)R1环状基团被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的可选的取代基所取代，其中所述C1-4烷基和C1-4烷氧基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代；或者
(42)R1环状基团被0至3个独立地选自氟代、氯代、羟基、氰基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的可选的取代基所取代，其中所述烷基和C1-4烷氧基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代。
除前述段落中的实施方案(41)和(42)中的任一项外，或作为其替代，式1化合物包括以下化合物，其中：
(43)R1环状基团上C1-4烷基和C1-4烷氧基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自氟代和氯代的取代基所取代；
(44)R1环状基团上C1-4烷基和C1-4烷氧基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个选自氟代的取代基所取代；或者
(45)R1环状基团上C1-4烷基和C1-4烷氧基可选的取代基中的每一个未被取代。
除前述段落中的实施方案(41)至(45)中的任一项外，或作为其替代，式1化合物包括以下化合物，其中：
(46)R1环状基团上C1-4烷基可选的取代基中的每一个独立地选自甲基、乙基和异丙基；或者
(47)R1环状基团上C1-4烷氧基可选的取代基中的每一个独立地选自甲氧基和乙氧基。
除前述段落中的实施方案(18)至(47)中的任一项外，或作为其替代，式1化合物包括以下化合物，其中：
(48)所述R1环状基团被0至2个可选的取代基所取代；或者
(49)所述R1环状基团被0或1个可选的取代基所取代。
除前述段落中的实施方案(18)至(40)中的任一项外，或作为其替代，式1化合物包括以下化合物，其中：
(50)所述R1环状基团未被取代。
除前述段落中的实施方案(1)至(50)中的任一项外，或作为其替代，式1化合物包括以下化合物，其中：
(51)L选自键、–CH2–、–CH2CH2–和–CH(CH3)–；
(52)L选自键、–CH2–和–CH2CH2–；
(53)L选自键和–CH2–；
(54)L为–CH2–；或者
(55)L为键。
除前述段落中的实施方案(1)至(55)中的任一项外，或作为其替代，式1化合物包括以下化合物，其中：
(56)R2为被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷氧基和氨基的可选的取代基所取代的C1-4烷基。
除前述段落中的实施方案(56)外，式1化合物还包括以下化合物，其中：
(57)所述R2 C1-4烷基选自甲基、乙基、丙基和异丙基，其各自被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷氧基和氨基的可选的取代基所取代；
(58)所述R2 C1-4烷基选自甲基、乙基和异丙基，其各自被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷氧基和氨基的可选的取代基所取代；
(59)所述R2 C1-4烷基选自甲基和乙基，其各自被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷氧基和氨基的可选的取代基所取代；
(60)所述R2 C1-4烷基为被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷氧基和氨基的可选的取代基所取代的甲基；或者
(61)所述R2 C1-4烷基为被0至3个独立地选自卤代、羟基和C1-4烷氧基的可选的取代基所取代的甲基。
除前述段落中的实施方案(56)至(61)中的任一项外，或作为其替代，式1化合物包括以下化合物，其中：
(62)所述R2 C1-4烷基被0至3个独立地选自卤代和C1-4烷氧基的可选的取代基所取代；
(63)所述R2 C1-4烷基被0至3个独立地选自氟代、氯代、甲氧基和乙氧基的可选的取代基所取代；
(64)所述R2 C1-4烷基被0至3个独立地选自氟代和甲氧基的可选的取代基所取代；或者
(65)所述R2 C1-4烷基未被取代。
除前述段落中的实施方案(56)至(61)中的任一项外，或作为其替代，式1化合物包括以下化合物，其中：
(66)所述R2 C1-4烷基被C1-4烷氧基所取代；
(67)所述R2 C1-4烷基被甲氧基或乙氧基所取代；或者
(68)所述R2 C1-4烷基被甲氧基所取代。
除前述段落中的实施方案(1)至(55)中的任一项外，或作为其替代，式1化合物包括以下化合物，其中：
(69)R2为选自C3-8环烷基、C2-9杂环基、C6-14芳基和C1-9杂芳基的环状基团，其中该环状基团被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C3-8环烷基和C3-5杂环基的可选的取代基所取代，条件是该环状基团具有不超过一个选自C3-8环烷基和C3-5杂环基的可选的取代基，并且其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基和C3-5杂环基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代，并且其中所述氨基可选的取代基独立地被0至2个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代；或者
(70)R2为选自C3-8环烷基、C6-14芳基和C1-9杂芳基的环状基团，其中该环状基团被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C3-8环烷基和C3-5杂环基的可选的取代基所取代，条件是该环状基团具有不超过一个选自C3-8环烷基和C3-5杂环基的可选的取代基，并且其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基和C3-5杂环基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代，并且其中所述氨基可选的取代基独立地被0至2个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代。
除前述段落中的实施方案(1)至(55)中的任一项外，或作为其替代，式1化合物包括以下化合物，其中：
(71)R2为环状基团，其为被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C3-8环烷基和C3-5杂环基的可选的取代基所取代的C3-8环烷基，条件是该环状基团具有不超过一个选自C3-8环烷基和C3-5杂环基的可选的取代基，并且其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基和C3-5杂环基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代，并且其中所述氨基可选的取代基独立地被0至2个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代；
(72)R2为环状基团，其为被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C3-8环烷基和C3-5杂环基的可选的取代基所取代的C3-6环烷基，条件是该环状基团具有不超过一个选自C3-8环烷基和C3-5杂环基的可选的取代基，并且其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基和C3-5杂环基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代，并且其中所述氨基可选的取代基独立地被0至2个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代；
(73)R2为环状基团，其为被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C3-8环烷基和C3-5杂环基的可选的取代基所取代的环丙基，条件是该环状基团具有不超过一个选自C3-8环烷基和C3-5杂环基的可选的取代基，并且其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基和C3-5杂环基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代，并且其中所述氨基可选的取代基独立地被0至2个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代；或者
(74)R2为环状基团，其为被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C3-8环烷基和C3-5杂环基的可选的取代基所取代的环丁基，条件是该环状基团具有不超过一个选自C3-8环烷基和C3-5杂环基的可选的取代基，并且其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基和C3-5杂环基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代，并且其中所述氨基可选的取代基独立地被0至2个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代。
除前述段落中的实施方案(1)至(55)中的任一项外，或作为其替代，式1化合物包括以下化合物，其中：
(75)R2为环状基团，其为被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C3-8环烷基和C3-5杂环基的可选的取代基所取代的C2-9杂环基，条件是该环状基团具有不超过一个选自C3-8环烷基和C3-5杂环基的可选的取代基，并且其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基和C3-5杂环基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代，并且其中所述氨基可选的取代基独立地被0至2个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代；
(76)R2为环状基团，其为被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C3-8环烷基和C3-5杂环基的可选的取代基所取代的C2-6杂环基，条件是该环状基团具有不超过一个选自C3-8环烷基和C3-5杂环基的可选的取代基，并且其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基和C3-5杂环基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代，并且其中所述氨基可选的取代基独立地被0至2个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代；或者
(77)R2为环状基团，其为被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C3-8环烷基和C3-5杂环基的可选的取代基所取代的C3-5杂环基，条件是该环状基团具有不超过一个选自C3-8环烷基和C3-5杂环基的可选的取代基，并且其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基和C3-5杂环基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代，并且其中所述氨基可选的取代基独立地被0至2个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代。
除前述段落中的实施方案(75)至(77)中的任一项外，或作为其替代，式1化合物包括以下化合物，其中：
(78)所述R2环状基团具有1或2个各自独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员；
(79)所述R2环状基团具有1或2个各自独立地选自N和O的杂原子作为环成员；或者
(80)所述R2环状基团具有1个选自N和O的杂原子作为环成员。
除前述段落中的实施方案(75)至(80)中的任一项外，或作为其替代，式1化合物包括以下化合物，其中：
(81)所述R2环状基团是单环的。
除前述段落中的实施方案(1)至(55)中的任一项外，或作为其替代，式1化合物包括以下化合物，其中：
(82)R2为环状基团，其为被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C3-8环烷基和C3-5杂环基的可选的取代基所取代的C6-14芳基，条件是该环状基团具有不超过一个选自C3-8环烷基和C3-5杂环基的可选的取代基，并且其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基和C3-5杂环基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代，并且其中所述氨基可选的取代基独立地被0至2个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代；
(83)R2为环状基团，其为被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C3-8环烷基和C3-5杂环基的可选的取代基所取代的C6-10芳基，条件是该环状基团具有不超过一个选自C3-8环烷基和C3-5杂环基的可选的取代基，并且其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基和C3-5杂环基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代，并且其中所述氨基可选的取代基独立地被0至2个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代；或者
(84)R2为环状基团，其为被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C3-8环烷基和C3-5杂环基的可选的取代基所取代的苯基，条件是该环状基团具有不超过一个选自C3-8环烷基和C3-5杂环基的可选的取代基，并且其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基和C3-5杂环基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代，并且其中所述氨基可选的取代基独立地被0至2个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代。
除前述段落中的实施方案(1)至(55)中的任一项外，或作为其替代，式1化合物包括以下化合物，其中：
(85)R2为环状基团，其为被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C3-8环烷基和C3-5杂环基的可选的取代基所取代的C1-9杂芳基，条件是该环状基团具有不超过一个选自C3-8环烷基和C3-5杂环基的可选的取代基，并且其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基和C3-5杂环基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代，并且其中所述氨基可选的取代基独立地被0至2个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代；
(86)R2为环状基团，其为被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C3-8环烷基和C3-5杂环基的可选的取代基所取代的C1-5杂芳基，条件是该环状基团具有不超过一个选自C3-8环烷基和C3-5杂环基的可选的取代基，并且其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基和C3-5杂环基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代，并且其中所述氨基可选的取代基独立地被0至2个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代；或者
(87)R2为环状基团，其为被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C3-8环烷基和C3-5杂环基的可选的取代基所取代的C3-5杂芳基，条件是该环状基团具有不超过一个选自C3-8环烷基和C3-5杂环基的可选的取代基，并且其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基和C3-5杂环基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代，并且其中所述氨基可选的取代基独立地被0至2个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代。
除前述段落中的实施方案(85)至(87)中的任一项外，或作为其替代，式1化合物包括以下化合物，其中：
(88)所述R2环状基团具有1或2个各自独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员；或者
(89)所述R2环状基团具有1或2个各自为N的杂原子作为环成员。
除前述段落中的实施方案(1)至(55)中的任一项外，或作为其替代，式1化合物包括以下化合物，其中：
(90)R2为环状基团，其选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、1,2,3-***基、1,3,4-***基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，其各自被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C3-8环烷基和C3-5杂环基的可选的取代基所取代，条件是该环状基团具有不超过一个选自C3-8环烷基和C3-5杂环基的可选的取代基，并且其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基和C3-5杂环基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代，并且其中所述氨基可选的取代基独立地被0至2个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代；
(91)R2为环状基团，其选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，其各自被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C3-8环烷基和C3-5杂环基的可选的取代基所取代，条件是该环状基团具有不超过一个选自C3-8环烷基和C3-5杂环基的可选的取代基，并且其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基和C3-5杂环基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代，并且其中所述氨基可选的取代基独立地被0至2个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代；
(92)R2为环状基团，其选自吡唑基、吡啶基和嘧啶基，共各自被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C3-8环烷基和C3-5杂环基的可选的取代基所取代，条件是该环状基团具有不超过一个选自C3-8环烷基和C3-5杂环基的可选的取代基，并且其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基和C3-5杂环基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代，并且其中所述氨基可选的取代基独立地被0至2个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代；
(93)R2为环状基团，其为被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C3-8环烷基和C3-5杂环基的可选的取代基所取代的吡唑基，条件是该环状基团具有不超过一个选自C3-8环烷基和C3-5杂环基的可选的取代基，并且其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基和C3-5杂环基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代，并且其中所述氨基可选的取代基独立地被0至2个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代；或者
(94)R2为环状基团，其为被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C3-8环烷基和C3-5杂环基的可选的取代基所取代的吡啶基，条件是该环状基团具有不超过一个选自C3-8环烷基和C3-5杂环基的可选的取代基，并且其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基和C3-5杂环基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代，并且其中所述氨基可选的取代基独立地被0至2个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代。
除前述段落中的实施方案(69)至(94)中的任一项外，或作为其替代，式1化合物包括以下化合物，其中：
(95)所述R2环状基团被0至3个独立地选自卤代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基和C3-5杂环基的可选的取代基所取代，条件是该环状基团具有不超过一个选自C3-8环烷基和C3-5杂环基的可选的取代基，并且其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基和C3-5杂环基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代；或者
(96)所述R2环状基团被0至3个独立地选自氟代、氯代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基和C3-5杂环基的可选的取代基所取代，条件是该环状基团具有不超过一个选自C3-8环烷基和C3-5杂环基的可选的取代基，并且其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基和C3-5杂环基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代。
除前述段落中的实施方案(95)和(96)中的任一项外，或作为其替代，式1化合物包括以下化合物，其中：
(97)R2环状基团上C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基和C3-5杂环基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自氟代和氯代的取代基所取代；
(98)R2环状基团上C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基和C3-5杂环基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自氟代的取代基所取代；或者
(99)R2环状基团上C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基和C3-5杂环基可选的取代基中的每一个未被取代。
除前述段落中的实施方案(95)至(99)中的任一项外，或作为其替代，式1化合物包括以下化合物，其中：
(100)R2环状基团上C1-4烷基可选的取代基中的每一个独立地选自甲基、乙基和异丙基；
(101)R2环状基团上C1-4烷氧基可选的取代基中的每一个独立地选自甲氧基和乙氧基；
(102)R2环状基团上的C3-8环烷基可选的取代基选自环丙基和环丁基；
(103)R2环状基团上的C3-5杂环基可选的取代基具有1或2个各自独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员；或者
(104)R2环状基团上的C3-5杂环基可选的取代基具有1个选自N和O的杂原子作为环成员。
除前述段落中的实施方案(95)至(99)、(103)和(104)中的任一项外，或作为其替代，式1化合物包括以下化合物，其中：
(105)R2环状基团上的C3-5杂环基可选的取代基是单环的。
除前述段落中的实施方案(95)至(99)中的任一项外，或作为其替代，式1化合物包括以下化合物，其中：
(106)R2环状基团上的C3-5杂环基可选的取代基为氧杂环丁烷基。
除前述段落中的实施方案(1)至(106)中的任一项外，或作为其替代，式1化合物包括以下化合物，其中：
(107)R3、R4和R5各自独立地选自氢、卤代和C1-3烷基；
(108)R3、R4和R5各自独立地选自氢、氟代和C1-3烷基；
(109)R3、R4和R5各自独立地选自氢、氟代和甲基；
(110)R3和R4各自独立地选自氢、氟代和甲基，且R5为氢；
(111)R4选自氢和氟代，且R3和R5各自为氢；或者
(112)R3、R4和R5各自为氢。
式1化合物包括前述段落中描述的实施方案(1)至(112)以及上文和实施例中具体命名的所有化合物，并且可以以盐、复合物、溶剂化物、水合物和液晶的形式存在。同样，作为盐的式1化合物可以作为复合物、溶剂化物、水合物和液晶存在。
式1化合物可以形成药学上可接受的复合物、盐、溶剂化物和水合物。这些盐包括酸加成盐(包括二酸)和碱盐。药学上可接受的酸加成盐包括衍生自无机酸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸和亚磷酸的盐，以及衍生自有机酸如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳香酸、脂肪族和芳香族磺酸等的无毒盐。此类盐包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、硫酸氢盐、硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己氨磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和昔萘酸盐(xinofoate)。
药学上可接受的碱盐包括衍生自碱的盐，所述碱包括金属阳离子，如碱金属或碱土金属阳离子，以及胺。合适的金属阳离子的实例包括钠、钾、镁、钙、锌和铝。合适的胺的实例包括精氨酸、N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、二环己胺、乙二胺、甘氨酸、赖氨酸、N-甲基葡糖胺、乙醇胺、2-氨基-2-羟甲基-丙-1,3-二醇和普鲁卡因。关于有用的酸加成盐和碱盐的讨论，参见S.M.Berge等人,J.Pharm.Sci.(1977)66:1-19；另见Stahl和Wermuth,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(2002)。
可使用各种方法制备药学上可接受的盐。例如，式1化合物可以与合适的酸或碱反应以得到所需的盐。或者，式1化合物的前体可以与酸或碱反应以除去酸不稳定或碱不稳定的保护基或打开前体的内酯或内酰胺基团。另外，式1化合物的盐可以通过用合适的酸或碱处理或通过与离子交换树脂接触而转化为另一种盐(或游离形式)。反应后，如果盐从溶液中沉淀，则可以通过过滤分离，或者通过蒸发以回收该盐。盐的电离程度可以从完全电离到几乎未电离不等。
式1化合物可以以从完全无定形到完全结晶的连续固态存在。术语“无定形”是指材料在分子水平上缺乏长程有序并且根据温度可以表现出固体或液体的物理性质的状态。通常，此类材料不会提供独特的X射线衍射图，虽然表现出固体的性质，但更正式地被描述为液体。加热时，发生从固体到液体性质的变化，其特征在于状态的变化，通常是二阶的(“玻璃化转变”)。术语“结晶”是指一种固相，其中材料在分子水平上具有规则有序的内部结构，并提供具有限定的峰的独特X射线衍射图。这类材料在充分加热时也将表现出液体的性质，但从固体到液体的变化以相变为特征，通常是一阶的(“熔点”)。
式1化合物还可以以非溶剂化和溶剂化形式存在。术语“溶剂化物”描述了包含化合物和一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如，乙醇)的分子复合物。术语“水合物”是一种溶剂化物，其中溶剂为水。药学上可接受的溶剂化物包括其中溶剂可以被同位素取代的那些化合物(例如，D2O、丙酮-d6、DMSO-d6)。
目前公认的用于有机化合物溶剂化物和水合物的分类***是区分孤立位点、通道和金属离子配位溶剂化物和水合物的***。参见，例如，K.R.Morris(H.G.Brittain编)Polymorphism in Pharmaceutical Solids(1995)。孤立位点溶剂化物和水合物是其中溶剂(例如，水)分子被居间的有机化合物分子隔离而彼此不直接接触的溶剂化物和水合物。在通道溶剂化物中，溶剂分子位于晶格通道中，在其中它们与其他溶剂分子相邻。在金属离子配位溶剂化物中，溶剂分子与金属离子键合。
当溶剂或水紧密结合时，复合物将独立于湿度具有明确定义的化学计量。然而，当溶剂或水弱结合时，如在通道溶剂化物和吸湿性化合物中，水或溶剂的含量将取决于湿度和干燥条件。在这类情况下，通常会观察到非化学计量。
式1化合物还可以作为多组分复合物(盐和溶剂化物除外)存在，其中化合物(药物)和至少一种其他组分以化学计量或非化学计量的量存在。这种类型的复合物包括笼形包合物(药物-宿主包合物)和共晶。后者通常被定义为通过非共价相互作用结合在一起的中性分子成分的结晶复合物，但也可以是中性分子与盐的复合物。共晶可以通过熔融结晶、通过从溶剂中重结晶或通过将组分物理研磨在一起来制备。参见，例如，O.Almarsson和M.J.Zaworotko,Chem.Commun.(2004)17:1889-1896。关于多组分复合物的一般综述，参见J.K.Haleblian,J.Pharm.Sci.(1975)64(8):1269-88。
当经受合适的条件时，式1化合物可以以介晶状态(中间相或液晶)存在。介晶状态介于真正的结晶态与真正的液态(熔体或溶液)之间。由于温度变化而发生的介晶现象被描述为“热致的”，而由添加第二组分如水或另一种溶剂引起的介晶现象被描述为“溶致的”。具有形成溶致中间相的潜力的化合物被描述为“两亲性的”，并且包括具有极性离子部分(例如，-COOˉNa+、-COOˉK+、-SO3ˉNa+)或极性非离子部分(如-NˉN+(CH3)3)的分子。参见，例如，N.H.Hartshorne和A.Stuart,Crystals and the Polarizing Microscope(第4版，1970)。
每种式1化合物可以作为多晶型物、立体异构体、互变异构体或其一些组合存在，可以是同位素标记的，可以由前药的给药产生，或在给药后形成代谢物。
“前药”是指没有或几乎没有药理活性的化合物，当在体内代谢时，其可以转化为具有所需药理活性的化合物。前药可以通过用“前体部分”替换药理活性化合物中存在的适当官能团来制备，例如在H.Bundgaar,Design of Prodrugs(1985)中所描述的。前药的实例包括分别具有羧酸、羟基或氨基官能团的式1化合物的酯、醚或酰胺衍生物。关于前药的进一步讨论，参见，例如，T.Higuchi和V.Stella“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”ACS Symposium Series 14(1975)以及E.B.Roche编,Bioreversible Carriers in DrugDesign(1987)。
“代谢物”是指在施用药理活性化合物后在体内形成的化合物。实例包括分别具有甲基、烷氧基、叔氨基、仲氨基、苯基和酰胺基团的式1化合物的羟甲基、羟基、仲氨基、伯氨基、苯酚和羧酸衍生物。
式1化合物可以作为由一个或多个立体中心、一个或多个双键或两者的存在而产生的立体异构体存在。立体异构体可以是纯的、基本上纯的或混合物。此类立体异构体也可以由酸加成盐或碱盐产生，其中反荷离子是旋光性的，例如当反荷离子是D-乳酸或L-赖氨酸时。
式1化合物可以作为互变异构体存在，互变异构体是互变异构化产生的异构体。互变异构包括，例如，亚胺-烯胺、酮-烯醇、肟-亚硝基和酰胺-亚胺酸互变异构。
式1化合物可以表现出超过一种类型的异构现象。
几何(顺式/反式)异构体可以通过常规技术如色谱法和分步结晶来分离。
用于制备或分离具有特定立体化学构型的化合物的常规技术包括从合适的光学纯前体手性合成或拆分外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)，例如使用手性高压液相色谱法(HPLC)。或者，外消旋物(或外消旋前体)可以与合适的旋光化合物反应，该旋光化合物例如是醇，或者在式1化合物含有酸性或碱性部分的情况下，是酸或碱，如酒石酸或1-苯基乙胺。所得的非对映异构混合物可以通过色谱法、分步结晶等进行分离，并且适当的非对映异构体转化为具有所需立体化学构型的化合物。关于分离立体异构体的技术的进一步讨论，参见E.L.Eliel和S.H.Wilen,Stereochemistry of Organic Compounds(1994)。
式1化合物可具有同位素变化，其中至少一个原子被替换为具有相同原子序数但原子质量不同于通常在自然界中发现的原子质量的原子。适合包含在式1化合物中的同位素包括，例如，氢的同位素，如2H和3H；碳的同位素，如11C、13C和14C；氮的同位素，如13N和15N；氧的同位素，如15O、17O和18O；硫的同位素，如35S；氟的同位素，如18F；氯的同位素，如36Cl，和碘的同位素，如123I和125I。同位素变化(例如，氘，2H)的使用可以提供由于更高的代谢稳定性而产生的某些治疗优势，例如，增加的体内半衰期或减少的剂量需求。另外，所公开的化合物的某些同位素变化可以包含放射性同位素(例如，氚、3H或14C)，其可用于药物和/或底物组织分布研究。用正电子发射同位素如11C、18F、15O和13N取代可在正电子发射断层成像(PET)研究中用于检查底物受体占有率。同位素标记的化合物可以通过与本公开其他地方描述的方法类似的方法使用适当的同位素标记的试剂代替未标记的试剂来制备。
式1化合物可使用以下描述的技术制备。一些方案和实施例可能会省略包括氧化、还原等常见反应、分离技术(提取、蒸发、沉淀、色谱法、过滤、研磨、结晶等)和分析程序的细节，这些是有机化学领域的普通技术人员已知的。此类反应和技术的详细信息可见许多论文，包括Richard Larock,Comprehensive Organic Transformations(1999)，以及MichaelB.Smith等人编辑的多卷系列,Compendium of Organic Synthetic Methods(1974及以后版本等)。起始材料和试剂可从商业来源获得，或者可以使用文献方法制备。一些反应方案可能会省略由化学转化产生的次要产物(例如，酯水解产生的醇、二酸脱羧产生的CO2等)。另外，在一些情况下，反应中间体可以不经分离或纯化(即，原位)用于后续步骤。
在下面的一些反应流程和实施例中，某些化合物可以使用保护基来制备，保护基防止在其他反应性位点发生不希望的化学反应。保护基也可用于提高溶解度或以其他方式改变化合物的物理性质。关于保护基策略的讨论，用于安装和去除保护基的材料和方法的描述，以及常见官能团(包括胺、羧酸、醇、酮、醛等)的有用保护基的汇编，参见T.W.Greene和P.G.Wuts,Protecting Groups in Organic Chemistry(1999)，以及P.Kocienski,Protective Groups(2000)。
通常，在整篇说明书中描述的化学转化可以使用基本上化学计量的量的反应物进行，尽管某些反应可能受益于使用过量的一种或多种反应物。另外，在整篇说明书中公开的许多反应可以在大约室温(RT)和环境压力下进行，但取决于反应动力学、产率等，一些反应可以在升高的压力下进行或使用更高的温度(例如，回流条件)或更低的温度(例如，-78℃至0℃)。本公开和权利要求书中对化学计量范围、温度范围、pH范围等的任何提及，无论是否明确使用“范围”一词，也包括所指示的端点。
许多化学转化也可以使用一种或多种相容的溶剂，这类溶剂可影响反应速率和产率。根据反应物的性质，一种或多种溶剂可以是极性质子溶剂(包括水)、极性非质子溶剂、非极性溶剂或一些组合。代表性溶剂包括饱和脂肪烃(例如，正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、环己烷、甲基环己烷)；芳香烃(例如，苯、甲苯、二甲苯)；卤代烃(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)；脂肪醇(例如，甲醇、乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、丁-1-醇、2-甲基-丙-1-醇、丁-2-醇、2-甲基-丙-2-醇、戊-1-醇、3-甲基-丁-1-醇、己-1-醇、2-甲氧基-乙醇、2-乙氧基-乙醇、2-丁氧基-乙醇、2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙醇、2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙醇、2-(2-丁氧基-乙氧基)-乙醇)；醚类(例如，***、二异丙醚、二丁醚、1,2-二甲氧基-乙烷、1,2-二乙氧基-乙烷、1-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙烷、1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷)；酮类(例如，丙酮、甲乙酮)；酯类(乙酸甲酯、乙酸乙酯)；含氮溶剂(例如，甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、N-甲基-吡咯烷酮、吡啶、喹啉、硝基苯)；含硫溶剂(例如，二硫化碳、二甲基亚砜、四氢噻吩-1,1,-二氧化物)；和含磷溶剂(例如，六甲基磷三酰胺)。
在下面的方案中，取代基标识符(例如，L、R1、R2、R3等)如上文针对式1所定义。然而，如前所述，一些起始材料和中间体可包含保护基，它们在最终产物之前被去除。在这样的情况下，取代基标识符是指式1中定义的部分以及具有适当保护基的那些部分。例如，方案中的起始材料或中间体可包括具有潜在反应性胺的R2取代基。在这样的情况下，R2将包括带有或不带有例如连接到胺的Boc或Cbz基团的部分。
方案A显示了制备式1化合物的一般方法。根据该方法，在钯催化剂(例如，PdCl2(dppf)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(amphos)Cl2等)、碱(例如，K2CO3、KHCO3、Na2CO3、NaHCO3、CsF、KF等)和一种或多种极性溶剂(例如，二氧杂环己烷、DMF、水等)的存在下，2-卤代苯胺(A-1，X＝溴、碘)与硼酸或酯(A-2，其中，例如，每个R6为H或C1-4烷基)在升高的温度(例如，75-130℃)下反应，得到R2-取代的苯胺(A-3)。在极性溶剂(硝基甲烷)的存在下，R2-取代的苯胺与异氰酸磺酰氯在降低的温度(例如，-40至0℃)下反应，得到脲中间体(未示出)，随后在降低的温度(例如，-20至0℃)下，然后在升高的温度(例如，100至120℃)下，用三氯化铝处理该中间体，得到3-羟基-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物中间体(A-4)，其可以作为相应的互变异构体存在，即2H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-3(4H)-酮1,1-二氧化物衍生物。闭环后，2H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-3(4H)-酮1,1-二氧化物衍生物(A-4)与POCl3在相容溶剂中在升高的温度(例如，120℃)下反应，得到3-氯-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物中间体(A-5)，其随后与R1-L-取代的胺(A-6)在非亲核碱(例如，DIPEA、Et3N、K2CO3、Cs2CO3等)和极性溶剂(例如，ACN、DMA、DMSO、MeOH、EtOH、i-PrOH、i-BuOH等)的存在下在升高的温度(例如，60-150℃)下反应。该反应直接或间接得到式1化合物，例如在去除保护基、进一步加工官能团、形成盐等之后。
Figure BDA0003443180590000411
方案B显示了制备式1化合物的一般方法。与方案A一样，该方法从2-卤代苯胺(A-1，X＝溴、碘)开始，但在极性溶剂(硝基甲烷)的存在下，在降低的温度(例如，-40至0℃)下与异氰酸磺酰氯反应，得到脲中间体(未示出)，随后在降低的温度(例如，-20至0℃)下，然后在升高的温度(例如，100至120℃)下，用AlCl3处理该中间体，得到3-羟基-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物中间体(B-1)或其相应的互变异构体，即2H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-3(4H)-酮1,1-二氧化物衍生物。闭环后，2H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-3(4H)-酮1,1-二氧化物衍生物(B-1)与POCl3在相容溶剂中在升高的温度(例如，120℃)下反应，得到3-氯-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物中间体(B-2)，其随后与R1-L-取代的胺(A-6)在非亲核碱(例如，DIPEA、Et3N、K2CO3、Cs2CO3等)和极性溶剂(例如，ACN、DMA、DMSO、MeOH、EtOH、i-PrOH、i-BuOH等)的存在下在升高的温度(例如，60-150℃)下反应。所得的R1-L-取代的中间体(B-3)随后与硼酸或酯(A-2，其中，例如，每个R6为H或C1-4烷基)在钯催化剂(例如，PdCl2(dppf)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(amphos)Cl2等)、碱(例如，K2CO3、KHCO3、Na2CO3、NaHCO3、CsF、KF等)和一种或多种极性溶剂(例如，二氧杂环己烷、DMF、水等)的存在下反应。钯催化的交叉偶合反应通常在升高的温度(例如，75-130℃)下进行，并且直接或间接地产生式1化合物，例如在去除保护基、进一步加工官能团、盐形成等之后。或者，R2-取代基可以通过Negishi偶合(例如，使B-3与R2ZnX在相容溶剂和催化量的S-Phos和Pd(OAc)2中反应)或Ullman反应(例如，使B-3与R2-H在非亲核碱、Cu(I)碘化物催化剂和相容溶剂的存在下反应)来安装。
Figure BDA0003443180590000421
这些方案中描述的方法可以根据需要而变化。例如，可以添加或去除保护基，并且可以通过例如烷基化、酰化、水解、氧化、还原、酰胺化、磺化、烷化等进一步加工产物(包括中间体)，以得到所需的终产物。此外，包含立体异构体混合物的任何中间体或终产物可以任选地通过手性柱色谱法(例如，超临界流体色谱法)或通过用如上所述的光学纯试剂衍生化来纯化，得到所需的立体异构体。
应当评估式1化合物(包括在说明书中命名的化合物及其药学上可接受的复合物、盐、溶剂化物和水合物)的生物药学性质，如溶解度和溶液在pH范围内的稳定性、渗透性等，以选择合适的剂型和给药途径。旨在用于药物用途的化合物可以作为结晶或无定形产品施用，并且可以通过诸如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥、蒸发干燥、微波干燥或射频干燥等方法获得，例如作为固体塞、粉末或膜。
式1化合物可以单独施用或与另一种或与一种或多种不同于式1化合物的药理学活性化合物联合施用。通常，这些化合物中的一种或多种作为药物组合物(制剂)与一种或多种药学上可接受的赋形剂一起施用。赋形剂的选择取决于特定的给药方式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响以及剂型的性质等。有用的药物组合物及其制备方法可见于，例如，A.R.Gennaro(编),Remington:The Science and Practice of Pharmacy(第20版,2000)。
式1化合物可以口服给药。口服给药可涉及吞咽，在这种情况下，化合物通过胃肠道进入血流。或者，或另外，口服给药可涉及粘膜给药(例如，颊部、舌下、舌上给药)，使得化合物通过口腔粘膜进入血流。
适用于口服给药的制剂包括固体、半固体和液体***，如片剂；含有多颗粒或纳米颗粒、液体或粉末的软或硬胶囊；可以填充液体的锭剂；咀嚼剂；凝胶；快速分散剂型；膜剂；卵形体(ovule)；喷雾剂；和颊部或粘膜粘附贴剂。液体制剂包括悬浮液、溶液、糖浆和酏剂。此类制剂可用作软胶囊或硬胶囊(例如，由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)中的填充物，并且通常包含载体(例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油)和一种或多种乳化剂、悬浮剂或两者。液体制剂也可以通过(例如，从囊剂)重建固体来制备。
式1化合物也可用于快速溶解、快速崩解剂型，如Liang和Chen,Expert Opinionin Therapeutic Patents(2001)11(6):981-986中描述的那些。
对于片剂剂型，取决于剂量，活性药物成分(API)可占剂型的约1wt％至约80wt％，或者更通常地占剂型的约5wt％至约60wt％。除了API之外，片剂还可以包含一种或多种崩解剂、粘合剂、稀释剂、表面活性剂、助流剂、润滑剂、抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂和掩味剂。崩解剂的实例包括羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、C1-6烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉和藻酸钠。通常，崩解剂占剂型的约1wt％至约25wt％或约5wt％至约20wt％。
粘合剂通常用来赋予片剂制剂内聚质量。合适的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然和合成树胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。片剂还可含有稀释剂，如乳糖(一水合物、喷雾干燥的一水合物、无水的)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉和二水合磷酸氢钙。
片剂还可以包含表面活性剂，如十二烷基硫酸钠和聚山梨醇酯80，以及助流剂，如二氧化硅和滑石。当存在时，表面活性剂可占片剂的约0.2wt％至约5wt％，助流剂可占片剂的约0.2wt％至约1wt％。
片剂还可包含润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠以及硬脂酸镁与十二烷基硫酸钠的混合物。润滑剂可占片剂的约0.25wt％至约10wt％或约0.5wt％至约3wt％。
片剂掺合物可直接压制或通过碾压形成片剂。或者，片剂掺合物或掺合物的一部分可在压片前进行湿法、干法或熔融造粒、熔融凝固或挤出。如果需要，在掺混之前，可以通过筛分或研磨或两者对一种或多种组分进行大小分级。最终剂型可包含一层或多层，并且可以是包衣的、未包衣的或包封的。示例性的片剂可含有至多约80wt％的API、约10wt％至约90wt％的粘合剂、约0wt％至约85wt％的稀释剂、约2wt％至约10wt％的崩解剂以及约0.25wt％至约10wt％的润滑剂。关于掺混、造粒、研磨、筛分、压片、包衣的讨论以及制备药物产品的替代技术的描述，参见A.R.Gennaro(编),Remington:The Science and Practiceof Pharmacy(第20版,2000)；H.A.Lieberman等人(编),Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,Vol.1-3(第2版,1990)；以及D.K.Parikh&C.K.Parikh,Handbook ofPharmaceutical Granulation Technology,Vol.81(1997)。
供人用或兽用的可使用的口腔膜剂是柔韧的水溶性或水溶胀性薄膜剂型，其可快速溶解或粘附黏膜。除了API之外，典型的膜剂还包含一种或多种成膜聚合物、粘合剂、溶剂、湿润剂、增塑剂、稳定剂或乳化剂、粘度调节剂和溶剂。其他膜剂成分可包括抗氧化剂、着色剂、调味剂和增味剂、防腐剂、唾液刺激剂、凉味剂、共溶剂(包括油)、润肤剂、填充剂、消泡剂、表面活性剂和掩味剂。制剂的某些组分可能行使超过一种功能。
除了给药要求外，膜剂中API的量还可取决于其溶解度。如果是水溶性的，则API通常将占膜剂中非溶剂组分(溶质)的约1wt％至约80wt％，或膜剂中溶质的约20wt％至约50wt％。溶解性较差的API可占组合物的更大比例，通常高达膜剂中非溶剂组分的约88wt％。
成膜聚合物可选自天然多糖、蛋白质或合成水胶体，并且通常占膜剂的约0.01wt％至约99wt％或约30wt％至约80wt％。
薄膜剂型通常通过蒸发干燥涂覆在可剥离背衬支撑物或纸上的水性薄膜来制备，这可以在干燥炉或烘道(例如，在组合的包衣-干燥设备中)、在冻干设备中或在真空烘箱中进行。
用于口服给药的有用固体制剂可包括立即释放制剂和改进释放制剂。改进释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放。对于合适的改进释放制剂的一般描述，参见美国专利6,106,864。关于其他有用的释放技术如高能分散和渗透和包衣颗粒的详细信息，参见R.K.Verma和S.Garg,Pharmaceutical Technology On-line(2001)25(2):1-14。
还可以将式1化合物直接施用到受试者的血流、肌肉或内脏中。合适的肠胃外给药技术包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内、滑膜内和皮下给药。适用于肠胃外给药的装置包括针式注射器，包括微针注射器、无针注射器和输注装置。
肠胃外制剂通常是水溶液，其可含有赋形剂如盐、碳水化合物和缓冲剂(例如，pH约3至约9)。然而，对于一些应用，式1化合物可以更合适地配制成无菌的非水溶液或配制成将与合适的媒介物如无菌无热原水一起使用的干燥形式。在无菌条件下(例如通过冻干)制备肠胃外制剂可以使用标准制药技术容易地完成。
用于制备肠胃外溶液的化合物的溶解度可以通过适当的配制技术来提高，例如通过引入溶解度增强剂。用于肠胃外给药的制剂可以配制成立即释放或改进释放。改进释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放。因此，式1化合物可以配制成悬浮液、固体、半固体或触变液体，以作为提供活性化合物的改进释放的植入贮库来施用。此类制剂的实例包括药物涂覆的支架和包含载药聚(DL-乳酸-乙醇酸共聚物)(PGLA)微球的半固体和悬浮液。
式1化合物还可以局部、皮内或透皮施用至皮肤或粘膜。用于此目的的典型制剂包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏、软膏、扑粉剂、敷料剂、泡沫、膜剂、皮肤贴剂、膜片剂(wafers)、植入物、海绵、纤维、绷带和微乳液。还可以使用脂质体。典型的载体可包括醇、水、矿物油、液体矿脂、白凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。局部制剂还可包含渗透促进剂。参见，例如，B.C.Finnin和T.M.Morgan,J.Pharm.Sci.88(10):955-958(1999)。
其他局部给药方式包括通过电穿孔、离子电渗、超声透入、超声促渗和微针或无针(例如PowderjectTM和BiojectTM)注射来递送。用于局部给药的制剂可以配制成如上所述的立即释放或改进释放。
式1化合物还可以鼻内或通过吸入施用，通常为干粉、气雾喷雾剂或滴鼻剂的形式。吸入器可用来施用干粉剂，其包含单独的API，API和稀释剂如乳糖的粉末掺合物，或包括API和磷脂如磷脂酰胆碱的混合组分颗粒。对于鼻内使用，粉末可包含生物粘附剂，例如壳聚糖或环糊精。加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷洒器可用来从溶液或悬浮液产生气雾剂喷雾，该溶液或悬浮液包含API，一种或多种用于分散、溶解或延长API释放的试剂(例如，有或没有水的EtOH)，一种或多种充当推进剂的溶剂(例如，1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)，和可选的表面活性剂，如失水山梨醇三油酸酯、油酸或低聚乳酸。使用电流体动力学的雾化器可用来产生细雾。
在用于干粉或悬浮制剂之前，通常将药物产品粉碎至适合通过吸入递送的颗粒大小(基于体积，通常90％的颗粒的最大尺寸小于5微米)。这可以通过任何合适的尺寸缩减方法来实现，如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、超临界流体处理、高压均化或喷雾干燥。
用于吸入器或吹入器的胶囊、泡罩和药筒(例如，由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)可配制成含有活性化合物、合适的粉末基质如乳糖或淀粉以及改性剂如L-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁的粉末混合物。乳糖可以是无水的或一水合的。其他合适的赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
用于使用电流体动力学产生细雾的雾化器的合适的溶液制剂可包含每次致动时约1μg至约20mg API，并且致动体积可从约1μL至约100μL不等。典型的制剂可包含一种或多种式1化合物、丙二醇、无菌水、EtOH和NaCl。可代替丙二醇使用的替代溶剂包括甘油和聚乙二醇。
用于吸入给药、鼻内给药或两者的制剂可以使用例如PGLA配制为立即释放或改进释放。合适的调味剂，如薄荷醇和左薄荷醇，或甜味剂，如糖精或糖精钠，可以添加到旨在用于吸入/鼻内给药的制剂中。
在干粉吸入剂和气雾剂的情况下，剂量单位通过递送计量的量的阀门来确定。单位通常被布置为施用含有约10μg至约1000μg API的计量剂量或“喷”。总日剂量一般在约100μg至约10mg的范围内，其可以以单剂量施用，或者更通常地，在整天内以分剂量施用。
活性化合物可以直肠或***施用，例如以栓剂、子宫托或灌肠剂的形式施用。可可脂是一种传统的栓剂基质，但可以酌情使用各种替代物。用于直肠或***给药的制剂可配制成如上所述的立即释放或改进释放。
式1化合物还可以直接施用于眼睛或耳朵，通常以在等渗、pH调节的无菌盐水中的微粉化悬浮液或溶液的滴剂的形式施用。适用于眼部和耳部给药的其他制剂包括软膏、凝胶、可生物降解的植入物(例如可吸收凝胶海绵、胶原蛋白)、不可生物降解的植入物(例如硅树脂)、膜片剂、透镜和微粒或囊泡***，如泡囊(niosome)或脂质体。该制剂可包含一种或多种聚合物和防腐剂，如苯扎氯铵。典型的聚合物包括交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合物(例如，羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素)和杂多糖聚合物(例如，结冷胶(gelan gum))。此类制剂还可通过离子电渗来递送。用于眼部或耳部给药的制剂可以配制成如上所述的立即释放或改进释放。
为了改善它们的溶解度、溶解速率、掩味、生物利用度或稳定性，式1化合物可以与包括环糊精及其衍生物和含聚乙二醇的聚合物在内的可溶性大分子实体组合。例如，API-环糊精复合物通常可用于大多数剂型和给药途径。可以使用包合和非包合复合物。作为与API直接复合的替代方案，环糊精可用作辅助添加剂，即作为载体、稀释剂或增溶剂。α-、β-和γ-环糊精常用于这些目的。参见，例如，WO 91/11172、WO 94/02518和WO 98/55148。
如上所述，一种或多种式1化合物，包括上文具体命名的化合物，及其药学上可接受的复合物、盐、溶剂化物和水合物，可以彼此组合或与一种或多种其他活性药物活性化合物组合，以治疗各种疾病、病况或病症。在这样的情况下，活性化合物可以以如上所述的单一剂型组合，或者可以以适合组合物共同给药的试剂盒的形式提供。该试剂盒包含(1)两种或更多种不同的药物组合物，其中至少一种含有式1化合物；和(2)分开保存这两种药物组合物的装置，例如分开的瓶子或分开的箔包。这样的试剂盒的一个实例是用于包装片剂或胶囊的常见泡罩包装。试剂盒适用于施用不同类型的剂型(例如，口服和肠胃外)或适用于以不同的给药间隔施用不同的药物组合物，或适用于相互滴定不同的药物组合物。为了有助于患者依从性，试剂盒通常包括给药说明书，并且可以提供有记忆辅助工具。
对于向人类患者施用，根据给药途径，请求保护和公开的化合物的总日剂量通常在约0.1mg至约3000mg的范围内。例如，口服给药可能需要约1mg至约3000mg的总日剂量，而静脉内给药可能仅需要约0.1mg至约300mg的总日剂量。总日剂量可以以单剂量或分剂量施用，并且根据医生的判断，可以超出以上给出的典型范围。尽管这些剂量是基于约60kg至约70kg体重的平均人类受试者，但医师能够为体重落在该体重范围之外的患者(例如，儿科患者)确定适当的剂量。
式1化合物可用来治疗指示抑制MRGX2的疾病、病症或病况。这些疾病、病症或病况包括***性红斑狼疮(SLE)、银屑病、银屑病关节炎、酒渣鼻、慢性荨麻疹、特应性皮炎、类风湿性关节炎、支气管哮喘、肠易激综合征(IBS)、***性肥大细胞增多症、皮肤肥大细胞增多症、肥大细胞性小肠结肠炎、肥大细胞活化综合征(MCAS)、间质性膀胱炎、食物***反应、瘙痒症、变应性鼻炎、微生物感染、嗜酸性粒细胞性食管炎(EOE)和慢性疼痛。
请求保护和公开的化合物可以与一种或多种其他药理学活性化合物或疗法组合，以治疗一种或多种与MRGX2相关的疾病、病症或病况。这类组合可以提供显著的治疗优势，包括更少的副作用、改善的治疗缺医少药的患者群体的能力或协同活性。例如，式1化合物或其互变异构体，包括在说明书中具体命名的化合物，及其药学上可接受的复合物、盐、溶剂化物和水合物，可以与一种或多种抗炎剂、镇痛剂、生物反应调节剂、疾病改善性抗风湿药(DMARD)、抗组胺药、肥大细胞稳定剂、促动力剂、止泻药、促分泌剂、抗生素、抗抑郁药、抗焦虑药、抗精神病药和抗惊厥药等联合同时、依次或分开施用。
式1化合物可以与抗炎剂组合，抗炎剂包括非甾体抗炎药(NSAID)和皮质类固醇。代表性的非甾体抗炎药包括阿扎丙宗、阿司匹林、塞来昔布、双氯芬酸(具有和不具有米索前列醇)、二氟尼柳、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、甲氯芬那酸钠、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、奥沙普秦、保泰松、吡罗昔康、胆碱和水杨酸镁、双水杨酯和舒林酸。代表性的皮质类固醇包括倍他米松、醋酸可的松、***、氢化可的松、甲泼尼龙、***龙和***。
备选地或另外地，式1化合物可与镇痛剂、生物反应调节剂、DMARD或其一些组合组合。代表性的镇痛剂包括对乙酰氨基酚和硫酸***，以及可待因、氢可酮、羟考酮、丙氧芬和曲马多，均具有或不具有对乙酰氨基酚。代表性的生物反应调节剂包括TNF-α抑制剂，如阿达木单抗、依那西普(etanercept)和英夫利昔单抗；选择性B细胞抑制剂，如利妥昔单抗；IL-1抑制剂，如阿那白滞素，和选择性共刺激调节剂，如阿巴西普。代表性的DMARD包括金诺芬(口服金)、硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、环孢菌素、硫代苹果酸金钠(注射用金)、羟氯喹、来氟米特、甲氨蝶呤、米诺环素、霉酚酸酯、青霉胺、柳氮磺吡啶和JAK3抑制剂(例如，托法替尼)。
有用的组合包括式1化合物和甲氨蝶呤；式1化合物和一种或多种生物反应调节剂，如来氟米特、依那西普、阿达木单抗和英夫利昔单抗；或式1化合物、甲氨蝶呤和一种或多种生物反应调节剂，如来氟米特、依那西普、阿达木单抗和英夫利昔单抗。
另外或备选地，式1化合物可以与抗组胺药、肥大细胞稳定剂、促动力剂、止泻药、促分泌剂、抗生素或其一些组合组合。代表性的抗组胺药包括H1-抗组胺药(例如阿伐斯汀、氮卓斯汀、比拉斯汀、溴苯海拉明、溴苯那敏、布克利嗪、卡比沙明、西替利嗪、氯苯海拉明、氯苯那敏、氯马斯汀、赛克力嗪、赛庚啶、地氯雷他定、右溴苯那敏、右氯苯那敏、茶苯海明、二甲茚定、苯海拉明、多西拉敏、依巴斯汀、恩布拉敏、非索非那定、羟嗪、左卡巴斯汀、左西替利嗪、氯雷他定、美克洛嗪、奥洛他定、奥芬那君、苯茚胺、非尼拉敏、苯托沙敏、异丙嗪、芦帕他定、曲吡那敏和曲普利啶)、H1反向激动剂(例如西咪替丁、法莫替丁、拉呋替丁、尼扎替丁、雷尼替丁和罗沙替丁)、H3-抗组胺药(例如clobenpropit、ciproxifan、可内新(conessine)和硫丙咪胺(thioperamide))和H4-抗组胺药(例如硫丙咪胺)。
代表性的肥大细胞稳定剂包括氮卓斯汀、β2肾上腺素能受体激动剂(例如abediterol、阿福特罗、班布特罗、比托特罗、卡莫特罗、克仑特罗、非诺特罗、福莫特罗、茚达特罗、异丙肾上腺素、异克舒林、左沙丁胺醇、马布特罗、奥达特罗、奥西那林、吡布特罗、丙卡特罗、利托君、沙丁胺醇、特布他林、维兰特罗和齐帕特罗)、色甘酸、酮替芬、美泊珠单抗、奈多罗米、奥洛他定、奥马珠单抗、棕榈酰乙醇酰胺、吡嘧司特、槲皮素、芦帕他定、曲尼司特和维生素D。
代表性的促动力剂包括西尼必利、西沙必利、多潘立酮、伊托必利、左舒必利、利那洛肽、甲氧氯普胺、米特西那、莫沙必利、普卡必利、伦扎必利和替加色罗。代表性的止泻药包括碱式水杨酸铋、crofelemer、盐酸地芬诺辛/阿托品、盐酸地芬诺酯/阿托品、洛哌丁胺、洛哌丁胺/西甲硅油、奥曲肽和paregoric。代表性的促分泌剂包括鲁比前列酮、利那洛肽、plecanatide和elobixibat。代表性的抗生素包括四环素、克拉维酸阿莫西林、甲硝唑、氟喹诺酮类(例如诺氟沙星)和利福昔明。
另外或备选地，式1化合物可以与抗抑郁药、抗精神病药、抗焦虑药、抗惊厥药或用于治疗神经或精神疾病的其他药物组合。例如，式1化合物可以与包括三环抗抑郁药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)或选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)在内的抗抑郁药组合，或与包括非典型抗精神病药或其一些组合在内的抗精神病药组合。代表性的抗抑郁药包括阿米替林、阿莫沙平、安非他酮、西酞普兰、去甲文拉法辛、多塞平、度洛西汀、艾司西酞普兰、氟西汀、丙咪嗪、异卡波肼、左米那普仑、米氮平、奈法唑酮、去甲替林、帕罗西汀、苯乙肼、普罗替林、司来吉兰、舍曲林、反苯环丙胺、曲唑酮、曲米帕明、文拉法辛、维拉佐酮和沃替西汀。代表性的抗精神病药包括阿立哌唑、阿塞那平、氯丙嗪、氯氮平、地昔帕明、氟奋乃静、氟哌啶醇、伊潘立酮、鲁拉西酮、奥氮平、帕潘立酮、奋乃静、喹硫平、利培酮和齐拉西酮。
同样，式1化合物可以与一种或多种用于治疗焦虑症的药剂(抗焦虑药)或用于治疗癫痫的药剂(抗癫痫药或抗惊厥药)或其一些组合组合。代表性的抗焦虑药包括苯二氮卓类(例如阿普***、氯氮卓、clobazepam、氯硝西泮、氯拉卓酸、***、艾司***、氟西泮、劳拉西泮、咪达***、奥沙西泮、普拉西泮、夸西泮、替马西泮和***仑)、非苯二氮卓类(例如，右佐匹克隆、扎来普隆、唑吡坦和佐匹克隆)和丁螺环酮。代表性的抗惊厥药包括乙酰唑胺、卡马西平、氯巴占、氯硝西泮、醋酸艾司利卡西平、乙琥胺、加巴喷丁、拉考沙胺、拉莫三嗪、左乙拉西坦、硝西泮、奥卡西平、吡仑帕奈、吡拉西坦、***、苯妥英、普瑞巴林、扑米酮、瑞替加滨、芦非酰胺、丙戊酸钠、司替戊醇、噻加宾、托吡酯、氨己烯酸和唑尼沙胺。
生物活性
示例化合物的活性可以通过多种方法测定，包括体外和体内方法。
细胞内钙通量的体外抑制(EC50)
使用FLIPR
Figure BDA0003443180590000521
***测量在存在或不存在抑制剂化合物的情况下用P物质刺激细胞后细胞内钙的释放。将过表达MRGX2的CHO-K1细胞接种到384孔板(黑色透明底，TC处理，Fisher#07-200-655)中，并孵育过夜以允许细胞附着。移除培养基，并添加1X上样缓冲液(
Figure BDA0003443180590000522
Calcium 5测定溶液，Molecular Devices，根据制造商的说明)。将板在37℃下孵育30分钟。将测试化合物加入细胞(11点剂量响应，10μM最大浓度)，并使用FLIPR
Figure BDA0003443180590000523
***测量荧光(120秒，实时)。随后立即以1μM的终浓度加入MRGX2配体P物质，并使用FLIPR
Figure BDA0003443180590000524
***测量荧光(120秒，实时)。实施例的数据被报告为pEC50。
体外放射性配体结合测定(Kd)
在由过表达人MRGX2受体的SF9细胞系制备的细胞膜的存在下测定实施例部分中描述的许多化合物(“测试化合物”)的平衡解离常数Kd。该测定在96孔板(Greiner V-Bottom#651201)中进行。向每个孔中混合固定量的细胞膜制品(75μg/孔，终浓度)和3H-标记的配体，3-(((呋喃-2-基-4,5-t2)甲基)氨基)-5-(邻甲苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(Quotient Bioresearch，40μM终浓度)，以及在50mM HEPES缓冲液中的一系列(未标记的)测试化合物(8点剂量响应曲线，10μM最大浓度，4倍连续稀释)，该缓冲液含有10mM MgCl2、0.01％Triton X-100、200μM EDTA，pH 7.4。包含MRGX2受体、放射性标记配体和测试化合物的测定混合物在室温(～22℃)下孵育60分钟以达到平衡。孵育后，使用细胞收集器(Harvester 96，TOMTEC)将测定混合物收集在过滤垫(Filtermat A，PerkinElmer)上。将过滤垫完全干燥。将固体闪烁剂(Meltilex，Perkin Elmer)添加到每个滤膜，并使用闪烁计数器(Trilux Microbeta，PerkinElmer)记录来自每个孔(测定混合物)的放射性水平(“信号”)。通过将每组样品的剂量响应数据([I]，信号)曲线拟合到以下方程来确定Kd，
Figure BDA0003443180590000531
其中[I]是测试化合物的浓度。数据被报告为pKd。
实施例
以下实施例旨在为说明性和非限制性的，并代表本发明的具体实施方案。
获得了以下实施例中许多化合物的1H核磁共振(NMR)谱。特征性化学位移(δ)以从四甲基硅烷向低场(downfield)的百万分率给出，主峰的归属使用常规缩写，包括s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)和br(宽峰)。以下缩写用于常用溶剂：CDCl3(氘代氯仿)、DMSO-d6(氘代二甲基亚砜)、CD3OD(氘代甲醇)、CD3CN(氘代乙腈)和THF-d8(氘代四氢呋喃)。使用电喷雾电离(ESI-MS)或大气压化学电离(APCI-MS)质谱法记录质谱(对于[M+H]+的m/z)。
在指明时，某些制备和实施例的产物通过质量触发的HPLC(例如，泵：WatersTM2525；MS:ZQTM；软件:MassLynxTM)、急骤色谱法或制备型薄层色谱法(TLC)纯化。反相色谱法通常在酸性条件下(“酸模式”)在柱(例如，Phenomenex GeminiTM 5μ，C18，30mm x 150mm；AxiaTM，5μ，30mm x 75mm)上进行，用分别含有0.035％和0.05％三氟乙酸(TFA)的CH3CN和水流动相洗脱，或在碱性条件下(“碱模式”)用水和20/80(v/v)水/乙腈流动相洗脱，其均含有10mM NH4HCO3。制备型TLC通常在硅胶60F254板上进行。色谱分离后，除去溶剂，并在离心蒸发器(例如，GeneVacTM)、旋转蒸发器、抽真空的烧瓶等中干燥得到产物。在惰性(例如，氮气)或反应性(例如，H2)气氛中的反应通常在约1个大气压(14.7psi)的压强下进行。
制备1：3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000541
向3-氯-5-碘-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(3g，8.76mmol)和(2-氯-3-氟苯基)硼酸(1.833g，10.51mmol)在二氧杂环己烷(20mL)和饱和(aq)NaHCO3(20mL)中的悬浮液中加入PdCl2(dppf)(0.641g，0.876mmol)。将混合物在微波反应器中于75℃加热30分钟。将残余物用EtOAc稀释并用饱和(aq)NH4Cl洗涤(3x)。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(Teledyne ISCO CombiFlashTM，120g柱)纯化，用己烷中30-100％EtOAc的梯度洗脱。标题化合物被分离为棕色固体(1.00g，33％)。
制备2：3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-7-氟-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000542
步骤A：2'-氯-3',5-二氟-[1,1'-联苯基]-2-胺
Figure BDA0003443180590000543
向300mL厚壁烧瓶中加入在二氧杂环己烷(60mL)和饱和(aq)NaHCO3(60.0mL)中的(2-氯-3-氟苯基)硼酸(5.51g，31.6mmol)、2-溴-4-氟苯胺(5g，26.3mmol)和PdCl2(dppf)(1.925g，2.63mmol)，得到橙色溶液。将烧瓶密封，加热至100℃并搅拌18小时。将反应混合物部分地浓缩，然后用EtOAc稀释，并用饱和(aq)NH4Cl(3x100mL)洗涤。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。产物通过柱色谱法(Teledyne ISCO CombiFlashTM，120g柱)纯化，用己烷中10-90％EtOAc的梯度洗脱。标题化合物被分离为红色油状物(3.75g，60％)；ESI-MS m/z[M+H]+239.4。
步骤B：5-(2-氯-3-氟苯基)-7-氟-3-羟基-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000551
向200mL圆底烧瓶中加入异氰酸磺酰氯(1.907mL，21.91mmol)和硝基甲烷(10mL)。将混合物冷却至0℃。接下来，逐滴加入在硝基甲烷(40mL)中的2'-氯-3',5-二氟-[1,1'-联苯基]-2-胺(3.75g，15.7mmol)，得到黄色溶液。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。添加三氯化铝(3.13g，23.47mmol)，并将反应混合物加热至120℃保持1.5小时。反应后，将混合物浓缩，用EtOAc稀释，并用饱和(aq)NH4Cl(3x80mL)洗涤。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到棕色固体。产物通过柱色谱法(Teledyne ISCO CombiFlashTM，120g柱)纯化，用己烷中30-100％EtOAc的梯度洗脱。标题化合物被分离为棕褐色固体(2.57g，48％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6),δppm 7.27(d,J＝7.07Hz,1H),7.42-7.63(m,3H),7.79(dd,J＝7.07,2.53Hz,1H),10.20(br s,1H)。
步骤C：3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-7-氟-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
向200mL圆底烧瓶中加入在POCl3(50mL，536mmol)和N,N-二乙基苯胺(1.716mL，10.73mmol)中的5-(2-氯-3-氟苯基)-7-氟-3-羟基-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(2.57g，7.46mmol)，得到黑色溶液。将反应混合物加热至120℃并搅拌5小时，随后冷却至环境温度，并搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水中并搅拌2小时。黑色油状物最终形成棕色沉淀物，通过真空过滤收集并真空干燥，得到呈棕色固体的标题化合物(2.55g，65％)。产物无需进一步纯化而使用。
制备3：(3-氟吡啶-2-基)甲胺
Figure BDA0003443180590000561
3-氟氰基吡啶(500mg，4.10mmol)在EtOH(25mL)和盐酸(12M，1.02mL)中的搅拌溶液与H2在催化剂(10％Pd/C，200mg)的存在下在50psi下反应16小时。通过TLC监测氢化反应的进程。反应完成后，过滤混合物以除去催化剂。减压除去溶剂，将所得固体悬浮在乙腈中并过滤，得到标题化合物的HCl盐(700mg)，其无需进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.54(br s,2H),8.49(d,J＝4.8Hz,1H),7.83(dt,J＝1.1,9.2Hz,1H),7.54(td,J＝4.4,8.4Hz,1H),4.40-4.12(m,2H)。
制备4：3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)氨基)-5-碘-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000562
在80℃搅拌下，向(3-氟吡啶-2-基)甲胺(1.06g，3.08mmol)和3-氯-5-碘-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(500mg，3.08mmol)在10mL异丙醇中的溶液中加入Et3N(1.28mL，9.24mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌30分钟，此时TLC监测(DCM/MeOH＝10:1流动相)显示反应完成。真空除去挥发物。所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用石油醚中50-80％EtOAc的梯度洗脱，得到呈浅黄色固体的标题化合物(1.20g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.62(s,1H),8.84(t,J＝4.8Hz,1H),8.46(d,J＝4.8Hz,1H),8.09(dd,J＝1.2,7.8Hz,1H),7.78(t,J＝9.2Hz,1H),7.71(d,J＝7.8Hz,1H),7.48(td,J＝4.4,8.4Hz,1H),7.08(t,J＝7.8Hz,1H),4.68(d,J＝3.6Hz,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+433.0。
制备5：3-氯-5-(2-氯苯基)-7-氟-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000563
步骤A：2'-氯-5-氟-[1,1'-联苯基]-2-胺
Figure BDA0003443180590000571
向2-溴-4-氟-苯胺(5.00g，26.31mmol)和(2-氯苯基)硼酸(4.53g，28.94mmol)在二氧杂环己烷(50.00mL)中的溶液中加入在H2O(10.00mL)中的Pd(dppf)Cl2(962.56mg，1.32mmol)和NaHCO3(4.42g，52.62mmol)。将混合物用N2吹扫(3x)并加热至120℃保持2小时。真空除去溶剂，并将残余物在H2O(80mL)与EtOAc(50mL)之间分配。水层用EtOAc(3x30mL)萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤并经Na2SO4干燥。粗产物通过柱色谱法(ISCO 80g柱)纯化，用EtOAc/石油醚(1:50-1:8)梯度洗脱，得到呈黄色油状物的标题化合物(5.18g，89％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.44(br s,2H),6.73(dd,J＝4.9,8.8Hz,1H),6.81(dd,J＝2.9,9.0Hz,1H),6.94(dt,J＝2.9,8.5Hz,1H),7.42-7.29(m,3H),7.57-7.48(m,1H)。
步骤B：5-(2-氯苯基)-7-氟-3-羟基-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000572
在-5℃至0℃下，向异氰酸磺酰氯(4.96g，35.06mmol)在硝基甲烷(60.00mL)中的溶液中加入2'-氯-5-氟-[1,1'-联苯基]-2-胺(5.18g，23.37mmol)。将所得混合物在-5℃至0℃下搅拌30分钟，然后加入AlCl3(6.23g，46.74mmol，2.55mL)。将反应混合物加热至120℃保持1.5小时，然后冷却至25℃，倒入冰水(200mL)中并搅拌30分钟。通过过滤收集沉淀物。将收集的固体溶解在EtOAc(50mL)中并用饱和(aq)NaHCO3溶液(3x50mL)洗涤。合并水层，用浓(aq)HCl调节至pH 1，并用EtOAc(3x30mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈深色固体的标题化合物(3.80g，50％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.55-7.39(m,4H),7.65-7.57(m,1H),7.79(dd,J＝2.8,7.1Hz,1H),10.32(s,1H)。
步骤C：3-氯-5-(2-氯苯基)-7-氟-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
向5-(2-氯苯基)-7-氟-3-羟基-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(1.00g，3.06mmol)在POCl3(15.00mL)中的溶液中加入N,N-二乙基苯胺(456.74mg，3.06mmol，491.12μL)。将溶液加热至120℃保持20小时，然后冷却至25℃，倒入冰水(100mL)中，并搅拌1小时。将混合物用EtOAc(3x30mL)萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到呈深色固体的标题化合物(900mg，85％)。产物无需进一步纯化而使用。
制备6：3-氯-5-(2,3-二氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000581
向装备有搅拌装置的20mL微波小瓶中加入溶解于二氧杂环己烷(14.60mL)中的(2,3-二氟苯基)硼酸(0.507g，3.21mmol)、3-氯-5-碘-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(1.00g，2.92mmol)、Cs2CO3(2M，3.65mL，7.30mmol)和Pd(dppf)2·CH2Cl2加合物(0.238g，0.292mmol)。将反应混合物在微波反应器中于120℃加热30分钟，然后在去离子水(～100mL)中稀释。接下来逐滴加入1N(aq)HCl直到形成沉淀物。通过Kiriyama Rohto SB-40玻璃过滤漏斗真空过滤收集固体，同时用大量去离子水洗涤，随后用己烷洗涤。将滤饼在真空烘箱中干燥，得到呈(粗)固体的标题化合物(1.164g)。
制备7：3-氯-5-(2-氯-3,5-二氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000591
以类似于制备6的方式，使用溶解于二氧杂环己烷(1168μL)中的(2-氯-3,5-二氟苯基)硼酸(90mg，0.467mmol)、3-氯-5-碘-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(80mg，0.234mmol)、Cs2CO3(2M，0.292mL，0.584mmol)和Pd(dppf)2·CH2Cl2加合物(19.07mg，0.023mmol)制备标题化合物，并分离为(粗)固体(56.2mg)。ESI-MS m/z[M+H]+362.9。
制备8：5-碘-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000592
向含有3-氯-5-碘-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(2g，5.84mmol)和K2CO3(0.807g，5.84mmol)在DMA(11.68mL)中的溶液的烧瓶中加入2-甲氧基乙胺(0.554mL，6.42mmol)。将反应混合物在100℃下加热2小时，然后冷却，并用水(300mL)稀释。有机相(油)汇集在烧瓶底部。倾析水相并用DCM(3x 50mL)萃取。将有机层与油合并，并浓缩，得到呈橙棕色固体的标题化合物(1.8g，81％)。
制备9：3-氯-5-(2-氯苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000593
在氮气下，向为了搅拌而装备并装有3-氯-5-碘-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(1.000g，2.92mmol)、(2-氯苯基)硼酸(0.479g，3.07mmol)、Cs2CO3(5.84mL，11.68mmol)和二氧杂环己烷(14.60mL)的20mL微波小瓶中加入Pd(dppf)2·CH2Cl2加合物(0.238g，0.292mmol)。将反应混合物在微波反应器中加热至120℃保持15分钟，然后倒入水(200mL)中。添加1N HCl(aq)，直到开始形成棕褐色固体。将固体过滤，并用大量水洗涤，随后用己烷洗涤，得到标题化合物(0.95g，99％)。ESI-MS m/z[M+H]+326.9。
制备10：3-氯-5-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000601
向装备有搅拌棒的20mL加压微波小瓶中加入溶解于二氧杂环己烷(8.826mL)中的3-氯-2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(750mg，2.91mmol)、3-氯-5-碘-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(907mg，2.65mmol)、氟化铯(aq)(1.006g，6.62mmol)和Pd(dppf)2·CH2Cl2加合物(216mg，0.265mmol)。将反应混合物在微波反应器中于120℃加热30分钟。接着加入1N(aq)HCl，使固体从溶液中沉淀出来。通过Kiriyama Rohto SB-21玻璃过滤漏斗真空过滤收集固体，同时用大量去离子水洗涤，随后用己烷洗涤。将滤饼在真空烘箱中干燥，得到呈(粗)固体的标题化合物(933.8mg，2.70mmol)，其用于制备实施例48、49、50和51。
为了降低Pd含量，将一部分粗产物(400mg)分散在EtOH(5mL)中，并添加1,4-二氮杂双环[2,2,2]辛烷活化的炭(10％重量比，40mg)，并将混合物在60℃下加热2.5小时。随后将混合物通过采用MeOH冲洗的
Figure BDA0003443180590000602
预填充塞过滤，并真空浓缩，得到用于制备实施例52、53、54和55的标题化合物(296.3mg)。
制备11：3-氯-5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000611
向为了搅拌而装备的20mL微波小瓶中装入1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(421mg，1.898mmol)、3-氯-5-碘-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(500mg，1.460mmol)、Cs2CO3(2.919mL，5.84mmol)和Pd(dppf)2·CH2Cl2加合物(119mg，0.146mmol)和二氧杂环己烷(7.298mL)。将反应混合物在微波反应器中于120℃加热30分钟，然后在去离子水(75mL)中稀释，并用DCM/IPA萃取(4x)。只有标称量的产物进入有机相。水相用60埃硅胶浓缩，残余物通过正相柱色谱法(
Figure BDA0003443180590000612
半柱)纯化，用80/20DCM/MeOH洗脱。收集含产物的级分，浓缩，并真空干燥，得到作为主要产物的标题化合物(549.8mg)。ESI-MS m/z[M+H]+311.0。
制备12：3-氯-5-(3,5-二氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000613
向为了搅拌而装备的20mL加压微波小瓶中装入溶解于二氧杂环己烷(10.2mL)中的3-氯-5-碘-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(700mg，2.044mmol)、(3,5-二氟苯基)硼酸(355mg，2.248mmol)、Cs2CO3(2.55mL，5.11mmol)和Pd(dppf)2·CH2Cl2加合物(167mg，0.204mmol)。将反应混合物在微波反应器中于120℃加热30分钟，然后在约100mL去离子水中稀释。向混合物中逐滴加入1N HCl(约3mL)直到形成沉淀物。通过Kiriyama RohtoSB-40玻璃漏斗真空过滤收集固体，同时用大量去离子水洗涤，随后用己烷洗涤，得到呈淡粉色固体的标题化合物(779.6mg)。粗产物在使用前在真空烘箱中干燥。
制备13：5-碘-3-(甲基氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000621
向20mL小瓶中加入在DMA(7mL)中的3-氯-5-碘-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(800mg，2.34mmol)、甲胺(在MeOH中2M，1.518mL，3.04mmol)和DIPEA(0.408mL，2.335mmol)，得到黄色溶液。将反应混合物加热至80℃并搅拌过夜。LC/MS指示反应完成。随后将反应混合物用EtOAc稀释并用饱和(aq)NH4Cl洗涤(3x)。将有机层合并，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。产物通过柱色谱法(ISCO 40g柱)纯化，用己烷中30-100％EtOAc的梯度洗脱，得到呈棕色油状物的标题化合物(356mg，45％)。ESI-MS m/z[M+H]+338。
制备14：3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-7-甲基-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000622
步骤A：5-溴-3-羟基-7-甲基-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000623
向25mL圆底烧瓶中加入在硝基甲烷(5mL)中的2-溴-4-甲基苯胺(700mg，3.76mmol)，并将反应混合物冷却至-40℃。添加异氰酸磺酰氯(0.425mL，4.89mmol)，让反应混合物缓慢升温至25℃并再搅拌30分钟。接下来添加三氯化铝(602mg，4.51mmol)。将反应混合物在100℃下加热1.5小时,冷却至25℃，倒入冰水中，并超声处理，得到棕褐色沉淀物。通过真空过滤收集固体并真空干燥，得到标题化合物(685mg，63％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm 2.4(s,3H),4.4(s,1H),7.6(s,1H),7.8(s,1H),10.3(s,1H)。
步骤B：5-溴-3-氯-7-甲基-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000631
向50mL圆底烧瓶中加入在硝基甲烷(12mL)中的5-溴-3-羟基-7-甲基-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(685mg，2.353mmol)。向所得棕色溶液中加入单独的POCl3(1.382mL，14.82mmol)与N,N-二乙基苯胺(0.151mL，0.941mmol)。将反应混合物加热至100℃保持16小时，然后冷却至0℃，用水猝灭并超声处理，得到沉淀物。通过真空过滤收集固体，得到呈棕褐色固体的标题化合物(160mg，22％)。产物无需纯化而使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm 2.4(s,3H),7.5(s,1H),7.7(s,1H)。
步骤C：3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-7-甲基-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
向5mL微波小瓶中加入在二氧杂环己烷(3.0mL)中的5-溴-3-氯-7-甲基-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(160mg，0.517mmol)、Pd2Cl2(dppf)(3.78mg，5.17μmol)、(2-氯-3-氟苯基)硼酸(108mg，0.620mmol)和饱和(aq)NaHCO3(3.0mL)。将反应混合物在微波反应器中于75℃加热1小时，然后在EtOAc中稀释，并用饱和(aq)NH4Cl洗涤(3x)。将有机层合并，经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。产物通过柱色谱法(ISCO 4g柱)纯化，用己烷中30-100％EtOAc的梯度洗脱，得到呈黄色油状物的标题化合物(44mg，24％)。ESI-MS m/z[M+H]+359.0。
制备15：5-碘-3-((4-异丙基苯基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000632
向100mL圆底烧瓶中装入3-氯-5-碘-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(750mg，2.190mmol)、4-异丙基苯胺(0.449mL，3.28mmol)、Et3N(0.916mL，6.57mmol)和EtOH(20mL)。将所得棕色溶液加热至65℃并搅拌过夜。LC/MS显示反应尚未完成。将反应混合物再次搅拌过夜，此后LC/MS显示反应基本完成。随后将反应混合物浓缩，吸收在EtOAc中，并用饱和(aq)NH4Cl洗涤(3x)。将有机层合并，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。产物通过柱色谱法(ISCO 40g柱)纯化，用己烷中30-100％EtOAc的梯度洗脱，得到呈紫色固体的标题化合物。ESI-MS m/z[M+H]+442。
制备16：5-碘-3-((3-异丙基苯基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000641
向3-氯-5-碘-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(125mg，0.365mmol)在EtOH(mL)中的溶液中加入3-异丙基苯胺(74.0mg，0.547mmol)，随后加入Et3N(0.102mL，0.730mmol)。将反应混合物在80℃下加热2天，并静置(第一反应混合物)。向10mL小瓶中加入在DMA(3.5mL)中的3-氯-5-碘-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(125mg，0.365mmol)、3-异丙基苯胺(64.1mg，0.474mmol)和DIPEA(0.127mL，0.730mmol)。将第二反应混合物加热至100℃并搅拌18小时。将第二反应混合物与第一反应混合物合并，用EtOAc稀释，并用饱和(aq)NH4Cl洗涤(3x)。将有机层合并，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。产物通过柱色谱法(ISCO)纯化，用己烷中20-70％EtOAc的梯度洗脱，得到标题化合物(118mg，37％)。ESI-MS m/z[M+H]+442.1。
制备17：5-碘-3-((6-异丙基吡啶-3-基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000642
向3-氯-5-碘-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(125mg，0.365mmol)在EtOH(3.5mL)中的溶液中加入6-异丙基吡啶-3-胺(74.5mg，0.547mmol)，随后加入Et3N(0.102mL，0.730mmol)。将反应混合物在80℃下加热3天，得到第一批产物(起始材料转化约50％)。向10mL小瓶中加入在DMA(3.5mL)中的3-氯-5-碘-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(125mg，0.365mmol)、6-异丙基吡啶-3-胺(64.6mg，0.474mmol)和DIPEA(0.127mL，0.730mmol)。将反应混合物加热至100℃并搅拌2天，得到第二批产物(约50％转化)。将第一和第二批合并，用EtOAc稀释并用饱和(aq)NH4Cl洗涤(3x)。将有机层合并，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。产物通过柱色谱法(ISCO)纯化，用己烷中40-95％EtOAc的梯度洗脱，得到作为与起始材料的混合物的标题化合物(87mg)。ESI-MS m/z[M+H]+443.0。
制备18：5-碘-3-(((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000651
向10mL小瓶中加入在DMA(3.5mL)中的3-氯-5-碘-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(250mg，0.730mmol)、(6-甲氧基吡啶-2-基)甲胺(131mg，0.949mmol)和DIPEA(0.255mL，1.460mmol)。将反应混合物加热至100℃并搅拌5小时。随后将反应混合物用EtOAc稀释并用饱和(aq)NH4Cl洗涤(3x)。将有机层合并，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。产物通过柱色谱法(ISCO NH柱)纯化，用DCM中0-10％MeOH的梯度洗脱。标题化合物被分离为浅黄色固体(167mg，52％)。ESI-MS m/z[M+H]+445.0。
制备19：3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)氨基)-5-碘-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000661
以类似于制备18的方式，使用DMA(2mL)中的3-氯-5-碘-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(175mg，0.511mmol)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺(97mg，0.766mmol)和DIPEA(0.178mL，1.022mmol)制备标题化合物，并分离为浅黄色固体(53mg，24％)。ESI-MS m/z[M+H]+433.0。
制备20：5-碘-3-(苯基氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000662
以类似于制备18的方式，使用3-氯-5-碘-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(0.200g，0.584mmol)和苯胺(0.800mL，8.76mmol)制备标题化合物，并分离为浅粉色固体(35mg，15％)。ESI-MS m/z[M+H]+400.0。
制备21：5-碘-3-((噻唑-2-基甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000663
向2-5mL微波小瓶中加入在DMA(1.168mL)中的3-氯-5-碘-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(200mg，0.584mmol)、噻唑-2-基甲胺(120mg，0.796mmol)和K2CO3(81mg，0.584mmol)。将反应混合物在100℃下加热2小时，然后倒入水中，并用EtOAc萃取(3x)。将有机层合并，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到呈淡棕色油状物的标题化合物，其不经进一步纯化而使用。ESI-MS m/z[M+H]+421.2。
制备22：5-碘-3-((2-甲氧基丙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000664
向2-5mL微波小瓶中加入在DMA(1.168mL)中的3-氯-5-碘-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(200mg，0.584mmol)、2-甲氧基丙-1-胺盐酸盐(81mg，0.642mmol)和K2CO3(81mg，0.584mmol)。将反应混合物在100℃下加热2小时，然后倒入水中，并用EtOAc萃取(3x)。将有机层合并，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到呈淡棕色油状物的标题化合物，其不经进一步纯化而使用。ESI-MS m/z[M+H]+396.0。
制备23：3-((环丁基甲基)氨基)-5-碘-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000671
以类似于制备22的方式，使用DMA(1.168mL)中的3-氯-5-碘-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(200mg，0.584mmol)、环丁基甲胺盐酸盐(78mg，0.642mmol)和K2CO3(81mg，0.584mmol)制备标题化合物，并分离为油状物。ESI-MS m/z[M+H]+391.9。
制备24：5-碘-3-((吡啶-2-基甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000672
向吡啶-2-基甲胺(0.020mL，0.200mmol)在MeOH(0.125mL)中的搅拌溶液中加入3-氯-5-碘-2H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(0.034g，0.1mmol)。在添加苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物的过程中，将混合物在冰浴中冷却。添加后，将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入一滴Et3N，并将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后在65℃下再搅拌一小时。添加另外的吡啶-2-基甲胺(0.020mL，0.200mmol)，并将混合物在65℃下搅拌6小时。将这种第一反应混合物静置。向吡啶-2-基甲胺(40.9μL，0.400mmol)在2-丙醇(250μL)中的搅拌溶液中加入Et3N(84μL，0.600mmol)，随后加入3-氯-5-碘-2H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(68.5mg，0.2mmol)。在添加碱和苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物的过程中将反应混合物在冰浴中冷却，随后在室温下搅拌96小时。将第一和第二反应混合物合并，并通过制备型HPLC纯化，用5-95％ACN水溶液(甲酸条件)梯度洗脱。标题化合物被分离为灰白色固体(42mg，51％)。ESI-MS m/z[M+H]+415.0。
制备25：3-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000681
向3-氯-5-碘-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(1.250g，3.65mmol)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.139g，5.47mmol)在水(10mL)和二氧杂环己烷(30mL)中的搅拌溶液中加入PdCl2(dppf)·CH2Cl2加合物(298mg，0.365mmol)和K2CO3(1.110g，8.03mmol)。将反应混合物在100℃下加热1.5小时，然后冷却至室温，并倒入水(50mL)中。形成棕褐色沉淀物。添加1N HCl(aq)溶液以将pH从8调节到5，从而沉淀出更多的固体。过滤混合物，但仅回收到痕量材料。用EtOAc萃取(3x)滤液，形成乳液，将其分离并用DCM萃取。产物仅在水层中，将水层浓缩。用ACN冲洗固体并滤出盐。将滤液浓缩并在真空烘箱中干燥，得到呈棕褐色固体的标题化合物，其无需进一步纯化而使用(1.16g，根据LC/MS的纯度为95％)。ESI-MS m/z[M+H]+297.0。
制备26：3-氯-5-(2,5-二氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000682
向3-氯-5-碘-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(1g，2.92mmol)和(2,5-二氟苯基)硼酸(2g，12.67mmol)在二氧杂环己烷(30mL)中的溶液中加入PdCl2(dppf)(50mg，0.068mmol)。将混合物用氮气喷射。添加饱和(aq)NaHCO3(5mL)，将反应混合物搅拌，并在微波反应器中于140℃加热。在高真空下除去溶剂。将粗物质悬浮在DMA(30mL)中，并通过过滤除去残留的固体。滤液用作标题化合物的储备溶液(3mmol/mL)。ESI-MS m/z[M+H]+329.0。
制备27：2-(3-氯-1,1-二氧代-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-5-基)苯甲腈
Figure BDA0003443180590000691
在氮气下，向3-氯-5-碘-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(0.461g，1.34mmol)、2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲腈(0.28g，1.2mmol)、Cs2CO3(2.445mL，4.89mmol)和二氧杂环己烷(6.11mL)在为了搅拌而装备的20mL微波小瓶中的混合物中加入Pd(dppf)2·CH2Cl2加合物(0.100g，0.122mmol)。将反应混合物在微波反应器中于120℃加热20分钟，然后冷却，倒入水(150mL)中，并用1N HCl(aq)酸化，直到形成棕色沉淀物。将固体过滤并用大量水洗涤，随后用己烷洗涤，得到(粗)标题化合物(0.42g)。ESI-MS m/z[M+H]+318.0。
制备28：2-(3-氯-1,1-二氧代-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-5-基)-6-氟苯甲腈
Figure BDA0003443180590000692
向为了搅拌而装备的20mL微波小瓶中装入3-氯-5-碘-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(0.55g，1.606mmol)、2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲腈(0.436g，1.766mmol)、Cs2CO3(3.21mL，6.42mmol)和二氧杂环己烷(8.03mL)。接下来，在氮气下添加Pd(dppf)2·CH2Cl2加合物(0.131g，0.161mmol)。将反应混合物在微波反应器中加热至120℃保持20分钟，然后冷却，倒入水(150mL)中，并用1N HCl(aq)酸化，直到形成棕色沉淀物。将固体过滤并用大量的水洗涤，随后用己烷洗涤，得到标题化合物，其无需进一步纯化而使用(0.42g，78％)。
制备29：3-氯-5-(2-环丙基-3-氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000701
在氮气下，向为了搅拌而装备并装有3-氯-5-碘-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(0.297g，0.867mmol)、2-(2-环丙基-3-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.25g，0.954mmol)、Cs2CO3(1.734mL，3.47mmol)和二氧杂环己烷(4.34mL)的20mL微波小瓶中加入Pd(dppf)2·CH2Cl2加合物(0.071g，0.087mmol)。将反应混合物在微波反应器中加热至120℃保持20分钟，然后冷却，倒入水(150mL)中，并用1N HCl(aq)酸化，直到形成棕色沉淀物。将固体过滤，同时用大量的水洗涤，随后用己烷洗涤，得到标题化合物(0.2g，66％)。
实施例1：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000702
向3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(300mg，0.869mmol)和Et3N(0.363mL，2.61mmol)在EtOH(7.00mL)中的混合物中加入甲胺(2M MeOH溶液，0.869mL，1.74mmol)。将混合物在65℃下加热12小时。随后在真空中除去溶剂，并将残余物悬浮在DCM中，并用饱和(aq)NH4Cl洗涤(3x)。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(Teledyne ISCO CombiFlashTM，24g柱)纯化，用己烷中40-100％EtOAc的梯度洗脱。合并含有产物的级分，并除去溶剂，得到白色固体，在加热和超声处理后将其溶解于EtOAc和IPA中。将溶液在冰浴中冷却，并使其在室温下平衡12小时，在此期间形成白色晶体。倾析溶液，并通过真空过滤收集晶体，同时用IPA洗涤。将结晶固体在真空下于35℃干燥数小时，得到呈白色结晶固体的标题化合物(85.0mg，29.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.74(d,J＝4.55Hz,3H),7.21(br s,1H),7.28-7.45(m,3H),7.52-7.66(m,2H),7.78(dd,J＝7.71,1.14Hz,1H),9.05(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+340.0。
实施例2：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000711
以类似于实施例1的方式，使用DMA(0.695mL)中的3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(120mg，0.348mmol)、DIPEA(0.121mL，0.695mmol)和甲氧基乙胺(31.3mg，0.417mmol)制备标题化合物，并分离为浅米色固体(76.8mg，57.6％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.27(s,3H),3.39(dd,J＝10.99,4.67Hz,2H),3.44(d,J＝4.55Hz,2H),3.98(s,1H),7.33-7.40(m,2H),7.42-7.49(m,2H),7.58-7.65(m,2H),7.80(dd,J＝7.58,1.26Hz,1H),9.09(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+384.0。
实施例3：5-(2-氯-3-氟苯基)-7-氟-3-(甲基氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000721
向20mL小瓶中加入在EtOH(9mL)中的3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-7-氟-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(300mg，0.826mmol)以及甲胺(在MeOH中33％，0.134mL，1.074mmol)和Et3N(0.345mL，2.48mmol)。将所得黄色溶液加热至65℃并搅拌4小时。随后将混合物浓缩，用EtOAc稀释，并用饱和(aq)NH4Cl(3x20mL)洗涤。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。产物通过柱色谱法(Teledyne ISCO CombiFlashTM，12g柱)纯化，用己烷中20-100％EtOAc的梯度洗脱。标题化合物被分离为灰白色固体(44mg，15％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm 2.73(d,J＝4.55Hz,3H),7.22(br s,1H),7.34(d,J＝7.07Hz,1H),7.44(dd,J＝8.84,2.78Hz,1H),7.52-7.70(m,3H),9.01-9.24(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+358.0；mp 241-243℃。
实施例4：5-(2-氯-3-氟苯基)-7-氟-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000722
以类似于实施例3的方式，使用EtOH(3mL)中的3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-7-氟-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(100mg，0.275mmol)、2-甲氧基乙胺(26.9mg，0.358mmol)和Et3N(0.115mL，0.826mmol)制备标题化合物，并分离为黄色薄膜(19mg，17％)；ESI-MS m/z[M+H]+402.2。
实施例5：5-(2-氯-3-氟苯基)-7-氟-3-((噻唑-2-基甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000731
以类似于实施例3的方式，使用EtOH(3mL)中的3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-7-氟-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(100mg，0.275mmol)、噻唑-2-基甲胺盐酸盐(53.9mg，0.358mmol)和Et3N(0.115mL，0.826mmol)制备标题化合物，并分离为黄色薄膜(15mg，12％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 4.61(s,1H),4.82(br s,2H),7.25-7.36(m,2H),7.39-7.58(m,3H),7.61-7.68(m,1H),7.71(br s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+441.2。
实施例6：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(乙基氨基)-7-氟-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000732
以类似于实施例3的方式，使用EtOH(3mL)中的3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-7-氟-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(100mg，0.275mmol)、乙胺(在THF中2M，0.179mL，0.358mmol)和Et3N(0.115mL，0.826mmol)制备标题化合物，并分离为棕色油状物(10mg，10％)；ESI-MS m/z[M+H]+371.9。
实施例7：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((环丙基甲基)氨基)-7-氟-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000733
以类似于实施例3的方式，使用EtOH(3mL)中的3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-7-氟-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(100mg，0.275mmol)、环丙基甲胺(25.5mg，0.358mmol)和Et3N(0.115mL，0.826mmol)制备标题化合物，并分离为黄色油状物(25mg，23％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 0.23(q,J＝4.55Hz,2H),0.46-0.56(m,2H),0.94-1.08(m,1H),3.16(d,J＝7.33Hz,2H),7.23-7.32(m,2H),7.42-7.49(m,1H),7.50-7.58(m,1H),7.61(dd,J＝7.07,3.03Hz,1H),7.87(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+398.1。
实施例8：5-(2-氯-3-氟苯基)-7-氟-3-((1-(噻唑-2-基)乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000741
以类似于实施例3的方式，使用EtOH(3mL)中的3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-7-氟-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(100mg，0.275mmol)、1-(噻唑-2-基)乙胺盐酸盐(58.9mg，0.358mmol)和Et3N(0.115mL，0.826mmol)制备标题化合物，并分离为棕色薄膜(8.0mg，6％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.61(t,J＝6.69Hz,3H),5.40(m,1H),7.17-7.37(m,2H),7.41-7.60(m,3H),7.63(dd,J＝6.95,2.91Hz,1H),7.71(br s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+455.0。
实施例9：5-(2-氯-3-氟苯基)-7-氟-3-((1-(噻唑-4-基)乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000742
以类似于实施例3的方式，使用EtOH(3mL)中的3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-7-氟-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(100mg，0.275mmol)、1-(噻唑-4-基)乙胺(45.9mg，0.358mmol)和Et3N(0.115mL，0.826mmol)制备标题化合物，并分离为棕色薄膜(4mg，3％)；ESI-MS m/z[M+H]+454.9。
实施例10：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((2,2-二氟乙基)氨基)-7-氟-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000751
以类似于实施例3的方式，使用EtOH(0.688mL)中的3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-7-氟-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(50mg，0.138mmol)、2,2-二氟乙胺HCl(24.27mg，0.207mmol)和Et3N(57.6μL，0.413mmol)制备标题化合物，并分离为浅米色固体(19.1mg，34％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm 3.72(d,J＝3.28Hz,2H),5.98-6.33(m,1H),7.36-7.43(m,1H),7.52(dd,J＝8.84,2.78Hz,1H),7.58-7.75(m,4H),9.30(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+408.0。
实施例11：5-(2-氯-3-氟苯基)-7-氟-3-((2-氟乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000752
以类似于实施例3的方式，使用EtOH(0.688mL)中的3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-7-氟-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(50mg，0.138mmol)、2-氟乙胺HCl(20.56mg，0.207mmol)和Et3N(57.6μL，0.413mmol)制备标题化合物，并分离为黄色薄膜(10.8mg，20.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.50-3.61(m,2H),4.47-4.63(m,2H),7.37-7.41(m,1H),7.50(dd,J＝8.84,3.03Hz,1H),7.59-7.72(m,4H),9.19(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+390.0。
实施例12：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000761
在N2氮气下，向3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)氨基)-5-碘-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(500mg，1.16mmol)和2-氯-3-氟苯基)硼酸(202mg，1.16mmol)在二氧杂环己烷(10mL)和水(2mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(84.9mg，116μmol)和NaHCO3(244mg，2.90mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌2小时，然后用水(20mL)稀释，并用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机相用水(3x20mL)洗涤，然后用盐水(1x15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到呈淡黄色固体的标题化合物(225mg，44.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.40(br s,1H),8.41(br s,1H),8.00(br s,1H),7.86-7.72(m,2H),7.67-7.53(m,2H),7.48-7.27(m,4H),4.72-4.54(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+435.0。
实施例13：5-(2-氯苯基)-7-氟-3-(甲基氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000762
以类似于实施例3的方式，使用3-氯-5-(2-氯苯基)-7-氟-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(500mg，1.45mmol)和甲胺(在THF中2M，10.0mL，20.0mmol)制备标题化合物，不同之处在于将反应混合物加热至80℃保持1小时。在真空下除去溶剂，粗产物通过制备型HPLC(Phenomenex
Figure BDA0003443180590000763
C18，10μm，ID 50x250mm柱)纯化，用30-55％ACN水(0.1％TFA)溶液梯度洗脱。标题化合物被分离为棕色固体(323.87mg，63％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.07(s,1H),7.74-7.27(m,7H),2.73(d,J＝4.6Hz,3H)ESI-MS m/z[M+H]+340.1
实施例14：5-(2-氯苯基)-7-氟-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000771
以类似于实施例3的方式，使用EtOH(3mL)中的3-氯-5-(2-氯苯基)-7-氟-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(100mg，0.290mmol)、甲氧基乙胺(34.81mg，0.463mmol)和Et3N(115μL，0.826mmol)制备标题化合物，并分离为白色固体(30.14mg，34％)。1H NMR(400MHz,CD3CN)δppm 2.96-3.70(m,7H),6.24(br s,1H),7.26(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.40-7.69(m,7H),8.02(br s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+384.0。
实施例15：5-(2-氯苯基)-3-(乙基氨基)-7-氟-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000772
以类似于实施例3的方式，使用EtOH(3mL)中的3-氯-5-(2-氯苯基)-7-氟-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(100mg，0.290mmol)、乙胺(52.24mg，1.16mmol)和Et3N(151μL，0.826mmol)制备标题化合物，并分离为白色固体(17mg，20％)。1H NMR(400MHz,CD3CN)δppm1.11(t,J＝7.2Hz,3H),3.28(dd,J＝5.4,7.2Hz,2H),5.93(br s,1H),7.22(dd,J＝2.9,8.8Hz,1H),7.39-7.44(m,1H),7.46-7.60(m,3H),7.63(dd,J＝1.3,7.8Hz,1H),7.84(br s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+354.0。
实施例16：5-(2-氯苯基)-7-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000781
以类似于实施例3的方式，使用EtOH(3mL)中的3-氯-5-(2-氯苯基)-7-氟-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(100mg，0.290mmol)、(3-氟吡啶-2-基)甲胺(61.39mg，486.70μmol)和Et3N(151μL，0.826mmol)制备标题化合物，并分离为白色固体(24.87mg，14％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 4.61(br s,2H),7.17-7.83(m,9H),8.21–8.57(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+435.0。
实施例17：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((环丁基甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000782
以类似于实施例1的方式，使用DMA(0.232mL)中的3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(40mg，0.116mmol)、DIPEA(40.5μL，0.232mmol)和环丁基甲胺HCl(16.91mg，0.139mmol)制备标题化合物，并分离为棕橙色固体(22.8mg，50％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.60-1.73(m,2H),1.81-1.91(m,2H),1.95-2.05(m,2H),2.40-2.49(m,1H),3.22-3.31(m,2H),7.27-7.39(m,3H),7.41-7.45(m,1H),7.57-7.67(m,2H),7.80(dd,J＝7.83,1.26Hz,1H),8.98(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+394.0。
实施例18：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000791
以类似于实施例1的方式，使用DMA(0.174mL)中的3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(30mg，0.087mmol)、DIPEA(30.4μL，0.174mmol)和(6-甲氧基吡啶-2-基)甲胺(14.41mg，0.104mmol)制备标题化合物，并分离为浅黄色油状物(24.5mg，63％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.84(s,3H),4.46(d,J＝5.81Hz,2H),6.73(d,J＝8.34Hz,1H),6.92(d,J＝7.33Hz,1H),7.35-7.41(m,2H),7.45-7.48(m,1H),7.58-7.67(m,2H),7.70(dd,J＝8.08,7.33Hz,1H),7.78-7.83(m,2H),9.28(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+447.0。
实施例19：5-(2,3-二氟苯基)-3-(((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000792
向装备有搅拌装置的2mL锥形微波小瓶中加入溶解于DMA(243μL)中的3-氯-5-(2,3-二氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(40mg，0.122mmol)、DIPEA(42.5μL，0.243mmol)和(6-甲氧基吡啶-2-基)甲胺(20.18mg，0.146mmol)。将反应混合物在90℃下加热4小时，随后通过质量触发的制备型-LC/MS(Waters
Figure BDA0003443180590000793
C18，5μm，ID 30x75mm柱)纯化，用35-60％ACN水溶液(酸模式)梯度洗脱。收集含产物的级分，浓缩，并真空干燥，得到呈淡黄色固体的标题化合物(27.4mg，52％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.85(s,3H),4.47(d,J＝5.56Hz,2H),6.73(d,J＝8.08Hz,1H),6.94(d,J＝7.07Hz,1H),7.31-7.36(m,1H),7.38-7.47(m,2H),7.54(dd,J＝7.58,1.26Hz,1H),7.61-7.68(m,1H),7.71(dd,J＝8.08,7.33Hz,1H),7.81-7.87(m,2H),9.46(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+431.0。
实施例20：3-(((5-(2,3-二氟苯基)-1,1-二氧代-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-3-基)氨基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0003443180590000801
以类似于实施例19的方式，使用DMA(243μL)中的3-氯-5-(2,3-二氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(40mg，0.122mmol)、DIPEA(42.5μL，0.243mmol)和3-(氨基甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(20.18mg，0.146mmol)制备标题化合物，并分离为浅黄色固体(1.2mg，2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.47(s,3H),4.20(br s,2H),6.25(t,J＝6.69Hz,1H),7.31(d,J＝7.07Hz,1H),7.40(dd,J＝15.41,7.07Hz,3H),7.51(d,J＝6.32Hz,1H),7.64(d,J＝9.35Hz,1H),7.70(d,J＝6.82Hz,1H),7.81(d,J＝6.82Hz,2H),9.32(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+431.1。
实施例21：5-(2,3-二氟苯基)-3-((2-氟乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000802
以类似于实施例19的方式，使用DMA(365μL)中的3-氯-5-(2,3-二氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(60mg，0.183mmol)、DIPEA(31.9μL，0.183mmol)和2-氟乙胺HCl(23.6mg，0.237mmol)制备标题化合物，并分离为棕褐色固体(25mg，39％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.47-3.54(m,1H),3.58(d,J＝2.02Hz,1H),4.48(s,1H),4.60(s,1H),7.27-7.33(m,1H),7.39(d,J＝7.83Hz,2H),7.51(d,J＝1.52Hz,1H),7.60-7.69(m,2H),7.79-7.84(m,1H),9.26(s,1H)。
实施例22：3-((环丁基甲基)氨基)-5-(2,3-二氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000811
以类似于实施例19的方式，使用DMA(365μL)中的3-氯-5-(2,3-二氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(60mg，0.183mmol)、DIPEA(31.9μL，0.183mmol)和环丁基甲胺HCl(28.9mg，0.237mmol)制备标题化合物，并分离为棕褐色固体(14.2mg，20.6％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 2.09(s,4H),3.22-3.26(m,3H),3.37-3.39(m,5H),3.41-3.45(m,4H),3.44(br s,1H),7.31-7.39(m,2H),7.42-7.51(m,1H),7.61-7.68(m,1H),7.73-7.82(m,2H),7.88-7.93(m,1H),8.94-9.00(m,1H)。
实施例23：5-(2,3-二氟苯基)-3-((2-甲氧基丙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000812
以类似于实施例19的方式，使用DMA(365μL)中的3-氯-5-(2,3-二氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(60mg，0.183mmol)、DIPEA(31.9μL，0.183mmol)和2-甲氧基丙-1-胺HCl(29.8mg，0.237mmol)制备标题化合物，并分离为橙棕色油状物(25.7mg，36.9％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm 2.09(s,4H),3.22-3.26(m,3H),3.37-3.39(m,5H),3.41-3.45(m,4H),3.44(br s,1H),7.31-7.39(m,2H),7.42-7.51(m,1H),7.61-7.68(m,1H),7.73-7.82(m,2H),7.88-7.93(m,1H),8.94-9.00(m,1H)。
实施例24：(R)-5-(2,3-二氟苯基)-3-((2-甲氧基丙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000821
和
实施例25：(S)-5-(2,3-二氟苯基)-3-((2-甲氧基丙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000822
使用SFC/UV，PIC***(Chiral Technology AS-H柱，5μm，ID 20x150mm，流速75mL/min)，用25％MeOH洗脱，通过手性色谱法拆分实施例23中制备的外消旋物。将第一个洗脱峰任意指定为R-立体化学构型(实施例24)，并将第二个洗脱峰指定为S-立体化学构型(实施例25)。每种标题化合物均被分离为白色固体(7mg)。
实施例26：5-(2,3-二氟苯基)-3-(甲基氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000823
以类似于实施例19的方式，使用DMA(365μL)中的3-氯-5-(2,3-二氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(60mg，0.183mmol)、DIPEA(31.9μL，0.183mmol)和甲胺(2M MeOH溶液，0.119mL，0.237mmol)制备标题化合物，并分离为棕褐色固体(13mg，22％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 2.75(d,J＝4.80Hz,3H),7.24-7.33(m,2H),7.33-7.39(m,1H),7.39-7.46(m,1H),7.46-7.53(m,1H),7.54-7.69(m,1H),7.74-7.83(m,1H),9.23(s,1H)。
实施例27：5-(2,3-二氟苯基)-3-((噁唑-2-基甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000831
以类似于实施例19的方式，使用DMA(243μL)中的3-氯-5-(2,3-二氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(40mg，0.122mmol)、DIPEA(42.5μL，0.243mmol)和噁唑-2-基甲胺(14.3mg，0.146mmol)制备标题化合物，并分离为无色油状物(5mg，10％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 4.61(d,J＝4.55Hz,2H),7.20(d,J＝1.01Hz,1H),7.33(t,J＝6.82Hz,1H),7.42(d,J＝7.58Hz,2H),7.55(dd,J＝7.58,1.26Hz,1H),7.61-7.69(m,1H),7.84(dd,J＝7.96,1.14Hz,1H),7.95(t,J＝5.68Hz,1H),8.12(d,J＝0.76Hz,1H),9.49(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+391.1。
实施例28：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((噁唑-2-基甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000832
以类似于实施例1的方式，使用DMA(0.232mL)中的3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(40mg，0.116mmol)、DIPEA(40.5μL，0.232mmol)和噁唑-2-基甲胺HCl(18.71mg，0.139mmol))制备标题化合物，并分离为浅米色固体(13.0mg，28％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.98(s,1H),4.60(dd,J＝5.68,1.89Hz,2H),7.20(d,J＝0.76Hz,1H),7.34-7.43(m,2H),7.45-7.49(m,1H),7.57-7.66(m,2H),7.82(dd,J＝7.71,1.14Hz,1H),7.89(t,J＝5.56Hz,1H),8.11(d,J＝0.76Hz,1H),9.31(s,1H)；ESI-MSm/z[M+H]+407.0。
实施例29：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((环丙基甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000841
以类似于实施例1的方式，使用DMA(0.232mL)中的3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(40mg，0.116mmol)、DIPEA(40.5μL，0.232mmol)和环丙基甲胺(9.89mg，0.139mmol)制备标题化合物，并分离为棕橙色固体(13.6mg，31％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.22(d,J＝3.79Hz,2H),0.46(dd,J＝7.96,1.64Hz,2H),0.90-1.04(m,1H),3.03-3.12(m,2H),7.32-7.44(m,4H),7.56-7.68(m,2H),7.78(dd,J＝7.71,1.39Hz,1H),9.00(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+380.0。
实施例30：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(((4-甲基噁唑-2-基)甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000842
以类似于实施例1的方式，使用DMA(0.348mL)中的3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(60mg，0.174mmol)、DIPEA(60.7μL，0.348mmol)和(4-甲基噁唑-2-基)甲胺HCl(31.0mg，0.209mmol)制备标题化合物，并分离为浅黄色固体(33.7mg，46％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.07(d,J＝1.26Hz,3H),4.54(dd,J＝5.43,2.40Hz,2H),7.34-7.37(m,1H),7.38-7.42(m,1H),7.45-7.49(m,1H),7.58-7.66(m,2H),7.78-7.89(m,3H),9.30(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+421.0。
实施例31：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((吡啶-2-基甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000851
以类似于实施例1的方式，使用DMA(232μL)中的3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(40mg，0.116mmol)、DIPEA(40.5μL，0.232mmol)和吡啶-2-基甲胺(15.04mg，0.139mmol)制备标题化合物，并分离为浅绿色固体(30.4mg，63％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.98(s,1H),4.59(br s,2H),7.36-7.42(m,3H),7.44-7.48(m,2H),7.59-7.66(m,2H),7.82(dd,J＝7.83,1.26Hz,1H),7.90(t,J＝7.07Hz,1H),7.98(brs,1H),8.60(d,J＝4.55Hz,1H),9.41(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+417.0。
实施例32：5-(2-氯-3,5-二氟苯基)-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000852
以类似于实施例1的方式，使用DMA(500μL)中的3-氯-5-(2-氯-3,5-二氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(56.2mg，0.155mmol)、DIPEA(54.1μL，0.309mmol)和2-甲氧基乙胺(13.95mg，0.186mmol)制备标题化合物，并分离为透明薄膜(7.1mg，11％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.35(s,3H),3.49(br s,4H),7.15(d,J＝7.33Hz,1H),7.32-7.48(m,3H),7.89(dd,J＝7.58,1.77Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+402.0。
实施例33：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((2-甲氧基丙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000861
以类似于实施例1的方式，使用DMA(232μL)中的3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(40mg，0.116mmol)、DIPEA(40.5μL，0.232mmol)和2-甲氧基丙-1-胺HCl(17.47mg，0.139mmol)制备标题化合物，并分离为浅米色固体(21.6mg，47％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.06(dd,J＝6.06,3.28Hz,3H),3.14-3.22(m,1H),3.24(d,J＝3.28Hz,3H),3.35-3.50(m,2H),7.32-7.38(m,2H),7.39-7.46(m,2H),7.56-7.65(m,2H),7.79(dd,J＝7.58,1.26Hz,1H),9.09(d,J＝2.27Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+398.0。
实施例34：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((2,2-二氟乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000862
以类似于实施例1的方式，使用DMA(232μL)中的3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(40mg，0.116mmol)、DIPEA(40.5μL，0.232mmol)和2,2-二氟乙胺HCl(16.34mg，0.139mmol)制备标题化合物，并分离为棕橙色固体(13.5mg，30％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.63-3.78(m,2H),5.99-6.30(m,1H),7.33-7.47(m,3H),7.56-7.67(m,3H),7.82(dd,J＝7.71,1.14Hz,1H),9.19(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+390.0。
实施例35：5-(2-氯苯基)-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000871
向为了搅拌而装备的10mL微波小瓶中装入5-碘-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(0.04g，0.105mmol)、(2-氯苯基)硼酸(0.016g，0.105mmol)、Cs2CO3(2M，0.210mL，0.420mmol)和二氧杂环己烷(0.525mL)。在氮气下向混合物中加入Pd(dppf)2·CH2Cl2加合物(4.28mg，5.25μmol)。将反应混合物在微波反应器中加热至100℃保持2小时，然后冷却，用MeOH(1mL)稀释并过滤。残余物通过制备型LC/MS(Waters
Figure BDA0003443180590000873
C18，5μm，ID 30x75mm柱)纯化，用25-90％ACN水溶液(酸模式)梯度洗脱。收集含产物的级分，浓缩，并真空干燥，得到呈棕褐色固体的标题化合物(2mg，5％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.48(br s,4H)7.35-7.43(m,3H),7.46-7.55(m,2H),7.58-7.65(m,1H),7.81-7.89(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+366.0。
实施例36：5-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000872
以类似于实施例35的方式，使用二氧杂环己烷(525μL)中的5-碘-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(60mg，0.157mmol)、3-氯-2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(81mg，0.315mmol)、氟化铯(aq)(59.8mg，0.394mmol)和Pd(dppf)2·CH2Cl2加合物(12.85mg，0.016mmol)制备标题化合物，并分离为白色固体(49.7mg，82％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.27(s,3H),3.37-3.47(m,4H),7.27(br s,1H),7.38-7.45(m,1H),7.49-7.55(m,1H),7.58(d,J＝4.80Hz,1H),7.86(d,J＝7.83Hz,1H),8.40(d,J＝5.05Hz,1H),9.20(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+385.0。
实施例37：5-(2,3-二氟苯基)-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000881
以类似于实施例35的方式，使用二氧杂环己烷(525μL)中的5-碘-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(40mg，0.105mmol)、(2,3-二氟苯基)硼酸(22mg，0.136mmol)、Cs2CO3(2M，0.210mL，0.420mmol)和Pd(dppf)2·CH2Cl2加合物(8.57mg，10.49μmol)制备标题化合物，并分离为棕褐色固体(19mg，49％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.26(s,3H),3.36-3.41(m,2H),3.42-3.47(m,2H),7.26-7.32(m,1H),7.34-7.39(m,1H),7.40-7.46(m,1H),7.47-7.55(m,2H),7.60-7.68(m,1H),7.77-7.83(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+368.0。
实施例38：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(((5-甲基噁唑-2-基)甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000882
以类似于实施例1的方式，使用DMA(290μL)中的3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(50mg，0.145mmol)、DIPEA(50.6μL，0.290mmol)和(5-甲基噁唑-2-基)甲胺(19.49mg，0.174mmol)制备标题化合物，并分离为黄橙色固体(18.6mg，31％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.28(d,J＝1.26Hz,3H),4.53(dd,J＝5.56,2.27Hz,2H),6.80(d,J＝1.01Hz,1H),7.35(dd,J＝6.44,1.14Hz,1H),7.41(d,J＝7.58Hz,1H),7.45-7.48(m,1H),7.59-7.68(m,2H),7.81-7.89(m,2H),9.29(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+421.0。
实施例39：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(乙基氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000891
以类似于实施例1的方式，使用DMA(232μL)中的3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(40mg，0.116mmol)、DIPEA(40.5μL，0.232mmol)和乙胺HCl(11.34mg，0.139mmol)制备标题化合物，并分离为浅米色固体(15.6mg，38％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.10(t,J＝7.20Hz,3H),3.18-3.28(m,2H),7.26-7.39(m,3H),7.41-7.45(m,1H),7.56-7.68(m,2H),7.80(dd,J＝7.58,1.26Hz,1H),8.98(s,1H)；ESI-MSm/z[M+H]+354.1。
实施例40：5-(2-氯苯基)-3-((2-甲氧基丙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000892
向2-甲氧基丙-1-胺HCl(34.9mg，0.278mmol)和DIPEA(37.4μL，0.214mmol)在DMA(428μL)中的溶液中加入3-氯-5-(2-氯苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(70mg，0.214mmol)。将反应混合物在70℃下加热24小时，然后用MeOH(1mL)稀释，并过滤。残余物通过制备型LC/MS(Waters
Figure BDA0003443180590000893
C18，5μm，ID 30x75mm柱)纯化，用ACN水溶液(酸模式)的25-90％梯度洗脱。收集含产物的级分，浓缩，并真空干燥，得到呈棕色固体的标题化合物(16mg，20％产率)。ESI-MS m/z[M+H]+380.0。
实施例41：5-(2-氯苯基)-3-((吡啶-2-基甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000901
以类似于实施例40的方式，使用DMA(306μL)中的3-氯-5-(2-氯苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(50mg，0.153mmol)、吡啶-2-基甲胺(16.53mg，0.153mmol)和DIPEA(26.7μL，0.153mmol)制备标题化合物，并分离为黑色油状物(34mg，56％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.10(t,J＝7.20Hz,3H),3.22(dd,J＝7.33,5.31Hz,2H),7.31-7.55(m,6H),7.78(dd,J＝7.83,1.01Hz,1H),9.12(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+399.8。
实施例42：5-(2-氯苯基)-3-(乙基氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000902
以类似于实施例40的方式，使用DMA(367μL)中的3-氯-5-(2-氯苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(60mg，0.183mmol)、乙胺HCl(19.44mg，0.238mmol)和DIPEA(64.1μL，0.367mmol)制备标题化合物，并分离为浅米色固体(14.9mg，24％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.10(t,J＝7.33Hz,3H),3.18-3.24(m,2H),7.30-7.43(m,3H),7.44-7.49(m,1H),7.50-7.63(m,2H),7.70(dd,J＝7.96,1.14Hz,1H),7.77(dd,J＝7.45,1.89Hz,1H),8.93(br s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+336.0。
实施例43：5-(2-氯苯基)-3-(甲基氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000911
以类似于实施例40的方式，使用DMA(367μL)中的3-氯-5-(2-氯苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(60mg，0.183mmol)、甲胺(在MeOH中2M)(119μL，0.238mmol)和DIPEA(64.1μL，0.367mmol)制备标题化合物，并分离为浅米色固体(10.6mg，18％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.73(d,J＝4.80Hz,3H),7.12(br s,1H),7.32-7.39(m,3H),7.43-7.47(m,1H),7.51-7.59(m,2H),7.67(dd,J＝7.83,1.26Hz,1H),7.75(dd,J＝7.45,1.89Hz,1H),9.00(br s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+322.0。
实施例44：5-(2-氯苯基)-3-((2,2-二氟乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000912
以类似于实施例40的方式，使用DMA(367μL)中的3-氯-5-(2-氯苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(60mg，0.183mmol)、2,2-二氟乙胺HCl(28.0mg，0.238mmol)和DIPEA(64.1μL，0.367mmol)制备标题化合物，并分离为浅米色固体(9.0mg，13％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.97-1.38(m,2H),3.66-3.79(m,2H),5.98-6.33(m,1H),7.37-7.44(m,2H),7.46-7.50(m,1H),7.54-7.63(m,2H),7.70-7.83(m,3H),9.18(br s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+372.0。
实施例45：5-(2-氯苯基)-3-((2-氟乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000921
以类似于实施例40的方式，使用DMA(367μL)中的3-氯-5-(2-氯苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(60mg，0.183mmol)、2-氟乙胺HCl(23.73mg，0.238mmol)和DIPEA(64.1μL，0.367mmol)制备标题化合物，并分离为棕橙色固体(26.8mg，41％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.48-3.59(m,3H),4.48(t,J＝5.05Hz,1H),4.60(t,J＝4.80Hz,1H),7.34-7.43(m,2H),7.46-7.50(m,1H),7.53-7.63(m,2H),7.71(dd,J＝7.71,1.39Hz,2H),7.79(dd,J＝7.58,1.77Hz,1H),9.07(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+354.0。
实施例46：3-(((5-(2-氯-3-氟苯基)-1,1-二氧代-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-3-基)氨基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0003443180590000922
以类似于实施例1的方式，使用DMA(232μL)中的3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(40mg，0.116mmol)、DIPEA(40.5μL，0.232mmol)和3-(氨基甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(16.01mg，0.116mmol)制备标题化合物，并分离为浅米色固体(16.7mg，32％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.47(s,3H),4.14-4.25(m,2H),6.25(t,J＝6.82Hz,1H),7.31-7.40(m,2H),7.40-7.45(m,2H),7.56-7.65(m,2H),7.70(dd,J＝6.69,1.64Hz,1H),7.73-7.82(m,2H),9.16(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+447.0。
实施例47：(R)-5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((2-甲氧基丙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000931
以类似于实施例1的方式，使用DMA(217μL)中的3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(30mg，0.087mmol)、DIPEA(30.4μL，0.174mmol)和(R)-2-甲氧基丙-1-胺HCl(13.10mg，0.104mmol)制备标题化合物，并分离为透明薄膜(2.6mg，8％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.14(br s,3H),3.50(d,J＝16.67Hz,3H),7.25(br s,1H),7.36-7.55(m,4H),7.88(d,J＝8.08Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+398.0。
实施例48：5-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-3-((噁唑-2-基甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000932
向装备有搅拌装置的2mL闪烁小瓶中加入溶解于DMA(385μL)中的3-氯-5-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(40mg，0.116mmol)、DIPEA(40.4μL，0.231mmol)和噁唑-2-基甲胺HCl(18.66mg，0.139mmol)。将反应混合物在60℃下加热过夜，然后通过包含0.5英寸
Figure BDA0003443180590000933
垫的12mL烧结注射器过滤。用甲醇冲洗注射器，通过质量触发的制备型LC/MS(
Figure BDA0003443180590000934
XSelect CSH Prep C18，5μm，ID 30x75mm柱)纯化滤液，用20-50％ACN水溶液(酸模式)梯度洗脱。收集级分，浓缩，并真空干燥，得到呈棕橙色薄膜的标题化合物(6.5mg，14％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 4.69(br s,2H),7.29(br s,1H),7.47-7.59(m,3H),7.98(d,J＝6.57Hz,2H),8.35(d,J＝4.80Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+408.0。
实施例49：5-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-3-((噻唑-2-基甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000941
以类似于实施例48的方式，使用溶解于DMA(433μL)中的3-氯-5-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(30mg，0.087mmol)、DIPEA(30.3μL，0.173mmol)和噻唑-2-基甲胺HCl(15.66mg，0.104mmol)制备标题化合物，并分离为透明薄膜(1.46mg，4％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 4.84(s,2H),7.42-7.53(m,3H),7.54(d,J＝3.28Hz,1H),7.72(br s,1H),7.95(dd,J＝7.71,1.64Hz,1H),8.30(d,J＝4.80Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+424.0。
实施例50：5-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-3-((环丙基甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000942
以类似于实施例48的方式，使用溶解于DMA(385μL)中的3-氯-5-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(40mg，0.116mmol)、DIPEA(40.4μL，0.231mmol)和环丙基甲胺(9.86mg，0.139mmol)制备标题化合物，并分离为棕橙色固体(6.4mg，15％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.22(d,J＝3.79Hz,2H),0.44-0.47(m,2H),1.23(br s,3H),3.03-3.10(m,2H),7.21(d,J＝8.59Hz,1H),7.49-7.52(m,1H),7.57(s,1H),7.79(br s,1H),7.85(s,1H),8.22(d,J＝5.05Hz,1H),8.39(d,J＝5.05Hz,1H),9.15(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+381.0。
实施例51：5-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000951
以类似于实施例48的方式，使用溶解于DMA(385μL)中的3-氯-5-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(40mg，0.116mmol)、DIPEA(40.4μL，0.231mmol)和(3-氟吡啶-2-基)甲胺HCl(22.55mg，0.139mmol)制备标题化合物，并分离为米色固体(3.3mg，7％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.34(s,4H),4.75(br s,2H),7.36-7.57(m,4H),7.65(t,J＝9.09Hz,1H),7.99(dd,J＝7.58,1.52Hz,1H),8.28-8.44(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+436.0。
实施例52：5-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-3-(乙基氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000952
以类似于实施例48的方式，使用溶解于EtOH(500μL)中的3-氯-5-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(30mg，0.087mmol)、Et3N(24.16μL，0.231mmol)和乙胺(在水中70％，7.01μL，0.087mmol)制备标题化合物，并分离为透明薄膜(3.3mg，11％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.17(t,J＝7.20Hz,3H),3.33-3.38(m,2H),7.38-7.51(m,3H),7.93(dd,J＝7.71,1.64Hz,1H),8.29(d,J＝5.05Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+355.0。
实施例53：5-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-3-((2,2-二氟乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000961
以类似于实施例48的方式，使用溶解于EtOH(500μL)中的3-氯-5-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(40mg，0.116mmol)、Et3N(32.2μL，0.231mmol)和2,2-二氟乙胺HCl(16.30mg，0.139mmol)制备标题化合物，并分离为透明薄膜(6.9mg，15％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.69-3.78(m,2H),5.85-6.18(m,1H),7.41(d,J＝5.05Hz,1H),7.44-7.53(m,2H),7.95(dd,J＝7.58,1.77Hz,1H),8.30(d,J＝5.05Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+391.1。
实施例54：5-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-3-((4-氟苄基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000962
以类似于实施例48的方式，使用溶解于EtOH(500μL)中的3-氯-5-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(40mg，0.116mmol)、Et3N(32.2μL，0.231mmol)和(4-氟苯基)甲胺(17.35mg，0.139mmol)制备标题化合物，并分离为橙色固体(12.5mg，25％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 4.39-4.48(m,2H),7.17-7.23(m,2H),7.38(dd,J＝8.59,5.56Hz,2H),7.41-7.46(m,1H),7.51-7.55(m,2H),7.58(d,J＝4.80Hz,1H),7.87(dd,J＝7.71,1.14Hz,1H),8.38(d,J＝4.80Hz,1H),9.27(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+435.3。
实施例55：2-(((5-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-1,1-二氧代-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-3-基)氨基)甲基)噻唑-5-甲腈
Figure BDA0003443180590000971
以类似于实施例48的方式，使用溶解于EtOH(500μL)中的3-氯-5-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(40mg，0.116mmol)、Et3N(32.2μL，0.231mmol)和2-(氨基甲基)噻唑-5-甲腈HCl(24.35mg，0.139mmol)制备标题化合物，并分离为黄色固体(16.1mg，31％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 4.85(br s,2H),7.47(d,J＝7.58Hz,1H),7.55-7.66(m,2H),7.89(d,J＝7.83Hz,2H),8.40(d,J＝4.80Hz,1H),8.63(s,1H),9.73(br s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+449.3。
实施例56：5-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-3-(甲基氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000972
以类似于实施例48的方式，使用溶解于EtOH(479μL)中的3-氯-5-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(19.25mg，0.056mmol)、Et3N(23.25μL，0.167mmol)和甲胺(在EtOH中33％)(10.38μL，0.083mmol)制备标题化合物，并分离为浅米色薄膜(2.2mg，12％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 2.92(s,3H),7.45-7.50(m,2H),7.52-7.55(m,1H),7.98(d,J＝7.58Hz,1H),8.34(d,J＝4.80Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+341.0。
实施例57：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(((4-甲基吗啉-2-基)甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000981
以类似于实施例1的方式，使用DMA(232μL)中的3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(40mg，0.116mmol)、DIPEA(40.5μL，0.232mmol)和4-甲基吗啉-2-基)甲胺HCl(23.17mg，0.139mmol)制备标题化合物，并分离为浅米色固体(24.8mg，49％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.83(br s,3H),3.01(br s,1H),3.22-3.40(m,2H),3.46-3.57(m,2H),3.63-3.72(m,1H),3.78(br s,1H),3.98(s,1H),4.06(d,J＝10.61Hz,1H),7.32-7.36(m,1H),7.38-7.42(m,1H),7.45-7.48(m,1H),7.56-7.68(m,3H),7.82(d,J＝7.83Hz,1H),9.19(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+439.0。
实施例58：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((2-乙氧基丙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000982
以类似于实施例1的方式，使用DMA(232μL)中的3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(40mg，0.116mmol)、DIPEA(40.5μL，0.232mmol)和2-乙氧基丙-1-胺HCl(19.42mg，0.139mmol)制备标题化合物，并分离为浅黄色薄膜(15.4mg，32％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.06-1.14(m,6H),3.18-3.26(m,1H),3.43(dt,J＝6.76,3.32Hz,1H),3.51(ddd,J＝9.85,6.82,3.28Hz,1H),3.54-3.61(m,1H),7.33-7.44(m,4H),7.58-7.67(m,2H),7.80(dd,J＝7.71,1.39Hz,1H),9.12(d,J＝4.04Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+412.0。
实施例59：3-(((5-氯吡啶-2-基)甲基)氨基)-5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000991
向为了搅拌而装备的5mL微波小瓶中装入3-氯-5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(60mg，0.193mmol)、(5-氯吡啶-2-基)甲胺(35.8mg，0.251mmol)、DIPEA(67.4μL，0.386mmol)和DMA(386μL)。将反应混合物在70℃下加热21小时，然后在MeOH中稀释，并通过包含0.5英寸
Figure BDA0003443180590000992
垫的12mL烧结注射器过滤。将产物通过柱色谱法纯化，并在Biotage Turbo
Figure BDA0003443180590000993
II(设置于60℃的水浴)上干燥，得到呈浅黄色固体的标题化合物(17.9mg，22％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.07(s,3H),3.87(s,3H),4.57(d,J＝5.31Hz,2H),7.26-7.34(m,1H),7.40(dd,J＝7.58,1.52Hz,1H),7.47(d,J＝8.84Hz,1H),7.67(dd,J＝7.83,1.26Hz,1H),7.86(s,1H),7.96(dd,J＝8.59,2.53Hz,1H),8.22(t,J＝5.43Hz,1H),8.62(d,J＝2.02Hz,1H),9.44(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+417.0。
实施例60：5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-((2-甲氧基丙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590000994
向为了搅拌而装备的5mL微波小瓶中装入3-氯-5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(60mg，0.193mmol)、2-甲氧基丙-1-胺HCl(29.1mg，0.232mmol)、DIPEA(67.4μL，0.386mmol)和DMA(386μL)。将反应混合物在70℃下加热15小时，然后在MeOH中稀释，并通过包含0.5英寸
Figure BDA0003443180590000995
垫的12mL烧结注射器过滤。产物通过质量触发的制备型LC/MS(Waters
Figure BDA0003443180590000996
C18，5μm，ID 30x75mm柱)纯化，用ACN水溶液(酸模式)的20-45％梯度洗脱。收集含产物的级分，浓缩，并真空干燥，得到呈橙黄色固体的标题化合物(17.9mg，26％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.09(d,J＝6.06Hz,3H),2.05(s,3H),3.14-3.21(m,1H),3.27(s,3H),3.38-3.50(m,2H),3.87(s,3H),7.26-7.31(m,1H),7.37(dd,J＝7.58,1.52Hz,1H),7.64-7.71(m,2H),7.85(s,1H),9.23(s,1H)；ESI-MSm/z[M+H]+364.0。
实施例61：3-((环丁基甲基)氨基)-5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001001
以类似于实施例60的方式，使用DMA(322μL)中的3-氯-5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(50mg，0.161mmol)、环丁基甲胺HCl(25.4mg，0.209mmol)和DIPEA(28.1μL，0.161mmol)制备标题化合物，并分离为无色油状物(34mg，56％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.60-1.74(m,2H),1.78-1.90(m,2H),1.94-2.02(m,2H),2.03(s,3H),2.40-2.47(m,1H),3.24(dd,J＝7.20,5.43Hz,2H),3.85(s,3H),7.26(s,1H),7.33-7.37(m,1H),7.52-7.58(m,1H),7.62-7.68(m,1H),7.83(s,1H),9.02-9.06(m,1H)。
实施例62：2-((5-(2-氯-3-氟苯基)-1,1-二氧代-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-3-基)氨基)-N,N-二甲基乙酰胺
Figure BDA0003443180590001002
以类似于实施例1的方式，使用DMA(232μL)中的3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(40mg，0.116mmol)、DIPEA(40.5μL，0.232mmol)和2-氨基-N,N-二甲基乙酰胺(14.20mg，0.139mmol)制备标题化合物，并分离为浅米色固体(12.2mg，26％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.88(s,3H),2.97(s,3H),4.11(d,J＝4.29Hz,2H),7.33-7.46(m,3H),7.57-7.66(m,2H),7.76(t,J＝4.29Hz,1H),7.81(dd,J＝7.71,1.39Hz,1H),9.53(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+411.0。
实施例63：5-(2-环丙基苯基)-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001011
以类似于实施例35的方式制备，使用二氧杂环己烷(787μL)中的5-碘-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(60mg，0.157mmol)、(2-环丙基苯基)硼酸(28.0mg，0.173mmol)、Cs2CO3(2M，197μL，0.394mmol)和Pd(dppf)2·CH2Cl2加合物(12.85mg，0.016mmol)制备标题化合物，并分离为浅黄色固体(21.2mg，36.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.66-0.78(m,4H),1.37-1.46(m,1H),3.26(s,3H),3.36-3.45(m,4H),7.08(d,J＝7.58Hz,1H),7.22(dd,J＝7.45,1.14Hz,1H),7.32-7.37(m,2H),7.39-7.47(m,2H),7.68-7.76(m,2H),8.93(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+372.0。
实施例64：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((异噻唑-3-基甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001012
以类似于实施例1的方式，使用EtOH(2mL)中的3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(25mg，0.072mmol)、Et3N(30μL，0.217mmol)和异噻唑-3-基甲胺(10.75mg，0.094mmol)制备标题化合物，并分离为白色固体(2mg，7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 4.54-4.66(m,2H)7.28-7.49(m,4H),7.53-7.67(m,2H),7.75-7.84(m,1H),7.92(s,1H),9.06(d,J＝4.55Hz,1H),9.29(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+423.0。
实施例65：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((噻唑-2-基甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001021
以类似于实施例1的方式，使用EtOH(3.0mL)中的3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(75.0mg，0.217mmol)、Et3N(91μL，0.652mmol)和噻唑-2-基甲胺盐酸盐(120mg，0.796mmol)制备标题化合物，并分离为白色固体(115mg，46％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.32(br s,1H),8.00(br s,1H),7.85-7.79(m,1H),7.76(d,J＝3.2Hz,1H),7.67(d,J＝3.2Hz,1H),7.65-7.53(m,2H),7.48-7.43(m,1H),7.40(d,J＝7.8Hz,1H),7.38-7.32(m,1H),4.75(d,J＝6.0Hz,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+423.0。
实施例66：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((嘧啶-2-基甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001022
以类似于实施例1的方式，使用EtOH(2mL)中的3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(25mg，0.072mmol)、Et3N(30μL，0.217mmol)和嘧啶-2-基甲胺(15.8mg，0.109mmol)制备标题化合物，并分离为黄色油状物(12mg，40％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 4.66(br s,2H),7.30-7.49(m,4H),7.55-7.68(m,2H),7.79(dd,J＝7.96,1.39Hz,1H),8.01(s,1H),8.81(d,J＝4.80Hz,2H),9.47(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+418.0。
实施例67：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((2-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001031
以类似于实施例1的方式，使用EtOH(2mL)中的3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(50mg，0.145mmol)、Et3N(61μL，0.435mmol)和2-(吡啶-2-基)乙胺(26.5mg，0.217mmol)制备标题化合物的TFA盐，并分离为灰白色固体(30mg，48％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.09(t,J＝6.69Hz,2H),3.60-3.69(t,J＝6.69Hz,2H),7.26-7.48(m,4H),7.49-7.66(m,4H),7.78(dd,J＝7.71,1.39Hz,1H),8.07(br s,1H),8.66(d,J＝4.55Hz,1H),9.08(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+431.1。
实施例68：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001032
以类似于实施例1的方式，使用EtOH(2mL)中的3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(25mg，0.072mmol)、Et3N(30μL，0.217mmol)和2-(吡啶-4-基)乙胺(13.3mg，0.109mmol)制备标题化合物，并分离为白色固体(9mg，29％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.94-3.07(m,2H),3.51-3.63(m,2H),7.26-7.50(m,4H),7.52-7.64(m,2H),7.67(d,J＝5.31Hz,2H),7.78(dd,J＝7.83,1.26Hz,1H),8.69(d,J＝6.32Hz,2H),9.07(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+431.1。
实施例69：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((2-(吡啶-3-基)乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001041
以类似于实施例1的方式，使用EtOH(2mL)中的3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(25mg，0.072mmol)、Et3N(30μL，0.217mmol)和2-(吡啶-3-基)乙胺(13mg，0.109mmol)制备标题化合物，并分离为白色固体(10mg，32％)；ESI-MS m/z[M+H]+431.1。
实施例70：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((3-甲氧基苯乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001042
以类似于实施例1的方式，使用EtOH(2mL)中的3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(25mg，0.072mmol)、Et3N(30μL，0.217mmol)和2-(3-甲氧基苯基)乙胺(16.4mg，0.109mmol)制备标题化合物，并分离为白色固体(5mg，14％)；ESI-MSm/z[M+H]+460.1。
实施例71：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((2-甲氧基苯乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001043
以类似于实施例1的方式，使用EtOH(2mL)中的3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(25mg，0.072mmol)、Et3N(30μL，0.217mmol)和2-(2-甲氧基苯基)乙胺(16.4mg，0.109mmol)制备标题化合物，并分离为白色固体(4mg，12％)；ESI-MSm/z[M+H]+460.1。
实施例72：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((4-甲氧基苯乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001051
以类似于实施例1的方式，使用EtOH(2mL)中的3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(25mg，0.072mmol)、Et3N(30μL，0.217mmol)和2-(4-甲氧基苯基)乙胺(16.4mg，0.109mmol)制备标题化合物，并分离为白色固体(3.0mg，9％)；ESI-MS m/z[M+H]+460.1。
实施例73：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((2-(四氢呋喃-2-基)乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001052
以类似于实施例1的方式，使用EtOH(2mL)中的3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(25mg，0.072mmol)、Et3N(30μL，0.217mmol)和2-(四氢呋喃-2-基)乙胺(12.5mg，0.109mmol)制备标题化合物，并分离为棕色薄膜(2.0mg，7％)；ESI-MS m/z[M+H]+424.1。
实施例74：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001053
以类似于实施例1的方式，使用EtOH(2mL)中的3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(25mg，0.072mmol)、Et3N(30μL，0.217mmol)和1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-胺(15mg，0.109mmol)制备标题化合物，并分离为白色固体(1mg，3％)；ESI-MS m/z[M+H]+448.1。
实施例75：5-(3,5-二氟苯基)-3-((4-氟苄基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001061
向8mL小瓶中装入3-氯-5-(3,5-二氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(25mg，0.076mmol)、(4-氟苯基)甲胺(19.03mg，0.152mmol)、Et3N(0.032mL，0.228mmol)和EtOH(2mL)。将反应混合物加热至65℃并搅拌过夜。LC/MS指示反应完成。除去溶剂，将产物吸收于DMF(1mL)中，过滤，并通过超临界流体色谱法纯化。在Turbo
Figure BDA0003443180590001063
上蒸发纯化的级分，得到呈白色固体的标题化合物(6.7mg，21％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm4.42(d,J＝5.56Hz,2H),7.13-7.23(m,2H),7.23-7.31(m,2H),7.31-7.45(m,4H),7.48(dd,J＝7.58,1.52Hz,1H),7.77(dd,J＝7.83,1.01Hz,1H),7.84(t,J＝5.56Hz,1H),9.19(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+418.1。
实施例76：3-((2,5-二氟苄基)氨基)-5-(3,5-二氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001062
以类似于实施例75的方式，使用EtOH(2mL)中的3-氯-5-(3,5-二氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(25mg，0.076mmol)、(2,5-二氟苯基)甲胺(21.8mg，0.152mmol)和Et3N(0.032mL，0.228mmol)制备标题化合物，并分离为白色固体(2.7mg，8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 4.47(d,J＝5.31Hz,2H),7.13-7.23(m,1H),7.23-7.33(m,4H),7.33-7.39(m,1H),7.39-7.46(m,1H),7.49(dd,J＝7.58,1.52Hz,1H),7.77(dd,J＝7.83,1.01Hz,1H),7.89(t,J＝5.68Hz,1H),9.29(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+436.0。
实施例77：5-(3,5-二氟苯基)-3-((2-氟苄基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001071
以类似于实施例75的方式，使用EtOH(2mL)中的3-氯-5-(3,5-二氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(25mg，0.076mmol)、(2-氟苯基)甲胺(19mg，0.152mmol)和Et3N(0.032mL，0.228mmol)制备标题化合物，并分离为白色固体(3.5mg，11％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 4.47(d,J＝5.31Hz,2H),7.14-7.24(m,2H),7.24-7.31(m,2H),7.31-7.46(m,4H),7.48(dd,J＝7.45,1.39Hz,1H),7.77(d,J＝6.82Hz,1H),7.83-7.91(m,1H),9.19(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+418.1。
实施例78：3-((2,6-二氟苄基)氨基)-5-(3,5-二氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001072
以类似于实施例75的方式，使用EtOH(2mL)中的3-氯-5-(3,5-二氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(25mg，0.076mmol)、(2,6-二氟苯基)甲胺(22mg，0.152mmol)和Et3N(0.032mL，0.228mmol)制备标题化合物，并分离为白色固体(2mg，6％)。ESI-MS m/z[M+H]+436.0。
实施例79：5-(3,5-二氟苯基)-3-(((6-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001081
以类似于实施例75的方式，使用EtOH(2mL)中的3-氯-5-(3,5-二氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(25mg，0.076mmol)、(6-甲基吡啶-2-基)甲胺(19mg，0.152mmol)和Et3N(0.032mL，0.228mmol)制备标题化合物，并分离为白色固体(10mg，32％)。ESI-MS m/z[M+H]+415.0。
实施例80：5-(3,5-二氟苯基)-3-((2-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001082
以类似于实施例75的方式，使用EtOH(3mL)中的3-氯-5-(3,5-二氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(75mg，0.228mmol)、2-(吡啶-2-基)乙胺(42.0mg，0.342mmol)和Et3N(0.095mL，0.684mmol)制备标题化合物的TFA盐，并分离为橙色油状物(21mg，23％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.07(t,J＝6.82Hz,2H),3.59-3.70(m,2H),7.24(d,J＝6.06Hz,2H),7.30-7.37(m,1H),7.41(t,J＝9.60Hz,1H),7.44-7.65(m,4H),7.75(dd,J＝7.83,1.26Hz,1H),8.00(br s,1H),8.62(br s,1H),9.18(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+415.5。
实施例81：3-((环丁基甲基)氨基)-5-(3,5-二氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001091
以类似于实施例75的方式，使用EtOH(3.5mL)中的3-氯-5-(3,5-二氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(50mg，0.152mmol)、环丁基甲胺HCl(37.0mg，0.304mmol)和Et3N(0.0636mL，0.456mmol)制备标题化合物，并分离为白色半固体(33.0mg，58％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.68-1.80(m,2H),1.83-1.99(m,2H),2.07(d,J＝8.08Hz,2H),2.53(dt,J＝15.22,7.67Hz,1H),3.33(d,J＝7.33Hz,2H),7.01-7.17(m,3H),7.30-7.40(m,1H),7.47(d,J＝7.33Hz,1H),7.83(d,J＝7.58Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+378.1。
实施例82：5-(3,5-二氟苯基)-3-((吡啶-4-基甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001092
以类似于实施例75的方式，使用EtOH(2.0mL)中的3-氯-5-(3,5-二氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(25.0mg，0.076mmol)、吡啶-4-基甲胺(32.90mg，0.304mmol)和Et3N(0.032mL，0.228mmol)制备标题化合物的甲酸盐，并分离为黄色固体(23.92mg，35％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d4)δppm 4.48(d,J＝5.2Hz,2H),7.42-7.28(m,6H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.99(s,1H),8.51(d,J＝5.6Hz,2H)；ESI-MSm/z[M+H]+401.1。
实施例83：5-(3,5-二氟苯基)-3-((吡啶-2-基甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001101
以类似于实施例75的方式，使用DMA(304μL)中的3-氯-5-(3,5-二氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(50mg，0.152mmol)、吡啶-2-基甲胺(21.4mg，0.198mmol)和DIPEA(26.6μL，0.152mmol)制备标题化合物，并分离为白色固体(31mg，51％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 4.67-4.82(m,2H),7.05-7.22(m,3H),7.35-7.43(m,1H),7.46-7.57(m,1H)7.57-7.69(m,1H),7.73-7.82(m,1H),7.80-7.88(m,1H),8.12-8.27(m,1H),8.54-8.66(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+401.0。
实施例84：5-(3,5-二氟苯基)-3-((2-甲氧基丙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001102
以类似于实施例75的方式，使用DMA(608μL)中的3-氯-5-(3,5-二氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(100mg，0.304mmol)、2-甲氧基丙-1-胺HCl(45.8mg，0.365mmol)和DIPEA(106μL，0.608mmol)制备标题化合物，并分离为白色固体(56.1mg，48％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.10(d,J＝6.32Hz,3H),3.15-3.21(m,1H),3.26(s,3H),3.38-3.50(m,2H),7.28(d,J＝6.32Hz,2H),7.33-7.37(m,1H),7.42-7.49(m,2H),7.59(t,J＝5.05Hz,1H),7.77(dd,J＝7.71,1.14Hz,1H),9.22(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+382.1。
实施例85：(R)-5-(3,5-二氟苯基)-3-((2-甲氧基丙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001111
使用SFC/UV，PIC***(Chiral Technology AS-H柱，5μm，ID 20x150mm，流速100mL/min)，用30％IPA洗脱，通过2D分离拆分实施例84中制备的外消旋物。作为第一个洗脱峰并被任意指定为R-立体化学构型的标题化合物被分离为白色固体(15.4mg，27.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.10(d,J＝6.32Hz,3H),3.15-3.21(m,1H),3.26(s,3H),3.38-3.50(m,2H),7.28(d,J＝6.32Hz,2H),7.33-7.37(m,1H),7.42-7.49(m,2H),7.59(t,J＝5.05Hz,1H),7.77(dd,J＝7.71,1.14Hz,1H),9.22(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+382.1。
实施例86：(S)-5-(3,5-二氟苯基)-3-((2-甲氧基丙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001112
使用SFC/UV，PIC***(Chiral Technology AS-H柱，5μm，ID 20x150mm，流速100mL/min)，用30％IPA洗脱，通过2D分离拆分实施例84中制备的外消旋物。作为第二个洗脱峰并被任意指定为S-立体化学构型的标题化合物被分离为白色固体(21.2mg，37.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.10(d,J＝6.32Hz,3H),3.14-3.22(m,1H),3.26(s,3H),3.37-3.51(m,2H),7.29(d,J＝6.06Hz,2H),7.32-7.37(m,1H),7.41-7.50(m,2H),7.59(t,J＝5.18Hz,1H),7.77(dd,J＝7.83,1.26Hz,1H),9.22(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+382.1。
实施例87：5-(3,5-二氟苯基)-3-((2-甲氧基丁基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001121
以类似于实施例75的方式，使用DMA(304μL)中的3-氯-5-(3,5-二氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(50mg，0.152mmol)、2-甲氧基丁-1-胺HCl(27.6mg，0.198mmol)和DIPEA(26.6μL，0.152mmol)制备标题化合物，并分离为棕褐色固体(12mg，20％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 0.93(td,J＝7.39,1.64Hz,3H),1.43-1.64(m,2H),3.35(d,J＝2.27Hz,2H),3.53-3.62(m,1H),7.07-7.17(m,3H),7.33-7.40(m,1H),7.45-7.50(m,1H),7.82-7.86(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+396.0。
实施例88：3-(苄基氨基)-5-(3,5-二氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001122
以类似于实施例75的方式，使用EtOH(2.0mL)中的3-氯-5-(3,5-二氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(25.0mg，0.076mmol)、苄胺(32.60mg，0.304mmol)和Et3N(32.0μL，0.028mmol)制备标题化合物，并分离为白色固体(32.00mg，54％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm4.40(d,J＝5.6Hz,2H),6.06(t,J＝5.6Hz,1H),6.74(d,J＝5.2Hz,2H),6.82(t,J＝8.8Hz,1H),7.20-7.18(m,2H),7.28-7.26(m,3H),7.35-7.34(m,2H),7.88-7.86(dd,J＝6.4Hz,J＝3.2Hz,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+400.0。
实施例89：2-氟-6-(3-(甲基氨基)-1,1-二氧代-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-5-基)苯甲腈
Figure BDA0003443180590001131
向10mL小瓶中加入二氧杂环己烷(2mL)中的5-碘-3-(甲基氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(20mg，0.059mmol)、2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲腈(19mg，0.077mmol)、饱和(aq)NaHCO3水溶液(2mL)和PdCl2(dppf)(4.34mg，5.93μmol)。将反应混合物加热至80℃并搅拌过夜。LC/MS指示反应完成。在温和加热下煮出溶剂。将粗产物吸收在MeOH中，使用0.45μPTFE注射器式过滤器过滤，并通过制备型LC/MS(Waters
Figure BDA0003443180590001133
C18，5μm，ID 4x50mm柱)纯化，用ACN水溶液(酸模式)梯度洗脱。合并纯级分并冻干，得到呈白色固体的标题化合物的TFA盐(1mg，5％)。ESI-MS m/z[M+H]+331.0。
实施例90：4-氯-2-(3-(甲基氨基)-1,1-二氧代-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-5-基)苯甲腈
Figure BDA0003443180590001132
以类似于实施例89的方式，使用二氧杂环己烷(2mL)中的5-碘-3-(甲基氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(20mg，0.059mmol)、(5-氯-2-氰基苯基)硼酸(14mg，0.077mmol)、饱和(aq)NaHCO3水溶液(2mL)和PdCl2(dppf)(4.34mg，5.93μmol)制备标题化合物的TFA盐，并分离为白色固体(1.0mg，5％)。ESI-MS m/z[M+H]+347.0。
实施例91：5-(2-乙基苯基)-3-(甲基氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001141
以类似于实施例89的方式，使用二氧杂环己烷(2mL)中的5-碘-3-(甲基氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(20mg，0.059mmol)、(2-乙基苯基)硼酸(12mg，0.077mmol)、饱和(aq)NaHCO3水溶液(2mL)和PdCl2(dppf)(4.34mg，5.93μmol)制备标题化合物的TFA盐，并分离为白色固体(1mg，5％)。ESI-MS m/z[M+H]+316.1。
实施例92：5-(2-氯-4-甲基苯基)-3-(甲基氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001142
以类似于实施例89的方式，使用二氧杂环己烷(2mL)中的5-碘-3-(甲基氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(20mg，0.059mmol)、(2-氯-4-甲基苯基)硼酸(13mg，0.077mmol)、饱和(aq)NaHCO3水溶液(2mL)和PdCl2(dppf)(4.34mg，5.93μmol)制备标题化合物的TFA盐，并分离为白色固体(2mg，8％)。ESI-MS m/z[M+H]+336.0。
实施例93：5-(2-氯-5-氟苯基)-3-(甲基氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001143
以类似于实施例89的方式，使用二氧杂环己烷(2mL)中的5-碘-3-(甲基氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(20mg，0.059mmol)、(2-氯-5-氟苯基硼酸(13mg，0.077mmol)、饱和(aq)NaHCO3水溶液(2mL)和PdCl2(dppf)(4.34mg，5.93μmol)制备标题化合物的TFA盐，并分离为白色固体(1mg，5％)；ESI-MS m/z[M+H]+340.0。
实施例94：5-(2-氯-4-氟苯基)-3-(甲基氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001151
以类似于实施例89的方式，使用二氧杂环己烷(2mL)中的5-碘-3-(甲基氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(20mg，0.059mmol)、(2-氯-4-氟苯基)硼酸(13mg，0.077mmol)、饱和(aq)NaHCO3水溶液(2mL)和PdCl2(dppf)(4.34mg，5.93μmol)制备标题化合物的TFA盐，并分离为白色固体(2mg，10％)。ESI-MS m/z[M+H]+340.0。
实施例95：5-(3-氟-2-甲基苯基)-3-(甲基氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001152
以类似于实施例89的方式，使用二氧杂环己烷(2mL)中的5-碘-3-(甲基氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(20mg，0.059mmol)、(3-氟-2-甲基苯基)硼酸(12mg，0.077mmol)、饱和(aq)NaHCO3水溶液(2mL)和PdCl2(dppf)(4.34mg，5.93μmol)制备标题化合物的TFA盐，并分离为白色固体(1mg，5％)。ESI-MS m/z[M+H]+320.1。
实施例96：3-(甲基氨基)-5-(2,3,5-三氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001161
向2-5mL微波小瓶中加入5-碘-3-(甲基氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(150mg，0.445mmol)、(2,3,5-三氟苯基)硼酸(82mg，0.467mmol)和二氧杂环己烷(2.225mL)，随后加入Cs2CO3(2M，890μL，1.780mmol)和Pd(dppf)2·CH2Cl2加合物(36.3mg，0.044mmol)。将混合物用氮气吹扫，然后在微波反应器中于120℃加热45分钟。然后将反应混合物倒入水中，并用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将所得棕色油状物溶解于MeOH(2mL)中，过滤，并通过制备型LC/MS(Waters
Figure BDA0003443180590001164
C18，5μm，ID 30x75mm柱)纯化，用30-50％ACN水溶液(酸模式)梯度洗脱。标题化合物被分离为白色固体(23.6mg，16％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.69(d,J＝4.55Hz,3H),7.14(br s,1H),7.22-7.36(m,2H),7.46(dd,J＝7.58,1.52Hz,1H),7.64-7.81(m,2H),9.24(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+342.0。
实施例97：5-(2-氯-3-氟苯基)-7-甲基-3-(甲基氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001162
向10mL小瓶中加入在EtOH(9mL)中的3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-7-甲基-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(44mg，0.122mmol)以及甲胺(在MeOH中2M，0.122mL，0.245mmol)和Et3N(0.051mL，0.367mmol)。将所得黄色溶液加热至65℃并搅拌16小时。随后将混合物浓缩，并通过制备型HPLC(Waters
Figure BDA0003443180590001163
C18，5μm，ID 30x75mm柱)纯化，用ACN(0.1％TFA)水(0.1％TFA)溶液梯度洗脱。标题化合物被分离为白色固体(26mg，60％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.36(s,3H),2.73(d,J＝4.55Hz,3H),7.13(d,J＝4.29Hz,1H),7.24(d,J＝1.52Hz,1H),7.27-7.33(m,1H),7.52-7.64(m,3H),8.99(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+354.5。
实施例98：3-((4-异丙基苯基)氨基)-5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001171
向8mL小瓶中装入5-碘-3-((4-异丙基苯基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(25mg，0.057mmol)、(5-甲基-1H-吡唑-3-基)硼酸(10.7mg，0.085mmol)、饱和(aq)NaHCO3(1.5mL)、PdCl2(dppf)(2.073mg，2.83μmol)和二氧杂环己烷(1.5mL)。将反应混合物加热至80℃并搅拌过夜。LC/MS指示反应完成。将反应混合物用EtOAc稀释，分离有机层并引入4mL小瓶中。煮出溶剂。残余物用MeOH稀释，过滤并纯化，得到呈白色固体的标题化合物(1.0mg，5％)；ESI-MS m/z[M+H]+396.5。
实施例99：5-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-((4-异丙基苯基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001172
以类似于实施例98的方式制备，使用二氧杂环己烷(1.5mL)中的5-碘-3-((4-异丙基苯基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(25mg，0.057mmol)、1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(20.74mg，0.085mmol)、饱和(aq)NaHCO3(1.5mL)和PdCl2(dppf)(2.073mg，2.83μmol)制备标题化合物，并分离为白色固体(1.0mg，5％)；ESI-MS m/z[M+H]+432.0。
实施例100：3-((4-异丙基苯基)氨基)-5-(1H-吡唑-1-基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001181
向烘干的8mL小瓶中装入5-碘-3-((4-异丙基苯基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(25mg，0.057mmol)、1H-吡唑(7.71mg，0.113mmol)、K2CO3(15.66mg，0.113mmol)、碘化铜(I)(1.079mg，5.67μmol)和DMF(2mL)。将反应混合物用N2脱气，然后加热至125℃并搅拌18小时。随后将反应混合物用DMF(1mL)稀释，通过0.45μm PTFE注射器式过滤器过滤，并通过制备型HPLC(Phenomenex
Figure BDA0003443180590001183
C18，10μm，ID 50x250mm柱)纯化，用40-55％ACN水溶液(酸模式)梯度洗脱。合并纯级分并冻干，得到呈白色固体的标题化合物的TFA盐(6mg，28％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.22(d,J＝6.82Hz,6H),2.91(quin,J＝6.88Hz,1H),6.54(s,1H),6.70(s,1H),7.25-7.42(m,4H),7.45(t,J＝8.08Hz,1H),7.72-7.81(m,1H),7.95(d,J＝8.08Hz,1H),8.55(d,J＝2.53Hz,1H),10.25(s,1H),11.21(br s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+382.1。
实施例101：3-((4-异丙基苯基)氨基)-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001182
向5-碘-3-((4-异丙基苯基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(40mg，0.091mmol)和1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(34.0mg，0.136mmol)在水(1mL)和二氧杂环己烷(3mL)中的搅拌溶液中加入PdCl2(dppf)·CH2Cl2加合物(7.40mg，9.06μmol)和K2CO3(27.6mg，0.199mmol)。将反应混合物在100℃下加热18小时，然后用盐水洗涤(2x)并用EtOAc萃取。将有机层合并，经MgSO4干燥，浓缩，过滤，并通过反相制备型LC/MS(Phenomenex
Figure BDA0003443180590001191
C18，5μm，ID30x75mm柱)纯化，用水/ACN(20/80v/v，含有10mM NH4HCO3)中的35-60％10mM NH4HCO3(aq)的梯度洗脱，得到呈白色固体的标题化合物(3.2mg，8％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm1.21-1.26(m,6H),2.89(spt,J＝6.82Hz,1H),5.06-5.16(m,4H),5.62-5.70(m,1H),7.21(d,J＝8.59Hz,2H),7.35(t,J＝7.71Hz,1H),7.40(d,J＝8.59Hz,2H),7.52-7.55(m,1H),7.78(dd,J＝7.96,1.39Hz,1H),7.86(s,1H),8.08(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+438.3。
实施例102：5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-((4-异丙基苯基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001192
以类似于实施例101的方式，使用水(1mL)和二氧杂环己烷(3mL)中的5-碘-3-((4-异丙基苯基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(40mg，0.091mmol)、1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(30.20mg，0.13mmol)、K2CO3(27.6mg，0.199mmol)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2加合物(7.40mg，9.06μmol)制备标题化合物的TFA盐，并分离为棕褐色固体(14.7mg，31％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.24(d,J＝6.82Hz,6H),1.54(t,J＝7.33Hz,3H),2.89(spt,J＝6.86Hz,1H),4.29(q,J＝7.33Hz,2H),7.22(d,J＝8.34Hz,2H),7.32-7.37(m,1H),7.40(d,J＝8.34Hz,2H),7.53(dd,J＝7.58,1.52Hz,1H),7.73(s,1H),7.77(dd,J＝7.96,1.39Hz,1H),7.96(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+410.2。
实施例103：5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-((4-异丙基苯基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001201
以类似于实施例101的方式，使用水(1mL)和二氧杂环己烷(3mL)中的5-碘-3-((4-异丙基苯基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(45mg，0.102mmol)、1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(27.2mg，0.122mmol)、K2CO3(31mg，0.224mmol)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2加合物(8.33mg，10.20μmol)制备标题化合物，并分离为灰白色固体(7.0mg，17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.14-1.22(m,6H),2.09(s,3H),2.86(dt,J＝13.58,6.98Hz,1H),3.28-3.36(m,3H),7.18-7.34(m,3H),7.41(d,J＝7.83Hz,3H),7.68(d,J＝6.32Hz,1H),7.90(s,1H),9.08-9.44(m,1H),9.47-9.83(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+410.2。
实施例104：5-(1-(3,3-二氟环丁基)-1H-吡唑-4-基)-3-((4-异丙基苯基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001202
以类似于实施例101的方式，使用水(1mL)和二氧杂环己烷(3mL)中的5-碘-3-((4-异丙基苯基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(55mg，0.125mmol)、1-(3,3-二氟环丁基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(53.10mg，0.187mmol)、K2CO3(37.9mg，0.274mmol)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2加合物(10.18mg，0.012mmol)制备标题化合物的TFA盐，并分离为灰白色固体(15.9mg，22％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.20(d,J＝7.07Hz,6H),2.81-2.95(m,1H),3.19-3.30(m,4H),4.97-5.08(m,1H),7.26(d,J＝8.34Hz,2H),7.34(t,J＝7.71Hz,1H),7.40(d,J＝8.59Hz,2H),7.53(dd,J＝7.71,1.39Hz,1H),7.69(dd,J＝7.83,1.01Hz,1H),7.93(s,1H),8.32(s,1H),9.43(s,1H),9.72(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+472.2。
实施例105：5-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)-3-((4-异丙基苯基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001211
以类似于实施例101的方式，使用水(1mL)和二氧杂环己烷(3mL)中的5-碘-3-((4-异丙基苯基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(40mg，0.091mmol)、1-环丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(33.70mg，0.136mmol)、K2CO3(27.6mg，0.199mmol)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2加合物(7.40mg，9.06μmol)制备标题化合物的TFA盐，并分离为白色固体(7.2mg，14％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.24(d,J＝6.82Hz,6H),1.89-1.98(m,2H),2.48-2.57(m,2H),2.59-2.71(m,2H),2.89(dt,J＝13.77,7.01Hz,1H),4.91-4.98(m,1H),7.22(d,J＝8.34Hz,2H),7.35(t,J＝7.71Hz,1H),7.41(d,J＝8.59Hz,2H),7.53(dd,J＝7.58,1.52Hz,1H),7.75-7.79(m,2H),8.01(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+436.3。
实施例106：3-((4-异丙基苯基)氨基)-5-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001221
向5-碘-3-((4-异丙基苯基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(25mg，0.057mmol)和3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(50mg，0.240mmol)在二氧杂环己烷(3mL)中的溶液中加入PdCl2(dppf)(5mg，6.83μmol)和饱和(aq)NaHCO3(1mL)。将混合物用氮气喷射30秒。将搅拌的反应混合物在微波反应器中于135℃加热60分钟，然后冷却至室温。将溶液从盐中倾析出来，产物通过制备型制备型HPLC(Waters
Figure BDA0003443180590001222
C18，5μm，ID 30x75mm柱)纯化，用ACN(0.1％甲酸)水(0.1％甲酸)溶液梯度洗脱。合并含产物的级分并干燥，得到呈白色固体的标题化合物(7.2mg，32％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.26-1.32(m,6H),2.87-3.03(m,1H),3.18(s,1H),3.38-3.42(m,1H),4.88(s,1H),7.25-7.32(m,2H),7.41-7.47(m,3H),7.50-7.55(m,1H),7.87(dd,J＝8.08,1.52Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+396.2。
实施例107：3-((4-异丙基苯基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001223
以类似于实施例106的方式，使用二氧杂环己烷(3mL)中的5-碘-3-((4-异丙基苯基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(25mg，0.057mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(50mg，0.240mmol)、PdCl2(dppf)(5mg，6.83μmol)和饱和(aq)NaHCO3(1mL)制备标题化合物，并分离为白色固体(10mg，45％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.22-1.26(m,6H),2.89(dt,J＝13.83,6.85Hz,1H),4.00(s,3H),7.22(d,J＝8.34Hz,2H),7.32-7.44(m,3H),7.53(dd,J＝7.58,1.26Hz,1H),7.70(s,1H),7.77(dd,J＝7.83,1.52Hz,1H),7.92(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+396.2。
实施例108：3-((4-异丙基苯基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001231
以类似于实施例106的方式，使用二氧杂环己烷(3mL)中的5-碘-3-((4-异丙基苯基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(25mg，0.057mmol)、1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(50mg，0.240mmol)、PdCl2(dppf)(5mg，6.83μmol)和饱和(aq)NaHCO3(1mL)制备标题化合物，并分离为白色固体(6.4mg，29％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.21(d,J＝7.07Hz,6H),2.89(dt,J＝13.77,7.01Hz,1H),3.72(s,3H),6.58(d,J＝1.52Hz,1H),7.27(d,J＝8.59Hz,2H),7.37-7.46(m,3H),7.61(d,J＝6.57Hz,1H),7.69(d,J＝1.77Hz,1H),7.88(d,J＝7.83Hz,1H),9.28(s,1H),9.71(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+396.2。
实施例109：5-环丙基-3-((4-异丙基苯基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001232
以类似于实施例106的方式，使用二氧杂环己烷(1.5mL)中的5-碘-3-((4-异丙基苯基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(25.0mg，0.057mmol)、环丙基硼酸(16.35mg，0.190mmol)、PdCl2(dppf)(10.92mg，0.013μmol)和饱和(aq)NaHCO3(1.5mL mL)制备标题化合物，并分离为灰白色固体(11.19mg，19％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.42-0.46(m,2H),0.72-0.74(m,2H),1.25(d,J＝6.9Hz,6H),1.43～1.58(m,1H),2.88-2.98(m,1H),7.17～7.25(m,6H),7.79(d,J＝7.6Hz,1H),8.49(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+356.0。
实施例110：5-异丙基-3-((4-异丙基苯基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001241
步骤A：3-((4-异丙基苯基)氨基)-5-(丙-1-烯-2-基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001242
以类似于实施例106的方式，使用二氧杂环己烷(7.0mL)中的5-碘-3-((4-异丙基苯基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(113.5mg，259mmol)、2-异丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(74.25mg，441.88μmol)、PdCl2(dppf)(49.58mg，0.059μmol)和饱和(aq)NaHCO3(7.0mL)制备标题化合物，并分离为(粗)棕色固体(120mg)；ESI-MS m/z[M+H]+356.1。
步骤B：5-异丙基-3-((4-异丙基苯基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
向5-异丙基-3-((4-异丙基苯基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(120.00mg，337.60μmol)在MeOH(40mL)中的溶液中加入Pd/C(50mg，5％)。将反应混合物在氢气氛(充满H2的气球)下在15psi和25℃下搅拌20小时。将另外的Pd/C(100.00mg，5％)加入到反应混合物中，将其在H2下在15psi和25℃下再搅拌20小时。氢化后，过滤反应混合物，真空浓缩滤液。残余物通过制备型HPLC(Phenomenex SynergiTM C18，4μm，ID 30x150mm柱)纯化，用ACN中50-80％水(0.225％甲酸)的梯度洗脱。合并含产物的级分并干燥，得到呈白色固体的标题化合物(15.67mg，13％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.22(d,J＝6.8Hz,6H),1.28(d,J＝6.4Hz,6H),2.85-2.90(m,1H),3.23-3.29(m,1H),7.25-7.27(m,3H),7.49(d,J＝7.6Hz,2H),7.57(d,J＝5.8Hz,2H),9.43(s,1H),9.83(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+358.2。
实施例111：5-环丁基-3-((4-异丙基苯基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001251
向5-碘-3-((4-异丙基苯基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(160mg，0.362mmol)、溴(环丁基)锌(0.5M，725.14μL)、S-Phos(29.77mg，0.073mmol)在THF(2.00mL)中的混合物中加入Pd(OAc)2(16.28mg，0.073mmol)。将所得混合物加热至65℃保持16小时。随后将反应混合物倒入饱和(aq)NH4Cl(40mL)中，并用EtOAc(2x30mL)萃取。有机相经Na2SO4干燥，然后真空浓缩。粗产物通过制备型HPLC(Welch Ultimate AQ-C18，5μm，ID30x150mm柱)纯化，用ACN(酸模式)中50-80％水的梯度洗脱。标题化合物被分离为白色固体(3.83mg，3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.21(d,J＝6.8Hz,6H),1.85-1.88(m,1H),2.03-2.17(m,3H),2.41-2.55(m,2H),2.85-2.90(m,1H),3.77-3.79(m,1H),7.24-7.27(m,3H),7.47(d,J＝7.6Hz,2H),7.56(d,J＝7.6Hz,2H),9.39(s,1H),9.56(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+370.1。
实施例112：5-(2-氯苯基)-3-((4-异丙基苯基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001252
以类似于实施例101的方式，使用水(1mL)和二氧杂环己烷(3mL)中的5-碘-3-((4-异丙基苯基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(50mg，0.113mmol)、(2-氯苯基)硼酸(21.26mg，0.136mmol)、K2CO3(34.5mg，0.249mmol)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2加合物(9.25mg，0.011mmol)制备标题化合物，并分离为白色固体(28mg，59％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.19(d,J＝6.82Hz,6H),2.86(dt,J＝13.71,6.92Hz,1H),7.23(br s,2H),7.33-7.46(m,4H),7.49-7.64(m,3H),7.72(d,J＝7.33Hz,1H),7.81(d,J＝7.07Hz,1H),9.12(br s,1H),9.50(br s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+426.1。
实施例113：3-((4-异丙基苯基)氨基)-5-(3-甲基吡啶-4-基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001261
以类似于实施例101的方式，使用水(1mL)和二氧杂环己烷(3mL)中的5-碘-3-((4-异丙基苯基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(50mg，0.113mmol)、(3-甲基吡啶-4-基)硼酸(23.27mg，0.170mmol)、K2CO3(34.5mg，0.249mmol)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2加合物(9.25mg，0.011mmol)制备标题化合物，并分离为棕褐色固体(10.8mg，23％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.23(d,J＝7.07Hz,6H),2.18(s,3H),2.88(spt,J＝6.99Hz,1H),7.20(d,J＝8.59Hz,2H),7.33-7.41(m,3H),7.44-7.49(m,2H),7.89-7.94(m,1H),8.49-8.71(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+407.2。
实施例114：5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-((4-异丙基苯基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001262
以类似于实施例101的方式，使用水(1mL)和二氧杂环己烷(3mL)中的5-碘-3-((4-异丙基苯基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(40mg，0.091mmol)、(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(19.03mg，0.136mmol)、K2CO3(27.6mg，0.199mmol)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2加合物(7.40mg，9.06μmol)制备标题化合物的TFA盐，并分离为棕褐色固体(4.7mg，9％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.24(d,J＝7.07Hz,6H),2.20(s,3H),2.89(spt,J＝6.99Hz,1H),3.90(s,3H),7.22(d,J＝8.59Hz,2H),7.34-7.42(m,3H),7.42-7.47(m,1H),7.57(br s,1H),7.81(dd,J＝7.83,1.52Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+410.2。
实施例115：5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-((3-异丙基苯基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001271
向5-碘-3-((3-异丙基苯基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(59mg，0.134mmol)和1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(35.6mg，0.160mmol)在水(1mL)和二氧杂环己烷(3mL)中的搅拌溶液中加入PdCl2(dppf)·CH2Cl2加合物(10.92mg，0.013mmol)和K2CO3(40.7mg，0.294mmol)。将反应混合物在100℃下加热6小时。将混合物用1N(aq)HCl中和并用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水MgSO4干燥，并真空浓缩。产物通过反相LC/MS(Waters
Figure BDA0003443180590001272
C18，5μm，ID 30x75mm柱)纯化，用ACN(含有1％甲酸)中30-55％(aq)甲酸的梯度洗脱，得到呈灰白色固体的标题化合物(16mg，29％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.24(d,J＝6.82Hz,6H),2.14(s,3H),2.88(dt,J＝13.83,6.85Hz,1H),3.92(s,3H),7.03(d,J＝7.33Hz,1H),7.22-7.28(m,1H),7.29-7.34(m,1H),7.36(s,2H),7.45(d,J＝7.33Hz,1H),7.71(s,1H),7.80(d,J＝7.83Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+410.2。
实施例116：5-环丙基-3-((3-异丙基苯基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001281
以类似于实施例115的方式，使用水(1mL)和二氧杂环己烷(3mL)中的5-碘-3-((3-异丙基苯基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(59mg，0.134mmol)、环丙基硼酸(13.78mg，0.160mmol)、K2CO3(40.7mg，0.294mmol)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2加合物(10.92mg，0.013mmol)制备标题化合物，并分离为棕褐色固体(11.3mg，24％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 0.74(br s,2H),1.09(d,J＝6.06Hz,2H),1.27(d,J＝6.57Hz,6H),1.89(br s,1H),2.85-3.00(m,1H),7.05(d,J＝7.07Hz,1H),7.22-7.33(m,2H),7.37-7.50(m,3H),7.66(d,J＝7.58Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+356.2。
实施例117：5-(2-氯苯基)-3-((6-异丙基吡啶-3-基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001282
向5-碘-3-((6-异丙基吡啶-3-基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(43mg，0.097mmol)和(2-氯苯基)硼酸(18.24mg，0.117mmol)在水(1mL)和二氧杂环己烷(3mL)中的搅拌溶液中加入PdCl2(dppf)·CH2Cl2加合物(7.94mg，9.72μmol)和K2CO3(29.6mg，0.214mmol)。将反应混合物在100℃下加热3小时。随后将反应混合物用1NHCl(aq)中和，并用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水MgSO4干燥，并真空浓缩。产物通过反相色谱法(Waters
Figure BDA0003443180590001283
C18，5μm，ID 30x75mm柱)纯化，用ACN(1％甲酸)中20-45％水(1％甲酸)的梯度洗脱。标题化合物被分离为白色固体(8mg，19％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.20(d,J＝6.82Hz,6H),2.96(br s,1H),7.40(br s,3H),7.45-7.62(m,3H),7.69(d,J＝6.57Hz,1H),7.78(br s,1H),7.90(dd,J＝8.59,2.27Hz,1H),8.41(br s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+427.1。
实施例118：5-环丙基-3-((6-异丙基吡啶-3-基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001291
以类似于实施例117的方式，使用水(1mL)和二氧杂环己烷(3mL)中的5-碘-3-((6-异丙基吡啶-3-基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(63mg，0.142mmol)、环丙基硼酸(18.35mg，0.21mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2加合物(11.63mg，0.014mmol)和K2CO3(43.3mg，0.313mmol)制备标题化合物，并分离为淡黄色固体(6.0mg，12％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm 0.73-0.79(m,2H),1.10-1.16(m,2H),1.30(d,J＝7.07Hz,6H),1.88-1.97(m,1H),3.00-3.12(m,1H),7.23-7.29(m,1H),7.35(d,J＝8.59Hz,1H),7.43(dt,J＝7.64,1.11Hz,1H),7.66(dd,J＝7.83,0.76Hz,1H),8.10(dd,J＝8.59,2.53Hz,1H),8.56(d,J＝2.27Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+357.2。
实施例119：5-环丙基-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001292
向3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)氨基)-5-碘-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(53mg，0.123mmol)和环丙基硼酸(13.69mg，0.159mmol)在水(1mL)和二氧杂环己烷(3mL)中的搅拌溶液中加入PdCl2(dppf)·CH2Cl2加合物(10.01mg，0.012mmol)和K2CO3(37.3mg，0.270mmol)。将反应混合物在100℃下加热29小时，然后用1N HCl(aq)中和并用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水MgSO4干燥，并真空浓缩。产物通过反相柱色谱法(Phenomenex
Figure BDA0003443180590001293
C18，5μm，ID 30x75mm柱)纯化，用ACN(碱模式)中25-50％水的梯度洗脱。标题化合物被分离为淡黄色固体(4.5mg，11％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 0.71-0.77(m,2H),1.06-1.15(m,2H),1.85-1.96(m,1H),4.78(d,J＝1.52Hz,2H),7.19-7.24(m,1H),7.37-7.44(m,2H),7.59-7.66(m,2H),8.41(d,J＝4.55Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+347.1。
实施例120：5-环丙基-3-(((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001301
以类似于实施例119的方式，使用水(1mL)和二氧杂环己烷(3mL)中的5-碘-3-(((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(25mg，0.056mmol)、环丙基硼酸(5.80mg，0.068mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2加合物(4.60mg，5.63μmol)和K2CO3(17.11mg，0.124mmol)制备标题化合物，并分离为棕褐色半固体(2.6mg，13％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm 0.69-0.75(m,2H),1.05-1.14(m,2H),1.83-1.92(m,1H),3.93(s,3H),4.60(s,2H),6.69(d,J＝8.08Hz,1H),6.99(d,J＝7.33Hz,1H),7.19-7.25(m,1H),7.39(dt,J＝7.58,1.14Hz,1H),7.61-7.68(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+359.1。
实施例121：5-环丙基-3-(苯基氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001302
以类似于实施例119的方式，使用水(1mL)和二氧杂环己烷(3mL)中的5-碘-3-(苯基氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(35mg，0.088mmol)、环丙基硼酸(11.30mg，0.132mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2加合物(7.16mg，8.77μmol)和K2CO3(26.7mg，0.193mmol)制备标题化合物，并分离为淡黄色固体(5.7mg，21％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 0.73-0.78(m,2H),1.08-1.14(m,2H),1.87-1.95(m,1H),7.14-7.20(m,1H),7.26(t,J＝7.71Hz,1H),7.35-7.41(m,2H),7.44(d,J＝7.58Hz,1H),7.59(dd,J＝8.59,1.01Hz,2H),7.67(dd,J＝7.96,0.88Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+314.1。
实施例122：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001311
以类似于实施例1的方式，使用EtOH(2.0mL)中的3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(50.0mg，0.014mmol)、Et3N(56μL，0.760mmol)和(3-甲氧基吡啶-2-基)甲胺盐酸盐(50.60mg，0.29mmol)制备标题化合物，并分离为灰白色固体(29.8mg，46％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.86-3.95(m,4H),4.54(dd,J＝7.58,4.80Hz,2H),7.30-7.45(m,4H),7.51(dd,J＝8.34,1.01Hz,1H),7.54-7.67(m,2H),7.80(dd,J＝7.83,1.52Hz,1H),8.03(t,J＝4.42Hz,1H),8.13(d,J＝4.29Hz,1H),9.54(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+447.1。
实施例123：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001312
以类似于实施例1的方式，使用DMA(435μL)中的3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(30mg，0.087mmol)、DIPEA(16.7μL，0.096mmol)和(四氢呋喃-2-基)甲胺(8.79mg，0.087mmol)制备标题化合物，并分离为浅米色固体(8.3mg，23％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.44-1.56(m,1H),1.77-1.86(m,2H),1.89-2.00(m,1H),3.06-3.19(m,1H),3.36-3.49(m,1H),3.89(td,J＝7.20,3.54Hz,1H),7.30-7.39(m,2H),7.39-7.45(m,1H),7.51(q,J＝5.98Hz,1H),7.54-7.65(m,2H),7.78(dd,J＝7.83,1.26Hz,1H),9.05(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+410.0。
实施例124：3-((2-甲氧基乙基)氨基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001321
以类似于实施例35的方式，使用二氧杂环己烷(1312μL)中的5-碘-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(100mg，0.262mmol)、(2-(三氟甲基)苯基)硼酸(52.3mg，0.275mmol)、碳酸钙(2M 525μL，1.049mmol)和Pd(dppf)2·CH2Cl2加合物(21.42mg，0.026mmol)制备标题化合物，并分离为浅棕色固体(34.3mg，33％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.26(s,3H),3.39-3.48(m,3H),7.30-7.41(m,3H),7.43-7.55(m,2H),7.74-7.89(m,3H),7.98(d,J＝7.33Hz,1H),8.96(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+400.1。
实施例125：2-氟-6-(3-((2-甲氧基乙基)氨基)-1,1-二氧代-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-5-基)苯甲腈
Figure BDA0003443180590001322
向为了搅拌而装备的20mL微波小瓶中装入5-碘-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(.03g，0.079mmol)、2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲腈(0.025g，0.102mmol)、Cs2CO3(0.157mL，0.315mmol)和二氧杂环己烷(0.394mL)。接下来，在氮气下加入Pd(dppf)2·CH2Cl2加合物(6.43mg，7.87μmol)，并将反应混合物加热至90℃保持12小时。随后将混合物冷却，用MeOH(1mL)稀释并在
Figure BDA0003443180590001331
上过滤。残余物在(Waters
Figure BDA0003443180590001332
C18，5μm，ID 30x75mm柱)上通过制备型LC/MS纯化，用25-90％ACN水溶液(酸模式)梯度洗脱。收集级分，浓缩，并真空干燥，得到呈棕褐色固体的标题化合物(5mg，17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.26(s,3H),3.43(d,J＝4.29Hz,4H),7.40(s,4H),7.50-7.57(m,2H),7.69-7.80(m,1H),7.82-7.88(m,1H),7.92-8.01(m,1H),9.23-9.33(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+375.0。
实施例126：2-(1,1-二氧代-3-((噻唑-2-基甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-5-基)-6-氟苯甲腈
Figure BDA0003443180590001333
向2-5mL微波小瓶中加入在二氧杂环己烷(1.898mL)中的5-碘-3-((噻唑-2-基甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(150mg，0.357mmol)、2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲腈(211.65mg，0.856mmol)、Cs2CO3(0.759mL，1.518mmol)、Pd(dppf)2·CH2Cl2加合物(31.0mg，0.038mmol)。将反应混合物在微波反应器中于120℃加热30分钟，然后倒入水中，并用EtOAc萃取(3x)。将有机层合并，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到浅棕色油状物。将油状物溶解于MeOH(2mL)中，过滤，并通过超临界流体色谱法(SFC)纯化，在除去溶剂后得到呈白色固体的标题化合物的甲酸盐(10.37mg，4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 4.58(s,2H),7.02(t,J＝7.6Hz,1H),7.24-7.49(m,4H),7.56-7.76(m,3H),8.28(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+414.0。
实施例127：3-((2-甲氧基丙基)氨基)-5-(2,3,5-三氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001341
向2-5mL微波小瓶中加入(粗)5-碘-3-((2-甲氧基丙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(150mg，0.380mmol)、(2,3,5-三氟苯基)硼酸(70.1mg，0.399mmol)和二氧杂环己烷(1.898mL)，随后加入Cs2CO3(759μL，1.518mmol)和Pd(dppf)2·CH2Cl2加合物(31.0mg，0.038mmol)。将混合物用氮气吹扫，然后在微波反应器中于120℃加热45分钟。将反应混合物倒入水中，然后用EtOAc萃取(3x)。将有机层合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到棕色油状物。将油状物溶解于MeOH(2mL)中，过滤，并通过超临界流体色谱法(SFC)纯化，在除去溶剂后得到呈澄清油状物的标题化合物(8.5mg，6％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.07-1.21(m,3H),3.11-3.24(m,1H),3.31(dt,J＝3.28,1.64Hz,3H),3.46-3.62(m,2H),7.09(br s,1H),7.32-7.44(m,2H),7.51(d,J＝7.33Hz,1H),7.89(dd,J＝7.96,1.39Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+400.0。
实施例128：(S)-3-((2-甲氧基丙基)氨基)-5-(2,3,5-三氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001342
和
实施例129：(R)-3-((2-甲氧基丙基)氨基)-5-(2,3,5-三氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001351
向10-20mL微波小瓶中加入5-碘-3-((2-甲氧基丙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(400mg，1.012mmol)、(2,3,5-三氟苯基)硼酸(214mg，1.215mmol)和二氧杂环己烷(5.061mL)，随后加入Cs2CO3(2.024mL，4.05mmol)和Pd(dppf)2·CH2Cl2加合物(83mg，0.101mmol)。将混合物用氮气吹扫，然后在120℃下加热80分钟。将反应混合物倒入水中，并用EtOAc萃取(3x)。将有机层合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。所得棕色油状物通过
Figure BDA0003443180590001352
垫过滤，并通过超临界流体色谱法(SFC)纯化，在除去溶剂后得到呈澄清油状物的标题化合物的外消旋物。使用SFC/UV 04***(Chiral Technology AS-H柱，5μm，ID 2.1x150mm，流速1.25mL/min)，用30％EtOH洗脱，通过手性色谱拆分外消旋物。
作为第一个洗脱峰并被任意指定为S-立体化学构型的实施例128被分离为澄清油状物(15.7mg，3.9％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm1.14(s,3H),3.13-3.23(m,1H),3.32-3.36(m,2H),3.46-3.56(m,2H),7.10(br s,1H),7.31-7.46(m,2H),7.51(d,J＝7.33Hz,1H),7.90(dd,J＝7.83,1.52Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+400.1。
作为第二个洗脱峰并被任意指定为R-立体化学构型的实施例129被分离为澄清油状物(17.3mg，4.3％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm1.14(s,3H),3.08-3.24(m,1H),3.32-3.35(m,3H),3.45-3.57(m,2H),7.10(br s,1H),7.32-7.45(m,2H),7.51(d,J＝7.07Hz,1H),7.90(dd,J＝7.83,1.52Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+400.1。
实施例130：3-((环丁基甲基)氨基)-5-(2,3,5-三氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001361
以类似于实施例127的方式，使用二氧杂环己烷(1.917mL)中的3-((环丁基甲基)氨基)-5-碘-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(150mg，0.383mmol)、(2,3,5-三氟苯基)硼酸(70.8mg，0.403mmol)、Pd(dppf)2·CH2Cl2加合物(31.3mg，0.038mmol)和Cs2CO3(767μL，1.534mmol)制备标题化合物，并分离为棕褐色固体(5.1mg，3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.61-1.74(m,2H),1.78-1.89(m,2H),1.93-2.06(m,2H),3.22-3.30(m,2H),7.27-7.40(m,3H),7.52(dd,J＝7.58,
1.52Hz,1H),7.71-7.86(m,2H),9.21(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+396.1。
实施例131：3-((吡啶-2-基甲基)氨基)-5-(2,3,5-三氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001362
以类似于实施例127的方式，使用二氧杂环己烷(1.449mL)中的5-碘-3-((吡啶-2-基甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(120mg，0.290mmol)、(2,3,5-三氟苯基)硼酸(53.5mg，0.304mmol)、Pd(dppf)2·CH2Cl2加合物(23.66mg，0.029mmol)和Cs2CO3(579μL，1.159mmol)制备标题化合物，并分离为白色固体(3.4mg，3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 4.60(br s,2H),7.34-7.44(m,3H),7.46(d,J＝7.58Hz,1H),7.57(d,J＝6.57Hz,1H),7.73-7.93(m,3H),7.99(br s,1H),8.59(d,J＝4.55Hz,1H),9.54-9.66(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 419.0。
实施例132：5-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001371
以类似于实施例35的方式，使用二氧杂环己烷(1312μL)中的5-碘-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(100mg，0.262mmol)、(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)硼酸(61.8mg，0.275mmol)、Cs2CO3(2M，525μL，1.049mmol)和Pd(dppf)2·CH2Cl2加合物(21.42mg，0.026mmol)制备标题化合物，并分离为白色固体(1.0mg，1％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.49-3.58(m,4H),7.46(br s,2H),7.72(d,J＝4.80Hz,2H),7.92-7.97(m,1H),8.02(t,J＝4.67Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+434.0。
实施例133：5-(2-氯-4-氟苯基)-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001372
步骤A：3-氯-5-(2-氯-4-氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001373
向2-5mL微波小瓶中加入3-氯-5-碘-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(120mg，0.350mmol)、(2-氯-4-氟苯基)硼酸(64.1mg，0.368mmol)、Pd(dppf)2·CH2Cl2加合物(28.6mg，0.035mmol)、Cs2CO3(0.701mL，1.401mmol)和二氧杂环己烷(1.7mL)。将混合物用氮气吹扫，在微波反应器中于120℃加热30分钟，然后冷却。将反应混合物倒入水(10mL)中，并用1N HCl(aq)(5mL)酸化，形成难以过滤的沉淀物。将滤液用EtOAc(2x20mL)萃取，并将有机层合并，经MgSO4干燥，并过滤。除去溶剂，得到呈微红棕色油状物的标题化合物，其无需进一步纯化而使用。ESI-MS m/z[M+H]+344.9。
步骤B：5-(2-氯-4-氟苯基)-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
向(粗)3-氯-5-(2-氯-4-氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(20mg，0.058mmol)中加入DMA(290μL)，随后加入DIPEA(11.13μL，0.064mmol)和2-甲氧基乙胺(5.49μL，0.064mmol)。将反应混合物在70℃下加热过夜，然后过滤，并通过制备型LC/MS(Waters
Figure BDA0003443180590001382
C18，5μm，ID 30x75mm柱)纯化，用30-50％ACN水溶液(酸模式)梯度洗脱。收集含产物的级分并除去溶剂，得到呈白色固体的标题化合物(13mg，59％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.26(s,3H),3.35–3.40(m,2H),3.42(d,J＝5.31Hz,2H),7.31–7.46(m,3H),7.48(br s,1H),7.54(dd,J＝8.46,6.19Hz,1H),7.70–7.79(m,2H),9.03(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+384.0。
实施例134：5-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001381
以类似于实施例35的方式，使用二氧杂环己烷(1312μL)中的5-碘-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(100mg，0.262mmol)、(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)硼酸(61.8mg，0.275mmol)、Cs2CO3(2M，525μL，1.049mmol)和Pd(dppf)2·CH2Cl2加合物(21.42mg，0.026mmol)制备标题化合物，并分离为棕色固体(5.5mg，5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.26(br s,3H),3.43(br s,2H),7.19-7.56(m,3H),7.66-8.13(m,5H),9.15(br s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+434.0。
实施例135：5-(3-氯-2-氟苯基)-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001391
以类似于实施例35的方式，使用二氧杂环己烷(1312μL)中的5-碘-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(100mg,0.262mmol)、2-(3-氯-2-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(70.7mg，0.276mmol)、Cs2CO3(2M，328μL，0.656mmol)和Pd(dppf)2·CH2Cl2加合物(21.42mg，0.026mmol)制备标题化合物，并分离为白色薄膜(5.0mg，5％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.33(br s,2H),3.49(br s,4H),7.30-7.43(m,3H),7.47(d,J＝7.07Hz,1H),7.61-7.73(m,1H),7.87(dd,J＝7.83,1.52Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+384.0。
实施例136：3-((4-乙基苯基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001392
向3-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(50mg，0.169mmol)在DMA(1mL)中的溶液中加入4-乙基苯胺(0.063mL，0.506mmol)。将反应混合物在120℃下加热15小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc萃取，并用盐水洗涤(3x)。将有机层合并，浓缩，过滤，并通过制备型LC/MS(Waters
Figure BDA0003443180590001393
C18，5μm，ID30x75mm柱)纯化，用ACN(碱模式)中20-70％水的梯度洗脱。收集含产物的级分并浓缩，得到呈棕色固体的标题化合物(3.2mg，5％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.22-1.26(m,3H),2.64(qd,J＝7.62,3.41Hz,2H),3.98(s,3H),7.16-7.23(m,2H),7.29-7.34(m,1H),7.42(d,J＝8.34Hz,2H),7.53-7.57(m,1H),7.72-7.76(m,1H),7.98(br s,1H),8.55(br s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+382.1。
实施例137：3-((呋喃-2-基甲基)氨基)-5-(邻甲苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001401
步骤A：3-氯-5-(邻甲苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001402
向3-氯-5-碘-2H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(0.034g，0.1mmol)和邻甲苯基硼酸(0.014g，0.1mmol)在水(0.5mL)和二氧杂环己烷(0.5mL)中的搅拌溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(5.78mg，5μmol)和Na2CO3(0.089g，0.837mmol)。将(第一)反应混合物在100℃下加热1小时，然后冷却至室温并静置。向3-氯-5-碘-2H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(68.5mg，0.2mmol)和邻甲苯基硼酸(27.2mg，0.2mmol)在水(1mL)和二氧杂环己烷(1mL)中的(第二)搅拌溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(11.56mg，10μmol)和Na2CO3(177mg，1.674mmol)。将反应混合物在70℃下加热0.5小时，并在80℃下加热1小时，然后冷却至室温，并与第一反应混合物合并。将合并的混合物用1N HCl(aq)中和，并用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水NaSO4干燥，并真空浓缩。将粗产物在硅胶柱上纯化，用己烷中的50％EtOAc洗脱。收集含产物的级分并真空浓缩，得到呈灰白色固体的标题化合物(49mg，53％)。ESI-MS m/z[M+H]+307.0。
步骤B：3-((呋喃-2-基甲基)氨基)-5-(邻甲苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
向3-氯-5-(邻甲苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(50mg，0.163mmol)和呋喃-2-基甲胺(200mg，2.059mmol)溶解于正丁醇(5mL)中的混合物中加入Cs2CO3(100mg，0.307mmol)。将反应混合物在微波反应器中在150℃下搅拌2小时，然后冷却，并通过制备型LC/MS(Waters
Figure BDA0003443180590001411
C18，5μm，ID 30x75mm柱)纯化。标题化合物被分离为白色固体(50mg，44％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 2.08(s,3H),4.46(s,2H),6.29-6.35(m,2H),7.17-7.23(m,1H),7.32-7.44(m,6H),7.79-7.87(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+368.1。
实施例138：5-(2-氯苯基)-6-氟-3-(甲基氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001412
步骤A：2'-氯-6-氟-[1,1'-联苯基]-2-胺
Figure BDA0003443180590001413
向2-溴-3-氟苯胺(1.00g，5.26mmol)和(2-氯苯基)硼酸(1.23g，7.89mmol)在二氧杂环己烷(10mL)和水(1mL)中的溶液中加入双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(171.50mg，263.00μmol)和K2CO3(1.82g，13.15mmol)。将反应混合物在氮气下于100℃搅拌1小时，然后倒入水(20mL)中，并用EtOAc(2x2mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。粗物质通过柱色谱法(SiO2)纯化，用石油醚/EtOAc(20:1)洗脱，得到呈无色油状物的标题化合物(800.00mg，69％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 5.07-4.62(m,2H),6.44-6.36(m,1H),6.61-6.56(m,1H),7.13-7.05(m,1H),7.35-7.29(m,1H),7.47-7.40(m,2H),7.64-7.56(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+222.1。
步骤B：5-(2-氯苯基)-6-氟-2H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-3(4H)-酮1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001421
向异氰酸磺酰氯(536.96mg，3.79mmol)在硝基甲烷(9.00mL)中的溶液中加入2'-氯-6-氟-[1,1'-联苯基]-2-胺(6mL)。将反应混合物在-20℃至0℃温度下搅拌30分钟。缓慢添加AlCl3(433.62mg，3.25mmol)，并将混合物的温度逐渐升高至100℃到110℃。将反应混合物在氮气氛下于该温度下再搅拌一小时。让反应混合物冷却至室温，然后倒入水(30.00mL)中，并用EtOAc(2x30mL)萃取。合并的有机级分经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩至干，剩余的残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(300mg，34％产率)。
步骤C：3-氯-5-(2-氯苯基)-6-氟-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001422
将5-(2-氯苯基)-6-氟-2H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-3(4H)-酮1,1-二氧化物(300mg，0.918mmol)、N,N-二乙基苯胺(137.02mg，0.918mmol)和POCl3(5.00mL)的溶液在120℃下搅拌3小时，然后使之冷却至室温。真空除去挥发物，得到呈棕色油状物的标题(粗)化合物，其无需额外的纯化而使用(300mg)。ESI-MS m/z[M+H]+345.1。
步骤D：5-(2-氯苯基)-6-氟-3-(甲基氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
向3-氯-5-(2-氯苯基)-6-氟-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(320.00mg，0.927mmol)和甲胺HCl(93.89mg，1.39mmol)在IPA(5.00mL)中的溶液中加入Et3N(469.04mg，4.64mmol)。将所得混合物在70℃下搅拌2小时。除去溶剂，并将粗物质通过制备型HPLC(Phenomenex SynergiTM C18，10μm，ID 25x150mm)纯化，用ACN中的水(0.225％甲酸)的梯度洗脱。合并含产物的级分并干燥，得到呈黄色固体的标题化合物(36mg，11％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.71(s,3H),7.32-7.20(m,2H),7.59-7.47(m,4H),7.71-7.69(m,1H),7.81-7.78(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+340.0。
实施例139：5-(2,5-二氟苯基)-3-((吡啶-2-基甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001431
向3-氯-5-(2,5-二氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(100mg，0.304mmol)和吡啶-2-基甲胺(33.2mg，0.307mmol)在DMA(5mL)中的溶液中加入Cs2CO3(100mg，0.307mmol)。将反应混合物搅拌，并在微波反应器中于150℃加热2小时。产物通过制备型HPLC(Waters
Figure BDA0003443180590001432
C18，5μm，ID 30x75mm柱)纯化，用ACN(0.1％甲酸)水(0.1％甲酸)溶液梯度洗脱。标题化合物被分离为白色固体(18mg，15％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 4.62(br s,2H),7.19-7.56(m,1H),7.88(dd,J＝7.96,1.64Hz,1H),8.36-8.56(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+401.0。
实施例140：3-((环丙基甲基)氨基)-5-(2,5-二氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001433
以类似于实施例139的方式，使用DMA(5mL)中的3-氯-5-(2,5-二氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(100mg，0.304mmol)、环丙基甲胺(200mg，2.81mmol)和Cs2CO3(100mg，0.307mmol)制备标题化合物，并分离为白色固体(22mg，20％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 0.21-0.30(m,2H),0.46-0.58(m,2H),1.03(qt,J＝7.64,7.64,7.64,7.64,4.80,4.80Hz,1H),3.17(d,J＝7.33Hz,2H),7.19-7.43(m,3H),7.48(dd,J＝7.58,1.52Hz,1H),7.86(dd,J＝7.83,1.52Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+364.1。
实施例141：5-(2,5-二氟苯基)-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001441
以类似于实施例139的方式，使用DMA(5mL)中的3-氯-5-(2,5-二氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(100mg，0.304mmol)、甲氧基乙胺(400mg，5.33mmol)和Cs2CO3(100mg，0.307mmol)制备标题化合物，并分离为白色固体(65mg，58％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.49(br s,4H)7.22(br s,1H)7.26-7.44(m,3H)7.48(d,J＝6.57Hz,1H)7.87(dd,J＝7.83,1.52Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+368.1。
实施例142：5-(2,5-二氟苯基)-3-((2-甲氧基丙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001442
以类似于实施例139的方式，使用DMA(426μL)中的3-氯-5-(2,5-二氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(70mg，0.213mmol)、2-甲氧基丙-1-胺HCl(34.8mg，0.277mmol)和DIPEA(37.2μL，0.213mmol)制备标题化合物，并分离为白色固体(31mg，38％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.07(d,J＝6.06Hz,3H),3.10-3.21(m,1H),3.24(s,3H),3.38(br s,2H),3.40-3.43(m,1H),7.30-7.39(m,1H),7.40-7.56(m,5H),7.74-7.82(m,1H),9.26(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+401.4。
实施例143：5-(2,5-二氟苯基)-3-(乙基氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001451
以类似于实施例139的方式，使用DMA(426μL)中的3-氯-5-(2,5-二氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(70mg，0.213mmol)、乙胺HCl(22.57mg，0.277mmol)和DIPEA(37.2μL，0.213mmol)制备标题化合物，并分离为棕褐色固体(14mg，20％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.10(t,J＝7.20Hz,3H),3.22(dd,J＝7.33,5.31Hz,2H),7.31-7.55(m,6H),7.78(dd,J＝7.83,1.01Hz,1H),9.12(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+338.0。
实施例144：5-(2-氯-5-氟苯基)-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001452
以类似于实施例35的方式，使用二氧杂环己烷(1312μL)中的5-碘-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(100mg，0.262mmol)、(2-氯-5-氟苯基)硼酸(46mg，0.262mmol)、Cs2CO2(2M，525μL，1.049mmol)和Pd(dppf)2·CH2Cl2加合物(32mg，0.039mmol)制备标题化合物，并分离为浅黄色油状物(5mg，5％)；ESI-MS m/z[M+H]+384.0。
实施例145：2-(3-((2-甲氧基丙基)氨基)-1,1-二氧代-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-5-基)苯甲腈
Figure BDA0003443180590001461
向2-甲氧基丙-1-胺HCl(36.0mg，0.286mmol)和DIPEA(38.5μL，0.220mmol)在DMA(441μL)中的溶液中加入2-(3-氯-1,1-二氧代-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-5-基)苯甲腈(70mg，0.220mmol)。将反应混合物在70℃下加热24小时，然后用MeOH(1mL)稀释并过滤。残余物在(ZQ3)上通过制备型LC/MS纯化，用25-90％ACN水溶液(酸模式)的梯度洗脱。收集含产物的级分，浓缩，并真空干燥，得到呈棕褐色固体的标题化合物(3mg，4％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.05-1.10(m,3H),3.24(s,3H),3.43(s,3H),7.33-7.40(m,1H),7.43-7.53(m,2H),7.63-7.68(m,1H),7.71-7.85(m,2H),7.87-7.93(m,1H),8.05-8.13(m,1H),9.20-9.29(m,1H)。
实施例146：2-(3-((环丁基甲基)氨基)-1,1-二氧代-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-5-基)苯甲腈
Figure BDA0003443180590001462
以类似于实施例145的方式，使用DMA(441μL)中的2-(3-氯-1,1-二氧代-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-5-基)苯甲腈(70mg，0.220mmol)、环丁基甲胺HCl(34.8mg，0.286mmol)和DIPEA(38.5μL，0.220mmol)制备标题化合物，并分离为棕褐色固体(32mg，40％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.61-1.72(m,2H),1.83(s,2H),1.94-2.03(m,2H),2.40-2.46(m,1H),3.24(br s,2H),7.30-7.41(m,2H),7.45-7.51(m,1H),7.46-7.50(m,1H),7.63-7.67(m,1H),7.71-7.77(m,1H),7.79-7.83(m,1H),7.86-7.93(m,1H),8.05-8.11(m,1H),ESI-MSm/z[M+H]+ 367.1。
实施例147：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((2-氟乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001471
以类似于实施例1的方式，使用DMA(232μL)中的3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(40mg，0.116mmol)、DIPEA(20.24μL，0.116mmol)和2-氟乙胺HCl(15mg，0.151mmol)制备标题化合物，并分离为棕褐色固体(11mg，26％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.47-3.52(m,1H),3.53-3.60(m,1H),4.44-4.50(m,1H),4.56-4.62(m,1H),7.30-7.36(m,1H),7.37-7.41(m,1H),7.42-7.46(m,1H),7.54-7.66(m,3H),7.77-7.83(m,1H),9.07-9.11(m,1H)。
实施例148：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(((6-氟吡啶-2-基)甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001472
以类似于实施例1的方式，使用DMA(290μL)中的3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(50mg，0.145mmol)、DIPEA(25.3μL，0.145mmol)和(6-氟吡啶-2-基)甲胺(23.8mg，0.188mmol)制备标题化合物，并分离为棕褐色固体(1.2mg，2％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm 4.48-4.55(m,2H),7.06-7.14(m,1H),7.30-7.40(m,4H),7.43-7.47(m,1H),7.56-7.66(m,2H),7.77-7.82(m,1H),7.86-7.92(m,1H),7.95-8.04(m,1H),9.29-9.40(m,1H)。
实施例149：2-氟-6-(3-((2-氟乙基)氨基)-1,1-二氧代-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-5-基)苯甲腈
Figure BDA0003443180590001481
向2-氟乙胺HCl(16.31mg，0.164mmol)和DIPEA(26.0μL，0.149mmol)在DMA(298μL)中的溶液中加入2-(3-氯-1,1-二氧代-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-5-基)-6-氟苯甲腈(50mg，0.149mmol)。将反应混合物在70℃下加热24小时，然后用MeOH(1mL)稀释并过滤。该残余物通过制备型LC/MS(Waters
Figure BDA0003443180590001482
C18，5μm，ID 30x75mm柱)纯化，用25-90％ACN水溶液(酸模式)的梯度洗脱。收集级分，浓缩，并真空干燥，得到呈棕褐色固体的标题化合物(5mg，9％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.49-3.60(m,2H),4.45-4.50(m,1H),4.59(s,1H),7.39-7.46(m,1H),7.51-7.61(m,3H),7.70-7.78(m,1H),7.83-7.88(m,1H),7.94-8.01(m,1H),9.25-9.38(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+363.0。
实施例150：2-氟-6-(3-((2-甲氧基丙基)氨基)-1,1-二氧代-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-5-基)苯甲腈
Figure BDA0003443180590001483
以类似于实施例149的方式，使用DMA(298μL)中的2-(3-氯-1,1-二氧代-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-5-基)-6-氟苯甲腈(50mg，0.149mmol)、2-甲氧基丙-1-胺HCl(20.57mg，0.164mmol)和DIPEA(26.0μL，0.149mmol)制备标题化合物，并分离为棕色油状物(17mg，29％)；ESI-MS m/z[M+H]+389.1。
实施例151：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((3-甲氧基丙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001491
以类似于实施例1的方式，使用DMA(290μL)中的3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(50mg，0.145mmol)、DIPEA(25.3μL，0.145mmol)和3-甲氧基丙-1-胺HCl(24mg，0.188mmol)制备标题化合物，并分离为棕褐色固体(20mg，35％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm 4.48-4.55(m,2H),7.06-7.14(m,1H),7.30-7.40(m,4H),7.43-7.47(m,1H),7.56-7.66(m,2H),7.77-7.82(m,1H),7.86-7.92(m,1H),7.95-8.04(m,1H),9.29-9.40(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+398.0。
实施例152：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((3-氟丙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001492
以类似于实施例1的方式，使用DMA(290μL)中的3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(50mg，0.145mmol)、DIPEA(25.3μL，0.145mmol)和3-氟丙-1-胺HCl(18.1mg，0.159mmol)制备标题化合物，并分离为棕褐色固体(37mg，66％)；ESI-MS m/z[M+H]+386.0。
实施例153：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((3-甲氧基丁基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001493
以类似于实施例1的方式，使用DMA(290μL)中的3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(50mg，0.145mmol)、DIPEA(25.3μL，0.145mmol)和3-甲氧基丁-1-胺HCl(26.3mg，0.188mmol)制备标题化合物，并分离为无色油状物(19mg，32％)；ESI-MS m/z[M+H]+412.1。
实施例154：(R)-5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((3-甲氧基丁基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001501
和
实施例155：(S)-5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((3-甲氧基丁基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001502
通过手性色谱法拆分实施例153中制备的外消旋物。将第一个洗脱峰任意指定为R-立体化学构型(实施例154)，并将第二个洗脱峰指定为S-立体化学构型(实施例155)。每种标题化合物均被分离为无色半固体。
实施例156：5-(2-环丙基-3-氟苯基)-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001503
向2-甲氧基乙-1-胺(13.92mg，0.185mmol)和DIPEA(24.89μL，0.143mmol)在DMA(285μL)中的溶液中加入3-氯-5-(2-环丙基-3-氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(50mg，0.143mmol)。将反应混合物在70℃下加热24小时，然后用MeOH(1mL)稀释并过滤。产物通过制备型LC/MS(Waters
Figure BDA0003443180590001511
C18，5μm，ID 30x75mm柱)纯化，用25-90％ACN水溶液(酸模式)的梯度洗脱。收集含产物的级分，浓缩，并真空干燥，得到呈棕褐色玻璃状固体的标题化合物(14mg，25％产率)。ESI-MS m/z[M+H]+390.1
实施例157：5-(2-环丙基-3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001512
以类似于实施例156的方式，使用DMA(285μL)中的3-氯-5-(2-环丙基-3-氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(50mg，0.143mmol)、甲胺(93μL，0.185mmol)和DIPEA(24.89μL，0.143mmol)制备标题化合物，并分离为棕褐色玻璃状固体(10mg，20％)。ESI-MS m/z[M+H]+346.3。
实施例158：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(异丙基氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001513
以类似于实施例1的方式，使用DMA(174μL)中的3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(30mg，0.087mmol)、DIPEA(15.2μL，0.087mmol)和丙-2-胺HCl(10.8mg，0.113mmol)制备标题化合物，并分离为黄色薄膜(32mg，95％)；ESI-MS m/z[M+H]+368.8。
实施例159：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(环丙基氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001521
以类似于实施例1的方式，使用DMA(174μL)中的3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(30mg，0.087mmol)、环丙胺HCl(10.6mg，0.113mmol)和DIPEA(15.2μL，0.087mmol)制备标题化合物，并分离为透明薄膜(32mg，95％)；ESI-MS m/z[M+H]+366.8。
实施例160：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001522
以类似于实施例1的方式，使用DMA(174μL)中的3-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(30mg，0.087mmol)、2-(2,2-二氟乙氧基)乙胺HCl(18.3mg，0.113mmol)和DIPEA(15.2μL，0.087mmol)制备标题化合物，并分离为黄色薄膜(32mg，85％)；ESI-MS m/z[M+H]+434.8。
以下实施例161至170中所示的每种化合物与以上化合物一样制备。
实施例161：2-氟-6-(3-((噁唑-2-基甲基)氨基)-1,1-二氧代-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-5-基)苯甲腈
Figure BDA0003443180590001523
ESI-MS m/z[M+H]+402.1。
实施例162：3-((吡啶-2-基甲基)氨基)-5-(邻甲苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001531
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.05(s,3H),4.52(t,J＝5.31Hz,2H),7.23(d,J＝7.58Hz,1H),7.30-7.44(m,7H),7.71-7.75(m,1H),7.79(td,J＝7.71,1.77Hz,1H),8.17(brs,1H),8.53(d,J＝4.04Hz,1H),9.16(br s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+379.2。
实施例163：5-(2-乙基苯基)-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001532
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.03(t,J＝7.58Hz,3H),2.29-2.41(m,1H),2.42-2.54(m,1H),3.46(br s,4H),7.18(d,J＝7.33Hz,1H),7.32-7.40(m,3H),7.45(d,J＝1.52Hz,2H),7.82(dd,J＝6.82,2.78Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+360.1。
实施例164：5-(3,5-二氟苯基)-3-((呋喃-2-基甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001533
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 4.44(d,J＝5.31Hz,2H)6.33-6.52(m,1H)7.25-7.30(m,2H)7.34-7.34(m,1H)7.36(s,1H)7.39-7.47(m,1H)7.48-7.51(m,1H)7.64-7.67(m,1H)7.75-7.81(m,1H)7.83-7.89(m,1H)9.14(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+390.4
实施例165：5-(2,3-二氟苯基)-3-(乙基氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001541
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.10(t,J＝7.20Hz,3H)3.19-3.28(m,2H)7.24-7.34(m,2H)7.34-7.37(m,1H)7.39-7.45(m,1H)7.49(dd,J＝7.58,1.52Hz,1H)7.59-7.69(m,1H)7.76-7.82(m,1H)
9.14(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+338.0。
实施例166：5-(3,5-二氟苯基)-3-((2-甲氧基丙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001542
ESI-MS m/z[M+H]+382.4
实施例167：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((3-甲氧基环丁基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001543
ESI-MS m/z[M+H]+410.6
实施例168：3-((2-甲氧基乙基)氨基)-5-(2,3,5-三氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001551
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.32-3.38(m,3H),3.50(br s,4H),7.07-7.14(m,1H),7.40(s,2H),7.47-7.55(m,1H),7.87-7.92(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+386.4
实施例169：3-((4-异丙基苯基)氨基)-5-(甲氧基甲基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001552
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),9.66(s,1H),7.72(d,J＝7.6Hz,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),7.33-7.28(m,3H),4.64(s,2H),3.32(s,3H),2.92-2.86(m,1H),1.21(d,J＝6.8Hz,6H)；ESI-MS m/z[M+H]+360.1。
实施例170：5-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
Figure BDA0003443180590001553
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 2.10(d,J＝2.78Hz,3H),3.36(td,J＝3.47,1.89Hz,5H),3.53(d,J＝3.28Hz,2H),4.90-4.91(m,1H),7.07-7.15(m,1H),7.26-7.37(m,1H),7.40-7.46(m,2H),7.87-7.92(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+382.1。
表1列出了实施例中所示化合物的hMRGX2细胞效力(pEC50)和结合亲和力(pKd)，其中较大的pEC50值代表较高的活性或效力，而较大的pKd值代表较高的结合亲和力。用于测量细胞效力和结合亲和力的方法在以上说明书中标题为“生物活性”的部分中描述。
表1：hMRGX2细胞效力(pEC50)和结合亲和力(pKd)
Figure BDA0003443180590001561
表1：hMRGX2细胞效力(pEC50)和结合亲和力(pKd)—续
Figure BDA0003443180590001562
Figure BDA0003443180590001571
如本说明书和所附权利要求书中所用的，单数冠词如“一个”、“一种”和“该”可指单个对象或多个对象，除非上下文另有明确说明。因此，例如，提及包含“一种化合物”的组合物可包括单一化合物或两种或更多种化合物。以上描述旨在为说明性的而非限制性的。在阅读以上描述后，许多实施方案对于本领域技术人员来说将是明显的。因此，本发明的范围应参照所附权利要求来确定，并且包括这些权利要求赋予权利的等同物的全部范围。本公开中引用的所有文章和参考文献(包括专利、专利申请和出版物)的公开内容均出于所有目的通过引用而整体并入本文。

Claims (27)

1.式1化合物，
Figure FDA0003443180580000011
或其互变异构体，或式1化合物或其互变异构体的药学上可接受的盐，其中：
L选自键和C1-4烷二基；
R1选自
(a)被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷氧基、氨基和氨基羰基的可选的取代基所取代的C1-4烷基，其中所述C1-4烷氧基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代，并且其中所述氨基和氨基羰基可选的取代基中的每一个独立地被0至2个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代；和
(b)选自C3-8环烷基、C2-9杂环基、C6-14芳基和C1-9杂芳基的环状基团，其中该环状基团被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基和氨基羰基的可选的取代基所取代，其中所述C1-4烷基和C1-4烷氧基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代，并且其中所述氨基和氨基羰基可选的取代基中的每一个独立地被0至2个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代；
R2选自
(a)被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷氧基和氨基的可选的取代基所取代的C1-4烷基；和
(b)选自C3-8环烷基、C2-9杂环基、C6-14芳基和C1-9杂芳基的环状基团，其中该环状基团被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C3-8环烷基和C3-5杂环基的可选的取代基所取代，条件是该环状基团具有不超过一个选自C3-8环烷基和C3-5杂环基的可选的取代基，并且其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基和C3-5杂环基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代，并且其中所述氨基可选的取代基独立地被0至2个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代；
R3、R4和R5各自独立地选自氢、卤代、氰基和C1-3烷基；
其中上述杂环基和杂芳基部分中的每一个独立地具有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员。
2.根据权利要求1所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R1为被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷氧基、氨基和氨基羰基的可选的取代基所取代的C1-4烷基，其中所述C1-4烷氧基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代，并且其中所述氨基和氨基羰基可选的取代基中的每一个独立地被0至2个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代。
3.根据权利要求2所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所述R1 C1-4烷基为甲基或乙基，其各自被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷氧基、氨基和氨基羰基的可选的取代基所取代，其中所述C1-4烷氧基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代，并且其中所述氨基和氨基羰基可选的取代基中的每一个独立地被0至2个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代。
4.根据权利要求2和3中任一项所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所述R1 C1-4烷基被0至3个独立地选自卤代、C1-4烷氧基和氨基羰基的可选的取代基所取代，其中所述C1-4烷氧基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代，并且其中所述氨基羰基可选的取代基中的每一个独立地被0至2个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代。
5.根据权利要求1所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R1为选自C3-8环烷基、C2-9杂环基、C6-14芳基和C1-9杂芳基的环状基团，其中该环状基团被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基和氨基羰基的可选的取代基所取代，其中所述C1-4烷基和C1-4烷氧基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代，并且其中所述氨基和氨基羰基可选的取代基中的每一个独立地被0至2个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代。
6.根据权利要求1所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R1为环状基团，其为被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基和氨基羰基的可选的取代基所取代的苯基，其中所述C1-4烷基和C1-4烷氧基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代，并且其中所述氨基和氨基羰基可选的取代基中的每一个独立地被0至2个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代。
7.根据权利要求1所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R1为环状基团，其选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，其各自被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基和氨基羰基的可选的取代基所取代，其中所述C1-4烷基和C1-4烷氧基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代，并且其中所述氨基和氨基羰基可选的取代基中的每一个独立地被0至2个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代。
8.根据权利要求5至7中任一项所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所述R1环状基团被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的可选的取代基所取代，其中所述C1-4烷基和C1-4烷氧基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中L选自键、–CH2–、–CH2CH2–和–CH(CH3)–。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中L为–CH2–。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中L为键。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R2为被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷氧基和氨基的可选的取代基所取代的C1-4烷基。
13.根据权利要求12所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所述R2 C1-4烷基被0至3个独立地选自卤代和C1-4烷氧基的可选的取代基所取代。
14.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R2为选自C3-8环烷基、C2-9杂环基、C6-14芳基和C1-9杂芳基的环状基团，其中该环状基团被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C3-8环烷基和C3-5杂环基的可选的取代基所取代，条件是该环状基团具有不超过一个选自C3-8环烷基和C3-5杂环基的可选的取代基，并且其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基和C3-5杂环基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代，并且其中所述氨基可选的取代基独立地被0至2个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代。
15.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R2为环状基团，其为被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C3-8环烷基和C3-5杂环基的可选的取代基所取代的苯基，条件是该环状基团具有不超过一个选自C3-8环烷基和C3-5杂环基的可选的取代基，并且其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基和C3-5杂环基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代，并且其中所述氨基可选的取代基独立地被0至2个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代。
16.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R2为环状基团，其选自吡唑基、吡啶基和嘧啶基，其各自被0至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C3-8环烷基和C3-5杂环基的可选的取代基所取代，条件是该环状基团具有不超过一个选自C3-8环烷基和C3-5杂环基的可选的取代基，并且其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基和C3-5杂环基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代，并且其中所述氨基可选的取代基独立地被0至2个独立地选自C1-4烷基的取代基所取代。
17.根据权利要求14至16中任一项所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所述R2环状基团被0至3个独立地选自卤代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基和C3-5杂环基的可选的取代基所取代，条件是该环状基团具有不超过一个选自C3-8环烷基和C3-5杂环基的可选的取代基，并且其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基和C3-5杂环基可选的取代基中的每一个独立地被0至3个独立地选自卤代的取代基所取代。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R3、R4和R5各自独立地选自氢、卤代和C1-3烷基。
19.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R3、R4和R5各自为氢。
20.根据权利要求1所述的化合物，其选自以下化合物及其互变异构体：
5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯-3-氟苯基)-7-氟-3-(甲基氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯-3-氟苯基)-7-氟-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯-3-氟苯基)-7-氟-3-((噻唑-2-基甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(乙基氨基)-7-氟-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((环丙基甲基)氨基)-7-氟-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯-3-氟苯基)-7-氟-3-((1-(噻唑-2-基)乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯-3-氟苯基)-7-氟-3-((1-(噻唑-4-基)乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((2,2-二氟乙基)氨基)-7-氟-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯-3-氟苯基)-7-氟-3-((2-氟乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯苯基)-7-氟-3-(甲基氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯苯基)-7-氟-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯苯基)-3-(乙基氨基)-7-氟-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯苯基)-7-氟-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((环丁基甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2,3-二氟苯基)-3-(((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
3-(((5-(2,3-二氟苯基)-1,1-二氧代-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-3-基)氨基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(2,3-二氟苯基)-3-((2-氟乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
3-((环丁基甲基)氨基)-5-(2,3-二氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2,3-二氟苯基)-3-((2-甲氧基丙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
(R)-5-(2,3-二氟苯基)-3-((2-甲氧基丙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
(S)-5-(2,3-二氟苯基)-3-((2-甲氧基丙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2,3-二氟苯基)-3-(甲基氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2,3-二氟苯基)-3-((噁唑-2-基甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((噁唑-2-基甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((环丙基甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(((4-甲基噁唑-2-基)甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((吡啶-2-基甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯-3,5-二氟苯基)-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((2-甲氧基丙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((2,2-二氟乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯苯基)-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2,3-二氟苯基)-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(((5-甲基噁唑-2-基)甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(乙基氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯苯基)-3-((2-甲氧基丙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯苯基)-3-((吡啶-2-基甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯苯基)-3-(乙基氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯苯基)-3-(甲基氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯苯基)-3-((2,2-二氟乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯苯基)-3-((2-氟乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
3-(((5-(2-氯-3-氟苯基)-1,1-二氧代-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-3-基)氨基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
(R)-5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((2-甲氧基丙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-3-((噁唑-2-基甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-3-((噻唑-2-基甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-3-((环丙基甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-3-(乙基氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-3-((2,2-二氟乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-3-((4-氟苄基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
2-(((5-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-1,1-二氧代-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-3-基)氨基)甲基)噻唑-5-甲腈；
5-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-3-(甲基氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(((4-甲基吗啉-2-基)甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((2-乙氧基丙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
3-(((5-氯吡啶-2-基)甲基)氨基)-5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-((2-甲氧基丙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
3-((环丁基甲基)氨基)-5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
2-((5-(2-氯-3-氟苯基)-1,1-二氧代-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-3-基)氨基)-N,N-二甲基乙酰胺；
5-(2-环丙基苯基)-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((异噻唑-3-基甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((噻唑-2-基甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((嘧啶-2-基甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((2-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((2-(吡啶-3-基)乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((3-甲氧基苯乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((2-甲氧基苯乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((4-甲氧基苯乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((2-(四氢呋喃-2-基)乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(3,5-二氟苯基)-3-((4-氟苄基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
3-((2,5-二氟苄基)氨基)-5-(3,5-二氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(3,5-二氟苯基)-3-((2-氟苄基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
3-((2,6-二氟苄基)氨基)-5-(3,5-二氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(3,5-二氟苯基)-3-(((6-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(3,5-二氟苯基)-3-((2-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
3-((环丁基甲基)氨基)-5-(3,5-二氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(3,5-二氟苯基)-3-((吡啶-4-基甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(3,5-二氟苯基)-3-((吡啶-2-基甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(3,5-二氟苯基)-3-((2-甲氧基丙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
(R)-5-(3,5-二氟苯基)-3-((2-甲氧基丙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
(S)-5-(3,5-二氟苯基)-3-((2-甲氧基丙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(3,5-二氟苯基)-3-((2-甲氧基丁基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
3-(苄基氨基)-5-(3,5-二氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
2-氟-6-(3-(甲基氨基)-1,1-二氧代-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-5-基)苯甲腈；
4-氯-2-(3-(甲基氨基)-1,1-二氧代-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-5-基)苯甲腈；
5-(2-乙基苯基)-3-(甲基氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯-4-甲基苯基)-3-(甲基氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯-5-氟苯基)-3-(甲基氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯-4-氟苯基)-3-(甲基氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(3-氟-2-甲基苯基)-3-(甲基氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
3-(甲基氨基)-5-(2,3,5-三氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯-3-氟苯基)-7-甲基-3-(甲基氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
3-((4-异丙基苯基)氨基)-5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-((4-异丙基苯基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
3-((4-异丙基苯基)氨基)-5-(1H-吡唑-1-基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
3-((4-异丙基苯基)氨基)-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-((4-异丙基苯基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-((4-异丙基苯基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(1-(3,3-二氟环丁基)-1H-吡唑-4-基)-3-((4-异丙基苯基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)-3-((4-异丙基苯基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
3-((4-异丙基苯基)氨基)-5-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
3-((4-异丙基苯基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
3-((4-异丙基苯基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-环丙基-3-((4-异丙基苯基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-异丙基-3-((4-异丙基苯基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-环丁基-3-((4-异丙基苯基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯苯基)-3-((4-异丙基苯基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
3-((4-异丙基苯基)氨基)-5-(3-甲基吡啶-4-基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-((4-异丙基苯基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-((3-异丙基苯基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-环丙基-3-((3-异丙基苯基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯苯基)-3-((6-异丙基吡啶-3-基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-环丙基-3-((6-异丙基吡啶-3-基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-环丙基-3-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-环丙基-3-(((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-环丙基-3-(苯基氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
3-((2-甲氧基乙基)氨基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
2-氟-6-(3-((2-甲氧基乙基)氨基)-1,1-二氧代-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-5-基)苯甲腈；
2-(1,1-二氧代-3-((噻唑-2-基甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-5-基)-6-氟苯甲腈；
3-((2-甲氧基丙基)氨基)-5-(2,3,5-三氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
(S)-3-((2-甲氧基丙基)氨基)-5-(2,3,5-三氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
(R)-3-((2-甲氧基丙基)氨基)-5-(2,3,5-三氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
3-((环丁基甲基)氨基)-5-(2,3,5-三氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
3-((吡啶-2-基甲基)氨基)-5-(2,3,5-三氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯-4-氟苯基)-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(3-氯-2-氟苯基)-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
3-((4-乙基苯基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
3-((呋喃-2-基甲基)氨基)-5-(邻甲苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯苯基)-6-氟-3-(甲基氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2,5-二氟苯基)-3-((吡啶-2-基甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
3-((环丙基甲基)氨基)-5-(2,5-二氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2,5-二氟苯基)-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2,5-二氟苯基)-3-((2-甲氧基丙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2,5-二氟苯基)-3-(乙基氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯-5-氟苯基)-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
2-(3-((2-甲氧基丙基)氨基)-1,1-二氧代-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-5-基)苯甲腈；
2-(3-((环丁基甲基)氨基)-1,1-二氧代-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-5-基)苯甲腈；
5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((2-氟乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(((6-氟吡啶-2-基)甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
2-氟-6-(3-((2-氟乙基)氨基)-1,1-二氧代-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-5-基)苯甲腈；
2-氟-6-(3-((2-甲氧基丙基)氨基)-1,1-二氧代-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-5-基)苯甲腈；
5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((3-甲氧基丙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((3-氟丙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((3-甲氧基丁基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
(R)-5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((3-甲氧基丁基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
(S)-5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((3-甲氧基丁基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-环丙基-3-氟苯基)-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-环丙基-3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(异丙基氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(环丙基氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
2-氟-6-(3-((噁唑-2-基甲基)氨基)-1,1-二氧代-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-5-基)苯甲腈；
3-((吡啶-2-基甲基)氨基)-5-(邻甲苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-乙基苯基)-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(3,5-二氟苯基)-3-((呋喃-2-基甲基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2,3-二氟苯基)-3-(乙基氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(3,5-二氟苯基)-3-((2-甲氧基丙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((3-甲氧基环丁基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
3-((2-甲氧基乙基)氨基)-5-(2,3,5-三氟苯基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
3-((4-异丙基苯基)氨基)-5-(甲氧基甲基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；
5-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-4H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物；以及
上述化合物和互变异构体中任一种的药学上可接受的盐。
21.一种药物组合物，其包含：
如权利要求1至20中任一项所定义的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐；以及
药学上可接受的赋形剂。
22.如权利要求1至20中任一项所定义的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其用作药物。
23.如权利要求1至20中任一项所定义的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其用于治疗选自***性红斑狼疮(SLE)、银屑病、银屑病关节炎、酒渣鼻、慢性荨麻疹、特应性皮炎、类风湿性关节炎、支气管哮喘、肠易激综合征(IBS)、***性肥大细胞增多症、皮肤肥大细胞增多症、肥大细胞性小肠结肠炎、肥大细胞活化综合征(MCAS)、间质性膀胱炎、食物***反应、瘙痒症、变应性鼻炎、微生物感染、嗜酸性粒细胞性食管炎(EOE)和慢性疼痛的疾病、病症或病况。
24.一种抑制受试者中的MRGX2的方法，该方法包括向该受试者施用如权利要求1至20中任一项所定义的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐。
25.一种治疗受试者的疾病、病症或病况的方法，该方法包括向该受试者施用如权利要求1至20中任一项所定义的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所述疾病、病症或病况选自***性红斑狼疮(SLE)、银屑病、银屑病关节炎、酒渣鼻、慢性荨麻疹、特应性皮炎、类风湿性关节炎、支气管哮喘、肠易激综合征(IBS)、***性肥大细胞增多症、皮肤肥大细胞增多症、肥大细胞性小肠结肠炎、肥大细胞活化综合征(MCAS)、间质性膀胱炎、食物***反应、瘙痒症、变应性鼻炎、微生物感染、嗜酸性粒细胞性食管炎(EOE)和慢性疼痛。
26.一种组合，其包含如权利要求1至20中任一项所定义的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，以及至少一种附加药理学活性剂。
27.根据权利要求25所述的组合，其中所述附加药理学活性剂选自抗炎剂、镇痛剂、生物反应调节剂、疾病改善性抗风湿药(DMARD)、抗组胺药、肥大细胞稳定剂、促动力剂、止泻药、促分泌剂、抗生素、抗抑郁药、抗焦虑药、抗精神病药和抗惊厥药。
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